ovaný monoterapiou valsartanom v dávke 160 mg a ktorých diastolický krvný tlak je ≥ 100 mm Hg po monoterapii valsartanom v dávke 160 mg. Liečba sa má vždy začať podávaním nižšej dávkovacej sily 160 mg valsartanu/12,5 mg hydrochlorotiazidu a liečba má pokračovať minimálne 4‑8 týždňov pred začatím liečby Valtensinom HCT 160/25 mg. Odporúča sa titrácia dávky jednotlivých zložiek.
Maximálny antihypertenzný účinok Valtensinu HCT 160/25 mg sa prejaví v priebehu 4‑8 týždňov. Ak sa po uplynutí tejto doby neprejaví významný dodatočný účinok, treba zvážiť zníženie dávky a liečbu doplnkovým alebo alternatívnym antihypertenzným liekom.
Valtensin HCT sa môže užívať nezávisle od jedla a má sa podávať s tekutinou.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene bez cholestázy dávka valsartanu nemá presiahnuť 80 mg. Preto je maximálna dávka Valtensinu HCT pre týchto pacientov jedna 80/12,5 mg filmom obalená tableta denne (80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu). U týchto pacientov sa preto nemá používať Valtensin HCT 160/12,5 mg a Valtensin HCT 160/25 mg.
Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Deti a mladiství vo veku do 18 rokov
Bezpečnosť a účinnosť valsartanu HCT u detí a mladistvých vo veku do 18 rokov sa nestanovila.
Používanie Valtensinu HCT sa preto neodporúča u detí a mladistvých vo veku do 18 rokov.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na valsartan, hydrochlorotiazid, iné deriváty sulfónamidov, sójový olej, arašidový olej alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Závažná porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.
- Závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), anúria a pacienti podstupujúci dialýzu.
- 2. a 3. trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6)
- Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Zmeny sérových elektrolytov
Súčasné používanie draslíkových doplnkov, diuretík šetriacich draslík, náhrad solí s obsahom draslíka alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (heparín, atď.) sa má vykonávať opatrne. Pri liečbe tiazidovými diuretikami bola hlásená hypokaliémia. Odporúča sa časté sledovanie sérového draslíka.
Liečba tiazidovými diuretikami sa spája s hyponatriémiou a hypochloremickou alkalózou. Tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Tiazidové diuretiká znižujú vylučovanie vápnika. To môže viesť k hyperkalciémii.
Ako u všetkých pacientov liečených tiazidovými diuretikami, vo vhodných intervaloch sa majú pravidelne vyhodnocovať sérové elektrolyty.
Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu
U pacientov užívajúcich tiazidové diuretiká sa majú sledovať klinické znaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov. Varovnými znakmi nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospanlivosť, nepokoj, svalová bolesť alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy, ako je nauzea alebo vracanie.
U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, ako sú pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže v zriedkavých prípadoch po začatí liečby valsartanom HCT objaviť symptomatická hypotenzia. Pred začatím liečby valsartanom HCT sa má deplécia elektrolytu a/alebo objemu upraviť.
Pacienti so závažným chronickým srdcovým zlyhaním alebo inými ochoreniami so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému
U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so závažným srdcovým zlyhaním), sa liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu spájala s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym zlyhaním obličiek. Používanie valsartanu HCT u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním sa nestanovilo. Nemožno preto vylúčiť, že z dôvodu inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému sa aj podávanie valsartanu HCT môže spájať s poruchou funkcie obličiek. Valsartan HCT sa u týchto pacientov nemá používať.
Stenóza renálnej artérie
Neexistujú žiadne skúsenosti týkajúce sa bezpečnosti používania valsartanu HCT u pacientov s jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie jednej obličky.
U tejto skupiny pacientov sa môžu zvýšiť hladiny močoviny v krvi a hladiny sérového kreatinínu. Valtensin HCT sa preto nemá používať u tejto skupiny pacientov na liečbu esenciálnej hypertenzie.
Transplantácia obličky
Neexistujú žiadne skúsenosti týkajúce sa bezpečnosti používania valsartanu HCT u pacientov po transplantácii obličky. Valsartan HCT sa preto nemá používať u tejto skupiny pacientov na liečbu esenciálnej hypertenzie.
Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení valsartanom HCT, keďže ochorenie ovplyvňuje renín-angiotenzín-aldosterónový systém.
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako pri všetkých vazodilatanciách, osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí trpia aortálnou a mitrálnou stenózou alebo hypertrofickou kardiomyopatiou.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu ≥ 30 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.3).
U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí užívajú valsartan HCT, sa odporúča pravidelné sledovanie sérového draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene bez cholestázy, ktorí užívajú valsartan HCT 80 mg/12,5 mg je potrebná opatrnosť. Denná dávka valsartanu nemá presiahnuť 80 mg. Maximálna dávka Valtensinu HCT je jedna tableta Valtensinu HCT 80 mg/12,5 mg denne (80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu).
Valtensin HCT 160 mg/12,5 mg a 160 mg/25 mg sa nemajú používať u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Systémový lupus erythematosus
Pri používaní tiazidových diuretík bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.
Etnické rozdiely
Tak ako všetky inhibítory ACE alebo antagonisty receptorov angiotenzínu II, je valsartan menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov afrického pôvodu než u iných pacientov, pravdepodobne z dôvodu vyššieho výskytu stavov s nízkym renínom u čiernej hypertenznej populácie.
Iné metabolické poruchy
Tiazidové diuretiká môžu zmeniť toleranciu glukózy a zvýšiť sérové hladiny cholesterolu, triglyceridov a kyseliny močovej.
Gravidita
Valtensin HCT sa nemá začať podávať počas gravidity. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe Valtensinom HCT nepovažuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre používanie v gravidite. Pri zistení gravidity sa má liečba Valtensinom HCT okamžite ukončiť a, ak je to vhodné, treba začať alternatívnu liečbu (pozri časti 4.3 a 4.6).
Všeobecne
Opatrnosť je potrebná u pacientov s precitlivenosťou na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II v anamnéze.
Precitlivenosť na hydrochlorotiazid je pravdepodobnejšia u pacientov s alergiami alebo astmou.
Používanie Valtensinu HCT môže vyvolať pozitívne výsledky pri dopingových kontrolách.
Liek obsahuje laktózu, pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.
Liek obsahuje lecitín. Ak je pacient precitlivený na arašidy alebo sóju, tento liek sa nemá používať.
Valtensin HCT 160/12,5 tiež obsahuje oranžovú žlť FCF (E110), ktorá môže spôsobiť reakcie z precitlivenosti.
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antihypertenzíva: Valsartan HCT môže zvýšiť hypotenzný účinok iných antihypertenzív.
Lítium:Počas súčasného používania lítia, ACE inhibítorov a tiazidov boli hlásené reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a toxicity. So súčasným používaním valsartanu a lítia neexistujú žiadne skúsenosti. Preto sa v prípade súčasného používania odporúča sledovanie sérovej hladiny lítia.
Lieky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka alebo vyvolať hyperkaliémiu:Počas súčasného používania draslíkových doplnkov, diuretík šetriacich draslík, náhrad solí s obsahom draslíka alebo iných liečiv, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (ACE inhibítory, heparín, cyklosporín) je potrebná opatrnosť a hladiny draslíka sa majú často sledovať (pozri časť 4.4).
Pôsobením tiazidovej zložky valsartanu HCT môže dôjsť k nasledujúcim interakciám:
Lieky spájané so znížením draslíka a hypokaliémiou(napr. iné kaliuretické diuretiká, kortikosteroidy, laxatíva, ACTH (adrenokortikotropný hormón), amfotericín, karbenoxolón, penicilín G, kyselina salicylová a deriváty). Ak sa plánujú predpísať tieto lieky spolu s kombináciou hydrochlorotiazid-valsartan, odporúča sa sledovanie plazmatických hladín draslíka. Tieto lieky môžu zosilňovať účinok hydrochlorotiazidu na sérový draslík (pozri časť 4.4).
Lieky ovplyvnené poruchami draslíka: Pravidelné monitorovanie sérových hladín draslíka a vyšetrenie EKG sa odporúča pri podávaní valsartanu HCT s liekmi, ktoré sú ovplyvnené poruchami sérového draslíka (napr. srdcové glykozidy, antiarytmiká), a s nasledujúcimi liečivami, ktoré vyvolávajú torsades de pointes (ktoré zahŕňajú niektoré antiarytmiká), pričom hypokaliémia zvyšuje pravdepodobnosť vzniku torsades de pointes.
- antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)
- antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
- iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín, ketanserín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, i.v. vinkamín).
Srdcové glykozidy: Ako nežiaduci účinok sa môže vyskytnúť hypokaliémia indukovaná tiazidmi alebo hypomagneziémia a môže zvýšiť riziko srdcových arytmií indukovaných srdcovým glykozidom.
Vápnikové soli a vitamín D: Podávanie tiazidových diuretík súbežne s vitamínom D alebo s vápnikovými soľami môže zosilniť zvýšenie sérového vápnika.
Antidiabetiká (perorálne antidiabetiká a inzulín): Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík.
Beta-blokátory a diazoxid:Súčasné používanie tiazidových diuretík s beta-blokátormi môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hyperglykemický účinok diazoxidu.
Lieky používané na liečbu dny(probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol): Môže byť potrebná úprava dávkovania urikosurických liekov, keďže hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu sérovej kyseliny močovej. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidových diuretík môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na alopurinol.
Anticholinergiká (napr. atropín, biperidén): Anticholinergiká môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu, evidentne z dôvodu zníženia gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.
Presorické amíny (napr. noradrenalín a adrenalín): Účinok presorických amínov môže byť znížený.
Amantadín: Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.
Cholestyramín a kolestipolové živice: Absorpcia tiazidových diuretík je v prítomnosti aniónových iónomeničových živíc znížená.
Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát): Tiazidy môžu znižovať renálne vylučovanie cytotoxických liečiv a zvyšovať ich myelosupresívne účinky.
Nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID): Pri súčasnom podávaní antagonistov angiotenzínu II s nesteroidnými protizápalovými látkami (napr. selektívne inhibítory COX-2, kyselina acetylsalicylová >3 g/deň a neselektívne NSAID) môže dôjsť k zníženiu antihypertenzného účinku.
Navyše, súčasné používanie antagonistov angiotenzínu II a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek a k zvýšeniu sérových hladín draslíka. Preto sa na začiatku liečby odporúča sledovanie funkcie obličiek, rovnako ako aj adekvátna hydratácia pacienta.
Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín): Tiazidy zvyšujú účinnosť derivátov kurarínu.
Cyklosporín: Súčasná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií súvisiacich s dnou.
Tetracyklín: Súčasné podávanie tetracyklínov a tiazidových diuretík zvyšuje riziko zvýšenia hladiny močoviny spôsobeného tetracyklínmi. Táto interakcia sa pravdepodobne nevzťahuje na doxycyklín.
Alkohol, narkotiká a sedatíva: Môžu zvýšiť riziko ortostatickej hypotenzie.
Metyldopa: Počas súčasného používania hydrochlorotiazidu a metyldopy bola hlásená hemolytická anémia.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Používanie Valtensinu HCT počas prvého trimestra gravidity sa neodporúča (pozri časť 4.4). Používanie Valtensinu HCT počas 2. a 3. trimestra gravidity je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; mierne zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku spojenom s inhibítormi receptorov angiotenzínu II (AIIRA), pre túto skupinu liečiv môže existovať rovnaké riziko. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe s AIIRA nepovažuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú tehotenstvo, majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre použitie počas gravidity. Pri zistení gravidity treba liečbu Valtensinom HCT ihneď ukončiť a, ak je to vhodné, treba začať alternatívnu liečbu.
Je známe, že liečba Valtensinom HCT počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri tiež 5.3)
Pokiaľ došlo od druhého trimestra gravidity k expozícii Valtensinu HCT, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.
Detí, ktorých matky užívali Valtensin HCT, sa majú starostlivo sledovať na hypotenziu (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).
S používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú obmedzené skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu pôsobenia hydrochlorotiazidu môže jeho používanie počas druhého a tretieho trimestra oslabiť fetoplacentárnu perfúziu a môže vyvolať u plodu a novorodenca účinky ako sú žltačka, porucha elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia.
Laktácia
Tiazidy prechádzajú do mlieka u ľudí a môžu potláčať laktáciu. Keďže nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa používania Valtensinu HCT počas dojčenia, Valtensin HCT sa neodporúča a treba uprednostniť alternatívne spôsoby liečby s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti počas dojčenia, najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov treba mať na pamäti, že príležitostne sa môže vyskytnúť závrat alebo ospanlivosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Kombinácia fixných dávok
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách a vyskytujúce sa častejšie pri kombinácii valsartanu s hydrochlorotiazidom než pri placebe alebo nežiaduce reakcie hlásené v individuálnych hláseniach sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov. Počas liečby valsartanom HCT sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky, o ktorých je známe, že sa vyskytujú pri jednotlivých zložkách podávaných samostatne, ale ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách.
Nežiaduce reakcie boli klasifikované podľa frekvencie výskytu použitím nasledujúcej konvencie:
Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: trombocytopénia, anémia.
Poruchy ucha a labyrintu
Zriedkavé: vertigo, tinnitus.
Poruchy oka
Menej časté: abnormálne videnie.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: hnačka.
Menej časté: nauzea, dyspepsia, bolesť brucha.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: únava.
Zriedkavé: potenie.
Veľmi zriedkavé: krvácanie, edém, alopécia.
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: hypersenzitivita, alergické reakcie, sérová choroba.
Infekcie a nákazy
Časté: nazofaryngitída.
Menej časté: infekcie horných dýchacích ciest, infekcie močových ciest, vírusové infekcie, rinitída.
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: zvýšenie sérovej kyseliny močovej, zvýšené hladiny kreatinínu a bilirubínu, hypokaliémia, hyponatriémia.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: bolesť v končatinách, vyvrtnutia a natiahnutia, artritída.
Zriedkavé: myalgia, svalová slabosť.
Poruchy nervového systému
Menej časté: závrat.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: kašeľ.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: angioedém, vyrážka, svrbenie, kožná vaskulitída.
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: zvýšená frekvencia močenia.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: bolesť na hrudi.
Zriedkavé: hypotenzia.
Veľmi zriedkavé: arytmia.
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách:
Nežiaduce účinky hlásené v minulosti s niektorou z jednotlivých zložiek môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami Valtensinu HCT, dokonca aj vtedy, keď neboli pozorované v klinických štúdiách s touto fixnou kombináciou.
Valsartan:
Menej časté: asténia, bolesť chrbta, konjunktivitída, depresia, epistaxa, nespavosť, svalové kŕče, sinusitída a vertigo.
Zriedkavé: neuralgia.
Veľmi zriedkavé: artralgia, gastroenteritída.
Postmarketingové údaje odhalili zriedkavé prípady angioedému, vyrážky, svrbenia a iných alergických reakcií, vrátane sérovej choroby a vaskulitídy a veľmi zriedkavé prípady poškodenia funkcie obličiek, v niektorých prípadoch sa už existujúce poškodenie obličiek prechodne zhoršilo.
U pacientov liečených valsartanom boli menej často hlásené zvýšené hodnoty pečeňovej funkcie.
Hydrochlorotiazid:
U pacientov boli počas liečby samotnými tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, často vo vyšších dávkach než je dávka vo valsartane HCT, hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie.
Časté: žihľavka a iné formy vyrážky, strata chuti do jedla, mierna nauzea a vracanie, posturálna hypotenzia, impotencia.
Zriedkavé: fotosenzitivita, zápcha, hnačka, gastrointestinálny dyskomfort, intrahepatálna cholestáza alebo žltačka, srdcové arytmie, bolesť hlavy, závrat alebo točenie hlavy, poruchy spánku, depresia, parestézia, poruchy videnia, trombocytopénia niekedy s purpurou.
Veľmi zriedkavé: nekrotizujúca vaskulitída a toxická epidermálna nekrolýza, kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus, pankreatitída, horúčka, leukopénia, agranulocytóza, myelosupresia, hemolytická anémia, reakcie z precitlivenosti, respiračná tieseň vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému.
Poruchy elektrolytov a metabolizmu (pozri časť 4.4).
4.9 Predávkovanie
S predávkovaním valsartanom HCT nie sú žiadne skúsenosti. Hlavným znakom predávkovania valsartanom môže byť značná hypotenzia so závratom, znížená úroveň vedomia, obehové zlyhanie a/alebo šok. Okrem toho sa z dôvodu predávkovania hydrochlorotiazidovou zložkou môžu objaviť aj nasledujúce príznaky: nauzea, ospanlivosť, hypovolémia a porucha elektrolytov so srdcovou arytmiou a svalovými spazmami.
Liečba závisí od času, ktorý uplynul od predávkovania, a od typu a závažnosti symptómov, stabilizácia obehového stavu má najvyššiu dôležitosť.
Pacientovi treba podať dostatočné množstvo aktívneho uhlia.
Ak sa vyskytne hypotenzia, pacienta treba uložiť do vodorovnej polohy a urýchlene podať doplnenie objemu.
Valsartan sa nedá odstrániť dialýzou pre jeho silnú väzbu na plazmatické bielkoviny, avšak hydrochlorotiazid sa dá odstrániť dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a diuretiká (valsartan a hydrochlorotiazid);
ATC kód: C 09 DA 03
Valsartan
Valsartan je perorálne účinný, špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na podtyp receptora AT1, ktorý je zodpovedný za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny Ang II po blokáde receptora AT1 valsartanom môžu stimulovať neblokovaný receptor AT2, čo pravdepodobne vyvažuje účinky receptora AT1. Valsartan nemá žiadny čiastočný agonistický účinok na receptory AT1 a má oveľa väčšiu afinitu (asi 20 000 krát) k receptoru AT1 než k receptoru AT2.
Valsartan neblokuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Zosilnenie nežiaducich účinkov súvislosti s bradykinínom sa nepredpokladá.
V klinických štúdiách, kde bol valsartan porovnávaný s inhibítorom ACE, bol výskyt suchého kašľa významne (P<0,05) nižší u pacientov liečených valsartanom ako u pacientov liečených inhibítorom ACE (2,6% oproti 7,9%). V klinickej štúdii s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby inhibítorom ACE sa u 19,5% zúčastnených osôb liečených valsartanom a u 19,0% pacientov liečených tiazidovým diuretikom vyskytol kašeľ v porovnaní so 68,5% pacientov liečených inhibítorom ACE (P<0,05). Valsartan sa neviaže na iné receptory hormónov ani iónové kanály, o ktorých je známe, že sú dôležité pri kardiovaskulárnej regulácii, ani ich neblokuje.
Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou má za následok zníženie krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie.
U väčšiny pacientov po jednorazovom podaní perorálnej dávky nastupuje antihypertenzný účinok v priebehu 2 hodín a maximálne zníženie krvného tlaku sa dosahuje v priebehu 4-6 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva počas 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania sa maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke dosahuje zvyčajne v priebehu 2‑4 týždňov a pretrváva počas dlhodobej liečby. Kombináciou s hydrochlorotiazidom sa dosahuje ďalšie významné zníženie krvného tlaku.
Hydrochlorotiazid
Miesto pôsobenia tiazidových diuretík je predovšetkým v renálnom distálnom stočenom tubule. Ukázalo sa, že v kôre obličiek je receptor s vysokou afinitou, ktorý je primárnym miestom väzby pre pôsobenie tiazidového diuretika a pre inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom tubule. Mechanizmus účinku tiazidov je založený na inhibícii symportéra Na+Cl-, pravdepodobne kompetíciou o väzbové miesto Cl‑ , a tým ovplyvňuje mechanizmy elektrolytovej reabsorpcie: '
‑ priamo zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakom rozsahu a nepriamo znižuje plazmatický objem týmto diuretickým účinkom, s následným zvýšením plazmatickej aktivity renínu, sekrécie aldosterónu a vylučovania draslíka močom a znížením sérového draslíka. Spojenie renínu s aldosterónom sprostredkováva angiotenzín II, preto pri súčasnom podávaní valsartanu je zníženie sérového draslíka menej výrazné, ako je pozorované pri monoterapii hydrochlorotiazidom.
Valsartan/hydrochlorotiazid
Multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami preukázala normalizáciu krvného tlaku (definovanú ako diastolický tlak v sede BP < 90 mmHg) u 42,6% pacientov (ktorí nereagovali na hydrochlorotiazid) na konci štúdie pri podávaní 80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.
Druhá randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami preukázala, že fixná kombinácia 160 mg valsartanu a 12,5 mg alebo 25 mg hydrochlorotiazidu zlepšila kontrolu krvného tlaku u vyššieho podielu pacientov ako pri monoterapii valsartanom v dávke 160 mg. Navyše bola fixná kombinácia s 25 mg hydrochlorotiazidu významne účinnejšia ako fixná kombinácia s nižšou dávkou hydrochlorotiazidu. Boli pozorované nasledujúce podiely jedincov, ktorí reagovali na liečbu: valsartan 160 mg: 49%; valsartan 160 mg a hydrochlorotiazid 12,5 mg: 61,7%; valsartan 160 mg a hydrochlorotiazid 25 mg: 68%.
V kontrolovaných klinických štúdiách s valsartanom a hydrochlorotiazidom sa vyskytla hypokaliémia závislá od dávky. Hypokaliémia sa vyskytovala častejšie u pacientov liečených 25 mg hydrochlorotiazidu ako u tých, ktorí boli liečení 12,5 mg hydrochlorotiazidu.
U <1% pacientov liečených kombináciou valsartanu a hydrochlorotiazidu boli hlásené ortostatické reakcie závislé od dávky. U pacientov liečených dávkami v rozsahu od 80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu do 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu bolo hlásené zvýšenie výskytu "závratu" závislé od dávky. V nekontrolovanej štúdii, v ktorej bol podávaný valsartan v dávke 160 mg a hydrochlorotiazid v dávke 25 mg počas 4 týždňov pacientom, ktorí neboli dostatočne liečení 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu, vzrástol celkový cholesterol z 209 na 220 mg/dl.
V súčasnosti nie je známy priaznivý vplyv valsartanu v kombinácii s hydrochlorotiazidom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity. Prebiehajú štúdie na zistenie vplyvu valsartanu a valsartanu v kombinácii s hydrochlorotiazidom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Valsartan
Absorpcia valsartanu po perorálnom podaní je rýchla, hoci absorbované množstvo sa veľmi líši. Priemerná absolútna biologická dostupnosť valsartanu je 23%. Valsartan vykazuje multiexponenciálnu kinetiku rozpadu (t1/2α <1 hodina a t1/2β približne 9 hodín).
Farmakokinetika valsartanu je v rozmedzí testovaných dávok lineárna. Po opakovanom podávaní sa kinetika valsartanu nemení a pri dávkovaní jedenkrát denne je kumulácia nízka. Plazmatické koncentrácie sú u mužov a žien podobné.
Valsartan sa rozsiahlo viaže na plazmatické bielkoviny (94‑97%), najmä na sérový albumín. Distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 17 l. Plazmatický klírens je relatívne pomalý (približne 2 l/hod) v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (približne 30 l/hod). Valsartan sa eliminuje prevažne žlčou a močom ako nezmenená látka. Pri normálnej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (120 ml/min) je renálny klírens približne 30% celkového plazmatického klírensu. V plazme bol v nízkych hladinách zistený hydroxymetabolit (menej ako 10% AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neúčinný. Po perorálnom podaní valsartanu sa 83% vylučuje stolicou a 13% močom, prevažne ako nezmenená látka.
Keď sa valsartan podáva súčasne s jedlom, AUC valsartanu sa zníži o 48%, hoci asi 8 hodín po podaní dávky je plazmatická hladina valsartanu rovnaká, bez ohľadu to, či bola dávka podaná s jedlom alebo bez jedla. Toto zníženie AUC však nesúvisí s klinicky významným znížením terapeutického účinku.
Hydrochlorotiazid
Absorpcia hydrochlorotiazidu je po perorálnom podaní rýchla (tmax približne 2 hodiny), absorpčné vlastnosti sú podobné pri suspenzii aj tabletách. Kinetika distribúcie a eliminácie bola všeobecne popísaná bi-exponenciálnou funkciou rozkladu s terminálnym polčasom 6-15 hodín.
Stredné zvýšenie AUC je v terapeutickom rozmedzí lineárne a úmerné dávke. Po opakovaných dávkach sa nepozorovala žiadna zmena vo farmakokinetike hydrochlorotiazidu a pri podávaní dávok jedenkrát denne je kumulácia minimálna. Zdanlivý distribučný objem je 4‑8 l/kg. Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na sérové bielkoviny (40‑70%), predovšetkým na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa tiež kumuluje v erytrocytoch približne 1,8 -násobne v porovnaní s plazmatickými hladinami.
Absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 60‑80%, kde viac ako 95% absorbovanej dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom.
Pri súčasnom podávaní s jedlom bolo dokázané zvýšenie aj zníženie systémovej dostupnosti hydrochlorotiazidu v porovnaní s podávaním nalačno. Toto ovplyvnenie je minimálne a má malý klinický význam.
Valsartan/hydrochlorotiazid
Pri súčasnom podávaní s valsartanom sa systémová dostupnosť hydrochlorotiazidu zníži približne o 30%. Kinetika valsartanu nie je výrazne ovplyvnená súčasným podávaním hydrochlorotiazidu. Táto pozorovaná interakcia nemá žiadny vplyv na kombinované používanie valsartanu a hydrochlorotiazidu, pretože kontrolované klinické štúdie preukázali jednoznačný antihypertenzný účinok, väčší ako sa dosahuje pri monoterapii jednotlivými liekmi alebo pri placebe.
Osobitné populácie
Starší pacienti
U niektorých starších jedincov bola v porovnaní s mladšími jedincami pozorovaná o trochu vyššia systémová expozícia valsartanu, avšak klinický význam nebol potvrdený.
Obmedzené údaje naznačujú, že celkový klírens hydrochlorotiazidu je u zdravých starších ľudí aj u starších osôb s hypertenziou znížený v porovnaní s mladými zdravými dobrovoľníkmi.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s klírensom kreatinínu 30‑70 ml/min sa nevyžaduje žiadna úprava odporúčaných dávok Valtensinu HCT.
O používaní Valtensinu HCT u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a u dialyzovaných pacientov nie sú dostupné žiadne informácie. Valsartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatickú bielkovinu, a preto sa nedá odstrániť dialýzou, hydrochlorotiazid sa však dá odstrániť dialýzou.
Renálny klírens hydrochlorotiazidu pozostáva z pasívnej filtrácie a z aktívnej renálnej tubulárnej sekrécie. Farmakokinetika hydrochlorotiazidu je významne ovplyvnená funkciou obličiek, ako sa dá predpokladať o látke, ktorá sa vylučuje takmer výhradne obličkami (pozri časť 4.3).
Porucha funkcie pečene
Vo farmakokinetickej štúdii expozícia valsartanu u pacientov s miernou (n=6) až stredne závažnou (n=5) poruchou funkcie pečene spôsobila zvýšenie AUC a Cmax približne na dvojnásobok v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Preto sa 160/12,5 mg alebo 160/25 mg valsartanu HCT nemá používať u týchto pacientov (pozri časť 4.2). O používaní u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne informácie. Valsartan HCT sa nemá používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Porucha funkcie pečene významne neovplyvňuje farmakokinetiku hydrochlorotiazidu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách trvajúcich až šesť mesiacov bola skúmaná potenciálna toxicita kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu u potkanov a kozmáčov po perorálnom podaní. Nezistili sa žiadne nálezy, ktoré by vylúčili používanie terapeutických dávok u ľudí.
Zmeny, ktoré v štúdiách chronickej toxicity spôsobila táto kombinácia, sú s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobené valsartanovou zložkou.
Toxikologický cieľový orgán boli obličky, reakcia bola výraznejšia u kozmáčov než u potkanov. Kombinácia spôsobila poškodenie obličiek (nefropatiu s tubulárnou bazofíliou, zvýšenie plazmatickej močoviny, plazmatického kreatinínu a sérového draslíka, zvýšenie objemu moču a elektrolytov v moči od 30 mg/kg/deň valsartanu + 9 mg/kg/deň hydrochlorotiazidu u potkanov a 10 + 3 mg/kg/deň u kozmáčov), pravdepodobne cez narušenú renálnu hemodynamiku.
Vysoké dávky kombinácie valsartan + hydrochlorotiazid spôsobili poklesy ukazovateľov červených krviniek (počet červených krviniek, hemoglobín, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/deň u potkanov a 30 + 9 mg/kg/deň u kozmáčov).
U kozmáčov bolo pozorované poškodenie žalúdočnej sliznice (od 30 + 9 mg/kg/deň).
Kombinácia tiež viedla k hyperplázii aferentných arteriol v obličkách (pri 600 + 188 mg/kg/deň u potkanov a od 30 + 9 mg/kg/deň u kozmáčov).
Zdá sa, že vyššie uvedené účinky sú spôsobené farmakologickými účinkami vysokých dávok valsartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu navodenej angiotenzínom II so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a vyskytujú sa aj pri ACE inhibítoroch. Zdá sa, že tieto zistenia nie sú dôležité pre používanie terapeutických dávok valsartanu u ľudí.
Kombinácia valsartanu a hydrochlorotiazidu nebola testovaná na mutagenicitu, poškodenie chromozómov alebo karcinogenicitu, nakoľko o interakcii medzi týmito dvoma látkami neexistuje žiadny dôkaz. Avšak tieto testy sa robili pre valsartan a hydrochlorotiazid osobitne a nepriniesli žiadny dôkaz o mutagenicite, poškodení chromozómov alebo karcinogenicite.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza
Monohydrát laktózy
Sodná soľ kroskarmelózy
Povidón K29-32
Mastenec
Magnéziumstearát
Bezvodý koloidný oxid kremičitý
Filmový obal
Valtensin HCT 80/12,5 mg:
Polyvinylalkohol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350
Lecitín (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)
Čierny oxid železitý (E172)
Valtensin HCT 160/12,5 mg:
Polyvinylalkohol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350
Lecitín (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Hlinitý lak oranžovej žlte FCF (E110)
Valtensin HCT 160/25 mg:
Polyvinylalkohol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350
Lecitín (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)
Čierny oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
Blister: 30 mesiacov
Fľaša: 3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Blister:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Fľaša:
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PE/PVDC/Al blister:
7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet.
PE fľaša:
7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Island
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
58/0152/09-S
58/0153/09-S
58/0154/09-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU