VALSARTAN TEVA 80 MG tbl flm 280x80 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

infarkte myokardu s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min). Valsartan
Actavis sa preto nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť4.3).

Pacienti s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene:
Podávanie dávok vyšších ako 80 mg dvakrát denne možno zvažovať len vtedy, ak je predpoklad, že klinický úžitok preváži možné riziko spojené so zvýšenou expozíciou valsartanu. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene, cirhózou alebo s obštrukciou žlčovodu nemajú Valsartan Actavis užívať (pozri časť 4.3).

Deti a mladiství:
Valsartan sa neodporúča používať u detí a mladistvých mladších ako 18 rokov kvôli nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na valsartan, sójový olej, arašidový olej alebo na niektorú z pomocných látok (pozri
časť 6.1).
Ťažké poškodenie pečene, biliárna cirhóza, cholestáza.
Ťažké poškodenie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) a dialyzovaní pacienti. Druhý a tretí trimester tehotenstva (pozri časť 4.4 a 4.6).
Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperkaliémia
Pri súbežnom používaní doplnkov draslíka, draslík šetriacich diueretík a náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka (heparín, atď.) sa vyžaduje opatrnosť a pravidelné kontrolovanie hladín draslíka.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu
U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, napr. u takých, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže po začatí liečby valsartanom v zriedkavých prípadoch vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Deplécia sodíka a/alebo objemu sa musí upraviť pred začiatkom liečby valsartanom, napr. znížením dávky diuretika.

Stenóza renálnej artérie
U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou solitárnej obličky nebola bezpečnosť valsartanu stanovovaná.

Krátkodobé podávanie valsartanu dvanástim pacientom s renovaskulárnou hypertenziou zapríčinenou jednostrannou stenózou renálnej artérie nespôsobilo žiadne významné zmeny renálnej hemodynamiky, kreatinínu v sére, alebo dusíka močoviny v krvi (BUN). Pretože iné lieky ovplyvňujúce systém
renín-angiotenzín-aldosterón môžu zvýšiť hladinu močoviny v krvi alebo kreatinín v sére u pacientov s jednostrannou stenózou renálnej artérie, ako bezpečnostné opatrenie sa odporúča ich monitorovanie.

Transplantácie obličky
Nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s ohľadom na bezpečnosť použitia valsartanu u pacientov po transplantácii obličky.

Primárny hyperaldosteronizmus
Valsartan sa nemá používať u pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom, nakoľko táto choroba ovplyvňuje renín-angiotenzín-aldosterónový systém.

Aortická a mitrálna stenóza, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Ako aj pri iných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s aortálnou a mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou

Poruchy funkcie obličiek
U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek s klírensom kreatinínu >10 ml/min nie je potrebná úprava dávkovania.

Poruchy funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy je potrebná opatrnosť pri použití valsartanu. Dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg.

Stav po infarkte myokardu
Zvýšený klinický úžitok pri súbežnom užívaní kaptoprilu a valsartanu nebol potvrdený, naopak, riziko nežiaducich účinkov bolo zvýšené v porovnaní s liečbou jednotlivými liekmi (pozri časť 4.8 a 5.1).
Súbežné užívanie týchto liekov sa preto neodporúča.

Pri začatí liečby u pacientov po infarkte myokardu je potrebná opatrnosť. Hodnotenie stavu pacientov po infarkte myokardu má vždy zahŕňať vyhodnotenie funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Použitie valsartanu u pacientov po infarkte myokardu je často sprevádzané určitým poklesom krvného tlaku, prerušenie liečby pre pretrvávajúcu symptomatickú hypotenziu však zvyčajne nie je potrebné za predpokladu, že sa dodržujú pokyny pre dávkovanie.

Zlyhanie srdca
Liečba trojkombináciou inhibítora ACE, betablokátora a valsartanu u pacientov so zlyhaním srdca nepreukázala klinickú prospešnosť (pozri časť 5.1). Táto kombinácia zrejme zvýšila riziko výskytu nežiaducich účinkov, a preto sa neodporúča.

Použitie valsartanu u pacientov so srdcovým zlyhaním má často za následok určitý pokles krvného tlaku, prerušenie liečby pre pretrvávajúcu symptomatickú hypotenziu však zvyčajne nie je potrebné za predpokladu, že sa dodržujú pokyny pre dávkovanie. Pri začatí liečby pacientov so srdcovým
zlyhaním sa vyžaduje opatrnosť.

U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže vo zvýšenej miere závisieť od aktivity systému renín- angiotenzín-aldosterónu (napr. u pacientov so závažným kongestívnym zlyhaním srdca), sa liečba inhibítormi ACE spájala s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym zlyhaním obličiek. Keďže valsartan je antagonista receptora angiotenzínu II, má inhibičný účinok na renín-angiotenzín-aldosterónový systém a preto nemožno vylúčiť, že použitie valsartanu môže byť spojené so zhoršením funkcie obličiek.

Tehotenstvo
Inhibítory receptora angiotenzín II (AIIRA) sa nemajú používať počas tehotenstva. V prípade, že pokračujúca liečba je nevyhnutná, pacientky plánujúce otehotnieť majú pokračovať v alternatívnej antihypertenznej liečbe s overeným bezpečnostným profilom pre použitie v tehotenstve. Ak je tehotenstvo diagnostikované, liečba AIIRA sa má okamžite prerušiť a, ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časť 4.3 a 4.6).

Galaktózová intolerancia, laponský deficit laktázy, glukózo-galaktózová malabsorbcia
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

Lecitín
Ak je pacient precitlivený na arašidy alebo sóju, nesmie užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri súbežnom používaní doplnkov draslíka, draslík šetriacich diueretík a náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka (heparín, atď.) sa vyžaduje opatrnosť a časté kontrolovanie hladín draslíka.

Súčasné užívanie iných antihypertenzív môže zvýšiť hypotenzívny účinok valsartanu.

Kombinácia s nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAID): Keď sa antagonisty angiotenzínu II podávajú súčasne s nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívnymi COX-2 inhibítormi, acetylsalicylovou kyselinou (>3 g/deň) a neselektívnymi NSAID), môže sa vyskytnúť zoslabenie antihypertenzívneho účinku.

Tak ako pri iných ACE inhibítoroch, súčasné užívanie antagonistov angiotenzínu II a NSAID môže viesť k zvýšenej možnosti zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a k nárastu sérového draslíka, najmä u pacientov so zhoršenými preexistujúcimi renálnymi funkciami. Táto kombinácia sa má používať s opatrnosťou, najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a periodicky počas liečby.

Počas súbežnej liečby ACE inhibítormi bol hlásený reverzibilný nárast koncentrácie lítia v sére a toxické účinky. Sú len obmedzené skúsenosti so súbežným použitím valsartanu a lítia. Ak je potrebné ich súbežné podanie, odporúča sa monitorovanie sérových hladín lítia.

Nezistili sa žiadne klinicky významné interakcie s nasledujúcimi liekmi, ktoré sa bežne používajú na liečbu hypertenzívnych pacientov: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid.

Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.

4.6 Gravidita a laktácia

Použitie inhibítorov receptora angiotenzínu II počas prvého trimestra tehotenstva sa neodporúča (pozri časť 4.4) Použitie inhibítorov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra tehotenstva (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity spôsobenej expozíciou ACE inhibítorom počas prvého trimestra tehotenstva neboli jednoznačné, avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Aj keď neexistujú kontrolované epidemiologické údaje o riziku inhibítorov receptora angiotenzín II (AIIRA), rovnaké riziká môžu existovať pre túto skupinu liekov. Pokiaľ je pokračujúca liečba ACE inhibítormi nevyhnutná, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má overený bezpečnostný profil pre použitie v tehotenstve. Ak je tehotenstvo diagnostikované, liečba AIIRA sa musí okamžite zastaviť, a ak je to vhodné, má sa začať
s alternatívnou liečbou.
Je známe, že expozícia liečbe AIIRA počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnióny, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu). (Pozri tiež 5.3).
V prípade, že sa expozícia AIIRA vyskytne od druhého trimestra tehotenstva, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie renálnych funkcií a lebky.
Deti, ktorých matky užívali AIIRA, majú byť dôkladne pozorované kvôli možnej hypotenzii (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).

Nie je známe, či sa valsartan vylučuje do ľudského mlieka. Valsartan sa vylučoval do mlieka dojčiacich potkanov. Preto sa neodporúča používať valsartan u dojčiacich matiek.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla a obsluhovaní strojov je potrebné zvážiť možnosť výskytu ortostatickej hypotenzie, závratov
a únavy.

4.8 Nežiaduce účinky

V kontrolovaných klinických skúšaniach s pacientmi s hypertenziou bola celková incidencia nežiaducich udalostí porovnateľná s placebom. Zdá sa, že incidencia nežiaducich udalostí nemala vzťah k dávke alebo trvaniu liečby a nesúvisela ani s pohlavím, vekom alebo rasou.

Nežiaduce udalosti zaznamenané v klinických skúšaniach s pacientmi s hypertenziou bez ohľadu na príčinnú súvislosť s valsartanom a vyskytujúce sa častejšie pri valsartane ako pri placebe a nežiaduce liekové reakcie z individuálnych hlásení sú uvedené nižšie podľa orgánových tried.

Bezpečnostný profil valsartanu u pacientov po infarkte myokardu bol v súlade s farmakologickými vlastnosťami liečiva a celkovo súvisel so základným ochorením. V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nie smrteľné závažné nežiaduce udalosti s podozrením na súvislosť so skúšaným liekom, ktoré sa pozorovali v klinickej štúdii VALIANT s incidenciou ≥0,1%.

Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických skúšaniach s pacientmi so zlyhaním srdca, ktoré sa pozorovali s incidenciou vyššou ako 1% a vyskytujúce sa častejšie pri valsartane ako pri placebe, sú tiež uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Frekvencie sú definované ako: Veľmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100) Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) Veľmi zriedkavé (<1/10 000) Neznáme (z dostupných údajov)

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté: Zlyhanie srdca*

Ochorenia krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia

Poruchy nervového systému:
Časté: Posturálne závraty# Menej časté: Synkopa*
Zriedkavé: Závraty##, neuralgia
Veľmi zriedkavé: Bolesť hlavy, mierna a prechodná porucha chuti

Ochorenia oka
Menej časté: Konjunktivitída

Ochorenia ucha a labyrintu
Menej časté: Vertigo

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Kašeľ, epistaxa

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Hnačka, bolesť brucha

Veľmi zriedkavé: Nauzea##

Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi zriedkavé: Zhoršenie funkcie obličiek**,##, akútne zlyhanie obličiek**, insuficiencia obličiek**

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Angioneurotický edém**, vyrážka, svrbenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: Bolesť chrbta, svalové kŕče, myalgia, artritída
Veľmi zriedkavé: Artralgia

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Hyperkaliémia*,#

Infekcie a nákazy
Časté: Vírusové infekcie
Menej časté: Infekcia horných dýchacích ciest, faryngitída, sinusitída
Veľmi zriedkavé: Gastroenteritída, rinitída

Cievne poruchy
Časté: Ortostatická hypotenzia# Menej časté: Hypotenzia*,## Zriedkavé: Vaskulitída
Veľmi zriedkavé: Krvácanie

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Menej časté: Únava, asténia, edém

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Precitlivenosť vrátane sérovej choroby

Ochorenia pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: Abnormality funkcií pečene

Psychiatrické poruchy a ochorenia
Menej časté: Depresia, nespavosť, pokles libida



*Hlásené pri indikácii stavu po infarkte myokardu
# Hlásené pri indikácii srdcového zlyhania
** Hlásené ako “menej časté” pri indikácii stav po infarkte myokardu
## Častejšie hlásené pri indikácii srdcového zlyhania (časté: závrat, zhoršenie funkcie obličiek, hypotenzia; menej časté: bolesť hlavy, nauzea)

Vo VALIANT štúdii zaznamenali predovšetkým štyri typy nežiaducich udalostí, a to hypotenzia, porucha funkcie obličiek, kašeľ a angioneurotický edém. Vopred určenou nežiaducou udalosťou, ktorá mala najčastejšie za následok trvalé ukončenie podávania skúšaného lieku, bola hypotenzia: túto udalosť hlásilo 1,8 % pacientov liečených valsartanom + kaptoprilom v porovnaní s 1,4 % pacientov liečených valsartanom a 0,8 % pacientov liečených kaptoprilom. Porucha funkcie obličiek bola najmenej častá u pacientov liečených kaptoprilom a kašeľ bol najmenej častý u pacientov liečených valsartanom. Pri angioneurotickom edéme neboli žiadne rozdiely.

Percentuálny podiel trvalého ukončenia liečby pre nežiaduce udalosti bol 5,8 % u pacientov liečených valsartanom, 7,7 % u pacientov liečených kaptoprilom a 9,0 % u pacientov liečených valsartanom a kaptoprilom.

Laboratórne nálezy
Veľmi zriedkavo sa valsartan môže spájať s poklesom hemoglobínu a hematokritu. V kontrolovaných klinických skúšaniach sa zistilo významné zníženie (>20 %) hematokritu u 0,8 % a hemoglobínu u 0,4
% pacientov, ktorí dostávali valsartan. V porovnaní s tým sa zníženie hematokritu aj hemoglobínu zistilo u 0,1% pacientov, ktorí dostávali placebo.

Neutropénia sa pozorovala u 1,9% pacientov liečených valsartanom v porovnaní s 1,6% pacientov liečených ACE inhibítorom, napr. enalaprilom 20 mg alebo lisinoprilom 10 mg alebo 20 mg,
v porovnaní s 0,8% pacientov dostávajúcich placebo.

V kontrolovaných klinických skúšaniach sa zaznamenalo významné zvýšenie kreatinínu v sére u
0,8%, draslíka u 4,4% a celkového bilirubínu u 6 % pacientov liečených valsartanom v porovnaní s
1,6%, 6,4% a 12,9% pacientov liečených ACE inhibítorom.

U pacientov po infarkte myokardu sa pozorovalo zdvojnásobenie sérového kreatinínu u 4,2% pacientov liečených valsartanom, u 4,8% pacientov liečených valsartanom + kaptoprilom a u 3,4% pacientov liečených kaptoprilom.

U pacientov so zlyhaním srdca sa zvýšenie sérového kreatinínu o viac ako 50% pozorovalo u 3,9% pacientov liečených valsartanom v porovnaní s 0,9% pacientov liečených placebom. U týchto pacientov sa zvýšenie draslíka v sére o viac ako 20% pozorovalo u 10% pacientov liečených valsartanom v porovnaní s 5,1% pacientov liečených placebom.

V klinických skúšaniach sa pri zlyhaní srdca pozorovalo zvýšenie dusíka močoviny v krvi (BUN) o viac ako 50% u 16,6% pacientov liečených valsartanom v porovnaní so 6,3 % pacientov liečených placebom.

U pacientov s hypertenziou liečených valsartanom sa príležitostne pozorovalo zvýšenie hodnôt funkcie pečene.

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Predávkovanie valsartanom môže spôsobiť výraznú hypotenziu, čo môže viesť k zníženiu stavu vedomia, cirkulačnému kolapsu a/alebo šoku.

Liečba
Terapeutické opatrenia závisia od času požitia lieku, typu a závažnosti symptómov. Prvoradá je stabilizácia cirkulačných pomerov.

Pacientovi sa má vždy podať dostatočné množstvo aktívneho uhlia.

Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient sa má uložiť do vodorovnej polohy a rýchlo sa má doplniť objem a chlorid sodný.

Valsartan sa nemôže odstrániť prostredníctvom hemodialýzy, nakoľko sa pevne viaže na plazmatické proteíny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, samotné, ATC kód: C09CA03.

Aktívnym hormónom systému RAAS (renín-angiotezín-aldosterónový systém) je angiotenzín II, ktorý sa tvorí z angiotenzínu I pôsobením ACE. Angiotenzín II sa viaže na špecifické receptory lokalizované v bunkových membránach rozličných tkanív. Má širokú škálu fyziologických účinkov, najmä sa však priamo i nepriamo zúčastňuje na regulácii krvného tlaku. Ako účinná vazokonstrikčná látka vyvoláva angiotenzín II priamu presorickú odpoveď. Naviac podporuje retenciu sodíka a stimuláciu sekrécie aldosterónu.

Valsartan je perorálne účinný, silne pôsobiaci a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na podtyp receptora AT1, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny angiotenzínu II po blokáde receptorov AT1 valsartanom môžu stimulovať neblokované receptory AT2, ktoré zrejme vyvažujú účinky AT1 receptorov. Valsartan nemá žiadnu čiastočnú agonistickú účinnosť na receptore AT1 a má mnohonásobne (asi 20 000-krát) väčšiu afinitu k receptoru AT1 ako k receptoru AT2.

Valsartan neinhibuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý premieňa angiotenzín I na angiotenzín II
a rozkladá bradykinín. Neočakáva sa žiadne umocnenie vedľajších účinkov spojených s bradykinínom. V klinických skúšaniach porovnávajúcich valsartan s inhibítorom ACE sa suchý kašeľ vyskytoval významne zriedkavejšie (P< 0,05) u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili inhibítorom ACE (2,6 % oproti 7, 9 %). V klinickom skúšaní s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby inhibítormi ACE malo kašeľ 19,5 % zúčastnených pacientov liečených valsartanom a
19,0 % liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5 % liečených inhibítorom ACE (P< 0,05). Valsartan neblokuje ani sa neviaže na receptory iných hormónov alebo iónové kanály, o ktorých sa
vie, že sú významné v kardiovaskulárnej regulácii.

Hypertenzia
Podanie valsartanu pacientom s hypertenziou spôsobuje pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie.

U väčšiny pacientov po jednorazovom podaní dávky nastupuje antihypertenzný účinok v priebehu 2 hodín a maximálny pokles krvného tlaku sa dosiahne počas 4 - 6 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva počas 24 hodín po podaní. Počas opakovaného podávania sa maximálny pokles krvného tlaku dosahuje akoukoľvek dávkou spravidla v priebehu 2 - 4 týždňov a zostáva zachovaný počas dlhodobej liečby. Kombináciou s hydrochlorotiazidom sa dosahuje významné dodatočné zníženie krvného tlaku.

Náhle prerušenie liečby valsartanom sa nespájalo s rýchlym vzostupom krvného tlaku (“rebound“)
alebo s inými nepriaznivými klinickými udalosťami.



Stav po infarkte myokardu
VALIANT štúdia (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial) bola randomizovaná, kontrolovaná, medzinárodná, dvojito slepá klinická štúdia so 14 703 pacientmi s akútnym infarktom myokardu a známkami, príznakmi alebo rádiologicky dokázaným kongestívnym zlyhaním srdca a/alebo potvrdením systolickej dysfunkcie ľavej komory (prejavujúcej sa ako ejekčná frakcia ≤40% pri rádionuklidovej ventrikulografii alebo ≤35% pri echokardiografii alebo ventrikulárnej kontrastnej'
angiografii). Pacienti boli randomizovaní v priebehu 12 hodín až 10 dní po nástupe symptómov
infarktu myokardu do jednej zo skupín liečby (valsartan, kaptopril alebo kombinácia valsartan +
kaptopril). Liečba trvala priemerne 2 roky.

Valsartan bol rovnako účinný ako kaptopril pri znižovaní mortality zo všetkých príčin po infarkte myokardu. Mortalita zo všetkých príčin bola podobná v skupine valsartanu (19,9%), kaptoprilu (19,5%) a valsartanu + kaptoprilu (19,3%). Kombinovanie valsartanu s kaptoprilom nezvýšilo prospešnosť liečby oproti samotnému kaptoprilu. Nebol rozdiel medzi valsartanom a kaptoprilom v mortalite zo všetkých príčin v závislosti od veku, pohlavia, rasy, liečby do prepuknutia infarktu myokardu alebo základného ochorenia. Valsartan taktiež účinne oddialil a znížil kardiovaskulárnu mortalitu, hospitalizáciu pre srdcové zlyhanie, recidívu infarktu myokardu, resuscitáciu kvôli zástave srdca a nie smrteľnú cievnu mozgovú príhodu.

Nebol rozdiel v mortalite zo všetkých príčin, kardiovaskulárnej mortalite a morbidite, keď sa betablokátory podávali spolu s kombináciou valsartanu + kaptoprilu, samotným valsartanom alebo samotným kaptoprilom. Bez ohľadu na štúdiu liečby, mortalita bola nižšia v skupine pacientov dostávajúcich betablokátory, čo naznačuje, že známy prínos betablokátorov v tejto populácii sa počas štúdie zachoval.

Zlyhanie srdca
Klinická štúdia Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) bola randomizovaná, kontrolovaná, multinárodná klinická štúdia, do ktorej boli vybraní pacienti so zlyhaním srdca podľa NYHA klasifikácie II (62%), III (36%) a IV (2%), dostávajúci zvyčajnú liečbu, s ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) < 40% a vnútorným diastolickým priemerom ľavej komory (LVIDD) > 2.9 cm/m2, aby sa porovnal výskyt morbidity a úmrtnosti pre valsartan a placebo. Základná liečba zahŕňala ACE inhibítory (93%), diuretiká (86%), digoxín (67%) a betablokátory (36%). Priemerné sledovanie trvalo takmer 2 roky. Priemerná denná dávka valsartanu v štúdii Val-HeFT predstavovala 254 mg. Skúšanie malo dva primárne koncové body: mortalita zo všetkých príčin (čas do úmrtia) a morbidita súvisiaca so zlyhaním srdca (čas do prvej chorobnej úmrtnosti), definované ako úmrtie, zástava srdca s resuscitáciou, hospitalizácia pre zlyhanie srdca a potreba intravenózneho podania liekov s inotropným alebo vazodilatačným účinkom počas najmenej 4 hodín bez hospitalizácie.

Mortalita zo všetkých príčin bola v skupinách valsartanu a placeba porovnateľná. Celková morbidita bola výrazne nižšia (o 13,2%) pre valsartanovú skupinu v porovnaní so skupinou, ktorej bolo podávané placebo (28,8% oproti 32,1%). Primárnym prínosom liečby bolo zníženie rizika (o 27,5%) pred prvou hospitalizáciou pacientov pre zlyhanie srdca (13,9% oproti 18,5%). Výsledky, ktoré sa
javili v prospech placeba, boli zaznamenané v skupine pacientov, ktorí dostávali trojkombináciu: ACE
inhibítor, betablokátor a valsartan.

U pacientov, ktorí nedostávali ani ACE inhibítory, ani betablokátory, mala liečba najväčší prospech. U
pacientov, ktorí nedostávali ACE inhibítory, bola morbidita výrazne nižšia o 44% (24,9% oproti
42,5%), a riziko pred prvou hospitalizáciou pacientov pre zlyhanie srdca bolo výrazne znížené o 53% (13,0% oproti 26,5%) s valsartanom v porovnaní s placebom.

V rámci celkovej populácie klinického skúšania Val-HeFT sa u pacientov liečených valsartanom preukázalo v porovnaní s placebom významné zlepšenie triedy NYHA, ako aj známok a symptómov srdcového zlyhania, vrátane dýchavičnosti, únavy, edémov a šelestov. Podľa skóre hodnotenia “Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life” je kvalita života pacientov liečených valsartanom v koncovom bode vyššia oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom. U pacientov liečených valsartanom sa významne zvýšila ejekčná frakcia a významne sa znížil vnútorný diastolický priemer ľavej komory (LVIDD) v koncovom bode oproti východiskovej hodnote, v porovnaní s placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia valsartanu po perorálnom podaní je rýchla, hoci sa absorbované množstvá značne líšia. Priemerná absolútna biologická dostupnosť valsartanu je 23%. Valsartan vykazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t1/2α < 1 hod a t1/2ß asi 9 hod).

Farmakokinetika valsartanu je v rozmedzí testovaných dávok lineárna. Pri opakovanom podávaní sa kinetika valsartanu nemení a pri podávaní raz denne je akumulácia malá. Pozorované plazmatické koncentrácie sú podobné u mužov i žien.

Vysoký podiel valsartanu sa viaže na bielkoviny séra (94 - 97%), predovšetkým na sérový albumín. Rovnovážny distribučný objem je približne 17 litrov. Plazmatický klírens je pomerne pomalý (asi
2 l/h) v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 30 l/hod). Eliminácia valsartanu prebieha predovšetkým žlčou a močom v nezmenenej forme. Pri normálnej miere glomerulárnej filtrácie (120 ml/min)je renálny klírens približne 30% z celkového plazmatického klírensu. Hydroxy-metabolit bol identifikovaný v plazme v malom množstve (menej ako 10% AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neaktívny. Po perorálnom podaní sa 83 % vylučuje stolicou a 13 % močom, prevažne v nezmenenej forme.

Keď sa valsartan užíva spolu s jedlom, zmenšuje sa plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie valsartanu (AUC) o 48%, avšak po asi 8 hodinách sú plazmatické koncentrácie valsartanu, po užití nalačno alebo s jedlom, podobné. Zníženie AUC nemá významný klinický vplyv na terapeutickú účinnosť.

Priemerný čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie a polčas eliminácie valsartanu je porovnateľný u pacientov so zlyhaním srdca a u zdravých dobrovoľníkov. Hodnoty AUC a Cmax valsartanu sú takmer úmerné zvyšujúcej sa dávke v rozmedzí klinického dávkovania (40 mg - 160 mg valsartanu dvakrát denne). Priemerný akumulačný faktor je približne 1,7. Zdanlivý klírens valsartanu po perorálnom podaní je približne 4,5 l za hodinu. Vek nemá vplyv na zdanlivý klírens u pacientov so srdcovým zlyhaním.

Osobitné skupiny obyvateľstva:

Starší pacienti:
U niektorých starších jedincov sa pozorovala o niečo vyššia celková systemová expozícia valsartanu v porovnaní s mladšími jedincami; odporúča sa nižšia počiatočná dávka (40 mg) u starších pacientov.

Porucha funkcie obličiek:
Ako sa dá očakávať u látky, ktorej renálny klírens predstavuje iba 30% celkového plazmatického klírensu, nezistila sa žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu. Preto u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 20-50 ml/min) nie je
potrebná úprava dávky. O pacientoch so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sú k dispozícii
len obmedzené údaje. U týchto pacientov je odporúčaná počiatočná dávka 40 mg. U dialyzovaných pacientov neboli vykonané žiadne štúdie. Valsartan sa však vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny a je nepravdepodobné, že by sa odstránil dialýzou.

Porucha funkcie pečene:
Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s miernou (n=6) až stredne ťažkou (n=5) poruchou funkcie pečene bola expozícia valsartanu zvýšená približne dvojnásobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Nie sú k dispozícii informácie týkajúce sa pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V predklinických bezpečnostných štúdiách vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg telesnej hmotnosti) podávané potkanom spôsobili zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit) a potvrdili zmeny v renálnej hemodynamike (mierne zvýšenie močoviny

v plazme, renálnu tubulárnu hyperpláziu a bazofíliu u samcov). U opíc druhu kosmáč spôsobili rovnaké dávky podobné zmeny, aj keď vážnejšie, hlavne v obličkách, kde zmeny vyústili do nefropatie, ktorá viedla k zvýšeniu močoviny a kreatinínu.

Hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek bola pozorovaná u oboch druhov. Všetky zmeny boli považované za následok farmakologickej aktivity valsartanu, ktorá spôsobuje predĺženú hypotenziu, predovšetkým u kosmáčov. Hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek nemá význam u ľudí dostávajúcich odporúčané dávky valsartanu.

Nevyskytli sa žiadne prejavy mutagenity, klastogenity ani karcinogenity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tabliet Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Povidón K29-K32
Mastenec
Magnéziumstearát
Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Obal tabliet Polyvinyl alkohol Makrogol 3350
Mastenec
Lecitín (obsahuje sójový olej) (E 322) Oxid titaničitý (E 171)

Valsartan Actavis 40 mg, 80 mg a 160 mg obsahuje žltý oxid železitý (E 172). Valsartan Actavis 80 mg a 160 mg tiež obsahuje červený oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky pre tablety balené v PVC/PE/PVDC-Al blistroch.
30 mesiacov pre tablety balené v polyetylénových liekovkách.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

PVC/PE/PVDC-Al blistre: Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
Polyetylénové fľaše: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC-Al blistre.
Veľkosť balenia: 7, 14, 28, 56, 98 a 280 filmom obalených tabliet
Polyetylénová liekovka (bezpečnostná liekovka, PE).

Veľkosť balenia: 7, 14, 28, 56, 98 a 280 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf
220 Hafnarfjordur
Island



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Valsartan Actavis 40 mg: 58/0346/08-S Valsartan Actavis 80 mg: 58/0347/08-S Valsartan Actavis 160 mg: 58/0348/08-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU