VABOREM 1 G/1 G PRÁŠOK NA INFÚZNY KONCENTRÁT plc ifc 6x1 g/1 g (liek.inj.skl.)

1 Vypočítané s použitím Cockcroftovho-Gaultovho vzorca
2 Liečba môže pokračovať maximálne 14 dní

Osobitné populácie

Populácia starších pacientov
Nie je potrebná úprava dávky na základe veku (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
V tabuľke 2 sú uvedené odporúčané úpravy dávky pre pacientov s CrCl ≤ 39 ml/min.

Meropeném a vaborbaktám sa odstránia hemodialýzou (pozri časť 5.2). Dávky upravené vzhľadom na poruchu funkcie obličiek sa majú podávať po dialýze.

Tabuľka 2: Odporúčané intravenózne dávky pre pacientov s CrCl ≤ 39 ml/min1

CrCl (ml/min)1 Odporúčaný dávkovací režim2

Dávkovací interval Čas trvania infúzie

20 až 39 1 g/1 g Každých 8 hodín 3 hodiny

10 až 19 1 g/1 g Každých 12 hodín 3 hodiny

Menej ako 10 0,5 g/0,5 g Každých 12 hodín 3 hodiny
1 Vypočítané s použitím Cockcroftovho-Gaultovho vzorca
2 V tabuľke 1 je uvedené odporúčané trvanie liečby

Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť meropenému/vaborbaktámu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Liek Vabomere sa podáva formou intravenóznej infúzie trvajúcej 3 hodiny. Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na akýkoľvek karbapenémový antibakteriálny liek.
Závažná precitlivenosť (napr. anafylaktická reakcia, závažná kožná reakcia) na akýkoľvek iný druh betalaktámového antibakteriálneho lieku (napr. penicilíny, cefalosporíny alebo monobaktámy).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie zprecitlivenosti

Pri použití meropenému a/alebo meropenému/vaborbaktámu boli hlásené závažné a niekedy fatálne
reakcie z precitlivenosti (pozri časti 4.3 a 4.8).

Pacienti s precitlivenosťou na karbapenémy, penicilíny alebo iné betalaktámové antibakteriálne lieky v anamnéze môžu byť precitlivení aj na meropeném/vaborbaktám. Pred začatím liečby liekom Vabomere je potrebné starostlivo preveriť predchádzajúce reakcie z precitlivenosti na betalaktámové antibiotiká.

Ak sa vyskytnú závažné alergické reakcie, liečba liekom Vabomere sa musí okamžite prerušiť a musia sa zaviesť príslušné núdzové opatrenia.

Záchvaty

Počas liečby meropenémom boli hlásené záchvaty (pozri časť 4.8).

Pacienti so známymi záchvatovými poruchami majú pokračovať v antikonvulzívnej liečbe. Pacienti, u ktorých sa vyvinie fokálny tremor, myoklonus alebo záchvaty, sa majú neurologicky vyšetriť a začať s antikonvulzívnou liečbou, ak ešte nebola podávaná. V prípade potreby sa má dávka meropenému/vaborbaktámu upraviť na základe renálnej funkcie (pozri časť 4.2). Alternatívne sa má liečba meropenémom/vaborbaktámom ukončiť (pozri časť 4.5).

Sledovanie funkciepečene

Počas liečby meropenémom/vaborbaktámom sa má starostlivo sledovať funkcia pečene vzhľadom na
riziko hepatotoxicity (hepatálnej dysfunkcie s cholestázou a cytolýzou) (pozri časť 4.8).

U pacientov s existujúcimi poruchami pečene je počas liečby meropenémom/vaborbaktámom potrebné sledovať funkciu pečene. Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2).

Antiglobulínový test (Coombsov test) sérokonverzie

Počas liečby meropenémom/vaborbaktámom sa môže vyskytnúť pozitívny priamy alebo nepriamy
Coombsov test, ako sa pozoruje v prípade meropenému (pozri časť 4.8).

Hnačka súvisiacasbaktériou Clostridiumdifficile

Pri použití meropenému/vaborbaktámu bola hlásená hnačka súvisiaca s baktériou Clostridium difficile.
Tento stav môže mať rôznu závažnosť, od miernej hnačky až po fatálnu kolitídu, čo treba vziať do úvahy
v prípade pacientov, ktorí majú hnačku počas podávania alebo po podaní lieku Vabomere (pozri časť 4.8). Je potrebné zvážiť prerušenie liečby liekom Vabomere a podávanie špecifickej liečby proti
mikroorganizmu Clostridium difficile. Nemajú sa podávať lieky, ktoré inhibujú peristaltiku.

Súbežné použitieskyselinouvalproovou/valproátomsodným/valpromidom

Prípady uvedené v literatúre dokazujú, že súbežné podávanie karbapenémov vrátane meropenému
pacientom užívajúcim kyselinu valproovú alebo divalproex sodný môže znížiť plazmatické hladiny kyseliny valproovej na koncentrácie pod terapeutickým rozsahom v dôsledku tejto interakcie, čím sa zvýši riziko nečakaných záchvatov. Ak je podávanie lieku Vabomere nevyhnutné, treba zvážiť doplňujúcu antikonvulzívnu liečbu (pozri časť 4.5).

Obmedzenia klinickýchúdajov

Komplikované intraabdominálne infekcie
Použitie lieku Vabomere na liečbu pacientov s komplikovanými intraabdominálnymi infekciami je založené na skúsenostiach s meropenénom podávaným v monoterapii a na farmakokinetických- farmakodynamických analýzach meropenému/vaborbaktámu.

Pneumónia získaná v nemocnici vrátane pneumónie súvisiacej s umelou pľúcnou ventiláciou
Použitie lieku Vabomere na liečbu pacientov s pneumóniou získanou v nemocnici vrátane pneumónie súvisiacej s umelou pľúcnou ventiláciou je založené na skúsenostiach s meropenénom podávaným v
monoterapii a na farmakokinetických-farmakodynamických analýzach meropenému/vaborbaktámu.

Pacienti s obmedzenými možnosťami liečby
Použitie lieku Vabomere na liečbu pacientov s infekciami spôsobenými bakteriálnymi organizmami, ktorí majú obmedzené možnosti liečby, je založené na farmakokinetických/farmakodynamických analýzach
meropenému/vaborbaktámu a na obmedzených údajoch z randomizovaného klinického skúšania, v ktorom
bolo 32 pacientov liečených liekom Vabomere a 15 pacientov bolo liečených najlepšou dostupnou liečbou infekcií spôsobených organizmami rezistentnými voči karbapenému (pozri časť 5.1).

Spektrum aktivity meropenému/vaborbaktámu

Meropeném nevykazuje aktivitu proti mikroorganizmu Staphylococcus aureus rezistentnému voči
meticilínu (MRSA) a mikroorganizmu Staphylococcus epidermidis (MRSE) ani proti enterokokom rezistentným voči vankomycínu (VRE). Ak je známe, že tieto patogény prispievajú k infekčnému procesu alebo existuje takéto podozrenie, majú sa použiť alternatívne alebo ďalšie antibakteriálne lieky.

Inhibičné spektrum vaborbaktámu zahŕňa karbapenemázy triedy A (napríklad KPC) a karbapenemázy triedy C. Vaborbaktám neinhibuje karbapenemázy triedy D, ako je OXA-48, ani metalo-β-laktamázy triedy B, ako je NDM a VIM (pozri časť 5.1).

Necitlivé organizmy

Použitie meropenému/vaborbaktámu môže viesť k nadmernému rastu necitlivých organizmov, čo môže
vyžadovať prerušenie liečby alebo iné vhodné opatrenia.

Diéta s kontrolovanýmpríjmomsodíka

Liek Vabomere obsahuje 10,9 mmol (približne 250 mg) sodíka v injekčnej liekovke. To je potrebné vziať
do úvahy pri liečbe pacientov s diétou s kontrolovaným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri súbežnom podávaní meropenému/vaborbaktámu s liekmi s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú prevažne metabolizované enzýmami CYP450 (napr. imunosupresíva, ako je takrolimus, everolimus a cyklosporín, lovastatín, midazolam, sildenafil a warfarín), je potrebná opatrnosť, pretože doteraz nie sú k dispozícii presvedčivé údaje, či môžu byť meropeném alebo vaborbaktám inhibítormi alebo induktormi enzýmov CYP450. Nie je známe, či by potenciálna interakcia mohla viesť k zvýšeným alebo zníženým plazmatickým koncentráciám, a preto je potrebné pacientov sledovať z hľadiska prejavov toxicity aj nedostatočnej účinnosti lieku s úzkym terapeutickým indexom.

Z in vitro údajov vyplýva, že vaborbaktám môže inhibovať CYP2D6 a riziko zvýšených plazmatických koncentrácií citlivých substrátov CYP2D6 in vivo nemožno vylúčiť. Pacientov užívajúcich substráty CYP2D6 s úzkym terapeutickým indexom (napr. dextrometorfán, dezipramín, venlafaxín a metoprolol) je potrebné sledovať z hľadiska prejavov toxicity.

Nie je známe, či meropeném podávaný v monoterapii interaguje s aktívnymi transportnými systémami.

Meropeném je substrátom OAT1 a OAT3, a preto probenecid súťaží s meropenémom o aktívnu tubulárnu sekréciu, a tak inhibuje renálnu exkréciu meropenému. Súbežné podávanie probenecidu s liekom Vabomere sa neodporúča, pretože môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám meropenému.

Súbežné podávanie meropenému a kyseliny valproovej bolo spojené so znížením koncentrácie kyseliny valproovej a následnou stratou kontroly záchvatov. Z údajov z in vitro študií a štúdií na zvieratách vyplýva, že karbapenémy môžu inhibovať hydrolýzu glukuronidového metabolitu kyseliny valproovej (VPA g) späť na kyselinu valproovú, a tak znížiť sérové koncentrácie kyseliny valproovej. Preto sa má podávať doplňujúca antikonvulzívna liečba v prípade, že súbežné podávanie kyseliny valproovej a meropenému/vaborbaktámu je nevyhnutné (pozri časť 4.4).

Perorálne antikoagulanty

Súbežné podávanie antibakteriálnych liekov s warfarínom môže posilniť jeho antikoagulačný účinok.
Bolo hlásených veľa prípadov zvýšenia antikoagulačného účinku perorálne podávaných antikoagulantov vrátane warfarínu u pacientov, ktorí súbežne užívajú antibakteriálne lieky. Toto riziko sa môže líšiť v
závislosti od základnej infekcie, veku a celkového stavu pacienta, takže prispenie antibakteriálneho lieku k
zvýšeniu medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) je ťažké posúdiť. Počas súbežného podávania a krátko po súbežnom podávaní lieku Vabomere s perorálnym antikoagulantom sa odporúča často
sledovať INR.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)
o použití meropenému/vaborbaktámu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku Vabomere počas gravidity. Dojčenie

Bolo hlásené, že meropeném sa vylučuje do ľudského mlieka. Nie je známe, či sa vaborbaktám vylučuje
do ľudského mlieka alebo do mlieka zvierat. Keďže riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené, dojčenie sa musí pred začatím liečby prerušiť.

Fertilita

Účinky meropenému/vaborbaktámu na fertilitu u ľudí sa neskúmali. Zo štúdií na zvieratách
uskutočnených s meropenémom a vaborbaktámom nevyplývajú škodlivé účinky vzhľadom na fertilitu
(pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Vabomere má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby meropenénom podávaným v monoterapii boli hlásené záchvaty, najmä u pacientov liečených antikonvulzívami (pozri časť 4.4). Meropeném/vaborbaktám môže spôsobiť bolesť havy, parestéziu, letargiu a závraty (pozri časť 4.8). Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je preto potrebná opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u 322 pacientov v spojených skúšaniach fázy 3, boli bolesť hlavy (8,1 %), hnačka (4,7 %), flebitída v mieste podania infúzie (2,2 %) a nauzea (2,2 %).

Závažné nežiaduce reakcie sa pozorovali u dvoch pacientov (0,6 %), jedna reakcia súvisiaca s infúziou a jeden prípad zvýšenia hladiny alkalickej fosfatázy v krvi. U jedného ďalšieho pacienta bola hlásená závažná nežiaduca reakcia súvisiaca s infúziou (0,3 %).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Pri použití meropenému podávaného v monoterapii a/alebo počas skúšaní fázy 3 s liekom Vabomere boli
hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov. Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke s frekvenciou „neznáme“ sa nepozorovali u pacientov, ktorí sa zúčastnili na skúšaniach s liekom Vabomere alebo meropenémom, boli však hlásené po uvedení na trh len v prípade meropenému.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí
klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Frekvencia nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov

T rieda orgánových systémov

Časté
(≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté
(≥ 1/1 000 až
< 1/100)

Zriedkavé
(≥ 1/10 000 až
< 1/1 000)

Neznáme
(nedá sa odhadnúť
z dostupných údajov)

Infekcie a nákazy Kolitída zapríčinená baktériou Clostridium difficile

Vulvovaginálna kandidóza

Poruchy krvi a lymfatického systému





Poruchy imunitného systému

Orálna kandidóza
Trombocytémia Leukopénia Neutropénia Eozinofília
Trombocytopénia Anafylaktická reakcia


Agranulocytóza

Hemolytická anémia




Angioedém

Poruchy metabolizmu a výživy


Hypokaliémia

Hypoglykémia

Precitlivenosť
Znížená chuť do jedla

Hyperkaliémia

Hyperglykémia
Psychické poruchy Insomnia

Halucinácie

T rieda orgánových systémov

Časté
(≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté
(≥ 1/1 000 až
< 1/100)

Zriedkavé
(≥ 1/10 000 až
< 1/1 000)

Neznáme
(nedá sa odhadnúť
z dostupných údajov)

Poruchy nervového
systému

Bolesť hlavy Tremor

Letargia

Závrat

Kŕče

Parestézia
Poruchy ciev Hypotenzia Flebitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Poruchy gastrointestinálneho traktu


Poruchy pečene a žlčových ciest






Hnačka

Nauzea

Vracanie Zvýšená hladina alanínamino- transferázy

Zvýšená hladina aspartátamino- transferázy

Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi

Bolesť ciev
Bronchospazmus


Abdominálna distenzia

Bolesť brucha

Zvýšená hladina bilirubínu v krvi

Poruchy kože a podkožného tkaniva
















Poruchy obličiek a močových ciest

Zvýšená hladina
laktátdehydro- genázy v krvi




Pruritus Vyrážka Urtikária












Porucha funkcie obličiek




Toxická epidermálna nekrolýza

Stevens- Johnsonov syndróm

Multiformný erytém

Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (syndróm DRESS)

T rieda orgánových systémov










Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania















Laboratórne a funkčné vyšetrenia


Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Časté
(≥ 1/100 až < 1/10)










Flebitída v mieste podania infúzie

Pyrexia

Menej časté
(≥ 1/1 000 až
< 1/100) Inkontinencia
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi

Zvýšená hladina močoviny v krvi Diskomfort v hrudníku

Reakcia v mieste podania infúzie

Erytém v mieste podania infúzie

Flebitída v mieste vpichu injekcie

Trombóza v mieste podania infúzie

Bolesť
Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi

Reakcia súvisiaca s infúziou

Zriedkavé
(≥ 1/10 000 až
< 1/1 000)

Neznáme
(nedá sa odhadnúť
z dostupných údajov)



























Priamy a nepriamy pozitívny Coombsov test

H l ásenie podozrení na nežiaduce r eakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním liekom Vabomere.

Obmedzené skúsenosti s meropenémom podávaným v monoterapii po uvedení na trh naznačujú, že ak sa po predávkovaní vyskytnú nežiaduce reakcie, sú konzistentné s profilom nežiaducich reakcií opísaných
v časti 4.8, zvyčajne sú miernej závažnosti a po ukončení liečby alebo znížení dávky odznejú.

V prípade predávkovania prestaňte užívať liek Vabomere a zaveďte všeobecnú podpornú liečbu. U
jedincov s normálnou renálnou funkciou sa uskutoční rýchla renálna eliminácia.

Meropeném a vaborbaktám možno odstrániť hemodialýzou. U jedincov s renálnym ochorením v konečnom štádiu (ESRD), ktorým bol podaný 1 g meropenému a 1 g vaborbaktámu, bola priemerná celková obnova v dialyzáte po hemodialýze 38 % pre meropeném a 53 % pre vaborbaktám.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, karbapenémy, ATC kód: J01DH52

Mechanizmus účinku

Meropeném pôsobí baktericídne tak, že inhibuje syntézu peptidoglykánovej bunkovej steny naviazaním na
esenciálne proteíny viažuce penicilín (PBP) a inhibíciou ich aktivity.

Vaborbaktám je non-beta laktámový inhibítor serínových betalaktamáz triedy A a triedy C vrátane karbapenemázy mikroorganizmu Klebsiella pneumoniae, KPC. Pôsobí tak, že vytvorí kovalentne viazaný adukt s betalaktamázami a je stabilný voči hydrolýze sprostredkovanej betalaktamázami. Vaborbaktám neinhibuje enzýmy triedy B (metalo-β-laktamázy) ani karbapenemázy triedy D. Vaborbaktám nemá antibakteriálny účinok.

Rezistencia

Mechanizmy rezistencie u gramnegatívnych baktérií, o ktorých je známe, že ovplyvňujú
meropeném/vaborbaktám, zahŕňajú organizmy, ktoré produkujú metalo-β-laktamázy alebo oxacilinázy s karbapenemázovou aktivitou.

Mechanizmy bakteriálnej rezistencie, ktoré by mohli znížiť antibakteriálny účinok meropenému/vaborbaktámu, zahŕňajú mutácie génu pre porín ovplyvňujúce permeabilitu vonkajšej membrány a nadmernú expresiu efluxných púmp.

Antibakteriálny účinok v kombinácii s inýmiantibakteriálnymilátkami

V in vitro štúdiách sa nepreukázal antagonizmus medzi meropenémom/vaborbaktámom a levofloxacínom,
tigecyklínom, polymyxínom, amikacínom, vankomycínom, azitromycínom, daptomycínom alebo linezolidom.

Hraničné hodnoty testovania citlivosti

Hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) stanovené Európskym výborom pre
testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) sú nasledovné:

O rganizmy

Minimálne inhibičné koncentrácie (mg/l)
C it l i vé Rezistentné

Enterobacteriaceae ≤ 81 > 81
Pseudomonas aeruginosa ≤ 81 > 81
1Na účely testovania citlivosti je koncentrácia vaborbaktámu nastavená na 8 mg/l.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Preukázalo sa, že antimikrobiálny účinok meropenému najlepšie koreluje s percentom dávkovacieho'
intervalu, počas ktorého koncentrácie voľného meropenému v plazme prekračujú minimálnu inhibičnú koncentráciu meropenému. Pokiaľ ide o vaborbaktám, farmakokinetický/farmakodynamický index súvisiaci s antimikrobiálnym účinkom je pomer plazmatickej AUC voľného vaborbaktámu: MIC meropenému/vaborbaktámu.

K l i n i cká účinnosťprotikonkrétnympatogénom

V klinických štúdiách sa preukázala účinnosť proti nasledujúcim patogénom, ktoré boli citlivé na
meropeném/vaborbaktám in vitro.

Komplikovaná infekcia močových ciest (cUTI) vrátane pyelonefritídy
Gramnegatívne mikroorganizmy:

· Escherichia coli
· Klebsiella pneumoniae
· Komplex druhu Enterobacter cloacae

Nestanovila sa klinická účinnosť proti nasledujúcim patogénom, ktoré sú relevantné pre schválené indikácie, hoci in vitro štúdie naznačujú, že by mohli byť citlivé na meropeném a/alebo meropeném/vaborbaktám v neprítomnosti získaných mechanizmov rezistencie.

Gramnegatívne mikroorganizmy:
· Citrobacter freundii
· Citrobacter koseri
· Enterobacter aerogenes
· Klebsiella oxytoca
· Morganella morganii
· Proteus mirabilis
· Druh Providencia
· Pseudomonas aeruginosa
· Serratia marcescens

Grampozitívne mikroorganizmy:
· Staphylococcus saprophyticus
· Staphylococcus aureus (len izoláty citlivé na meticilín)
· Staphylococcus epidermidis (len izoláty citlivé na meticilín)
· Streptococcus agalactiae

Anaeróbne mikroorganizmy:
· Bacteroides fragilis
· Bacteroides thetaiotaomicron
· Clostridium perfringens
· Peptoniphilus asaccharolyticus
· Druh Peptostreptococcus (vrátane mikroorganizmov P. micros, P anaerobius, P. magnus)
· Bacteroides caccae
· Prevotella bivia
· Prevotella disiens


Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Vabomere
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu infekcií spôsobených gramnegatívnymi baktériami (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

D i stribúcia

Väzba meropenému na plazmatické proteíny je približne 2 %. Väzba vaborbaktámu na plazmatické
proteíny je približne 33 %.

Distribučný objem meropenému v rovnovážnom stave u pacientov po dávkach
2 g meropenému/2 g vaborbaktámu podávaných formou infúzie v trvaní 3 hodín každých 8 hodín bol
20,2 l a distribučný objem vaborbaktámu bol 18,6 l, z čoho vyplýva, že obidve zlúčeniny sa distribuujú do distribučného objemu zodpovedajúcemu kompartmentu extracelulárnej tekutiny.

Meropeném aj vaborbaktám penetrujú do ľudskej tekutiny bronchiálnej epiteliálnej výstelky (ELF), pričom plazmatická koncentrácia nenaviazaného meropenému je okolo 65 % a vaborbaktámu 79 %. Profily závislosti koncentrácie od času pre ELF a plazmu sú podobné.

Biotransformácia

Meropeném sa eliminuje väčšinou v nezmenenej forme. Asi 25 % podanej dávky sa eliminuje vo forme
inaktívneho otvoreného kruhu.
Vaborbaktám nepodlieha metabolizmu. Eliminácia

Terminálny polčas (t½) je 2,30 hodiny pre meropeném a 2,25 hodiny pre vaborbaktám.

Meropeném aj vaborbaktám sa vylučujú najmä cez obličky. Približne 40 – 60 % dávky meropenému sa vylúči v nezmenenej forme do 24 – 48 hodín a ďalších 25 % sa obnoví vo forme mikrobiologicky inaktívneho produktu hydrolýzy. Eliminácia meropenému obličkami viedla k vysokým terapeutickým koncentráciám v moči. Priemerný renálny klírens meropenému bol 7,7 l/h. Priemerný nerenálny klírens meropenému bol 4,8 l/h, ktorý zahŕňa elimináciu v stolici (~ 2 % dávky) a rozklad v dôsledku hydrolýzy.

Približne 75 až 95 % vaborbaktámu sa vylúči v nezmenenej forme v moči v priebehu 24 – 48 hodín. Eliminácia vaborbaktámu obličkami viedla k vysokým terapeutickým koncentráciám v moči. Priemerný renálny klírens vaborbaktámu bol 10,5 l/h.

Linearita/nelinearita

Cmax a AUC meropenému a vaborbaktámu sú v skúmanom dávkovom rozsahu lineárne (1 g až 2 g pre meropeném a 0,25 g až 2 g pre vaborbaktám) pri podaní vo forme jednej 3-hodinovej intravenóznej
infúzie. Po viacerých intravenóznych infúziách podávaných každých 8 hodín počas 7 dní sa u jedincov s normálnou renálnou funkciou meropeném ani vaborbaktám neakumuluje.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek
Vo farmakokinetických štúdiách s meropenénom a vaborbaktámom u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa preukázalo, že plazmatický klírens meropenému aj vaborbaktámu koreluje s klírensom kreatinínu.

Porucha funkcie pečene
Keďže meropeném/vaborbaktám nepodliehajú metabolizmu v pečeni, neočakáva sa, že systémový klírens meropenému/vaborbaktámu bude ovplyvnený poruchou funkcie pečene.

Starší pacienti
Farmakokinetické údaje z populačnej farmakokinetickej analýzy preukázali zníženie plazmatického klírensu meropenému/vaborbaktámu, čo koreluje so znížením klírensu kreatinínu súvisiacim s vekom.

Pohlavie a rasa
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nezistil žiadny vplyv pohlavia ani rasy na farmakokinetiku meropenému a vaborbaktámu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Meropeném

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, reprodukčnej
toxicity a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. S meropenémom sa neuskutočnili štúdie karcinogenity.

Vaborbaktám

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, reprodukčnej
toxicity a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. S vaborbaktámom sa neuskutočnili štúdie karcinogenity.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u psov sa po 14 dňoch expozície vaborbakámu podávaného v monoterapii a po 28 dňoch expozície kombinácii meropenému/vaborbaktámu pozoroval minimálny zápal pečene.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Uhličitan sodný

6.2 Inkompatibility

Liek Vabomere nie je chemicky kompatibilný s roztokmi obsahujúcimi glukózu. Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po rekonštitúcii

Rekonštituovaná injekčná liekovka sa má ďalej okamžite zriediť.

Po zriedení

Preukázalo sa, že chemická a fyzikálna stabilita pri používaní je až 4 hodiny pri teplote 25 °C alebo do
22 hodín pri teplote 2 – 8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po rekonštitúcii a zriedení použiť okamžite.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

50 ml injekčná liekovka z číreho skla (typu I) s gumovou (brómbutylovou) zátkou a hliníkovou obrubou s vyklápacím viečkom.

Liek sa dodáva v baleniach obsahujúcich 6 injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri príprave a podávaní roztoku sa musia používať štandardné aseptické metódy. Prášok na infúzny koncentrát sa musí pred použitím rekonštituovať a ďalej zriediť.
Rekonštitúcia

Z 250 ml infúzneho vaku s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) sa má pre každú
injekčnú liekovku natiahnuť 20 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (normálny fyziologický roztok) a rekonštituovať príslušným počtom injekčných liekoviek meropenému/vaborbaktámu na zodpovedajúce dávkovanie lieku Vabomere:

· Rekonštituujte 2 injekčné liekovky pre dávku lieku Vabomere 2 g/2 g
· Rekonštituujte 1 injekčnú liekovku pre dávky lieku Vabomere 1 g/1 g a 0,5 g/0,5 g

Po jemnom zamiešaní kvôli rozpusteniu bude mať rekonštituovaný roztok meropenému/vaborbaktámu približnú koncentráciu meropenému 0,05 g/ml a približnú koncentráciu vaborbaktámu 0,05 g/ml. Konečný objem je približne 21,3 ml. Rekonštituovaný roztok nie je určený na priamu injekciu. Rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním intravenóznej infúzie zriediť.

Riedenie

Na prípravu dávky lieku Vabomere 2 g/2 g na intravenóznu infúziu: Ihneď po rekonštitúcii dvoch
injekčných liekoviek sa má z každej z dvoch injekčných liekoviek natiahnuť celý obsah rekonštituovaných injekčných liekoviek a pridať späť do 250 ml infúzneho vaku s injekčným roztokom chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %) (normálny fyziologický roztok). Konečná koncentrácia meropenému a vaborbaktámu na infúziu bude asi 8 mg/ml pre každé liečivo.

Na prípravu dávky lieku Vabomere 1 g/1 g na intravenóznu infúziu: Ihneď po rekonštitúcii jednej injekčnej liekovky sa má z injekčnej liekovky natiahnuť celý obsah rekonštituovanej injekčnej liekovky a pridať späť do 250 ml infúzneho vaku s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)

(normálny fyziologický roztok). Konečná koncentrácia meropenému a vaborbaktámu na infúziu bude asi
4 mg/ml pre každé liečivo.

Na prípravu dávky lieku Vabomere 0,5 g/0,5 g na intravenóznu infúziu: Ihneď po rekonštitúcii jednej injekčnej liekovky sa má z injekčnej liekovky natiahnuť 10,5 ml obsahu rekonštituovanej injekčnej liekovky a pridať späť do 250 ml infúzneho vaku s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9 %) (normálny fyziologický roztok). Konečná koncentrácia meropenému a vaborbaktámu na infúziu bude 2 mg/ml pre každé liečivo.

Zriedený roztok treba pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje pevné častice. Zriedený roztok je číry až svetložltý.

Po zriedení sa má infúzia podať do 4 hodín, ak sa uchováva pri teplote 25 °C, alebo do 22 hodín, ak sa uchováva v chladničke pri teplote 2 – 8 °C.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Rempex London Ltd
115L Milton Park Abingdon Oxfordshire
OX14 4SA
SPOJENÉ KRÁĽOVSTVO



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/18/1334/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.