TRAMADOL RETARD ACTAVIS 100 MG tbl plg 10x100 mg (obal PP/PE)

Tramadol Retard Actavis sa nesmie užívať v kombinácii s alkoholom.

Liek sa má podávať s opatrnosťou u pacientov s precitlivenosťou na opioidy.

Kŕčovité záchvaty boli hlásené s užívaním v odporúčaných dávkach a podávanie dávok prekračujúcich dennú dávku (400 mg) môže zvýšiť riziko. Súbežné užívanie tramadolu a iného lieku, môže znížiť
prah záchvatov, a tým zvýšiť riziko kŕčovitých záchvatov (pozri časť 4.5). Pacienti s epilepsiou alebo so sklonom k záchvatom môžu byť liečení tramadolom len v závažných prípadoch.
Tramadol má nízky návykový potenciál. Pri dlhodobom podávaní sa môže vyvinúť tolerancia, psychická a fyzická závislosť. Pacientom so sklonom k zneužívaniu liekov alebo so závislosťou na liekoch sa liečba môže podávať len krátkodobo a pod prísnym lekárskym dohľadom.

Tramadol nie je vhodný ako náhrada pri závislosti na opioidy.
Liek nepotláča symptómy vynechania morfínu, aj keď je to agonista opioidov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Tramadol/MAO-inhibítory
Tramadol Retard Actavis sa nemá podávať v kombinácii s MAO inhibítormi (pozri časť 4.3). Život ohrozujúce interakcie, ovplyvňujúce centrálny nervový systém ako aj respiračnú a kardiovaskulárnu
funkciu, boli pozorované u pacientov, ktorí boli liečení MAO inhibítormi v priebehu 14 dní pred podaním opioidu petidín. Rovnaké interakcie s MAO inhibítormi sa pri užívaní Tramadolu Retard Actavis nedajú vylúčiť.

Tramadol/Ostatné centrálne pôsobiace účinné látky
Pri súbežnom podávaní Tramadolu Retard Actavis a iných liečiv pôsobiacich na centrálny nervový systém, vrátane alkoholu, treba vziať do úvahy zosilnenie CNS účinkov (Pozri časť 4.8).

Tramadol/Inhibítor enzýmov/Induktor
Výsledky farmakokinetických štúdií preukázali, že pri súbežnom alebo predchádzajúcom podávaní cimetidínu (inhibítor enzýmov) sa nepredpokladajú žiadne interakcie. Karbamazepín (induktor enzýmov), podávaný súbežne alebo v predchádzajúcom období, môže zoslabiť analgetický účinok
a skrátiť čas pôsobenia.

Tramadol/ zmiešané opioidné agonisty/ antagonisty
Kombinácia zmiešaných agonistov/antagonistov (napr. buprenorfín, nalbufín, pentazocín) s tramadolom sa neodporúča, pretože za týchto okolností môže teoreticky dôjsť k zníženiu analgetického účinku čistého agonistu.

Tramadol/Lieky znižujúce prah záchvatov
Tramadol môže vyvolať kŕčovité záchvaty a zvyšovať potenciál pre selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, tricyklické antidepresíva, antipsychotiká a iné lieky znižujúce prah záchvatov vyvolávajúce kŕčovité záchvaty.

Tramadol/ Sérotonínergné látky
V ojedinelých prípadoch bol zaznamenaný sérotonínový syndróm pri terapeutickom používaní tramadolu v kombinácii s inými sérotonínergnými látkami ako sú selektívne inhibítory spätného
vychytávania sérotonínu (SSRI serotonin re-uptake inhibitors). K symptómom sérotonínového syndrómu patria napr. zmätenosť, nepokoj, horúčka, potenie, ataxia, hyperreflexia, myoklónia
a hnačka. Vysadenie sérotonínergných liekov spôsobí rýchle zlepšenie. Liečba závisí od charakteru a závažnosti symptómov.

Tramadol/Kumarínové deriváty
Opatrnosť je potrebná počas súbežného podávania tramadolu a kumarínových derivátov
(napr.warfarín) vzhľadom na zvýšené hodnoty INR a ekchymózy, hlásené u niektorých pacientov.

Tramadol/ CYP3A4 inhibítory
Ostatné lieky so známym inhibičným účinkom na CYP3A4, ako sú ketokonazol a erytromycín, by mohli inhibovať metabolizmus tramadolu (N-demetylácia) a pravdepodobne aj metabolizmus aktívneho O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam tejto interakcie nie je známy (Pozri časť
4.8).
Tramadol/ Ondansetron
V limitovanom počte štúdií pre- alebo postoperačnej aplikácie antiemetických 5-HT3 antagonistov , ondansetron zvýšil nárok na tramadol u pacientov s postoperačnou bolesťou.

4.6 Gravidita a laktácia

V štúdiách na zvieratách sa prejavil vplyv vysokých dávok tramadolu na vývoj orgánov, osifikáciu
a neonatálnu mortalitu. Teratogénne účinky sa nezistili. Tramadol prechádza placentou, nedostatočná skúsenosť je s chronickým užívaním tramadolu počas gravidity. Opakované podávanie tramadolu
v gravidite môže zvýšit toleranciu plodu na tramadol a následné prejavy vynechania u novorodenca po narodení sú vyvolané ako následok návyku. A preto sa Tramadol Retard Actavis nesmie užívať počas gravidity.

Tramadol - podávaný pred alebo počas pôrodu - neovplyvňuje kontraktilitu maternice.
U novorodencov môže vyvolať zmeny dychovej frekvencie, ktoré nie sú zvyčajne klinicky významné. Počas laktácie je asi 0,1% podanej dávky vylučované do materského mlieka. Tramadol Retard Actavis sa neodporúča podávať počas dojčenia. V prípade podania jednej dávky tramadolu nie je zvyčajne nutné prerušiť dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tramadol Retard Actavis má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môže spôsobiť ospalosť a rozmazané videnie, ktoré sa väčšinou prejavia v kombinácii s inými psychotropnými látkami a alkoholom. Ambulantní pacienti majú byť upozornení, aby pri výskyte týchto symptómov neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

K najčastejším hláseným vedľajším účinkom patria nauzea a závrat, ktoré sa vyskytujú veľmi často u viac ako 1 z 10 pacientov.

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté (≥ 1/1000 až 1/100): Ovplyvnenie kardiovaskulárnej regulácie (palpitácia, tachykardia, posturálna hypotenzia a kardiovaskulárny kolaps). Tieto nežiaduce účinky sa môžu vyskytnúť zvlášť
po intravenóznom podaní a u pacientov s fyzickým stresom.
Zriedkavé (≥1/10000 až < 1/1000): Bradykardia, zvýšenie krvného tlaku.

Poruchy nervového systému
Veľmi časté (≥1/10): Závraty
Časté(1/100 až <1/10): Bolesť hlavy, ospanlivosť.
Zriedkavé(≥1/10000 až < 1/1000): Zmenená chuť do jedla, parestézia, tremor, depresia dýchania, epileptiformné záchvaty, mimovoľné svalové kontrakcie a synkopa.
Depresia dýchania sa môže vyskytnúť pri podávaní vyšších dávok ako sú odporúčané dávky alebo pri súbežnom podávaní s liekmi, ktoré majú tlmivý účinok na CNS (Pozri časť 4.5).
Epileptiformné záchvaty sa vyskytovali predovšetkým po podaní vysokých dávok tramadolu alebo po súbežnom užívaní liekov, ktoré sami vyvolávajú cerebrálne záchvaty alebo znižujú prah konvulzií
(Pozri časť 4.4 a časť 4.5).

Psychiatrické poruchy a ochorenia

Zriedkavé(≥1/10000 až < 1/1000): Halucinácie, zmätenosť, úzkosť, poruchy spánku, nočné mory. Vedľajšie účinky psychického charakteru sa môžu líšiť individuálne v intenzite a v charaktere (v závislosti od osobnosti a od trvania liečby). Patria k nim zmeny nálady (najčastejšie elácia, občas aj dysfória), zmeny aktivity (zvyčajne potlačenie, občas zvýšenie) a zmeny kognitívnych a zmyslových schopností (napr. správanie pri rozhodovaní a poruchy vnímania).
Môže sa vyvinúť závislosť, abúzus a návyk.



Ochorenia oka
Zriedkavé(≥1/10000 až < 1/1000): Rozmazané videnie.

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Bolo zaznamenané aj zhoršenie astmy, hoci kauzálny vzťah nebol potvrdený.

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté (≥1/10): Nauzea.
Časté(≥ 1/100 až < 1/10): Vracanie, konstipácia, sucho v ústach.
Menej časté(≥1/1000 až < 1/100): Záchvat vracania, gastrointestinálne podráždenie (pocit tlaku v žalúdku, plynatosť).

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté(≥ 1/100 až < 1/10): Potenie.
Menej časté(≥1/1000 až < 1/100): Kožné reakcie (napr. pruritus, vyrážka, urtikária).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé(≥1/10000 až < 1/1000): Svalová slabosť.

Ochorenia pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé(< 1/10000): Po užití tramadolu sa zaznamenali zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov.

Poruchy obličiek a močovej sústavy
Zriedkavé(≥1/10000 až <1/1000): Poruchy močenia (ťažkosti s priechodom a udržaním moču).

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé(≥1/10000 až < 1/1000): Alergické reakcie (napr. dyspnoe, bronchospazmus, sipot, angioneurotický edém) a anafylaxia.

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté(≥1/100 až <1/10): Únava.

Fyzická závislosť

Môžu sa prejaviť závislosť, abúzus, návyk a príznaky z vysadenia. Symptómy z vysadenia lieku, identické so symptómami pri vysadení opioidov, môžu byť: nepokoj, úzkosť, nervozita, nespavosť, hyperkinézia, tremor a gastrointestinálne symptómy. Medzi symptómy, ktoré sa pozorovali veľmi zriedkavo (< 1/10000) po vysadení patria: záchvaty paniky, závažná anxieta, halucinácie, parestézia, tinitus a nezvyčajné CNS symptómy.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
V zásade sa pri intoxikácii tramadolom očakávajú symptómy podobné tým, ktoré sa vyskytujú u iných centrálne pôsobiacich analgetík (opioidy). Zahŕňajú hlavne miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až komatózny stav, kŕče, depresiu dýchania až zlyhanie dýchania..

Liečba
Aplikujú sa všeobecné pohotovostné opatrenia. Udržanie priechodnosti dýchacích ciest (aspirácia), udržanie dýchania a kardiovaskulárnej cirkulácie v závislosti od symptómov. Žalúdok treba vyprázdniť vyvolaním vracania (pacient pri vedomí) alebo výplachom žalúdka. Treba tiež uvážiť podanie aktívneho uhlia, ak je potrebné tak s použitím žalúdočnej trubice. V závislosti od doby uplynutia po užití lieku, sa môže zvážiť podanie laxatív na zrýchlenie eliminácie. V prípade zníženého vedomia pacienta, je podstatná prednostná intubácia na vykonanie týchto postupov.
Antidotum pri depresii dýchania je naloxón. V predklinických štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že
naloxón nie je účinný pri spazmoch. V týchto prípadoch sa má podať diazepam intravenózne. Tramadol sa eliminuje len v malom množstve hemodialýzou, hemofiltráciou, hemoperfúziou. Preto liečba akútnej intoxikácie tramadolom hemodialýzou alebo hemofiltráciou samotnou nie je vhodná na detoxikáciu.
Podanie vhodného laxatíva môže pomôcť k zrýchleniu eliminácie neabsorbovaného tramadolu, ak je podané skoro po predávkovaní.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetiká, iné opioidy
ATC kód: N02AX02

Tramadol je centrálne pôsobiace opioidné analgetikum. Je to neselektívny čistý agonista μ-,δ- a κ- opioidných receptorov s vyššou afinitou ku μ-receptorom. Ďalšie mechanizmy, ktoré prispievajú'
k analgetickému účinku, sú inhibícia neuronálneho spätného vychytávania noradrenalínu ako aj zvýšenie uvoľňovania serotonínu.

Tramadol má antitusický účinok. Na rozdiel od morfínu, analgetické dávky tramadolu presahujúce terapeutické rozmedzie nemajú depresívny účinok na dýchanie. Účinky na kardiovaskulárny systém sú nepatrné. Účinnosť tramadolu je 1/10 až 1/6 účinnosti morfínu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa absorbuje viac ako 90% tramadolu. Celková biodostupnosť je približne 70%
- bez ohľadu na príjem potravy. Rozdiel medzi množstvom absorbovaného tramadolu a tramadolu dostupného v nemetabolizovanej forme je pravdepodobne výsledkom nízkeho first-pass efektu. First- pass efekt po perorálnom podaní je maximálne 30%.

Tramadol má vysokú tkanivovú afinitu (Vd,β= 203 ± 40 l). Väzba na plazmatické proteíny je okolo
20%.

Po podaní Minular 100 mg SR tabliet sa maximálna plazmatická koncentrácia Cmax = 141 ± 40 ng/ml dosahuje po 4,9 hodinách. Po podaní Minular 200 mg SR tabliet sa dosahuje Cmax = 260 ± 62 ng/ml po 4,8 hodinách.

Tramadol prechádza hematoencefalickou bariérou a placentou. Veľmi malé množstvo liečiva a jeho O-demetylovaného derivátu bolo nájdené v materskom mlieku (0,1% a 0,02 % jednotlivo od aplikovanej dávky).

Polčas eliminácie (t1/2β) je približne 6 hodín nezávisle od spôsobu podania. U pacientov vo veku nad
75 rokov môže byť predĺžený 1,4-krát.

U ľudí je tramadol prevažne metabolizovaný N- a O-demetyláciou a konjugáciou O-demetylovaných produktov s kyselinou glukurónovou. Farmakologicky aktívny je len O-demetyltramadol. Medzi ostatnými metabolitmi sú značné kvantitatívne rozdiely. Dosiaľ sa v moči našlo 11 metabolitov. Štúdie na zvieratách preukázali, že O-demetyltramadol je 2-4-krát účinnejší ako východisková látka. Jeho polčas t1/2β (6 zdravých dobrovoľníkov) je 7,9 hodín (rozmedzie 5,4 až 9,6 hodín) a je približne
rovnaký ako pri tramadole.

Inhibícia jedného alebo oboch izoenzýmov cytochrómu p450, CYP3A4 a CYP2D6 zapojených do metabolizmu tramadolu, môže ovplyvňovať plazmatickú koncentráciu tramadolu alebo jeho aktívneho metabolitu.
Klinické dôsledky takýchto interakcií nie sú známe.

Tramadol a jeho metabolity sú takmer úplne vylučované obličkami. Kumulatívna urinárna exkrécia je
90% celkovej rádioaktivity podanej dávky. U pacientov s poruchou funkcie pečene a obličiek môže
byť polčas mierne predĺžený. V prípade poškodenia funkcie pečene a obličiek sa môže polčas nepatrne predlžiť. U pacientov s cirhózou pečene bol stanovený polčas 13,3 ± 4,9 hodín (tramadol) a
18,5 ± 9,4 hodín (O-demetyltramadol) a v krajných prípadoch 22,3 hodín a 36 hodín. U pacientov s renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 5 ml/min) boli hodnoty 11 ± 3,2 a 16,9 ± 3 hodiny
a v krajných prípadoch jednotlivo 19,5 a 43,2 hodín .

Tramadol má v terapeutickom rozmedzí dávok lineárny farmakokinetický profil.

Vzťah medzi sérovými koncentráciami a analgetickým účinkom je závislý od dávky, v izolovaných prípadoch sa však značne mení. Účinná sérová koncentrácia je zvyčajne 100-300 ng/ml.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Po opakovanom perorálnom a parenterálnom podaní tramadolu potkanom a psom počas 6-26 týždňov a po perorálnom podaní psom počas 12 mesiacov sa neobjavili žiadne zmeny v hematologických, klinicko – chemických a histologických vyšetreniach v súvislosti s liečivom. Po podaní vysokých dávok značne prevyšujúcich terapeutický rozsah sa vyskytli centrálne symptómy: nepokoj, salivácia, kŕče a znížený nárast telesnej hmotnosti. Potkany a psi tolerovali perorálne dávky 20 mg/kg resp. 10 mg/kg telesnej hmotnosti, rektálna dávka 20 mg/kg telesnej hmotnosti u psov nevyvolala žiadnu reakciu.

Tramadol v dávkach vyšších ako 50 mg/kg/deň zapríčiňuje u matiek potkanov intoxikáciu, ktorá má za následok zvýšenú mortalitu u novonarodených potkanov. U potomstva sa vyskytli poruchy vývoja ako poruchy osifikácie a oneskorené otvorenie vagíny a očí. Fertilita samcov potkanov nebola zmenená. Po podaní vyšších dávok (≥ 50 mg/kg/deň) sa percento samíc s potomstvom znižovalo..
U králikov sa pozorovali toxické účinky u matiek a anomálie skeletu u potomstva pri dávkach ako
125 mg/kg.

V niekoľkých in vitro testoch boli predložené správy o mutagénnych účinkoch.. V in vivo štúdiách nebola predložená žiadna správa o mutagénnycgh účinkoch. Na základe dostupných poznatkov nie je jasné, či tramadol má mutagénny potenciál.

Štúdie vo vzťahu k tumorogénnemu potenciálu tramadolu boli vykonané na potkanoch a myšiach. Štúdie na potkanoch nepreukázali žiadne zvýšenie rizika tumorov v súvislosti s liečivom. V štúdiach na myšiach sa zistila zvýšená incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov (závislá od dávky, s nepatrným zvýšením od 15 mg/kg) a zvýšené riziko pľúcnych tumorov u samíc pri všetkých dávkových skupinách (významné, ale od dávky nezávislé).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

dihydrát fosforečnanu vápenatého (E341) mikrokryštalická celulóza (E463) koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551) magnéziumstearát (E470b)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

PP/PE obal tabliet: 6 mesiacov po otvorení

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.



6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al / priehľadné PVC blistre v kartónových obaloch v baleniach 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180, a 500 tabliet.
Al / nepriehľadné PVC blistre bezpečné pred deťmi v baleniach 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180, a 500 tabliet.
Polypropylénové obaly tabliet s polyetylénovým poistným uzáverom obsahujúce 10, 20, 30, 50, 60,
90, 100, 120, 180 a 500 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Akýkoľvek nepoužitý liek alebo odpadový materiál má byť odstránený v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group hf, Hafnarfjordur, Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Tramadol Retard Actavis 100 mg: 65/0216/07-S Tramadol Retard Actavis 150 mg: 65/0217/07-S Tramadol Retard Actavis 200 mg: 65/0218/07-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

júl 2007