ických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú
liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa musia pozorne vyhľadávať akékoľvek známky
krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom
kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidogrelu s perorálnymi antikoagulanciami sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).
Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného lieku nie je nevyhnutné,
musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a
zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä
gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).
Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď
samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie
(miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi
zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická
hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo
horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane
plazmaferézy.
Nedávna ischemická cievna mozgová príhodaPodávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.
Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)Farmakogenetika: Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky zníženou funkciou CYP2C19
vystavení menšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu a majú znížené
protidoštičkové odpovede a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení kardiovaskulárnej príhode
nasledujúcej po infarkte myokardu ako je to u pacientov s normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť
5.2).
Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19,
predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených
hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).
Poruchy obličiekTerapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením sú nedostatočné.
Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).
Poruchy pečeneSkúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí môžu mať hemoragickú
diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).
Pomocné látkyTrombex obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami neznášanlivosti galaktózy, deficienciou laktázy alebo malabsorpciou glukózo-galaktózy nesmú tento liek užívať.
Liek obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže vyvolávať žalúdočné ťažkosti a hnačku.
4.5 Liekové a iné interakciePerorálne antikoagulanciá: Súčasné podávanie klopidogrelu s perorálnymi antikoagulanciami sa neodporúča, pretože môže zvyšovať intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).
Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi
glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel podával súčasne s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).
Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania
klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na
koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania
trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi
klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich
súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).
Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou
alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky
závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA (pozri
časť 4.8).
NSAIDs: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých
dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne
krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je
v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs.
Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne
(pozri časť 4.4).
Iné súčasne podávané lieky:
Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19,
predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených
hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu.. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).
K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín,
moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín,
oxkarbamazepín a chloramfenikol.
Inhibítory protónovej pumpy(PPI):
V prierezovej („crossover“) klinickej štúdii sa podával klopidogrel (300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň) sám a s omeprazolom (80 mg v rovnakom čase ako klopidogrel) počas piatich dní. Keď sa podával klopidogrel súčasne s omeprazolom, expozícia aktívneho metabolitu klopigodrelu sa znížila na 45 %(prvý deň) a na 40 % (piaty deň). Pri súčasnom podávaní klopidogrelu s omeprazolom sa znížila priemerná inhibícia krvného zrážania (IPA) 5 μM ADP na 39 % (24 hodín) a na 21 % (piaty deň). V ďalšej štúdii sa ukázalo, že podávanie klopidogrelu a omeprazolu s 12 hodinovým rozdielom nezabránilo ich interakcii, ktorú vyvoláva inhibičný účinok omeprazolu na CYP2C19. Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.
Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj z observačných aj z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4). Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o farmakodynamickej interakcii klopidogrelu a ostatných inhibítorov protónovej pumpy.
Neexistuje dôkaz o tom, či iné
liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.
Iné súčasne podávané lieky:
Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.
Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila.
Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.
Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že karboxylovaný metabolit
klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu
plazmatickej hladiny takých liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú
metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín
a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.
Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané
štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom
s aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom súčasne
však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových
kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane
inzulínu), antiepileptiká, substitučnú hormonálnu terapiu a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa
objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.
4.6 Gravidita a laktáciaVzhľadom na to, že nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinkom klopidogrelu počas tehotenstva, v rámci bezpečnostných opatrení sa jeho užívanie v tehotenstve neodporúča.
Štúdie na zvieratách nepoukazujú na priame či nepriame škodlivé účinky na priebeh gravidity, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Plavixom sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.
V rámci bezpečnostných opatrení sa počas liečby Trombexom nemá v dojčení pokračovať.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeKlopidogrel nemá žiaden alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť pri užívaní klopidogrelu sa hodnotila u viac než 42 000 účastníkov klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených jeden rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT, sú komentované nižšie. V štúdii CAPRIE bol klopidogrel v dávke 75 mg denne vcelku porovnateľný s ASA v dávke 325 mg denne bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu pacienta. Okrem skúseností z klinických štúdií boli nežiaduce reakcie hlásené tiež spontánne.
Krvácanie je najčastejšie hlásenou reakciou v klinických štúdiách aj v sledovaní po uvedení lieku na trh, pričom najviac prípadov sa zaznamenalo počas prvého mesiaca liečby.
V štúdii CAPRIE bola u pacientov liečených buď klopidogrelom alebo ASA celková incidencia akéhokoľvek druhu krvácania 9,3 %. Výskyt závažných prípadov krvácania bol 1,4 % pri klopidogrele a 1,6 % pri ASA.
V štúdii CURE miera výskytu klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel + ASA závisela od veľkosti dávky ASA (< 100 mg: 2,6 %; 100 − 200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %), takisto ako aj pri kombinácii placebo + ASA (< 100 mg: 2,0 %; 100 − 200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %) miera výskytu klinicky závažného krvácania závisela od veľkosti dávky ASA.
Riziko krvácania (život ohrozujúceho, klinicky závažného, klinicky nezávažného, iného krvácania) v priebehu klinického skúšania pokleslo: 0 − 1 mesiac (klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1 − 3 mesiace (klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3 − 6 mesiacov (klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6 − 9 mesiacov (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9 − 12 mesiacov (klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0%).
V priebehu 7 dní po vykonaní premosťujúcej operácie v koronárnom riečisku (bypass) u pacientov, ktorí pozastavili liečbu klopidogrelom viac ako 5 dní pred chirurgickým zákrokom, sa pri kombinácii klopidogrel + ASA nezaznamenal neprimeraný nárast klinicky závažného krvácania (4,4 % klopidogrel + ASA vs. 5,3 % placebo + ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu 5 dní pred vykonaním koronárneho bypassu, bola miera výskytu 9,6 % pri kombinácii klopidogrel + ASA, kým pri kombinácii placebo + ASA to bolo 6,3 %.
V štúdii CLARITY sa zaznamenal celkový nárast krvácania v skupine liečenej kombináciou klopidogrel + ASA (17,4 %) vs. skupina s kombináciou placebo + ASA (12,9 %). Incidencia klinicky závažného krvácania bola medzi týmito skupinami podobná (1,3 % pri kombinácii klopidogrel + ASA vs. 1,1 % pri kombinácii placebo + ASA). Tieto zistenia boli konzistentné s výsledkami získanými zo všetkých podskupín pacientov, definovaných základnými charakteristikami pred liečbou (východiskový stav), a typom fibrinolytickej alebo heparínovej terapie.
V štúdii COMMIT bola celková miera necerebrálneho klinicky závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v oboch skupinách (0,6 % pri kombinácii klopidogrel + ASA vs. 0,5 % pri kombinácii placebo + ASA).
Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas klinických štúdií alebo boli spontánne hlásené, sú uvedené v tabuľke nižšie. Ich častosť je definovaná pomocou nasledujúcej konvencie: časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivej triedy orgánových systémov sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových systémov
| Časté
| Menej časté
| Zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
|
Poruchy krvi a
lymfatického systému
|
| trombocytopénia,
leukopénia, eozinofília
| neutropénia, vrátane závažnej neutropénie
| trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, granulocytopénia, anémia
|
Poruchy imunitného systému
|
|
|
| sérová choroba, anafylaktoidné reakcie
|
Psychické poruchy
|
|
|
| halucinácie, zmätenosť
|
Poruchy nervového systému
|
| intrakraniálne krvácanie (boli hlásené niektoré prípady s fatálnym záverom), bolesti hlavy, parestézie, závraty
|
| poruchy vnímania chuti
|
Poruchy oka
|
| krvácanie do oka (konjunktiválne, okulárne, retinálne)
|
|
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
|
| vertigo
|
|
Poruchy ciev
| hematóm
|
|
| vážna hemorágia, hemorágia z operačných rán, vaskulitída, hypotenzia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| krvácanie z nosa
|
|
| krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemorágia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| gastrointestinálna hemorágia, hnačka, bolesti brucha, dyspepsia
| vred žalúdka a dvanástnika, gastritída, vracanie, nauzea, zápcha, flatulencia
| retroperitoneálna hemorágia
| gastrointestinálna a retroperitoneálna hemorágia s fatálnym záverom, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej alebo lymfocytovej kolitídy), stomatitída
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
|
|
| akútne zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne výsledky testov funkcie pečene
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| podliatiny
| vyrážky, pruritus, krvácanie do kože (purpura)
|
| bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, erythema multiforme), angioedém, erytematózne vyrážky, žihľavka, ekzém, lichen planus
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
|
|
| kostrovo-svalové krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
| hematúria
|
| glomerulonefritída, zvýšené hodnoty kreatinínu v krvi
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
| krvácanie v mieste vpichu
|
|
| horúčka
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
| predĺženie času krvácania, znížený počet neutrofilov, znížený počet trombocytov
|
|
|
4.9 PredávkovaniePredávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následným komplikáciám z krvácania. Ak sa spozoruje krvácanie, treba zvážiť vhodnú terapiu. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickej aktivite klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, účinky klopidogrelu môže kompenzovať transfúzia trombocytov.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov, s výnimkou heparínu
ATC kód: BO1AC04.
Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek.
Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel
metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu
adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli
ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní)
inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie
trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná
blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.
Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné
alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov
dostatočná.
Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie
trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až
siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí
rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne
postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito -zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac
ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiách CURE,
CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané
v kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.
Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenieV štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym
infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6
mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne
zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1
do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po
akútnom infarkte myokardu.
V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný
ukazovateľ infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych
príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA
(zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10
novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených
počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala
výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0 %).
Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna
mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u
pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI:
8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou
príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7; p = 0,258). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7; p = 0,639). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.
Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách,
nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody
skutočné alebo náhodné.
Akútny koronárny syndrómV štúdii CURE bolo zaradených 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST
segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v
priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu.
Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe
minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad
horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka
300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (N=6
303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne) a iná
štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov dostávalo
sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a
relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnený
sprievodnou liečbou heparínmi.
Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ
[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582
(9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej placebom, v skupine
liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI z 10% -28%; p =
0,00009), (v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%, 29% zníženie sa
dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (CABG). Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0-
1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4)
4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine
užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko
hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).
Užívanie klopidogrelu v CURE sa spájalo s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie
(RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).
Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť,
IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom
1 035 (16,5%) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8%); v skupine liečenej klopidogrelom sa
znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne
vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363
(5,8%) v skupine liečenej placebom]. Nepozoroval sa žiadny vplyv na výskyt opakovanej
hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.
Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou
pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s
potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) sa zhodovali s výsledkami primárnej
analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17% z celkového počtu v štúdii CURE),
ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom'
preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený
primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre
druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna
ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal
žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami
štúdie.
Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej
kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce
hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle
od dávky ASA (75-325 mg raz denne).
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST
segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách CLARITY
a COMMIT.
V štúdii CLARITY sa zúčastnilo 3491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST
do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka
300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo (n=1739), v obidvoch
skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do
162 mg/deň), fybrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní.
Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na
angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou
angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia, bol primárny cieľový ukazovateľ smrť
alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov
zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov ≥ 65 rokov. Z celkového počtu 99,7% pacientov dostávalo
fybrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej špecificity: 31,1%), 89,5% heparín,
78,7% beta-blokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.
Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v skupine s placebom dosiahlo
primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu
relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie
okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných
podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fybrinolytika
alebo heparínu.
2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov
suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo
blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22 961) alebo placebo
(n=22 891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice.
Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna
mozgová príhoda, alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov ≥ 60 rokov (26% ≥ 70
rokov) a 54,5% pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.
Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7% (p =
0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti
o 9% (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný
v celom rozsahu veku, pohlavia s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaKlopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe merania vylučovania metabolitov klopidogrelu močom absorpcia predstavuje minimálne 50 %.
DistribúciaKlopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny
ľudskej plazmy (98% a 94%, v uvedenom poradí). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu
nesaturovateľná.
Metabolizmus Klopidogrel je extenzívne metabolizovaný v pečeni . In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na
neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná
cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel.
Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho
metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu.
In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná
enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný
in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu
trombocytov.
ElimináciaPo podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu
vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej
perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom
podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.
FarmakogenetikaKlopidogrel aktivuje niekoľko polymorfných enzýmov CYP450. Pri tvorbe aktívneho metabolitu
a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho
metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované
ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa
líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus,
kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za znížený metabolizmus. Alely CYP2C19*2
a CYP2C19*3 sú zodpovedné za 85 % zredukovanej funkcie aliel u bielej rasy a 99 % u ázijskej rasy.
K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom patria CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8 ale
tieto sa v celkovej populácii vyskytujú menej často. Uverejnené frekvencie pre časté fenotypy
a genotypy CYP2C19 sú v nižšie uvedenej tabuľke.
Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19
| Frekvencia (%)
|
| Biela rasa (n=1356)
| Čierna rasa (n=966)
| Žltá rasa (n=573
|
Extenzívny metabolizmus: CYP2C19*1/*1
| 74
| 66
| 38
|
Intermediálny metabolizmus: CYP2C19*1/*2
| 26
| 29
| 50
|
Pomalý metabolizmus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3
| 2
| 4
| 14
|
Doposiaľ bol vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu klopidogrelu
hodnotený u 227 osôb zo 7 publikovaných štúdií. Znížený CYP2C19 metabolizmus viedol k poklesu
Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30 – 50 % u intermediálnych a pomalých metabolizátorov po
300 mg alebo 600 mg nasycovacích dávkach a 75 mg udržiavacích dávkach. Nižšia expozícia
aktívneho metabolitu má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek alebo ich vyššiu reziduálnu
reaktivitu. Znížené protidoštičkové odpovede na klopidogrel boli doposiaľ popísané pre intermediálne
a pomalé metabolizátory v 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4520 osôb. V závislosti od metódy
použitej na vyhodnotenie odpovede je relatívny rozdiel v protidoštičkovej odpovedi medzi
jednotlivými skupinami genotypov naprieč štúdiami rôzny, ale zvyčajne je väčší ako 30 %.
Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bolá vyhodnotená v 2 post
hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) a v 5
kohortných štúdiách (celkovo n=6 489). V štúdii CLARITY a v jednej z kohortných štúdií (n=765;
Trenk) sa výskyt kardiovaskulárnych príhod súvisiaci s genotypom výrazne nelíšil. V štúdii TRITONTIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách (n=3 516; Collet, Sibbing, Giusti) sa u pacientov so stavom zhoršeného metabolizátora (kombinácia intermediálneho a pomalého) vyskytovali kardiovaskulárne príhody (smrť, infarkt myokardu a mŕtvica) alebo trombóza stentu vo vyššej miere v porovnaní s extenzívnymi metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii (n=2 208; Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt príhod iba u pomalých metabolizátorov.
Farmakogenetické testy môžu identifikovať genotypy súvisiace s variabilitou aktivity CYP2C19.
Môžu existovať genetické alternatívy iných enzýmov CYP450 so schopnosťou ovplyvniť tvorbu
aktívneho metabolitu klopidogrelu.
Osobitné skupiny populácie
U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu
klopidogrelu.
Poškodenie funkcie obličiekPo opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie
obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie
trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo
podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická
znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.
Poškodenie funkcie pečenePo opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným
poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola
pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách
podobné.
RasaPrevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa
líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené
množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na
klinický výsledok príhod.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiNajčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli
zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok
expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové
enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel
pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy. Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov bola hlásená slabá žalúdočná znášanlivosť (gastritída, erózie a/alebo vomitus).
Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom
počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej
u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).
Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych
in vitro a
in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna
genotoxická aktivita.
Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny
potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom spôsobil klopidogrel
nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené
s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do
materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako
aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokJadro:
Manitol (E421)
Makrogol 6000
Mikrokryštalická celulóza Ricínový olej hydrogenovaný
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza
Obal:
Hypromelóza (E464)
Laktóza
Trioktan glycerolu (E1518)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Karnaubský vosk
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieSklenená fľaša:
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Pri používaní stabilita lieku vo fľaši: 3 mesiace pri uchovávaní pri teplote do 25 °C
PVC/PVDC/Aluminium blister:Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia1. Fľaša z hnedého skla s bielym skrutkovacím uzáverom z HDPE a vysušovadlom.
Veľkosť balenia: 28, 30 alebo 90 filmom obalených tabliet
2.
PVC/PVDC/Aluminium blister:Veľkosť balenia: 7, 14, 28, 30, 84, 90, 100 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. držiteľ rozhodnutia o registráciiZentiva, k. s.
Praha
Česká republika
8. Registračné číslo16/0254/09-S9. Dátum prvej registrácie / predĺženia registrácie20.4.2009
10. Dátum revízie textuAugust 2010