VALSARTAN REDDY 40 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x40 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

ml/min. Funkcia obličiek a hladina draslíka v sére sa majú starostlivo sledovať (pozri časti 4.4 a
5.2).

 Použit ie u pedi at ri ckýc h paci ent ov vo vek u od 6 do menej  ako 18 rok ov s poruc hou f unkcie pe čene  Tak ako u dospelých, valsartan je kontraindikovaný u pediatrických pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, biliárnou cirhózou a u pacientov s cholestázou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Klinické skúsenosti s použitím valsartanu u pediatrických pacientov s miernou až stredne ťažkou
poruchou funkcie pečene sú obmedzené. U týchto pacientov dávka valsartanu nemá prekročiť 80
mg.


 Zly hávanie s rdca a  nedávny i nf arkt  myokar du  v pedi atri ckej  popul áci i
Valsartan sa neodporúča na liečbu zlyhávania srdca alebo nedávneho infarktu myokardu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a
účinnosti.

 Spôsob podávani a
Valsartan Reddy sa môže užívať bez ohľadu na jedlo a má sa užívať s vodou.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Závažná porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
- Súbežné užívanie Valsartanu Reddy s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperkaliémia
Súbežné používanie valsartanu s doplnkami draslíka, draslík šetriacimi diuretikami, náhradami soli obsahujúcimi draslík alebo inými liečivami, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (heparín,
atď.) sa neodporúča. Podľa potreby sa má monitorovať hladina draslíka.

Poruchafunkcieobličiek
V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s bezpečným použitím u pacientov s klírensom kreatinínu <10
ml/min a u dialyzovaných pacientov, preto sa má valsartan používať u týchto pacientov opatrne. Úprava dávky nie je potrebná u dospelých pacientov s klírensom kreatinínu >10 ml/min (pozri časti
4.2 a 5.2).

Poruchafunkciepečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene bez cholestázy sa má
Valsartan Reddy používať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacientisdepléciousodíkaa/aleboobjemu
U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, napr. u takých, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže po začatí liečby Valsartan Reddy v zriedkavých prípadoch
vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Deplécia sodíka a/alebo objemu sa musí upraviť pred začiatkom liečby Valsartan Reddy, napr. znížením dávky diuretika.

Stenózarenálnejartérie
Bezpečnosť používania valsartanu nebola stanovená u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky.

Krátkodobé podávanie valsartanu dvanástim pacientom s renovaskulárnou hypertenziou zapríčinenou jednostrannou stenózou renálnej artérie nespôsobilo žiadne významné zmeny renálnej hemodynamiky, kreatinínu v sére, alebo dusíka močoviny v krvi (blood urea nitrogen, BUN). Pretože iné liečivá účinkujúce na systém renín-angiotenzín-aldosterón môžu u pacientov s

jednostrannou stenózou renálnej artérie zvyšovať hladinu močoviny v krvi a kreatinín v sére, u pacientov liečených valsartanom sa odporúča monitorovanie renálnych funkcií.

Transplantáciaobličky
V súčasnosti nie sú skúsenosti s bezpečným používaním valsartanu u pacientov, ktorým nedávno transplantovali obličku.

Primárnyhyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení Valsartan Reddy, pretože ich systém renín-angiotenzín nie je aktivovaný.


Stenózaaortálnejamitrálnejchlopne,hypertrofickáobštrukčnákardiomyopatia
Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, u pacientov so stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (hypertrophic obstructive cardiomyopathy, HOCM) je potrebná zvláštna opatrnosť.

Gravidita
Počas gravidity sa nesmie začať liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA). Ak nie je pokračovanie liečby AIIRA považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu liečbu hypertenzie, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Ak sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa musí okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Nedávnyinfarktmyokardu  (iba 40 mg, 80 mg, 120 mg a 160 mg)
Kombinácia kaptoprilu a valsartanu nepreukázala žiadny ďalší klinický prínos, naproti tomu sa zvýšilo riziko nežiaducich udalostí v porovnaní s liečbou každým z týchto liekov (pozri časti 4.2 a
5.1). Preto sa kombinácia valsartanu s inhibítorom ACE neodporúča.

Pri začatí liečby u pacientov po infarkte myokardu je potrebná opatrnosť. Pri hodnotení stavu pacientov po infarkte myokardu sa má vždy vyšetriť funkcia obličiek (pozri časť 4.2).

Používanie Valsartan Reddy u pacientov po infarkte myokardu často vedie k určitému poklesu krvného tlaku, avšak prerušenie liečby pre pretrvávajúcu symptomatickú hypotenziu zvyčajne nie je potrebné, pokiaľ sa dodržujú pokyny pre dávkovanie (pozri časť 4.2).

Zlyhávaniesrdca(iba 40 mg, 80 mg, 120 mg a 160 mg)
Riziko nežiaducich reakcií, najmä hypotenzie, hyperkaliémie a zníženej funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) sa môže zvýšiť, keď sa Valsartan Reddy používa v kombinácii s inhibítorom ACE. Trojkombinácia inhibítora ACE, betablokátora a valsartanu neukázala u pacientov so zlyhávaním srdca žiadny klinický prínos (pozri časť 5.1). Táto kombinácia zjavne zvyšuje riziko nežiaducich udalostí, a preto sa neodporúča. Trojkombinácia inhibítora ACE, antagonistu receptorov mineralokortikoidov a valsartanu sa tiež neodporúča. Tieto kombinácie sa majú použiť pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Pri začatí liečby u pacientov so zlyhávaním srdca je potrebná opatrnosť. Pri hodnotení stavu pacientov so zlyhávaním srdca sa má vždy vyšetriť funkcia obličiek (pozri časť 4.2).

Používanie Valsartan Reddy u pacientov so zlyhávaním srdca často vedie k určitému poklesu krvného tlaku, ale prerušenie liečby pre pretrvávajúcu symptomatickú hypotenziu zvyčajne nie je potrebné, ak sa dodržiavajú pokyny pre dávkovanie (pozri časť 4.2).

U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín- aldosterón (napr. pacientov s ťažkým kongestívnym zlyhávaním srdca), sa liečba inhibítormi ACE spájala s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym
zlyhaním obličiek a/alebo smrťou. Keďže valsartan je blokátorom receptorov angiotenzínu II, nemožno vylúčiť, že použitie Valsartan Reddy môže byť spojené s poruchou funkcie obličiek.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s
diabetickou nefropatiou.

 Angioe dém v anamnéz e
U pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasiviek, spôsobujúci obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka; u
niektorých z týchto pacientov sa už v minulosti vyskytol angioedém pri použití iných liečiv
vrátane ACE inhibítorov. Ak sa u pacienta vyskytne angioedém, liečba valsartanom sa má okamžite ukončiť a valsartan sa nemá znovu začať podávať (pozri časť 4.8).


 I né ochor eni a so st i mul áci ou re ní n -angi ot enzí nové ho sys t ému (iba 320 mg)
U pacientov, ktorých renálne funkcie môžu závisieť od aktivity renín-angiotenzínového systému
(napr. pacienti so závažným kongestívnym zlyhávaním srdca) bola liečba ACE inhibítormi spojená s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo smrťou. Keďže valsartan je antagonista angiotenzínu II, nemožno vylúčiť, že užívanie Valsartan Reddy môže byť spojené so zhoršením renálnych funkcií.

Duálnainhibíciasystémurenín–angiotenzín–aldosterón(RAAS)
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane
akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE,
blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a
5.1). Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

 Pedi at ri ck á  popul áci a

Poruchafunkcieobličiek
Použitie u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu <30 ml/min a u dialyzovaných pediatrických pacientov sa neskúmalo, preto sa použitie valsartanu u týchto pacientov neodporúča. Úprava dávky nie je potrebná u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu >30 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2). Funkcia obličiek a draslík v sére sa majú počas liečby valsartanom starostlivo sledovať. Platí to najmä pri podávaní valsartanu v prítomnosti iných stavov (horúčka, dehydratácia), ktoré pravdepodobne zhoršia funkciu obličiek.

Poruchafunkciepečene
Tak ako u dospelých, valsartan je kontraindikovaný u pediatrických pacientov so závažnou
poruchou funkcie pečene, biliárnou cirhózou a u pacientov s cholestázou (pozri časti 4.3 a 5.2). Klinické skúsenosti s použitím valsartanu u pediatrických pacientov s miernou až stredne závažnou
poruchou funkcie pečene sú obmedzené. U týchto pacientov dávka valsartanu nemá prekročiť 80
mg.

 Lakt óza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Duálnainhibíciasystémurenín–angiotenzín(RAS)ARB,ACEinhibítormialeboaliskirénom Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II (ARB) alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s použitím liečiva ovplyvňujúceho RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

 Súbež né uží vani e  sa ne odporúč a

Lítium
Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi ACE alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II vrátane valsartanu sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Ak je použitie tejto kombinácie nevyhnutné, odporúča sa dôsledné monitorovanie hladiny lítia v sére. Ak sa používa aj diuretikum, riziko toxických účinkov lítia sa pravdepodobne môže ešte zvýšiť.

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík a iné liečivá, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka
Ak je užívanie lieku ovplyvňujúceho hladiny draslíka v kombinácii s valsartanom nevyhnutné, odporúča sa monitorovať plazmatické hladiny draslíka.


 Súbež né uží vani e vy žaduj úce opatrnos ť
Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2,
kyseliny acetylsalicylovej >3 g/deň a neselektívnych NSAID
Pri súbežnom podávaní antagonistov angiotenzínu II s NSAID môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Navyše môže súbežné použitie antagonistov angiotenzínu II a NSAID viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek a k zvýšeniu hladín draslíka v sére. Preto sa na začiatku liečby, spolu s dostatočnou hydratáciou pacienta, odporúča monitorovanie funkcie obličiek.

 Transport éry
Výsledky in vitro štúdie naznačujú, že valsartan je substrátom pečeňových transportérov vychytávania OATP1B1/OATP1B3 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Klinický
význam tohto nálezu nie je známy. Súbežné podávanie inhibítorov transportérov vychytávania
(napr. rifampicínu, cyklosporínu) alebo inhibítorov efluxných transportérov (napr. ritonaviru)
môže zvýšiť systémovú expozíciu valsartanu. Pri začatí alebo ukončovaní súbežného podávania uvedených liečiv je potrebná náležitá opatrnosť.

Ďalšie
Pri štúdiách liekových interakcií s valsartanom neboli pozorované klinicky významné interakcie medzi valsartanom a nasledovnými liečivami: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol,
indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín a glibenklamid.

 Pedi at ri ck á  popul áci a
Pri hypertenzii u detí a dospievajúcich, kde sú častým základným ochorením renálne abnormality, sa odporúča postupovať opatrne pri súbežnom podávaní valsartanu a iných liečiv inhibujúcich
systém renín-angiotenzín-aldosterón, čo môže zvyšovať draslík v sére. Funkcia obličiek a draslík
v sére sa majú starostlivo sledovať.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita


Použitie antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa neodporúča počas prvého trimestra
gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).


Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity pri podávaní ACE inhibítorov počas
prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Aj keď nie sú k dispozícii kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika spojeného s
použitím AIIRA, môže pre túto triedu liečiv existovať podobné riziko. Ak nie je pokračovanie liečby AIIRA považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na
alternatívnu liečbu hypertenzie, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRA sa musí okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečbe AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (zhoršenie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia); pozri tiež časť 5.3
„Predklinické údaje o bezpečnosti“. Ak by od druhého trimestra gravidity došlo k expozícii
AIIRA, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Deti, ktorých matky užívali AIIRA, majú byť kvôli možnej hypotenzii starostlivo sledované
(pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

 Doj če ni e
Keďže nie sú dostupné informácie o používaní valsartanu počas dojčenia, valsartan sa neodporúča a uprednostňujú sa alternatívne liečby, ktoré majú lepšie preukázaný bezpečnostný profil počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Fertilita
Valsartan  nemal  nežiaduce  účinky  na  reprodukčnú  schopnosť  samcov  a  samíc  potkana  pri perorálnych dávkach do 200 mg/kg/deň. Táto dávka je 6-krát vyššia než maximálna odporúčaná dávka u ľudí pri prepočte na mg/m2 (výpočty vychádzajú z perorálnej dávky 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov treba vziať na vedomie, že sa môže vyskytnúť závrat alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

V kontrolovaných klinických skúšaniach s dospelými pacientmi s hypertenziou bola celková incidencia nežiaducich reakcií porovnateľná s placebom a  zhodovala sa s farmakologickými vlastnosťami valsartanu. Incidencia nežiaducich reakcií nemala vzťah k dávke alebo trvaniu liečby a nesúvisela ani s pohlavím, vekom alebo rasou.

Nežiaduce reakcie hlásené z klinických skúšaní, zo skúseností po uvedení lieku na trh a z laboratórnych nálezov sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov.

 Neži aduce  reakcie
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu, najčastejšie sa vyskytujúce najprv, s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1
000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme
(frekvenciu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Pre všetky nežiaduce reakcie hlásené zo skúseností po uvedení lieku na trh a z
laboratórnych nálezov nie je možné uviesť žiadnu frekvenciu výskytu nežiaducich reakcií, a preto
sú v tabuľke uvedené s frekvenciou výskytu „neznáme”.

- Hypertenzia

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme	znížený hemoglobín, znížený hematokrit, neutropénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme	hypersenzitivita vrátane sérovej choroby
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme	zvýšenie hladiny draslíka v sére, hyponatriémia
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	vertigo
Poruchy ciev

Neznáme	vaskulitída
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté	kašeľ
P oruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté	abdominálna bolesť
P oruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme	zvýšenie hodnôt testov funkcie pečene vrátane zvýšenej hodnoty bilirubínu v sére
P oruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme	angioedém, bulózna dermatitída, vyrážka, pruritus
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme	myalgia
P oruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	zlyhanie a porucha funkcie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v sére
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté	únava

 Pedi at ri ck á  popul áci a

H y pertenzia

Antihypertenzný účinok valsartanu sa vyhodnotil v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených
klinických štúdiách (obe pokračovali predĺžením obdobia alebo štúdiou) a v jednej otvorenej štúdii. Do týchto štúdií bolo zaradených 711 pediatrických pacientov vo veku od 6 do menej ako
18 rokov s chronickým ochorením obličiek (CKD) alebo bez neho, z nich 560 dostávalo
valsartan. S výnimkou ojedinelých porúch gastrointestinálneho traktu (ako bolesť brucha, nauzea, vracanie) a závratov sa nezistili žiadne významné rozdiely v type, frekvencii a závažnosti nežiaducich reakcií v bezpečnostnom profile u pediatrických pacientov vo veku od 6 do menej
ako 18 rokov a bezpečnostnom profile predtým hlásenom u dospelých pacientov.

Pri neurokognitívnom hodnotení a hodnotení vývoja pediatrických pacientov vo veku od 6 do 16 rokov sa nezistil žiadny celkový klinicky významný nežiaduci vplyv liečby valsartanom trvajúcej do jedného roka.

Bola vykonaná súhrnná analýza 560 pediatrických pacientov s hypertenziou (vo veku 6 - 17 rokov) užívajúcich buď valsartan v monoterapii [n = 483] alebo kombinovanú antihypertenznú liečbu s valsartanom [n = 77]. Z 560 pacientov malo 85 (15,2 %) CKD (s východiskovou hodnotou GFR <90 ml/min/1,73m2). Celkovo 45 (8,0 %) pacientov prerušilo štúdiu z dôvodu nežiaducich udalostí. Celkovo 111 pacientov (19,8 %) malo nežiaducu reakciu, najčastejšie boli bolesť hlavy (5,4 %), závrat (2,3 %) a hyperkaliémia (2,3 %). U pacientov s CKD boli najčastejšie nežiaduce reakcie hyperkaliémia (12,9 %), bolesť hlavy (7,1 %), zvýšenie kreatinínu v krvi (5,9 %) a hypotenzia (4,7 %). U pacientov bez CKD boli najčastejšie nežiaduce reakcie bolesť hlavy (5,1 %) a závrat (2,7 %). Nežiaduce reakcie sa pozorovali častejšie u pacientov užívajúcich valsartan v kombinácii s inými antihypertenzívami ako samotný valsartan.

Antihypertenzný účinok valsartanu u detí vo veku od 1 do menej ako 6 rokov sa vyhodnotil v troch randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách (po každej nasledovala extenzia obdobia). V prvej štúdii s 90 deťmi vo veku od 1 do menej ako 6 rokov sa zaznamenali dve úmrtia a ojedinelé prípady výrazného zvýšenia pečeňových aminotransferáz. Tieto prípady sa vyskytli v populácii s významnými komorbiditami. Príčinná súvislosť s valsartanom sa nestanovila. V dvoch následných štúdiách, v ktorých bolo randomizovaných 202 detí vo veku od 1 do menej ako 6 rokov, sa nevyskytlo významné zvýšenie pečeňových aminotransferáz alebo úmrtie pri liečbe valsartanom.

V súhrnnej analýze dvoch následných štúdií u 202 detí s hypertenziou (vo veku od 1 do menej ako 6 rokov) dostávali všetci pacienti valsartan v monoterapii v dvojito zaslepených fázach (okrem fázy vylúčenia s placebom). Z toho 186 pacientov pokračovalo buď v predĺžení obdobia štúdie alebo v

otvorenej fáze štúdie. Z 202 pacientov malo 33 (16,3 %) CKD (východisková hodnota eGFR < 90 ml/min). V dvojito zaslepenej fáze dvaja pacienti (1 %) ukončili z dôvodu nežiaducej udalosti a v otvorenej fáze alebo fáze predĺženia štúdie štyria pacienti (2,1 %) ukončili z dôvodu nežiaducej udalosti. V dvojito zaslepenej fáze sa u 13 pacientov (7,0 %) vyvinula aspoň jedna nežiaduca reakcia na liek (ADR). Najčastejšie ADR boli vracanie n = 3 (1,6 %) a hnačka n = 2 (1,1 %). V skupine s CKD sa vyskytla jedna ADR (hnačka). V otvorenej fáze 5,4 % pacientov (10/186) malo aspoň jednu ADR. Najčastejšia ADR bola znížená chuť do jedla, ktorú nahlásili dvaja pacienti (1,1
%). V dvojito zaslepenej fáze a aj otvorenej fáze štúdie bola hyperkaliémia hlásená u jedného pacienta v každej fáze. Neboli hlásené žiadne prípady hypotenzie alebo závratov v dvojito zaslepenej ani v otvorenej fáze štúdie.

Hyperkaliémia sa častejšie pozorovala u detí a dospievajúcich vo veku od 1 do menej ako 18 rokov so základnou chronickou chorobou obličiek (CKD). Riziko hyperkaliémie môže byť vyššie u detí vo veku od 1 do 5 rokov v porovnaní s deťmi vo veku od 6 do menej ako 18 rokov.


Bezpečnostný profil pozorovaný v kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov so stavom po infarkte myokardu a/alebo so zlyhávaním srdca sa líši od celkového bezpečnostného profilu pozorovaného u pacientov s hypertenziou. Táto odlišnosť môže súvisieť so základným ochorením pacienta. Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli u dospelých pacientov po infarkte myokardu a/alebo so zlyhávaním srdca, sú uvedené nižšie.

- Stavpoinfarktemyokardua/alebozlyhávaniesrdca(sledovanélenudospelýchpacientov)

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme	trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme	hypersenzitivita vrátane sérovej choroby
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté	hyperkaliémia
Neznáme	zvýšenie hladiny draslíka v sére, hyponatriémia
Poruchy nervového systému
Časté	závrat, posturálny závrat
Menej časté	synkopa, bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté	zlyhávanie srdca
Poruchy ciev
Časté	hypotenzia, ortostatická hypotenzia
Neznáme	vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté	kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté	nauzea, hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme	zvýšenie hodnôt testov funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté	angioedém
Neznáme	bulózna dermatitída, vyrážka, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme	myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté	zlyhanie a porucha funkcie obličiek
Menej časté	akútne zlyhanie obličiek, zvýšená hladina
Neznáme	zvýšená hladina močovinového dusíka v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté	asténia, únava

H l ásenie podozrení na nežiaduce r eakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Predávkovanie valsartanom môže spôsobiť výraznú hypotenziu, čo môže viesť k zníženiu stavu vedomia, cirkulačnému kolapsu a/alebo šoku.
Liečba
Terapeutické opatrenia závisia od času požitia lieku, typu a závažnosti príznakov. Prvoradá je stabilizácia stavu cirkulácie.

Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy ležmo a rýchlo sa má doplniť objem
krvi.

Odstránenie valsartanu hemodialýzou je nepravdepodobné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, samotné, ATC kód: C09CA03. Valsartan je perorálne aktívny, silný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (Ang II).
Účinkuje selektívne na podtyp AT1, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené
hladiny Ang II v plazme po blokáde receptorov AT1 valsartanom môžu stimulovať nezablokované
AT2 receptory, čo pravdepodobne vyvažuje účinok na receptoroch AT1. Valsartan nevykazuje žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na AT1 receptoroch a má mnohonásobne (asi 20 000-krát) vyššiu afinitu k AT1 ako k AT2 receptorom. Nie je známe, že by sa valsartan viazal na iné
receptory hormónov alebo ich blokoval alebo sa viazal alebo blokoval iónové kanály, o ktorých je
známe, že sú dôležité pri regulácii kardiovaskulárneho systému.

Valsartan neinhibuje ACE (známy tiež ako kinináza II), ktorý premieňa Ang I na Ang II a rozkladá bradykinín. Pretože účinok na ACE a potenciácia bradykinínu alebo substancie P nie sú prítomné, antagonisty angiotenzínu II sa pravdepodobne nespájajú s kašľom. V klinických skúšaniach porovnávajúcich valsartan s ACE inhibítorom sa suchý kašeľ vyskytoval významne (P<0,05) v menšej miere u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili inhibítorom ACE (2,6
% oproti 7,9 %). V klinickom skúšaní s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby ACE
inhibítormi malo kašeľ 19,5 % zúčastnených pacientov liečených valsartanom a 19,0 % liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5 % liečených ACE inhibítorom (P<0,05).

Hypertenzia (iba 80 mg, 120 mg 160 mg a 320 mg)
Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou spôsobuje pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia
srdcovej frekvencie.

U väčšiny pacientov dochádza po podaní jednorazovej perorálnej dávky k nástupu antihypertenzného účinku v priebehu 2 hodín a najväčšie zníženie krvného tlaku sa dosahuje v priebehu 4–6 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva po dobu 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania sa podstatný antihypertenzný účinok dosahuje v priebehu 2 týždňov a maximálny účinok sa dosiahne do 4 týždňov a pri dlhodobej liečbe pretrváva. Kombináciou s hydrochlorotiazidom sa dosahuje významné dodatočné zníženie krvného tlaku.

Náhle prerušenie liečby valsartanom nebolo spojené s rýchlym vzostupom krvného tlaku
(„rebound“ fenomén) alebo inými nežiaducimi klinickými udalosťami.

U pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu a mikroalbuminúriou valsartan znižoval vylučovanie albumínu močom. Štúdia MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila znižovanie vylučovania albumínu močom (urinary albumin excretion, UAE) valsartanom (80-160 mg/raz denne) v porovnaní s amlodipínom (5-10 mg/raz denne) u
332 pacientov s diabetom 2. typu (priemerný vek: 58 rokov; 265 mužov) a s mikroalbuminúriou (valsartan: 58 μg/min; amlodipín: 55,4 μg/min), s normálnym alebo vysokým krvným tlakom a so zachovanou funkciou obličiek (kreatinín v krvi <120 μmol/l).
Po 24 týždňoch sa UAE znížilo (p<0,001) o 42 % (–24,2 μg/min; 95 % CI: –40,4 až –19,1) pri valsartane a približne o 3 % (–1,7 μg/min; 95 % CI: –5,6 až –14,9) pri amlodipíne, a to
napriek podobnej miere zníženia krvného tlaku v oboch skupinách.
Štúdia zníženia proteinúrie valsartanom (DROP) ďalej skúmala účinnosť valsartanu v redukcii
UAE u 391 pacientov s hypertenziou (TK = 150/88 mmHg) a s diabetom 2. typu, albuminúriou (priemer=102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkciou obličiek (priemerná hladina kreatinínu v sére = 80 μmol/l). Pacienti boli randomizovaní do skupín užívajúcich jednu z 3 dávok valsartanu (160, 320 a 640 mg/raz denne) a liečení 30 týždňov. Cieľom štúdie bolo stanovenie optimálnej dávky valsartanu na redukciu UAE u pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu. Po 30 týždňoch bola percentuálna zmena UAE oproti východiskovej hodnote významne znížená o 36 % pri 160 mg valsartanu (95 % CI: 22 až 47
%) a o 44 % pri 320 mg valsartanu (95 % CI: 31 až 54 %). Záverom štúdie bolo, že 160–320 mg valsartanu u pacientov s hypertenziou a s diabetom 2. typu viedlo ku klinicky významnému zníženiu UAE.

Nedávnyinfarktmyokardu  (iba 40 mg, 80 mg, 120 mg a 160 mg)
VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial) bolo randomizované, kontrolované, medzinárodné, dvojito zaslepené klinické skúšanie so 14 703 pacientmi s akútnym infarktom myokardu a prejavmi, príznakmi alebo rádiologickým dôkazom kongestívneho zlyhávania srdca a/alebo potvrdenou systolickou dysfunkciou ľavej komory (prejavujúcou sa ako ejekčná frakcia ≤40% pri rádionuklidovej ventrikulografii alebo ≤35% pri echokardiografii alebo ventrikulárnej kontrastnej angiografii). Pacienti boli randomizovaní v priebehu 12 hodín až 10 dní po nástupe príznakov infarktu myokardu do skupín buď valsartanu, kaptoprilu alebo kombinácie oboch. Liečba trvala priemerne 2 roky. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola mortalita zo všetkých príčin.

Valsartan bol rovnako účinný ako kaptopril pri znižovaní mortality zo všetkých príčin po infarkte myokardu. Mortalita zo všetkých príčin bola podobná v skupine valsartanu (19,9 %), kaptoprilu (19,5 %) a valsartanu + kaptoprilu (19,3 %). Kombinovanie valsartanu s kaptoprilom nezvýšilo prínos liečby oproti samotnému kaptoprilu. Medzi valsartanom a kaptoprilom nebol rozdiel v mortalite zo všetkých príčin v závislosti od veku, pohlavia, rasy, základnej liečby alebo základného ochorenia. Valsartan bol tiež účinný v predĺžení času do úmrtia z kardiovaskulárnych príčin a znížení kardiovaskulárnej mortality, hospitalizácie pre zlyhávanie srdca, ďalšieho infarktu myokardu, zastavenia srdca s resuscitáciou a nefatálnej cievnej mozgovej príhody (sekundárny zložený cieľový ukazovateľ).

Bezpečnostný profil valsartanu bol zhodný s klinickým priebehom u pacientov liečených po infarkte myokardu. Čo sa týka funkcie obličiek, zdvojnásobenie hodnoty kreatinínu v sére sa pozorovalo u 4,2 % pacientov liečených valsartanom, 4,8 % pacientov liečených valsartanom + kaptoprilom a 3,4 % pacientov liečených kaptoprilom. Prerušenie liečby pre rôzne typy dysfunkcie obličiek sa vyskytlo u 1,1 % pacientov liečených valsartanom, 1,3 % pacientov liečených valsartanom + kaptoprilom a 0,8 % pacientov liečených kaptoprilom. Hodnotenie stavu pacientov po infarkte myokardu má zahŕňať vyšetrenie funkcie obličiek.

Nebol rozdiel v mortalite zo všetkých príčin, kardiovaskulárnej mortalite a morbidite, keď sa betablokátory podávali spolu s kombináciou valsartan + kaptopril, so samotným valsartanom alebo samotným kaptoprilom. Bez ohľadu na liečbu, mortalita bola nižšia v skupine pacientov, ktorí dostávali betablokátor, čo naznačuje, že v tomto klinickom skúšaní sa u tejto populácie potvrdil známy prínos betablokátorov.

Z l y hávanie srdca (iba 40 mg, 80 mg, 120 mg a 160 mg) '
Val-HeFT bolo randomizované, kontrolované, medzinárodné klinické skúšanie porovnávajúce
morbiditu a mortalitu pri valsartane a placebe u 5 010 pacientov so zlyhávaním srdca triedy II podľa
NYHA (62 %), III (36 %) a IV (2 %) dostávajúcich zvyčajnú liečbu s ejekčnou frakciou ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) <40 % a vnútorným diastolickým priemerom ľavej komory (left ventricular internal diastolic diameter, LVIDD) >2,9 cm/m2. Základná liečba zahŕňala ACE inhibítory (93 %), diuretiká (86 %), digoxín (67 %) a betablokátory (36 %). Priemerné sledovanie trvalo takmer 2 roky. Priemerná denná dávka valsartanu v štúdii Val-HeFT
bola 254 mg. Skúšanie malo dva primárne cieľové ukazovatele: mortalita zo všetkých príčin (čas do úmrtia) a zložený ukazovateľ mortalita a morbidita súvisiaca so zlyhávaním srdca (čas do prvej
chorobnej udalosti) definovaný ako úmrtie, náhle úmrtie s resuscitáciou, hospitalizácia pre zlyhávanie srdca alebo potreba intravenózneho podania liekov s inotropným alebo vazodilatačným
účinkom počas 4 hodín a viac bez hospitalizácie.

Mortalita zo všetkých príčin bola podobná (p = NS) v skupinách valsartanu (19,7 %) a placeba (19,4 %). Primárnym prínosom liečby bolo 27,5 % (95 % CI: 17 až 37 %) zníženie rizika pre čas do prvej hospitalizácie pre zlyhávanie srdca (13,9 % oproti 18,5 %). Výsledky naznačujúce prínos placeba (zložená mortalita a morbidita bola 21,9 % pri placebe oproti 25,4
% v skupine valsartanu) sa pozorovali u pacientov, ktorí dostávali trojkombináciu inhibítora
ACE, betablokátora a valsartanu.

Prínos liečby vzhľadom na morbiditu bol najvyšší v podskupine pacientov, ktorí nedostávali inhibítor ACE (n = 366). V tejto podskupine sa mortalita zo všetkých príčin valsartanom
významne znížila v porovnaní s placebom o 33 % (95 % CI: –6 % až 58 %) (17,3 % pri valsartane
oproti 27,1 % pri placebe) a zložené riziko mortality a morbidity sa významne znížilo o 44 % (24,9
% pri valsartane oproti 42,5 % pri placebe).

U pacientov, ktorí dostávali inhibítor ACE bez betablokátora, bola mortalita zo všetkých príčin podobná (p = NS) v skupine valsartanu (21,8 %) a placeba (22,5 %). Zložené riziko mortality a morbidity sa významne znížilo o 18,3 % (95 % CI: 8 % až 28 %) pri valsartane v porovnaní s placebom (31,0 % oproti 36,3 %).

V celkovej populácii klinického skúšania Val-HeFT sa u pacientov liečených valsartanom preukázalo v porovnaní s placebom významné zlepšenie triedy NYHA a príznakov a prejavov zlyhávania srdca vrátane dyspnoe, únavy, edémov a šelestov. Pacienti liečení valsartanom mali v porovnaní s placebom lepšiu kvalitu života, ako ukázala zmena skóre Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life v koncovom bode oproti východiskovej hodnote. U pacientov liečených valsartanom sa v porovnaní s placebom významne zvýšila ejekčná frakcia a významne sa znížil LVIDD v koncovom bode oproti východiskovej hodnote.

Iné:  duálnainhibíciasystémurenín-angiotenzín-aldosterón(RAAS)
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe

inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

 Pedi at ri ck á  popul áci a

Hypertenzia
Antihypertenzný účinok valsartanu sa hodnotil v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách u 561 pediatrických pacientov vo veku od 6 do menej ako 18 rokov a u 165 pediatrických pacientov vo veku od 1 do 6 rokov. Najčastejšími základnými ochoreniami potenciálne prispievajúcimi k vzniku hypertenzie u detí zaradených do týchto štúdií boli ochorenia obličiek a močových ciest a obezita.

 Kl i ni cké s kúse nosti  u detí  vo ve ku  6 rokov al ebo  vi ac
V klinickej štúdii, na ktorej sa zúčastnilo 261 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až
16 rokov, pacienti s telesnou hmotnosťou <35 kg dostávali tablety s 10, 40 alebo 80 mg valsartanu denne (nízka, stredná a vysoká dávka) a pacienti s telesnou hmotnosťou ≥35 kg dostávali tablety s
20, 80 a 160 mg valsartanu denne (nízka, stredná a vysoká dávka). Na konci 2. týždňa valsartan znížil systolický aj diastolický krvný tlak úmerne dávke. Vo všeobecnosti tri hladiny dávok
valsartanu (nízka, stredná a vysoká) významne znížili systolický krvný tlak o 8, 10 a 12 mm Hg v zodpovedajúcom poradí oproti východiskovým hodnotám. Pacienti boli opätovne randomizovaní buď na pokračujúce podávanie rovnakej dávky valsartanu, alebo prešli na placebo. U pacientov,
ktorí naďalej dostávali stredné a vysoké dávky valsartanu, bol minimálny systolický tlak krvi o -4
a -7 mm Hg nižší než u pacientov, ktorí dostávali placebo. U pacientov liečených nízkou dávkou valsartanu bol minimálny systolický tlak krvi podobný ako u pacientov, ktorí dostávali placebo.
Vo všeobecnosti sa antihypertenzný účinok valsartanu závislý od dávky zhodoval naprieč
všetkými demografickými podskupinami.

V druhej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 300 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až menej ako 18 rokov, boli vhodní pacienti randomizovaní na podávanie tabliet valsartanu alebo enalaprilu počas 12 týždňov. Deti s telesnou hmotnosťou ≥18 kg až <35 kg dostávali 80 mg valsartanu alebo 10 mg enalaprilu; deti s telesnou hmotnosťou ≥35 kg až <80 kg dostávali 160 mg valsartanu alebo 20 mg enalaprilu; deti s telesnou hmotnosťou ≥80 kg dostávali
320 mg valsartanu alebo 40 mg enalaprilu. Pokles systolického tlaku krvi bol porovnateľný u pacientov užívajúcich valsartan (15 mm Hg) a enalapril (14 mm Hg) (hodnota p pre noninferioritu
<0,0001). Zhodné výsledky sa pozorovali pri diastolickom tlaku krvi s poklesom o 9,1 mm Hg pri
valsartane a 8,5 mm Hg pri enalaprile.

V tretej otvorenej klinickej štúdii zahŕňajúcej 150 pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov s hypertenziou boli vhodní pacienti (systolický TK ≥95. percentil pre vek, pohlavie a výšku) liečení valsartanom počas 18 mesiacov na vyhodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti. Zo 150 pacientov, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie, 41 pacientom boli tiež súbežne podávané antihypertenzíva. Pacientom boli podávané dávky podľa ich hmotnostných kategórií pre začiatočné a udržiavacie dávky. Pacienti s hmotnosťou ≥18 až <35 kg dostávali 40 mg, s hmotnosťou ≥35 až <80 kg dostávali 80 mg a s hmotnosťou ≥80 až <160 kg dostávali 160 mg a tieto dávky sa po jednom týždni titrovali na 80 mg, 160 mg a 320 mg v zodpovedajúcom poradí. Polovica pacientov zaradených do štúdie (50,0 %, n = 75) mala CKD pričom 29,3 % (44) pacientov malo CKD 2. štádium (GFR 60–89 ml/min/1,73 m2) alebo 3. štádium (GFR 30–59 ml/min/1,73 m2). Priemerné zníženie systolického tlaku krvi bolo u všetkých pacientov 14,9 mmHg (východisková hodnota
133,5 mmHg), u pacientov s CKD 18,4 mmHg (východisková hodnota 131,9 mmHg) a u pacientov bez CKD 11,5 mmHg (východisková hodnota 135,1 mmHg). Percento pacientov, ktorí dosiahli
celkové zníženie TK (systolický a diastolický TK <95. percentil), bolo mierne vyššie v skupine s
CKD (79,5 %) v porovnaní so skupinou bez CKD (72,2 %).

 Kl i ni cké s kúse nosti  u detí  vo ve ku menej  ako 6 rokov
Uskutočnili sa tri klinické štúdie u 291 pacientov vo veku 1 až 5 rokov. Do týchto štúdií neboli zaradené deti mladšie ako 1 rok.

V prvej štúdii s 90 pacientmi sa závislosť odpovede od dávky sa nepreukázala, ale v druhej štúdii so
75 pacientmi boli vyššie dávky valsartanu spojené s väčším poklesom TK.

Tretia štúdia bola 6-týždňová randomizovaná dvojito zaslepená štúdia za účelom vyhodnotiť závislosť odpovede od dávky valsartanu u 126 detí vo veku od 1 do 5 rokov s hypertenziou, s CKD alebo bez CKD, randomizovaných na dávky buď 0,25 mg/kg alebo 4 mg/kg telesnej hmotnosti. V koncovom bode bol pokles v pomere priemerného systolického tlaku krvi (Mean systolic blood pressure, MSBP)/ priemerného diastolického tlaku krvi (Mean diastolic blood
pressure, MDBP) 8,5/6,8 mmHg pri valsartane 4,0 mg/kg oproti 4,1/0,3 mmHg pri valsartane 0,25 mg/kg (p = 0,0157/ p < 0,0001). Podobne podskupina s CKD preukázala poklesy v pomere MSBP/MDBP pri valsartane 4,0 mg/kg (9,2/6,5 mmHg) v porovnaní s valsartanom 0,25 mg/kg (1,2/ +1,3 mmHg).

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s valsartanom vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie so zlyhávaním srdca a so zlyhávaním srdca po nedávnom infarkte myokardu. Informácie o použití u detí a dospievajúcich pozri v časti 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:
Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa maximálne plazmatické koncentrácie dosahujú pri tabletách za 2–4 hodiny a pri liekovej forme roztoku za 1–2 hodiny. Priemerná absolútna
biologická dostupnosť valsartanu je 23 % pri tabletách a 39 % pri liekovej forme roztoku.
Systémová expozícia a maximálna plazmatická koncentrácia valsartanu je približne 1,7- až 2,2-
krát vyššia pri roztoku v porovnaní s tabletami.

Jedlo znižuje expozíciu (meranú ako AUC) valsartanu približne o 40 % a maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) približne o 50 %, hoci približne po 8 hodinách od podania dávky sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili s jedlom a nalačno. Toto zníženie AUC však nie je sprevádzané klinicky významným znížením terapeutického účinku, a preto sa valsartan môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

 Di stri búci a:
Distribučný objem valsartanu je v rovnovážnom stave po intravenóznom podaní približne 17
litrov, čo znamená, že sa valsartan nedistribuuje extenzívne do tkanív. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na proteíny v sére (94–97 %), predovšetkým na sérový albumín.

 Biotransf ormáci a:
Valsartan sa nemetabolizuje vo veľkej miere, pretože len asi 20 % dávky sa nachádza vo forme
metabolitov. Hydroxymetabolit bol identifikovaný v plazme v nízkych koncentráciách (menej ako
10 % AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

 Eli mináci a :
Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozpadu (t½α <1 h a t½β približne 9 h). Valsartan sa primárne vylučuje žlčou do stolice (približne 83 % dávky) a obličkami do moču (približne 13 % dávky) prevažne ako nezmenený liek. Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu približne 2 l/h a jeho renálny klírens je 0,62 l/h (približne 30 % celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Upacientovsozlyhávanímsrdca  (iba 40 mg, 80 mg, 120 mg a 160 mg):
Priemerný čas do maximálnej koncentrácie a polčas eliminácie valsartanu u pacientov so

AUC a Cmax valsartanu sú v rozmedzí klinických dávok (40 až 160 mg dvakrát denne) takmer úmerné zvyšujúcej sa dávke. Priemerný koeficient akumulácie je približne 1,7. Zdanlivý klírens valsartanu po perorálnom podaní je približne 4,5 l/h. Vek neovplyvňuje zdanlivý klírens u pacientov so zlyhávaním srdca.

 Osobit né skupi ny pacient ov

Staršie osoby
U niektorých starších osôb bola pozorovaná o trochu vyššia systémová expozícia valsartanu v porovnaní s mladšími osobami. Tento rozdiel však nemal žiaden klinický význam.

Poruchafunkcieobličiek
Ako sa dá očakávať u liečiva, ktorého renálny klírens predstavuje iba 30 % celkového plazmatického klírensu, nezistila sa žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou
expozíciou valsartanu. Preto nie je u pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu >10
ml/min) potrebná úprava dávky. V súčasnosti nie sú dostupné údaje o bezpečnom použití u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) a dialyzovaných pacientov, preto má byť valsartan týmto pacientom podávaný s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 4.4). Valsartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny a nie je pravdepodobné, že by sa odstránil dialýzou.

Poruchafunkciepečene
Približne 70 % absorbovanej dávky valsartanu sa vylučuje žlčou, najmä v nezmenenej forme. Valsartan nepodlieha extenzívnej biotransformácii. Zdvojnásobenie expozície (AUC) v
porovnaní so zdravými osobami bolo pozorované u pacientov s miernou až stredne ťažkou
poruchou funkcie pečene. Napriek tomu nebola pozorovaná korelácia medzi koncentráciami valsartanu v plazme a stupňom poruchy funkcie pečene. Valsartan sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

 Pedi at ri ck á  popul áci a
V štúdii s 26 pediatrickými pacientmi s hypertenziou (vo veku 1 až 16 rokov), ktorým sa podala jednorazová dávka suspenzie valsartanu (priemer: 0,9 až 2 mg/kg, s maximálnou dávkou 80
mg), bol klírens (litre/h/kg) valsartanu porovnateľný naprieč vekovým rozmedzím 1 až 16 rokov
a bol podobný klírensu u dospelých, ktorí dostali tú istú liekovú formu (pozri informácie o
Absorpcii v časti 5.2).

Poruchafunkcieobličiek
Použitie u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu <30 ml/min a u dialyzovaných pediatrických pacientov sa neskúmalo, preto sa použitie valsartanu u týchto pacientov neodporúča. Úprava dávky nie je potrebná u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu >30 ml/min. Funkcia obličiek a draslík v sére sa majú starostlivo sledovať (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili osobitné riziko pre ľudí.

Materské toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gravidity a počas laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, menším prírastkom hmotnosti a oneskorenému vývinu (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky podávané potkanom (600 mg/kg/deň) sú asi 18-násobkom maximálnej odporúčanej dávky u ľudí v prepočte na mg/m2 (výpočet predpokladá perorálnu dávku 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

V predklinických štúdiách bezpečnosti spôsobili vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg telesnej hmotnosti) u potkanov zníženie parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit) a boli preukázané zmeny v hemodynamike obličiek (mierne zvýšená

hladina močoviny v plazme a hyperplázia obličkových tubulov a bazofília tubulov u samcov). Tieto dávky u potkanov (200 až 600 mg/kg/deň) sú približne 6- až 18-násobkom maximálnej odporúčanej dávky u ľudí v prepočte na mg/m2 (výpočet predpokladá perorálnu dávku 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

U kosmáčov došlo pri rovnakých dávkach k podobným, ale závažnejším zmenám, najmä na obličkách, kde tieto zmeny viedli k nefropatii so zvýšenou hladinou močoviny a kreatinínu.

Tiež bola u oboch druhov pozorovaná hypertrofia juxtaglomerulárnych buniek v obličkách. Predpokladá sa, že všetky zmeny sú spôsobené farmakologickým účinkom valsartanu, ktorý spôsobuje, predovšetkým u kosmáčov, dlhodobú hypotenziu. Pre použitie terapeutických dávok u ľudí nemá hypertrofia juxtaglomerulárnych buniek obličiek pravdepodobne žiadnu relevanciu.

 Pedi at ri ck á  popul áci a
Každodenné perorálne podávanie valsartanu novorodeným/juvenilným potkanom (od 7. do 70. dňa po narodení) v nízkych dávkach až 1 mg/kg/deň (asi 10-35 % maximálnej odporúčanej
pediatrickej dávky 4 mg/kg/deň na základe systémovej expozície) vyvolalo pretrvávajúce,
ireverzibilné poškodenie obličiek. Vyššie uvedené účinky predstavujú očakávaný vystupňovaný farmakologický účinok inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín a blokátorov receptorov angiotenzínu II podtypu 1; tieto účinky sa pozorujú u potkanov pri podávaní počas prvých 13 dní života. Toto obdobie sa zhoduje s 36 týždňami gravidity u ľudí, ktoré sa príležitostne môže u ľudí predĺžiť na 44 týždňov po počatí. Juvenilným potkanom v štúdii sa valsartan podával až do 70. dňa a účinky na dozrievanie obličiek (4 až 6 týždňov po narodení) nemožno vylúčiť. Dozrievanie funkcie obličiek je proces prebiehajúci u ľudí v prvom roku života. Preto sa nedá vylúčiť klinická významnosť u detí vo veku <1 rok, zatiaľ čo predklinické údaje nepoukazujú na bezpečnostné riziko u detí starších ako 1 rok.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza kukuričný škrob krospovidón typu A povidón K-30
koloidný oxid kremičitý bezvodý stearát horečnatý

Filmotvorný obal tablety:

40 mg:
hypromelóza
polyetylénglykol
oxid titaničitý (E 171)
mastenec
žltý oxid železitý (E 172)

80 mg: hypromelóza polyetylénglykol
oxid titaničitý (E 171)
červený oxid železitý (E 172) čierny oxid železitý (E 172) žltý oxid železitý (E 172)

120 mg: Hypromelóza polyetylénglykol Titanium dioxide (E 171)

160 mg: hypromelóza polyetylénglykol
oxid titaničitý (E 171)
červený oxid železitý (E 172)
čierny oxid železitý (E 172)
žltý oxid železitý (E 172)

320 mg: hypromelóza polyetylénglykol
oxid titaničitý (E 171)
červený oxid železitý (E 172) čierny oxid železitý (E 172) žltý oxid železitý (E 172)



6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Alu/PVC-Alu blistre
Veľkosť balenia: 7, 14, 28, 56, 98 filmom obalených tabliet

Jednodávkové balenia blistrov OPA/Alu/PVC-Alu s perforáciou
Veľkosť balenia: 30x1, 90x1 filmom obalená tableta

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Reddy Holding GmbH Kobelweg 95
86156 Augsburg
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Valsartan Reddy 40 mg: 58/0225/22-S Valsartan Reddy 80 mg: 58/0226/22-S Valsartan Reddy 120 mg: 58/0227/22-S Valsartan Reddy 160 mg: 58/0228/22-S Valsartan Reddy 320 mg: 58/0229/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

08/2022