TRAMABENE gto por 1x10 ml (fľ.skl.hnedá s kvap.uzáverom)

4.3. Kontraindikácie

Tramadol sa nesmie užívať pri:
- známej precitlivenosti na tramadol,
- akútnej intoxikácii alkoholom, uspávacími prostriedkami a liekmi proti bolesti, ako aj psychofarmakami.

4.4. Špeciálne upozornenia

Zvláštna opatrnosť sa odporúča pri:
- zvýšenej citlivosti na opioidy,
- závislosti od opioidov,
- poruchách vedomia nejasného pôvodu,
- poruchách dýchacieho ústrojenstva,
- u detí mladších ako 1 rok.
- zvýšenom vnútrolebečnom tlaku

Upozornenie:
Pacienti so známymi konvulzívnymi stavmi môžu užívať tramadol len pod starostlivým dozorom lekára.

Tramadol má potenciál závislosti. Pri dlhodobom užívaní vzniká tolerancia, psychická a fyzická závislosť.

4.5. Liekové a iné interakcie

Súčasné užívanie tramadolu a iných látok pôsobiacich na centrálnu nervovú sústavu, ako napr. alkoholu, môže zosilňovať ich vzájomný účinok a nežiaduce účinky. Kombináciou s neuroleptikami boli zriedkavo pozorované cerebrálne kŕče, kombináciou s barbiturátmi sa pozorovalo pri experimentoch na zvieratách predĺženie času narkózy. Súčasne sa kombináciou tramadolu s trankvilizérmi očakáva priaznivý efekt na zníženie vnímania bolesti. Pri liečbe cimetidínom je vplyv tramadolu na farmakokinetiku taký bezvýznamný, že meniť analgéziu v terapeutickej praxi je bezvýznamné. U pacientov, ktorí v priebehu 14 dní pred liečbou opioidmi užívali inhibítory MAO sa pozorovali život ohrozujúce vplyvy petidínu na centrálny nervový systém, dychové a obehové funkcie, ktoré však ani po podaní tramadolu nemožno vylúčiť. Pacienti, ktorí užívajú Naltrexon, nesmú užívať tramadol.

4.6. Použitie počas tehotenstva a dojčenia

Tramadol prechádza placentou. Teratogénne účinky sa na zvieratách nepozorovali. Neexistujú však o tom dostačujúce systematické sledovania. Ak je indikovaná liečba bolesti opiátmi v tehotenstve, jednotlivá dávka tramadolu je znížená. Dlhodobému užívaniu tramadolu počas tehotenstva je potrebné sa vyhnúť, pretože môže vzniknúť návyk u novorodenca.
Tramadol užívaný pred alebo počas pôrodu neovplyvňuje kontrakcie maternice. U
novorodencov nemá relevantné zmeny na frekvenciu dýchania. Asi 0,1 % tramadolu

z koncentrácie v plazme matky sa vylučuje do materského mlieka. Pri jednorazovej aplikácii tramadolu sa dojčenie nemusí prerušiť.



4.7. Ovplyvňovanie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Vedenie motorových vozidiel a obsluha strojov sa môže vykonávať iba za výslovného súhlasu lekára.

4.8. Nežiaduce účinky

Tramadol môže viesť k závislosti od dávky k ľahkej unaviteľnosti až závratu, ktoré sa pri orálnom užívaní odporúčaných dávok pri stredne silnej bolesti prakticky nevyskytujú. Príležitostne sa vyskytujú nevoľnosť, potenie, suchosť v ústach, únava a závrat. V ojedinelých prípadoch je možné ovplyvnenie krvného obehu (zmeny krvného obehu pri zmene polohy zo sedu na státie, palpitácie, tachykardia, obehový kolaps). Tieto nežiaduce účinky sa vyskytujú obzvlášť pri vzpriamenom držaní tela, pri intravenóznej aplikácii a u pacientov s telesnou záťažou. V zriedkavých prípadoch sa môžu vyskytovať bolesti hlavy, zvracanie, zápcha, gastrointestinálne dráždenie (napr. tlak v žalúdku, pocit plnosti alebo kožné reakcie (pruritus, exantém). Veľmi zriedkavo boli pozorované motorické poruchy alebo zmeny chuti.
Veľmi zriedkavo tramadol spôsobuje rozmanité psychické nežiaduce účinky, ktorých sila a spôsob sa prejavujú individuálne (podľa typu osobnosti, dĺžky liečby). Sú to zmeny nálady (väčšinou dobrá nálada, príležitostne dysfória), zmeny aktivity (väčšinou útlm, príležitostne zvýšená aktivita), zmena kognitívnej a senzorickej výkonnosti (poruchy rozhodnosti, poruchy vnímania). V jednotlivých prípadoch boli pozorované centrálne kŕče. Vyskytovali sa výlučne pri intravenóznom použití vyšších dávok tramadolu a pri sprievodnej liečbe s neuroleptikami. Alergické reakcie vedúce až k anafylaktickému šoku nie sú vylúčené.

4.9. Predávkovanie

Typické symptómy predávkovania sú rozšírené alebo zúžené zornice, depresia dýchania vedúca až k zástave dýchania. Pritom prichádza k poruchám vedomia vedúcim až ku kóme, generalizovaným epileptickým záchvatom, zníženiu tlaku, tachykardii, závratom. Tieto účinky sa môžu pri podaní antidota opioidov (napr. Naloxonu) zrušiť. Naloxon sa užíva v opakovaných malých dávkach, pretože jeho dĺžka účinku je kratšia ako tramadolu. Pri kŕčoch sa môže zvážiť nasadenie benzodiazepínov. Pri orálnom použití tramadolu môže pomôcť výplach žalúdka.



5. Farmakologické vlastnosti

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ANALGETIKUM, ANODYNUM N02AX02

Tramadol je cyklohexanolový derivát s opioidnými agonistickými vlastnosťami. Má slabú afinitu k opioidným receptorom, bez preferencie niektorého typu receptorov. Účinkuje analgeticky a antitusívne. Tramadol na rozdiel od morfínu v analgetickom

dávkovaní nespôsobuje útlm dýchania. Tak isto neovplyvňuje gastrointestinálnu motilitu. Dôsledky na obehový systém sú značne znížené. Účinok trvá 4 – 8 hodín. Sila účinku v porovnaní s morfínom je 1/10 až 1/6.

5.2. Farmakokinetika

Tramadol sa po orálnom podaní rýchlo plne resorbuje. 90 % sa vylučuje močom. Biologická dostupnosť pri orálnom užití je priemerne 68 % a nezávisí od súčasného príjmu potravy. Po orálnej aplikácii resorpcia prebieha po relatívne krátkom čase 0,24
± 0,02 hodiny (tekutá orálna forma) s polčasom t 1/2 = 0,34 ± 0,20 hodiny. Substancia vykazuje vysokú afinitu ku tkanivu. Jej naviazanie na bielkoviny je 20 %. Po orálnej aplikácii 100 mg sa dosahujú maximálne koncentrácie v plazme C max = 239 ± 83 ng/ml (tekutá forma) po 1 hodine.
Tramadol prechádza placentou a prestupuje v zanedbateľných množstvách (asi 0,1
% podanej dávky) do materského mlieka. Tiež metabolit O – desmetyltramadol sa vo veľmi nepatrných množstvách (0,02 % podanej dávky) nachádza v materskom mlieku.
Tramadol sa v podstate metabolizuje N – a O – demetyláciou, ako aj konjugáciou O – demetylizačnými produktmi s glukurónovou kyselinou. U ľudí sa doteraz dokázalo 11 metabolitov. Desať týchto metabolitov je analgeticky neúčinných; metabolit M1 (O – desmetyltramadol) vykazuje analgetické účinky, ktoré na základe výsledkov experimentov na zvieratách dokazujú, že sila jeho účinku prekračuje silu tramadolu (faktor 2 až 4). Jeho polčas je priemerne 7,9 hodín a je porovnateľný s tramadolom. Tramadol a jeho metabolity sa takmer úplne renálne vylučujú. Kumulatívne vylučovanie nezmeneného tramadolu je pri mladších probandoch po i.v. aplikácii
13,2 ± 5,8 % a po orálnej 10,6 ± 5,4 %. Biologický polčas metabolitov je porovnateľný s tramadolom.
Farmakokinetika v závislosti od veku je prakticky nezmenená a pre terapiu bezvýznamná. Pri orálnej aplikácii sa stanovil u 65-ročných pacientov polčas 6,5 ±
1,7 hodín. Pri zníženej funkcii pečene a obličiek sa musí počítať s predĺženým polčasom. Pri cirhóze je polčas tramadolu 13,3 ± 3,2 hodín, metabolit M1 18,5 ± 9,4 hodín, pri obličkovej insuficiencii 11,0 ± 3,2 hodín (tramadol) a 16,9 ± 3,0 hodín (M1).

Biologická dostupnosť
Pracovisko:
LAB, spoločnosť pre farmakológiu mbH, Ulm

Vykonanie štúdie:
Klinika: 19. 5. 1989 – 4. 6. 1989
Analytika: 24. 7. 1991 – 3. 8. 1991

HPLC s UV detekciou; hraničné hodnoty stanovenia 5 ng/ml; relatívna štandardná odchýlka v rozsahu C max 4,34 % (pri 400 ng/ml), v rozsahu hraničných hodnôt stanovenia 10,7 %.

Usporiadanie pokusov:
16 dobrovoľníkov (všetko muži), vek priemerne 29 rokov (min. 19, max. 47), hmotnosť priemerne 73 kg (min. 64 kg, max. 87 kg), výška priemerne 177 cm (min.
162 cm, max. 188 cm), randomizované, jednotlivé dávky, skrížené; orálna aplikácia 1
ml perorálne roztokové kvapky Tramabene® a referenčný preparát celkovo s 200 ml

vody. Hospitalizácia 24 hodín pred začatím štúdie. Nepodávanie potravy 12 hodín pred a 4 hodiny po liečbe. Čas merania 36 hodín (zodpovedá 6,5-násobku terminálneho polčasu, 16 meracích bodov). Narastajúca fáza 7 dní (zodpovedá 30- násobku terminálneho polčasu).

Výsledky:
Farmakokinetické parametre po jednorazovej dávke 1 ml (zodp. 100 mg hydrochloridu tramadolu) Tramabene® a referenčného preparátu:



AUC 0 – 36 ± štandardná odchýlka (h x ng/ml)
testovaný preparát referenčný preparát

priemer	2 124,7	2 300,2
štandardná odchýlka	732,2	925,8

C max ± štandardná odchýlka (ng/ml)
testovaný preparát referenčný preparát

priemer	259,81	272,72
štandardná odchýlka	69,43	72,79

T max ± štandardná odchýlka (h)

testovaný preparát referenčný preparát

Štatistické vyhodnotenie
AUC 0 – 36		'
stredná relatívna biologická dostupnosť		92,37 %
90 % konfidenčný interval		0,82 – 1,08
C max
kvocient geometrického stredu		0,95
90 % konfidenčný interval		0,85 – 1,07
T max
priemer testovaného preparátu	1,80 h
priemer referenčného preparátu	1,56 h

Bioekvivalencia dokázaná, substituovateľný k referenčnému preparátu.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
Pokusy na akútnu toxicitu sa vykonali na viacerých druhoch zvierat. Zistená hodnota LD 50 bola: potkany 228 mg/kg, králiky 500 mg/kg. Obraz otravy bol nezávislý od typu zvierat a aplikačného spôsobu a prejavoval sa: poklesom spontánnej aktivity, slinením, zvracaním, rozšírením zreníc, tremorom, kŕčami, cyanózou a dýchavicou.

Chronická toxicita
Pri opakovanej orálnej a parenterálnej aplikácii tramadolu nad 6 – 28 týždňov na potkanoch a psoch, ako aj orálnej nad 12 mesiacov na psoch sa po hematologických, klinicko–chemických a histologických vyšetreniach nezistila žiadna zmena podmienená testovacou látkou. Až po dávkach, ktoré veľmi prevyšovali terapeutické dávky, sa objavili nepokoj, centrálne neurologické prejavy, zvýšené slinenie, znižovanie telesnej hmotnosti.

Mutagénny a tumorogénny potenciál
V ojedinelých in vitro testovacích systémoch sa objavili upozornenia na mutagénny efekt. In vivo vyšetrenia nevykazovali žiadne náznaky mutagénneho efektu. Podľa doterajších poznatkov tramadol nie je mutagénnou substanciou. Štúdie na tumorogénny potenciál sa vykonávali na potkanoch a myšiach. Pri potkanoch sa nepozorovali žiadne prejavy zvýšenej incidencie tumorov podmienenej testovanou látkou. V štúdii na myšiach sa pozorovala zvýšená incidencia pečeňových adenómov pri samcoch (nad 15 mg/kg telesnej hmotnosti závislé od dávky, nevýznamne zvýšené) a vzostup pľúcnych tumorov pri samiciach v akomkoľvek dávkovaní (významný vzostup, ako nezávislý na dávke).

Reprodukčná toxicita
Dávkovanie od 50 mg/kg a deň spôsobuje pri potkanoch zvýšený počet úmrtí novorodených mláďat. V potomstve sa vyskytuje oneskorenie osifikácie. Fertilita samcov–potkanov nebola ovplyvnená, samice vykazovali po zvýšených dávkach (od
50 mg/kg a deň) zníženú plodnosť. Pri králikoch od 125 mg/kg sa vyskytovali skeletové anomálie v potomstve.



6. Farmaceutické informácie

6.1. Zoznam pomocných látok

Glycerolum, glyceromacrogoli hydroxystearas, saccharinum natricum, natrii cyclamas, menthae piperitae etheroleum, aroma crami, aqua purificata.

6.2. Inkompatibility

Vyskytujú sa pri injekčných roztokoch.

6.3. Čas použiteľnosti

48 mesiacov



6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob uskladňovania

Pri teplote 15 – 25° C.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Fľaštička z hnedého skla s kvapkacím bezpečnostným uzáverom, príbalová informácia, skladačka.
100 ml balenie môže byť opatrené dávkovacou pumpičkou.

10 ml, 30 ml, 100 ml.

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Fľaštička má kvapkací bezpečnostný uzáver, ktorý zabraňuje otvoreniu fľaštičky deťmi.
Otvorí sa tým spôsobom, že uzáver sa stlačí pevne smerom nadol a otáča sa proti smeru hodinových ručičiek. Počas kvapkania sa fľaštička drží kolmo smerom nadol. Po použití sa fľaštička opäť pevne uzavrie.
Ak je 100 ml balenie opatrené dávkovacou pumpičkou, pri prvom použití viackrát stisnite dávkovaciu pumpičku, pokiaľ nezačne z otvoru vytekať roztok.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

ratiopharm GmbH Graf – Arco – Str.3
89079 Ulm, SRN

8. Registračné číslo: 65/0120/99-S

9. Dátum registrácie: 11.10.1999

10. Dátum poslednej revízie textu: