podávať deťom do 12 rokov (pozri časť 4.3).
4.3 Kontraindikácie
· Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
· chronicky vysoká spotreba alkoholu
· precitlivenosť na pyrazóny a podobné zlúčeniny (fenazón, aminofenazón, metamizol), fenylbutazón a kyselinu acetylsalicylovú,
· ťažké poškodenie funkcie pečene,
· ťažké poškodenie funkcie obličiek,
· granulocytopénia,
· vrodený nedostatok glukóza 6-fosfátdehydrogenázy (dokázaný hemolytickou anémiou),
· akútna pečeňová porfýria,
· vek do 12 rokov.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pacienta treba informovať, že len na základe odporúčania lekára môže užívať analgetikum pravidelne a dlhodobo.
V nasledujúcich prípadoch je potrebná zvláštna opatrnosť (zníženie dávky a/alebo zvýšenie dávkovacieho intervalu):
· znížená funkcia pečene (napr. chronický alkoholizmus alebo hepatitída);
· zníženie funkcie obličiek;
· Gilbertov syndróm (kolísavá benígna hyperbilirubinémia spôsobená nedostatkom glukuronyltransferázy);
· hematopoetická dysfunkcia.
Treba sa vyhnúť konzumácii alkoholu. Dlhodobé podávanie analgetík s obsahom paracetamolu môže spôsobiť veľkú akumuláciu liečiva, ktorá môže viesť k analgetickej nefropatii a zriedkavo k ireverzibilnému zlyhaniu obličiek.
V prípade astmy, chronickej rinitídy, chronickej utrikárie, predovšetkým, ak je precitlivenosť aj na iné protizápalové látky, je treba postupovať opatrne. U citlivých osôb boli zriedkavo hlásené prípady astmatického záchvatu a anafylaktickej reakcie v spojení s liekmi obsahujúcimi propyfenazón a paracetamol.
Podanie lieku môže mať vplyv na výsledky niektorých laboratórnych vyšetrení, napríklad na hladinu kyseliny močovej v sére, heparínu, teofylínu v moči, ako aj na stanovenie obsahu cukru v krvi pomocou metódy oxido-peroxidázy.
Dlhodobé podávaní analgetík na zmiernenie bolesti hlavy môže viesť k chronickým bolestiam hlavy.
V prípade miernej pečeňovej alebo renálnej dysfunkcie alebo hyperkalciúrie podávanie lieku vyžaduje individuálne lekárske posúdenie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Možné interakcie jednotlivých zložky sú nasledovné:
Paracetamol:
· Antacidá môžu znižovať alebo predlžovať vstrebávanie liečiva.
· Chronický alkoholizmus môže zvyšovať hepatotoxicitu paracetamolu kvôli zvýšenej produkcii toxického metabolitu - N-acetyl-p-benzochinón imínu (NAPQI) (indukcia CYP 2E1).
· Iný induktor CYP 2E1 môže spôsobiť podobný efekt, napríklad karbamazepín, barbituráty, izoniazid, INH, fenytoín, rifampicín, ritonavir, atď.
· Sulfinpyrazón tiež zvyšuje tvorbu fenacetínu.
· Paracetamol môže znižovať klírens busulfánu.
· Súbežné dlhodobé užívanie paracetamolu s inými NSAID zvyšuje riziko toxickej nefropatie a rakoviny obličiek a močového mechúra.
· Súbežné užívanie kyseliny acetylsalicylovej a paracetamolu zvyšuje riziko toxickej nefropatie.
· Súbežné dlhodobé užívanie kumarínov alebo antikoagulancií indandiónového typu môže zvyšovať účinok antikoagulancií, preto je potrebná úprava dávkovania na základe vhodných laboratórnych kontrolných vyšetrení.
· Vysoké dávky inhibujú účinok inzulínu.
Kofeín:
Kofeín je metabolizovaný prevažne v pečeni mikrozomálnymi enzýmami (hlavne CYP 1A2), teda toto určuje možnosť interakcií. Najdôležitejšie interakcie sú nasledovné:
• perorálna antikoncepcia (zníženie klírensu kofeínu);
• antibiotiká, napr. ciprofloxacín, enoxacín, norfloxacín, ofloxacín a erytromycín (zníženie klírensu kofeínu);
• barbituráty (kofeín môže znižovať ich hypnotické a spazmolytické účinky);
• antiarytmiká, napr. mexiletín znižuje klírens kofeínu asi o 50 %;
• betablokátory vzájomne blokujú ich terapeutickú účinnosť;
• lítium (kofeín zvyšuje vylučovanie liečiva močom).
Propyfenazón:
· Súbežné užívanie s inhibítormi cyklooxygenázy sa neodporúča kvôli možným spoločným vedľajším účinkom (napr. gastrointestinálnym eróziám).
· Môže mať vplyv na účinok inhibítorov krvného zrážania.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Paracetamol:štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky. Do dnešného dňa neboli hlásené vedľajšie účinky plodu, ale neboli uskutočnené kontrolované ľudské štúdie.
Propyfenazón: štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne alebo embryotoxické účinky. V prípade užívania gravidnými ženami nie sú k dispozícii dostatočné skúseností. Pretože chýbajú údaje o účinku kombinácie paracetamolu a propyfenazónu na gravidné ženy, počas gravidity, predovšetkým počas prvého trimestra a v posledných šiestich týždňoch (v poslednom prípade kvôli blokácii biosyntézy prostaglandínov, ktorej následkom môže byť zastavenie alebo oddialenie pôrodu) v prípade absolútnej indikácie, odporúča sa Trinell podávať iba pod lekárskym dohľadom.
Vzhľadom na to, že liečivo sa vylučuje do materského mlieka a enzýmová sústava dojčaťa je ešte nevyvinutá, neodporúča sa užívať počas dojčenia.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neboli uskutočnené žiadne skúšky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
V rámci jednotlivých kategórií početnosti boli zadané nežiaduce účinky v klesajúcom poradí ich závažnosti.
Kategórie početnosti:
Veľmi časté: (≥1/10)
Časté: (≥1/100 až <1/10)
Menej časté: (≥1/1000 až <1/100)
Zriedkavé: (≥1/10 000 až <1/1000)
Veľmi zriedkavé: (≥1/10 000)
Neznáme: nemožno stanoviť z dostupných údajov
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: alergické kožné reakcie (napr. urtikária, erytém).
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi zriedkavé: hypersenzitívna reakcia vo forme pruritusu, erytému, urtikárie, angieodému, dyspnoe alebo astmy
Neznáme: anafylaktická reakcia a anafylaktický šok
Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: trombocytopénia spojená s užívaním propyfenazónu, leukopénia, agranulocytóza, a pancytopénia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme: viacnásobné užitie počas dňa môže u osôb citlivých na kofeín vyvolať podráždenie žalúdka
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Neznáme: viacnásobné užitie počas dňa môže u osôb citlivých na kofeín vyvolať palpitácie
Poruchy nervového systému
Neznáme: viacnásobné užitie počas dňa môže u osôb citlivých na kofeín vyvolať zvýšenú dráždivosť nervovej sústavy
Poruchy pečene a žlčových ciest
Paracetamol je vo vysokých dávkach (najmä pri dlhodobom užívaní) toxický, vo veľmi vysokých dávkach môže spôsobiť poruchu pečene (ireverzibilnú nekrózu tkaniva pečene).
Prvotné symptómy: nechuť do jedla, nevoľnosť, vracanie, potenie, celková slabosť, malátnosť.
Poruchy obličiek a močových ciest
Dlhodobé užívanie analgetík s obsahom paracetamolu môže viesť vo veľkej miere k akumulácii, čo môže zriedkavo vyústiť k analgetickej nefropatii a často k ireverzibilnému zlyhaniu obličiek.
Symptómy spôsobené predávkovaním – zlyhanie funkcie pečene a obličiek, poruchy centrálnej nervovej sústavy – môžu vzniknúť iba v prípade užitia mnohonásobne vyšších denných dávok ako je predpísané.
4.9 Predávkovanie
Paracetamol
Predávkovanie sa vyskytuje najmä v prípade užitia dennej dávky vyššej ako 6 g.
Najzávažnejšie následky predávkovania (u dospelých množstvo nad 10 g, u detí 150 mg/kg telesnej hmotnosti): zlyhanie funkcie pečene, ireverzibilná nekróza pečeňových buniek, pečeňová kóma, hepatotoxicita vedúce k smrti 24 - 48 hodín po užití. Poukazujú na potenciálne poškodenie pečene a liečbu treba začať okamžite, ak plazmatická koncentrácia paracetamolu dosiahne hodnotu 150 μg/ml 4 hodiny po užití, 100 μg /ml 6 hodín po užití, 70 μg /ml 8 hodín po užití, 20 μg /ml 15 hodín po užití a 3,5 μg /ml 24 hodín po užití.
Symptómy predávkovania: zvyčajne nevoľnosť, vracanie, nechuť do jedla, bolesť brucha, bledosť. 12 - 48 hodín po užití dávky spôsobujúcej predávkovanie sa dosiahnu vysoké hladiny transaminázy a bilirubínu, vytvára sa hepatomegália a predĺži sa protrombínový čas. Hepatálna kóma nastáva zvyčajne 48 hodín po užití sprevádzaná ikterom, hypoglykémiou a poruchami zrážania krvi.
Terapia: vracanie, liečba symptómov, podanie antidóta N-acetylcysteínu počas prvých 10 hodín (počiatočná dávka perorálne: 140 mg/ kg telesnej hmotnosti, po 8 hodinách udržiavacia dávka 70 mg/ kg telesnej hmotnosti každé 4 hodiny).
Propyfenazón
Symptómy predávkovania: najčastejšie vracanie, zvýšený krvný tlak, ospalosť, kŕče.
Terapia: vyvolávanie vracania, výplach žalúdka, forsírovaná diuréza. V prípade ťažkého predávkovania sa odporúča neustále sledovať postihnutého a monitorovať jeho vitálne funkcie. V prípade kŕčov možno podať rýchlo účinný barbiturát alebo diazepam i.v.
Upozornenie! Treba sa vyhnúť podaniu teofylínu, pretože môže vyvolať kŕče.
Kofeín
Symptómy predávkovania sa zvyčajne objavia v krátkom časovom období od užitia viac ako 1 g kofeínu.
Symptómy predávkovania: agitovanosť, bolesť hlavy, nervozita, tachykardia, tachypnoe, tremor, časté močenie, kŕče.
Terapia: normalizácia rovnováhy tekutín a elektrolytov, vracanie, výplach žalúdka, aktívne uhlie, v prípade kŕčov antikonvulzívum (diazepam, fenobarbitál alebo fenytoín), v prípade kardiálnych príznakov betablokátory.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
'
Farmakoterapeutická skupina: iné analgetiká a antipyretiká
ATC kód:N02BE51
Hlavné farmakodynamické účinky jednotlivých liečiv vzhľadom na ich primárnu indikáciu – analgetický účinok:
paracetamol: centrálne pôsobiaci neselektívny inibítor cyklooxygenázy,
propyfenazón: neselektívny inhibítor cyklooxygenázy,
kofeín: kompetetívny inhibítor adenozínových A1 a A2 receptorov, inhibítor 3,5- cAMP fosfodiesterázy.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Hlavné farmakokinetické vlastnosti jednotlivých komponentov:
Absorpcia: všetky tri liečivá sa rýchlo a takmer úplne vstrebú z gastrointestinálneho traktu
Distribúcia: väzba na sérové bielkoviny je rôzna; paracetamol asi 25 %, propyfenazón 10 %, kofeín 25-36 %
Biologická dostupnosť – distribúcia:
Paracetamol:first pass efekt je asi 25 %; distribučný objem - 0,95 l/kg; po perorálnom podaní dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu asi po 30 – 60 minútach; eliminačný polčas t1/2 je asi 2-4 hodiny. Metabolizmus sa uskutočňuje prevažne mikrozomálnym systémom v pečeni, 60 % glukuronidáciou a 30 % sulfátovou konjugáciou; v malom množstve vzniká v organizme neaktívny N-acetyl benzochinón imím. Pomer terapeutických a toxických sérových koncentrácií je asi 1:10.
Propyfenazón:po perorálnom podaní je first pass efekt asi 25 %, distribučný objem: 0,4 l/kg; maximálna plazmatická koncentráciu sa dosiahne asi po 30 – 40 minútach, vrchol sa dosiahne približne po 90 minútach, eliminačný polčas t1/2 je asi 2,1 – 2,4 hodiny.
Kofeín: po perorálnom podaní sa maximálny účinok dosahuje asi po 30-75 minútach, u dospelých je metabolizmus prevažne závislý od dávky so saturačným charakterom, eliminačný polčas t1/2 je asi 3 – 7 hodín, u zdravých jedincoch s 4-5-násobnými rozdielmi. Hlavné metabolity sú paraxantín (80 %), teobromín (10 %), a teofylín (4 %). Distribučný objem: 0,52 – 1,06 l/kg.
Významné interakcie z hľadiska účinnosti: kofeín zvyšuje hodnoty paracetamolu AUC a AUCm, Cmax, prípadne znižuje hodnoty klírensu. Okrem toho paracetamol zvyšuje hladinu propyfenazónu v krvi a predlžuje jeho eliminačný polčas. Všetky vyššie uvedené vplyvy zvyšujú analgetický účinok lieku.
Eliminácia: Konjugačné produkty paracetamolu sa vylučujú takmer výhradne močom. Asi 80 -90 % metabolitov intaktného kofeínu sa vylučuje močom, cez žlčové cesty sa vylučuje asi 2-5 %. Asi 1 % propyfenazónu zostáva v nezmenenej forme, do moču sa vylučujú dva metabolity, a to N-desmetylpropyfenazón a hydroxymetylpropyfenazón.
Metabolizmus všetkých zložiek sa výrazne znižuje v prípade zníženej funkcie obličiek alebo pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie akútnej toxicity potvrdzujú, že liečivá v navrhovanom dávkovaní sú výrazne pod úrovňou toxického rozsahu dávkovania. Štúdia akútnej toxicity na potkanoch: po perorálnom podávaní mala hodnotu pre paracetamol LD50 2400 mg/kg telesnej hmotnosti, pre propyfenazón LD50 860 mg/kg telesnej hmotnosti a pre kofeín LD50 192 mg/kg telesnej hmotnosti.
Štúdie chronickej toxicity na potkanoch dokazujú, že liečivá Trinellu samostatne, prípadne v rôznych kombináciách vykazujú toxicitu gastrointestinálneho traktu, pečene a obličiek iba v prípade viacnásobného prekročenia terapeutického dávkovania. Z dostupných údajov vyplýva, že dlhodobé užívanie zložiek lieku v maximálnych terapeutických dávkach nespôsobuje toxické vedľajšie účinky.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: bezvodý koloidný oxid kremičitý, mastenec, magnéziumstearát, sodná soľ karboxymetylcelulózy (typ A), hydrogénfosforečnan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, povidón.
Obal tablety: hypromelóza (E 464), mikrokryštalická celulóza (E 460), makrogolstearát (E 431), oxid titaničitý (E 171).
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Bezfarebný priehľadný laminátovaný PVC/Al blister
Veľkosť balenia: 4, 10 alebo 20 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
IQ-MED, a.s.
Björnsonova 8
811 05 Bratislava
Slovenská republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
07/0026/12-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Január 2012