TREPULMIX 2,5 MG/ML INFÚZNY ROZTOK sol inf 1x10 ml/25 mg (liek.inj.skl.)

(ml/hod.)

Sila injekčnej liekovky Trepulmixu (mg/ml)

*Konverzný faktor 0,00006 = 60 min/hodinu x 0,000001 mg/ng

S cieľom vyhnúť sa chybám pri výpočte z dôvodu zložitého vzorca si pozrite nižšie uvedené tabuľky na výpočet dávky. Pre každú silu lieku je k dispozícii jedna tabuľka na výpočet dávky.

Príklady výpočtov pre subkutánne infúzie:

Príklad1:
Pre osobu s hmotnosťou 60 kg pri odporúčanej začiatočnej dávke 1,25 ng/kg/min sa pri použití sily injekčnej liekovky Trepulmixu 1 mg/ml rýchlosť infúzie vypočíta nasledovne:

R ýchlosť
s u b ku t ánnej infúzie (ml/hod.)


= 1,25 ng/kg/min X 60 kg X 0,00006 = 0,005 ml/h
1 mg/ml

P ríklad 2 :
Pre  osobu  s  hmotnosťou  65  kg  pri  dávke  40  ng/kg/min  sa  pri  použití  sily  injekčnej  liekovky
Trepulmixu 5 mg/ml rýchlosť infúzie vypočíta nasledovne:

R ýchlosť
s u b ku t ánnej =
i n f ú z i e
(ml/hod.)

40 ng/kg/min X 65 kg X 0,00006
5 mg/ml



= 0,031 ml/h

Tabuľka 1-1 poskytuje vodidlo pre rýchlosť podávania subkutánnej infúzie Trepulmixu 1 mg/ml u
pacientov s rôznymi telesnými hmotnosťami zodpovedajúcimi dávkam do 42,5 ng/kg/min.

Tabuľka 1-1:
Nastavenie rýchlosti infúzie subkutánnej pumpy (ml/hod.) pre Trepulmix 1 mg/ml

D á v k a

H mo tnosť pacienta (kg)

(ng/kg/min)  25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

1 , 25	0,002	0,002	0,003	0,003	0,003	0,004	0,004	0,005	0,005	0,005	0,006	0,006	0,006	0,007	0,007	0,008
2 ,5	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,011	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015
3 , 75	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011	0,012	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,021	0,023
5	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
6 , 25	0,009	0,011	0,013	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,024	0,026	0,028	0,030	0,032	0,034	0,036	0,038
7 ,5	0,011	0,014	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
8 , 75	0,013	0,016	0,018	0,021	0,024	0,026	0,029	0,032	0,034	0,037	0,039	0,042	0,045	0,047	0,050	0,053
10	0,015	0,018	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
11 , 25	0,017	0,020	0,024	0,027	0,030	0,034	0,037	0,041	0,044	0,047	0,051	0,054	0,057	0,061	0,064	0,068
12 , 5	0,019	0,023	0,026	0,030	0,034	0,038	0,041	0,045	0,049	0,053	0,056	0,060	0,064	0,068	0,071	0,075
13 , 75	0,021	0,025	0,029	0,033	0,037	0,041	0,045	0,050	0,054	0,058	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078	0,083
15	0,023	0,027	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090

16 , 2 5 0,024  0,029  0,034  0,039  0,044  0,049  0,054  0,059  0,063  0,068  0,073  0,078  0,083  0,088  0,093  0,098

0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,105 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,113 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,120 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,143 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,150 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,165 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,180 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,195

17,5 0,026  0,032
18,75 0,028 0,034
20 0,030  0,036
21,25 0,032  0,038
22,5 0,034  0,041
23,75 0,036  0,043
25 0,038  0,045
27,5 0,041  0,050
30 0,045  0,054
32,5 0,049  0,059

35	0,053	0,063	0,074	0,084	0,095	0,105	0,116	0,126	0,137	0,147	0,158	0,168	0,179	0,189	0,200	0,210
37 , 5	0,056	0,068	0,079	0,090	0,101	0,113	0,124	0,135	0,147	0,158	0,169	0,180	0,191	0,203	0,214	0,225
40	0,060	0,072	0,084	0,096	0,108	0,120	0,132	0,144	0,156	0,168	0,180	0,192	0,204	0,216	0,228	0,240
42 , 5	0,064	0,077	0,089	0,102	0,115	0,128	0,140	0,153	0,166	0,179	0,191	0,204	0,217	0,230	0,242	0,255

Tieňované políčka označujú najvyššiu rýchlosť infúzie, ktorá je možná pri 3 ml injekčnej striekačke vymieňanej
každé tri dni.

Tabuľka 1-2 poskytuje vodidlo pre rýchlosť podávania subkutánnej infúzie Trepulmixu 2,5 mg/ml u
pacientov s rôznymi telesnými hmotnosťami zodpovedajúcimi dávkam do 42,5 ng/kg/min.

Tabuľka 1-2:
Nastavenie rýchlosti infúzie subkutánnej pumpy (ml/hod.) pre Trepulmix 2,5 mg/ml

Hmotnosť pacienta (kg)

Dávka (ng/kg/min)

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

5 6,25 7,5 8,75 10 11,25 12,5 13,75 15 16,25 17,5 18,75 20 21,25 22,5 23,75 25 27,5 30 32,5 35 37,5 40 42,5

0,003  0,004  0,004  0,005  0,005  0,006  0,007  0,007  0,008  0,008  0,009  0,010  0,010  0,011  0,011  0,012 0,004  0,005  0,005  0,006  0,007  0,008  0,008  0,009  0,010  0,011  0,011  0,012  0,013  0,014  0,014  0,015 0,005  0,005  0,006  0,007  0,008  0,009  0,010  0,011  0,012  0,013  0,014  0,014  0,015  0,016  0,017  0,018 0,005  0,006  0,007  0,008  0,009  0,011  0,012  0,013  0,014  0,015  0,016  0,017  0,018  0,019  0,020  0,021 0,006  0,007  0,008  0,010  0,011  0,012  0,013  0,014  0,016  0,017  0,018  0,019  0,020  0,022  0,023  0,024 0,007  0,008  0,009  0,011  0,012  0,014  0,015  0,016  0,018  0,019  0,020  0,022  0,023  0,024  0,026  0,027 0,008  0,009  0,011  0,012  0,014  0,015  0,017  0,018  0,020  0,021  0,023  0,024  0,026  0,027  0,029  0,030 0,008  0,010  0,012  0,013  0,015  0,017  0,018  0,020  0,021  0,023  0,025  0,026  0,028  0,030  0,031  0,033 0,009  0,011  0,013  0,014  0,016  0,018  0,020  0,022  0,023  0,025  0,027  0,029  0,031  0,032  0,034  0,036 0,010  0,012  0,014  0,016  0,018  0,020  0,021  0,023  0,025  0,027  0,029  0,031  0,033  0,035  0,037  0,039 0,011  0,013  0,015  0,017  0,019  0,021  0,023  0,025  0,027  0,029  0,032  0,034  0,036  0,038  0,040  0,042 0,011  0,014  0,016  0,018  0,020  0,023  0,025  0,027  0,029  0,032  0,034  0,036  0,038  0,041  0,043  0,045 0,012  0,014  0,017  0,019  0,022  0,024  0,026  0,029  0,031  0,034  0,036  0,038  0,041  0,043  0,046  0,048 0,013  0,015  0,018  0,020  0,023  0,026  0,028  0,031  0,033  0,036  0,038  0,041  0,043  0,046  0,048  0,051 0,014  0,016  0,019  0,022  0,024  0,027  0,030  0,032  0,035  0,038  0,041  0,043  0,046  0,049  0,051  0,054 0,014  0,017  0,020  0,023  0,026  0,029  0,031  0,034  0,037  0,040  0,043  0,046  0,048  0,051  0,054  0,057 0,015  0,018  0,021  0,024  0,027  0,030  0,033  0,036  0,039  0,042  0,045  0,048  0,051  0,054  0,057  0,060 0,017  0,020  0,023  0,026  0,030  0,033  0,036  0,040  0,043  0,046  0,050  0,053  0,056  0,059  0,063  0,066 0,018  0,022  0,025  0,029  0,032  0,036  0,040  0,043  0,047  0,050  0,054  0,058  0,061  0,065  0,068  0,072 0,020  0,023  0,027  0,031  0,035  0,039  0,043  0,047  0,051  0,055  0,059  0,062  0,066  0,070  0,074  0,078 0,021  0,025  0,029  0,034  0,038  0,042  0,046  0,050  0,055  0,059  0,063  0,067  0,071  0,076  0,080  0,084 0,023  0,027  0,032  0,036  0,041  0,045  0,050  0,054  0,059  0,063  0,068  0,072  0,077  0,081  0,086  0,090 0,024  0,029  0,034  0,038  0,043  0,048  0,053  0,058  0,062  0,067  0,072  0,077  0,082  0,086  0,091  0,096 0,026  0,031  0,036  0,041  0,046  0,051  0,056  0,061  0,066  0,071  0,077  0,082  0,087  0,092  0,097  0,102

Tieňované políčka označujú najvyššiu rýchlosť infúzie dodávanú 3 ml injekčnou striekačkou vymieňanou každé tri dni.

Tabuľka  1-3 poskytuje  návod na  rýchlosť  podávania  subkutánnej  infúzie Trepulmixu  5 mg/ml  u
pacientov s rôznymi telesnými hmotnosťami zodpovedajúcimi dávkam až do 80 ng/kg/min.

Tabuľka 1-3:

Nastavenie rýchlosti infúzie subkutánnej pumpy (ml/hod.) pre Trepulmix 5 mg/ml

Hmotnosť pacienta (kg)

Dávka
(ng/kg/min)	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
10	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,010	0,011	0,011	0,012
12,5	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,011	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015
15	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018
17,5	0,007	0,008	0,009	0,011	0,012	0,013	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,021
20	0,008	0,010	0,011	0,012	0,013	0,014	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,022	0,023	0,024
22,5	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,016	0,018	0,019	0,020	0,022	0,023	0,024	0,026	0,027
25	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
27,5	0,012	0,013	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,026	0,028	0,030	0,031	0,033
30	0,013	0,014	0,016	0,018	0,020	0,022	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,032	0,034	0,036
32,5	0,014	0,016	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,033	0,035	0,037	0,039
35	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,040	0,042
37,5	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
40	0,017	0,019	0,022	0,024	0,026	0,029	0,031	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048
42,5	0,018	0,020	0,023	0,026	0,028	0,031	0,033	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048	0,051
45	0,019	0,022	0,024	0,027	0,030	0,032	0,035	0,038	0,041	0,043	0,046	0,049	0,051	0,054
47,5	0,020	0,023	0,026	0,029	0,031	0,034	0,037	0,040	0,043	0,046	0,048	0,051	0,054	0,057
50	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
55	0,023	0,026	0,030	0,033	0,036	0,040	0,043	0,046	0,050	0,053	0,056	0,059	0,063	0,066
60	0,025	0,029	0,032	0,036	0,040	0,043	0,047	0,050	0,054	0,058	0,061	0,065	0,068	0,072
65	0,027	0,031	0,035	0,039	0,043	0,047	0,051	0,055	0,059	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078
70	0,029	0,034	0,038	0,042	0,046	0,050	0,055	0,059	0,063	0,067	0,071	0,076	0,080	0,084
75	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
80	0,034	0,038	0,043	0,048	0,053	0,058	0,062	0,067	0,072	0,077	0,082	0,086	0,091	0,096

Tieňované políčka označujú najvyššiu rýchlosť infúzie dodávanú 3 ml injekčnou striekačkou vymieňanou každé
tri dni.

Tabuľka 1-4 poskytuje vodidlo pre rýchlosť podávania subkutánnej infúzie Trepulmixu 10 mg/ml u
pacientov s rôznymi telesnými hmotnosťami zodpovedajúcimi dávkam do 155 ng/kg/min.

Tabuľka 1-4:
Nastavenie rýchlosti infúzie subkutánnej pumpy (ml/hod.) pre Trepulmix 10 mg/ml

Hmotnosť pacienta (kg)

Dávka (ng/kg/min)	35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125 130 135 140 145 150 155	0,011  0,012  0,014  0,015  0,017  0,018  0,020  0,021  0,023  0,024  0,026  0,027  0,029  0,030 0,012  0,013  0,015  0,017  0,018  0,020  0,021  0,023  0,025  0,026  0,028  0,030  0,031  0,033 0,013  0,014  0,016  0,018  0,020  0,022  0,023  0,025  0,027  0,029  0,031  0,032  0,034  0,036 0,014  0,016  0,018  0,020  0,021  0,023  0,025  0,027  0,029  0,031  0,033  0,035  0,037  0,039 0,015  0,017  0,019  0,021  0,023  0,025  0,027  0,029  0,032  0,034  0,036  0,038  0,040  0,042 0,016  0,018  0,020  0,023  0,025  0,027  0,029  0,032  0,034  0,036  0,038  0,041  0,043  0,045 0,017  0,019  0,022  0,024  0,026  0,029  0,031  0,034  0,036  0,038  0,041  0,043  0,046  0,048 0,018  0,020  0,023  0,026  0,028  0,031  0,033  0,036  0,038  0,041  0,043  0,046  0,048  0,051 0,019  0,022  0,024  0,027  0,030  0,032  0,035  0,038  0,041  0,043  0,046  0,049  0,051  0,054 0,020  0,023  0,026  0,029  0,031  0,034  0,037  0,040  0,043  0,046  0,048  0,051  0,054  0,057 0,021  0,024  0,027  0,030  0,033  0,036  0,039  0,042  0,045  0,048  0,051  0,054  0,057  0,060 0,022  0,025  0,028  0,032  0,035  0,038  0,041  0,044  0,047  0,050  0,054  0,057  0,060  0,063 0,023  0,026  0,030  0,033  0,036  0,040  0,043  0,046  0,050  0,053  0,056  0,059  0,063  0,066 0,024  0,028  0,031  0,035  0,038  0,041  0,045  0,048  0,052  0,055  0,059  0,062  0,066  0,069 0,025  0,029  0,032  0,036  0,040  0,043  0,047  0,050  0,054  0,058  0,061  0,065  0,068  0,072 0,026  0,030  0,034  0,038  0,041  0,045  0,049  0,053  0,056  0,060  0,064  0,068  0,071  0,075 0,027  0,031  0,035  0,039  0,043  0,047  0,051  0,055  0,059  0,062  0,066  0,070  0,074  0,078 0,028  0,032  0,036  0,041  0,045  0,049  0,053  0,057  0,061  0,065  0,069  0,073  0,077  0,081 0,029  0,034  0,038  0,042  0,046  0,050  0,055  0,059  0,063  0,067  0,071  0,076  0,080  0,084 0,030  0,035  0,039  0,044  0,048  0,052  0,057  0,061  0,065  0,070  0,074  0,078  0,083  0,087 0,032  0,036  0,041  0,045  0,050  0,054  0,059  0,063  0,068  0,072  0,077  0,081  0,086  0,090
		0,033	0,037  0,042  0,047  0,051  0,056  0,060  0,065  0,070  0,074  0,079  0,084  0,088  0,093

Tieňované políčka označujú najvyššiu rýchlosť infúzie, ktorá je možná pri 3 ml injekčnej striekačke vymieňanej
každé tri dni.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Pľúcna venookluzívna choroba.
• Závažné dekompenzované zlyhávanie ľavého srdca.
• Závažná porucha funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha).
• Aktívny gastrointestinálny vred, intrakraniálna hemorágia, gastrointestinálne poranenie alebo iné gastrointestinálne krvácanie.
• Vrodené alebo získané poruchy chlopní s klinicky významnou dysfunkciou myokardu
nesúvisiacou s pľúcnou hypertenziou.
• Závažná ischemická choroba srdca alebo nestabilná angína.
• Infarkt myokardu v priebehu posledných šiestich mesiacov.
• Závažné arytmie.
• Cerebrovaskulárne príhody (napr. prechodný ischemický atak, mŕtvica) v priebehu posledných troch mesiacov.
• Súbežné podávanie s inými prostanoidmi.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecnáliečba
Pri rozhodovaní o začatí liečby treprostinilom je potrebné zohľadniť vysokú pravdepodobnosť, že kontinuálna infúzia bude musieť pokračovať dlhší čas. Preto sa  má starostlivo zvážiť pacientova schopnosť  akceptovať  zavedený  katéter  a  byť  zodpovedný  za  katéter  za  a  infúznu  súpravu. Zdravotnícky tím zodpovedný za liečbu musí zabezpečiť, aby bol pacient plne zaškolený a vedel kompetentne používať zvolené infúzne zariadenie (pozri časť 4.2).'

Treprostinil  je  silné  pľúcne  a  systémové  vazodilatancium.  U  účastníkov  s  existujúcim  nízkym systémovým arteriálnym tlakom  môže liečba  treprostinilom zvýšiť  riziko systémovej  hypotenzie. Liečba sa neodporúča u pacientov so systolickým arteriálnym tlakom nižším ako 85 mmHg.
Počas akejkoľvek zmeny dávky sa odporúča sledovať systémový krvný tlak a srdcovú frekvenciu s
pokynmi na ukončenie infúzie, ak sa vyvinú symptómy hypotenzie alebo sa zistí systolický krvný tlak
85 mmHg alebo nižší.

Ak sa u pacienta objaví počas liečby treprostinilom pľúcny edém, musí sa zvážiť možnosť súbežnej pulmonárnej  venookluzívnej  choroby.  Liečba  sa  má  ukončiť,  pretože  pulmonárna  venookluzívna choroba je kontraindikáciou liečby treprostinilom (pozri časť 4.3).

Opatrnosť sa odporúča v prípadoch, keď treprostinil môže zvýšiť riziko krvácania inhibíciou agregácie krvných doštičiek (pozri časti 4.5 a 4.8).

Vysadenielieku
Náhle vysadenie alebo neočakávané  výrazné zníženia  dávky treprostinilu  môžu  vyvolať  recidívu pľúcnej hypertenzie (pozri časť 4.2).

Osobitnéskupinypacientov
U pacientov s poruchou funkcie pečene a obličiek sa má liek podávať opatrne (pozri časť 4.2).
Keďže sa treprostinil a jeho metabolity vylučujú prevažne močom, pri liečbe pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť, aby sa zabránilo škodlivým následkom spojeným s možným zvýšením systémovej expozície (pozri časť 4.2).

Obsahsodíka
Trepulmix 1 mg/ml infúzny roztok
Tento  liek  obsahuje  36,8 mg  sodíka  v  10 ml  injekčnej  liekovke  s  dávkou  1 mg/ml,  čo  podľa odporúčania Svetovej zdravotníckej organizácie zodpovedá 1,8 % maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelého človeka.

Trepulmix 2,5 mg/ml infúzny roztok
Tento  liek  obsahuje 37,3  mg sodíka  v 10 ml  injekčnej  liekovke s  dávkou  2,5 mg/ml,  čo podľa odporúčania Svetovej zdravotníckej organizácie zodpovedá 1,9 % maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelého človeka.

Trepulmix 5 mg/ml infúzny roztok
Tento  liek  obsahuje  39,1  mg  sodíka  v  10 ml  injekčnej  liekovke  s  dávkou  5 mg/ml,  čo  podľa odporúčania Svetovej zdravotníckej organizácie zodpovedá 2,0 % maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelého človeka.

Trepulmix 10 mg/ml infúzny roztok
Tento  liek  obsahuje  37,4  mg  sodíka  v  10 ml  injekčnej  liekovke  s  dávkou  10 mg/ml,  čo  podľa odporúčania Svetovej zdravotníckej organizácie zodpovedá 1,9 % maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelého človeka.
To majú vziať do úvahy pacienti, ktorí majú diétu s kontrolovaným príjmom sodíka. Súbežnépodávanieliekov
Súbežné podávanie inhibítorov enzýmov cytochrómu P450 (CYP2C8) (ako je napr. gemfibrozil) môže
viesť k zvýšeniu expozície (Cmax  aj AUC) treprostinilu. Zvýšením expozície sa pravdepodobne zvýši výskyt nežiaducich udalostí spojených s podávaním treprostinilu. Preto je potrebné zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie induktorov enzýmu CYP2C8 (ako je napr. rifampicín) môže viesť k zníženiu expozície  treprostinilu.  Znížením  expozície  sa  pravdepodobne  zníži  klinická  účinnosť.  Preto  je potrebné zvážiť zvýšenie dávky treprostinilu (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

S úbežné podávanie s diuretikami, antihypertenzívami alebo inými vazodilatanciami

Súbežné  podávanie  treprostinilu  s  diuretikami,  antihypertenzívami  alebo  inými  vazodilatanciami
zvyšuje riziko systémovej hypotenzie.

Súbežné podávanie s inhibítormi agregácie krvných doštičiek vrátaneliekovNSAIDa antikoagulancií

Treprostinil môže inhibovať funkciu krvných doštičiek. Súbežné podávanie treprostinilu s inhibítormi
agregácie krvných doštičiek vrátane liekov NSAID, s donormi oxidu dusnatého alebo antikoagulanciami môže zvýšiť riziko krvácania. Je potrebné starostlivo sledovať pacientov, ktorí užívajú  antikoagulanciá.  U pacientov,  ktorí  užívajú  antikoagulanciá,  sa  treba  vyhnúť  súbežnému použitiu iných inhibítorov agregácie krvných doštičiek.

Súbežné podávanie s induktormi/inhibítormi enzýmov cytochrómu P450 (CYP2C8)

Gemfibrozil a iné inhibítory CYP2C8
Vo  farmakokinetických  štúdiách  s  perorálnym  treprostinil  diolamínom  u  ľudí  sa  preukázalo,  že súbežné  podávanie  inhibítora  enzýmov  cytochrómu  P450  (CYP2C8)  gemfibrozilu  zdvojnásobuje expozíciu treprostinilu (Cmax  aj AUC). V prípade, že po titračnej fáze je k pacientovej medikácii pridaný alebo je z nej vyradený inhibítor CYP2C8 (napr. gemfibrozil, trimetoprim a deferasirox), je potrebné zvážiť úpravu dávky treprostinilu.

Rifampicín a iné induktory CYP2C8
Vo  farmakokinetických  štúdiách  s  perorálnym  treprostinil  diolamínom  u  ľudí  sa  preukázalo,  že súbežné podávanie induktora enzýmu CYP2C8 rifampicínu znižuje expozíciu treprostinilu (približne o
20 %). V prípade, že po titračnej fáze je k pacientovej medikácii pridaný alebo je z nej vyradený
rifampicín, je potrebné zvážiť úpravu dávky treprostinilu.

Aj iné induktory CYP2C8 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital a ľubovník bodkovaný) môžu znižovať expozíciu treprostinilu. V prípade, že po titračnej fáze je k pacientovej liečbe pridaný alebo je z nej vyradený inhibítor CYP2C8, je potrebné zvážiť úpravu dávky treprostinilu.

Súbežnépodávaniesbosentanom
Vo  farmakokinetickej  štúdii  u  ľudí,  v  ktorej  boli  súbežne  podávané  bosentan  (250  mg/deň)  a treprostinil diolamín (perorálna dávka 2 mg/deň), sa nepozorovala žiadna farmakokinetická interakcia medzi treprostinilom a bosentanom.

Súbežnépodávaniesosildenafilom
Vo farmakokinetickej štúdii u ľudí, v ktorej boli súbežne podávané sildenafil (60 mg/deň) a
treprostinil diolamín (perorálna dávka 2 mg/deň), sa nepozorovala žiadna farmakokinetická interakcia medzi treprostinilom a sildenafilom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití treprostinilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska účinkov na graviditu (pozri časť 5.3). Treprostinil sa má používať počas gravidity len ak možný prínos pre matku prevyšuje možné riziko pre plod.

Ženyvofertilnomveku
Počas liečby treprostinilom sa odporúča používanie antikoncepcie.

D ojčenie
Nie je známe, či sa treprostinil vylučuje do ľudského mlieka. Dojčiacim ženám, ktoré užívajú
treprostinil, sa má odporučiť, aby dojčenie prerušili.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Treprostinil má na začiatku liečby alebo po úpravách dávky malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať  stroje.  Môžu  ich  sprevádzať  nežiaduce  účinky,  ako  je  symptomatická  systémová hypotenzia alebo závrat, ktoré môžu narušiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Okrem lokálnych účinkov spôsobených podávaním treprostinilu subkutánnou infúziou, ako sú bolesť v mieste podania infúzie a reakcia v mieste podania infúzie, nežiaduce reakcie treprostinilu súvisia s farmakologickými vlastnosťami prostacyklínov.

Prehľadnežiaducichreakciívtabuľke
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa uprednostnených výrazov MedDRA podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Výskyt nežiaducich reakcií uvedených nižšie je vyjadrený podľa týchto kategórií: veľmi  časté (≥ 1/10),  časté (≥  1/100 až  <  1/10),  menej  časté (≥ 1/1  000 až < 1/100),  zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Výskyt
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Veľmi časté
	Závrat	Časté
Poruchy oka	Edém očného viečka	Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Vazodilatácia	Veľmi časté
	Hypotenzia	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka	Veľmi časté
	Nevoľnosť	Veľmi časté
	Dyspepsia	Menej časté
	Vracanie	Menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka	Časté
	Pruritus	Menej časté
	Exantém	Menej časté
Kostrová  a  svalová  sústava  a spojivové tkanivo	Bolesť čeľuste	Veľmi časté
	Myalgia, artralgia	Časté
	Bolesť v končatinách	Časté
	Bolesť chrbta	Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Bolesť na mieste  zavedenia infúzie, reakcia, krvácanie alebo hematóm  na  mieste  zavedenia infúzie	Veľmi časté
	Edém	Časté
	Návaly horúčavy	Časté
	Znížená chuť do jedla	Menej časté
	Únava	Menej časté

O pis vybraných nežiaducich r e a k c i í
P rí hody krvácania
V dôsledku účinkov na agregáciu krvných doštičiek môže treprostinil zvýšiť riziko krvácania, pretože v  kontrolovaných  klinických  štúdiách  sa  v prípade  PAH  pozoroval  zvýšený  výskyt  epistaxy  a gastrointestinálneho  (GI)  krvácania  (vrátane  gastrointestinálnej  hemorágie,  rektálnej  hemorágie, krvácania z ďasien a melény).

Udalostipozorovanépočasklinickejpraxe:
Okrem nežiaducich reakcií hlásených z klinických skúšaní u pacientov s PAH boli počas používania treprostinilu po schválení v iných indikáciách identifikované nasledujúce udalosti. Keďže sú hlásené dobrovoľne z populácie neznámej veľkosti, nie je možné odhadnúť frekvenciu. Boli hlásené tieto udalosti: infekcia na mieste zavedenia infúzie, vytvorenie abscesu na mieste zavedenia podkožnej infúzie, trombocytopénia a bolesť kostí.
Okrem toho boli zriedkavo hlásené generalizovaná vyrážka, niekedy makulárna alebo papulárna, a
celulitída.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Medzi symptómy predávkovania  treprostinilom patria návaly horúčavy,  bolesť  hlavy,  hypotenzia, nevoľnosť, vracanie a hnačka. Pacienti so symptómami predávkovania majú po konzultácii so svojím lekárom okamžite znížiť dávku treprostinilu v závislosti od závažnosti symptómov, kým príznaky predávkovania neodznejú. Dávkovanie sa má opatrne obnoviť pod lekárskym dohľadom a pacient sa má pozorne sledovať z hľadiska návratu nežiaducich symptómov.

Nie je známe žiadne antidotum.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, antiagreganciá trombocytov okrem heparínu
ATC kód: B01AC21

Mechanizmusúčinku
Treprostinil je analóg prostacyklínu.
Má priamy vazodilatačný účinok na pľúcny a systémový arteriálny obeh a inhibuje agregáciu krvných doštičiek.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
V  randomizovanom,  multicentrickom,  kontrolovanom  klinickom  skúšaní  bolo  celkovo  liečených
105 dospelých  pacientov  (53,3 %)  a  pacientok  (46,7 %)  s neoperovateľnou  CTEPH  alebo  s pretrvávajúcou alebo recidivujúcou CTEPH po pľúcnej endarterektómii (18 – 88 rokov, priemerný vek
64 rokov). Pacienti museli mať diagnostikovanú závažnú CTEPH, definovanú podľa
(ne)odporúčaného 6-minútového testu chôdze (6MWT) od 150 m do 400 m a zaradenie do funkčnej triedy WHO/NYHA III alebo IV. Pacienti boli rozdelení do dvoch skupín liečených treprostinilom (53 pacientov liečených vysokými dávkami a 52 pacientov liečených nízkymi dávkami subkutánnej (s.c.) infúzie počas  celkovo 24 týždňov) nasledovne.  V skupine liečenej vysokými  dávkami bola pacientom podávaná subkutánna dávka s použitím infúznej pumpy, ktorá sa počas prvých 12 týždňov zvyšovala z približne 1 ng/kg/min na cieľovú dávku približne 30 ng/kg/min, po ktorej nasledovalo

12 týždňov  stabilnej  perfúzie;  v skupine,  ktorej  boli  podávané  nízke  dávky,  bola  cieľová  dávka približne 3 ng/kg/min podľa rovnakej schémy.

Analýza primárnej účinnosti bola založená na individuálnom rozdiele medzi údajmi 6MWT vo východiskovom bode a po 24 týždňoch. Treprostinil zlepšil vzdialenosť pri 6-minútovom teste chôdze (6MWT, 6-minútový test chôdze: východiskový stav verzus 24 týždňov liečby) priemerne o 45,43 m v skupine liečenej vysokými dávkami v porovnaní s 3,83 m v skupine liečenej nízkymi dávkami (p <
0,05, ANCOVA). Merania skúmanej sekundárnej účinnosti (nízke verzus vysoké) po 24 týždňoch liečby preukázali významné zlepšenia vo funkčnej triede NYHA (New York Heart Association), hemodynamických parametroch (priemerná pľúcna vaskulárna rezistencia, priemerný pľúcny arteriálny tlak, priemerný kardiálny výdaj a priemerný kardiálny index) a medián pro-BNP (hodnoty mozgového natriuretického peptidu) v prospech skupiny liečenej vysokými dávkami. Medzi týmito dvomi testovanými skupinami sa nepozorovali významné rozdiely v počte pacientov, u ktorých sa prejavilo „klinické zhoršenie“ definované ako zníženie 6MWD o 20 % v porovnaní s východiskovým stavom, zhoršenie funkčnej triedy NYHA a/alebo hospitalizácia v dôsledku CTEPH s potrebou ďalšej špecifickej liečby pľúcnej hypertenzie. Vysoké dávky treprostinilu nevykazovali významné zmeny v
Borgovom skóre dyspnoe (meranom počas 6MWT) alebo v celkovom skóre kvality života posúdenom na základe Minnesotského dotazníka o živote so srdcovým zlyhaním.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia
U ľudí sa zvyčajne dosiahli rovnovážne koncentrácie v plazme do 15 až 18 hodín po začatí buď subkutánnej alebo intravenóznej infúzie treprostinilu. Rovnovážne koncentrácie treprostinilu v plazme sú závislé od dávky pri rýchlostiach infúzie 2,5 až 125 ng/kg/min.

Priemerný zjavný polčas eliminácie po subkutánnom podaní je v rozsahu od 1,32 do 1,42 hodiny po infúzii v trvaní 6 hodín, 4,61 hodiny po infúzii v trvaní 72 hodín a 2,93 hodiny po infúzii trvajúcej minimálne tri týždne. Priemerný distribučný objem treprostinilu je v rozsahu od 1,11 do 1,22 l/kg a plazmatický klírens je v rozsahu od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Klírens je nižší u obéznych účastníkov (BMI > 30 kg/m2).

V  sedemdňovej  chronickej  farmakokinetickej  štúdii  so  14 zdravými  dobrovoľníkmi  s  dávkami treprostinilu v rozsahu od 2,5 do 15 ng/kg/min podávanými subkutánnou infúziou dosiahli rovnovážne koncentrácie treprostinilu  v plazme  dvakrát  maximálne  hladiny (o 1.00 hodine a 10.00 hodine)  a dvakrát minimálne hladiny (o 7.00 hodine a 16.00 hodine). Maximálne koncentrácie boli približne o
20 % až 30 % vyššie ako minimálne koncentrácie.

Eliminácia
V štúdii vykonanej so zdravými dobrovoľníkmi s použitím [14C] rádioaktívneho treprostinilu sa počas obdobia 224 hodín získalo 78,6 %, resp. 13,4 % subkutánnej rádioaktívnej dávky v moči a stolici. Nebol pozorovaný ani jeden hlavný metabolit. V moči sa zistilo päť metabolitov v rozsahu od 10,2 % do 15,5 % podanej dávky. Týchto päť metabolitov tvorilo celkovo 64,4 %. Tri sú produkty oxidácie bočného reťazca 3-hydroxyloktylu, jeden je glukurokonjugovaný derivát (glukuronid treprostinilu) a jeden nie je identifikovaný. Iba 3,7 % dávky sa získalo v moči ako nezmenený pôvodný liek.

V in vitro štúdii sa nepreukázal inhibičný potenciál treprostinilu na izoenzýmy ľudského hepatálneho mikrozomálneho cytochrómu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A).

Okrem toho, podávanie treprostinilu nemalo indukčný účinok na hepatálny mikrozomálny proteín, celkový obsah cytochrómu (CYP) P450 alebo na pôsobenie izoenzýmov CYP1A, CYP2B a CYP3A.

Insuficienciapečene
U pacientov s portopulmonárnou hypertenziou a miernou (n = 4) alebo stredne závažnou (n = 5)
insuficienciou  pečene  bola  AUC  0  –  24  h  pri  subkutánnej  dávke  treprostinilu  10 ng/kg/min  počas
150 minút, čo je zvýšenie o 260 %, respektíve 510 % v porovnaní so zdravými účastníkmi. Klírens u

pacientov s insuficienciou pečene sa znížil až o 80 % v porovnaní so zdravými dospelými (pozri časť
4.2).

Staršípacienti
Podľa multivariačnej analýzy združených štúdií mali pacienti vo vekovej skupine ≥ 65 rokov mierne zníženie  plazmatického  klírensu  treprostinilu.  Väčšina  publikácií  sa  však  týkala  buď  zdravých dobrovoľníkov alebo pacientov s PAH. Pacienti s CTEPH boli opísaní len zriedkavo. Stratifikácia podľa  veku  nebola  skúmaná  ani  v jednej  publikácii.  Keďže  len  málo  štúdií  informovalo o farmakokinetických parametroch, pričom žiadna štúdia neinformovala súbežne o indikácii CTEPH a farmakokinetických údajoch, nie sú k dispozícii žiadne informácie o farmakokinetických vlastnostiach treprostinilu u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V 13-týždňovej a 26-týždňovej štúdii s kontinuálnou subkutánnou infúziou sodnej soli treprostinilu došlo  u  potkanov  a  psov  k  reakciám  v mieste  podania  infúzie  (edém/erytém,  zdureniny/opuchy, bolesť/citlivosť na dotyk). U psov sa pozorovali závažné klinické účinky (hypoaktivita, vracanie, riedka stolica a edém v mieste podania infúzie) a smrť (spojená s črevnou intususcepciou a prolapsom konečníka) u zvierat, ktorým bola  podaná  dávka  ≥ 300 ng/kg/min.  U týchto zvierat sa namerali priemerné rovnovážne hladiny treprostinilu v plazme 7,85 ng/ml. Plazmatické hladiny tejto úrovne sa u ľudí môžu dosiahnuť pri liečbe infúziami treprostinilu > 50 ng/kg/min.

Keďže sa nepreukázala nepretržitá dostatočná expozícia treprostinilu pre žiadne dávkovanie testované v reprodukčných štúdiách na potkanoch, tieto štúdie môžu byť nedostatočné z hľadiska možných účinkov na fertilitu, prenatálny a postnatálny vývoj.

Na zvieratách sa neuskutočnili žiadne dlhodobé štúdie na vyhodnotenie karcinogénneho potenciálu treprostinilu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

citrát sodný,
kyselina chlorovodíková,
metakrezol, hydroxid sodný, chlorid sodný, voda na injekcie.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenáinjekčnáliekovka
3 roky

Poprvomotvorení
30 dní

P o č a s použitia f o r m o ukontinuálnej s ubkutánnej i n f úzie
Chemická,  fyzikálna  a  mikrobiálna  stabilita  počas  použitia  jednorazového  balenia  (injekčná striekačka) nezriedeného Trepulmixu podaného subkutánne sa preukázala počas 72 hodín pri teplote
37 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Informácie o čase a podmienkach uchovávania počas používania sa nachádzajú v časti 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Trepulmix 1 mg/ml infúzny roztok: 10 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I uzavretá gumovou zátkou potiahnutou teflónom a vybavená žltým viečkom.
Trepulmix 2,5 mg/ml infúzny roztok: 10 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I uzavretá gumovou
zátkou potiahnutou teflónom a vybavená modrým viečkom.
Trepulmix, 5 mg/ml infúzny roztok: 10 ml liekovka z číreho skla typu I uzavretá gumovou zátkou potiahnutou teflónom a vybavená zeleným viečkom.
Trepulmix, 10 mg/ml infúzny roztok: 10 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I uzavretá gumovou
zátkou potiahnutou teflónom a vybavená červeným viečkom. Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

SciPharm Sàrl
7, Fausermillen L-6689 Mertert Luxembursko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/19/1419/001
EU/1/19/1419/002
EU/1/19/1419/003
EU/1/19/1419/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU