rtanu monitorujte hladiny digoxínu, aby sa udržali hladiny v terapeutickom rozsahu.
Iné antihypertenzíva
Telmisartan môže zvýšiť hypotenzný účinok iných antihypertenzív.
Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Antidiabetiká (perorálne látky a inzulín)
Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetika (pozri časť 4.4).
Metformín
Metformín sa má používať s opatrnosťou: riziko laktátovej acidózy vyvolané možným funkčným zlyhaním obličiek má súvislosť s hydrochlorotiazidom.
Cholestyramín a kolestipové živice
Absorpcia hydrochlorotiazidu je narušená prítomnosťou živíc na báze aniónových iónomeničov.
Nesteroidné protizápalové lieky
NSAID (t.j. acetylsalicylová kyselina v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID) môžu znížiť diuretické, natriuretické a antihypertenzné účinky tiazidových
diuretík a antihypertenzné účinky antagonistov receptora angiotenzínu II.
U niektorých pacientov so zníženou funkciou obličiek (napr. dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti so zníženou funkciou obličiek) súčasné podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II a účinných
látok, ktoré inhibujú cyklooxygenázu môže viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, vrátane možného
akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. A preto, táto kombinácia sa má podávať veľmi opatrne obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní, má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začiatku súbežnej liečby a pravidelne počas jej trvania.
V jednej štúdii viedlo súbežné podávanie telmisartanu a ramiprilu k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC0-24
a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy.
Presorické amíny (napr. noradrenalín)
Účinok presorických amínov môže byť znížený.
Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)
Účinok nedepolarizačných relaxancií kostrového svalstva môže byť hydrochlorotiazidom potenciovaný.
Liekypoužívanépriliečbedny(napr.probenecid,sulfínpyrazón,alopurinol)
Môže byť potrebná úprava dávkovania urikozurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu
sérovej kyseliny močovej. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfínpyrazónu.
Súbežné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt reakcií precitlivenosti na alopurinol.
Soli vápnikaTiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu sérového vápnika z dôvodu zníženého vylučovania. Ak sa musia predpísať náhrady vápnika, musia sa sledovať hladiny sérového vápnika a podľa toho upraviť dávkovanie vápnika.
Betablokátory a diazoxidHyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidu môže byť tiazidmi zvýšený.
Anticholínergné látky (napr. atropín, biperiden) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového
typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdnenia žalúdka.
AmantadínTiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov zapríčinených amantadínom.
Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)
Tiazidy môžu znížiť renálne vylučovanie cytotoxických liekov a potenciovať ich myelosupresívne účinky.
Na základe ich farmakologických vlastností sa dá očakávať, že nasledovné lieky môžu zvyšovať hypotenzné účinky všetkých antihypertenzív vrátane telmisartanu: Baklofen, amiostín.
Navyše, ortostatická hypotenzia môže byť zhoršená alkoholom, barbiturátmi narkotikami alebo
antidepresívami.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaUžívanie antagonistov receptora angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri
časť 4.4). Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého a tretieho
trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní Tolucombi u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení účinku ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú preukázané; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov receptora angiotenzínu II, pre túto triedu liečiv môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri používaní
v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Expozícia liečbe antagonistami receptora angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známa tým, že indukuje fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky)
a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (Pozri časť 5.3). Ak došlo od druhého
trimestra gravidity k vystaveniu účinkom antagonistov receptora angiotenzínu II, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.
Novorodenci, ktorých matky užívali antagonisty receptora angiotenzínu II sa majú starostlivo sledovať
z dôvodu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).
S užívaním hydrochlorotiazidu počas gravidity sú len obmedzené skúsenosti, obzvlášť počas prvého
trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Vychádzajúc
z farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu môže jeho užívanie počas druhého a tretieho trimestra znížiť fetálnu a placentovú perfúziu a môže mať následky na plod a novorodenca ako je ikterus, porucha elektrolytickej rovnováhy a trombocytopénia.
Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii kvôli riziku zníženého objemu plazmy a hypoperfúzii placenty, bez pozitívneho účinku na priebeh ochorenia.
Hydrochlorotiazid sa nemá užívať pri esenciálnej hypertenzii u tehotných žien s výnimkou zriedkavých
prípadov, kedy sa nedá použiť žiadna iná liečba.
Laktácia
Keďže nie sú dostupné informácie o používaní Tolucombi počas laktácie, Tolucombi sa neodporúča a má
sa použiť alternatívna liečba s vhodnejším bezpečnostným profilom pre obdobie dojčenia, zvlášť pre dojčenie novorodencov a predčasne narodených detí.
Hydrochlorotiazid sa v malých množstvách vylučuje do materského mlieka. Tiazidy, ktoré vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, môžu utlmiť tvorbu mlieka. Užívanie Tolucombi sa počas dojčenia neodporúča. Ak sa Tolucombi užíva počas dojčenia, dávky majú byť čo najnižšie.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne vplyvy telmisartanu a hydrochlorotiazidu na fertilitu
samcov a samíc.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov sa má zohľadniť, že pri antihypertenznej liečbe ako je Tolucombi sa občas môže vyskytnúť závrat alebo ospalosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn profilubezpečnosti
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou je závrat. Závažný angioedém sa môže vyskytnúť zriedkavo
(≥1/10 000 až ≤1/1 000).
Celkový výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaných pri Tolucombi bol porovnateľný s účinkami
zaznamenanými pri telmisartane samotnom v randomizovaných kontrolovaných skúškach zahrňujúcich
1 471 pacientov, ktorí užívali telmisartan plus hydrochlorotiazid (835) alebo telmisartan samotný (636). Neboli stanovené nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou a nebola preukázaná súvislosť s pohlavím, vekom
alebo rasou pacientov.
Tabuľkový prehľad nežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie zaznamenané vo všetkých klinických skúškach a vyskytujúce sa častejšie (p≤0,05)
s telmisartanom plus hydrochlorotiazidom než s placebom sú ukázané nižšie podľa triedy orgánových
systémov. Známe nežiaduce reakcie sa vyskytli s každou zložkou podávanou samostatne, ktoré sa v klinických skúškach neukázali, sa môžu vyskytnúť počas liečby s Tolucombi.
Nežiaduce reakcie boli vyhodnotené podľa výskytu, použijúc nasledujúcu konvenciu: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií výskytu sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Infekcie a nákazy
Zriedkavé: Bronchitída, faryngitída, sinusitída
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus1
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Hypokaliémia
Zriedkavé: Hyperurikémia, hyponatriémia
Psychické poruchy
Menej časté: Úzkosť
Zriedkavé: Depresia
Poruchy nervového systému
Časté: Závrat
Menej časté: Synkopa, parestézia
Zriedkavé: Nespavosť, poruchy spánku
Poruchy oka
Zriedkavé: Porucha zraku, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: Tachykardia, arytmie
Poruchy ciev
Menej časté: Hypotenzia, ortostatická hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dyspnoe
Zriedkavé: Ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Hnačka, sucho v ústach, plynatosť
Zriedkavé: Bolesť brucha, zápcha, dyspepsia, vracanie, gastritída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Abnormálna funkcia pečene/ochorenie pečene2
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Angioedém (aj so smrteľnými následkami), erytém, pruritus, vyrážka, nadmerné
potenie, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: Bolesť chrbta, svalové kŕče, myalgia
Zriedkavé: Bolesť kĺbov, ochromenie svalov, bolesť v končatinách
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: Erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Bolesť v hrudníku
Zriedkavé: Ochorenie podobné chrípke, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Zvýšená kyselina močová v krvi
Zriedkavé: Zvýšený kreatinín v krvi, zvýšená kreatinínfosfokináza v krvi, zvýšené pečeňové
enzýmy
1: Na základe skúseností po uvedení lieku na trh
2: Pre ďalší popis, prosím, pozri časť “Popis vybraných nežiaducich reakcií“
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce reakcie prevažne zaznamenané pri jednotlivých zložkách môžu byť potenciálne nežiaduce reakcie Tolucombi, dokonca aj keď neboli pozorované v klinických skúškach s týmto prípravkom.
Telmisartan:
Nežiaduce reakcie sa prejavovali u pacientov užívajúcich placebo, ako aj telmisartan, s rovnakou frekvenciou.
Celkový výskyt nežiaducich reakcií hlásených pri telmisartane (41,4 %) bol zvyčajne porovnateľný
s placebom (43,9 %) v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Nasledovný zoznam nežiaducich reakcií bol vypracovaný zo všetkých klinických skúšaní s pacientmi s hypertenziou liečenými telmisartanom alebo s pacientmi 50-ročnými či staršími s vysokým rizikom kardiovaskulárnych príhod.
Infekcie a nákazy
Menej časté: Infekcie horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest vrátane cystitíd
Zriedkavé: Sepsa vrátane smrteľných následkov3
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: Anémia
Zriedkavé: Eozinofília, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Precitlivenosť, anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Hyperkaliémia
Zriedkavé: Hypoglykémia (u diabetických pacientov)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: Somnolencia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Kašeľ
Veľmi zriedkavé: Intersticiálne ochorenie pľúc3
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Zriedkavé: Žalúdočné ťažkosti
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Ekzém, lieková vyrážka, toxická kožná vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: Artróza, bolesť šľachy
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Poškodenie funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zriedkavé: Znížený hemoglobín
3: Pre ďalší popis, prosím, pozri časť “Popis vybraných nežiaducich reakcií“
Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid môže vyvolať alebo exacerbovať hypovolémiu, ktorá by mohla viesť k elektrolytovej
nerovnováhe (pozri časť 4.4).
Nežiaduce reakcie s neznámou frekvenciou hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu zahŕňajú:
Infekcie a nákazy
Neznáme: Zápal slinnej žľazy
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme: Aplastická anémia, hemolytická anémia, zlyhanie kostnej drene, leukopénia, neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme: Anafylaktická reakcia, precitlivenosť
Poruchy endokrinného systému
Neznáme: Diabetes mellitus nedostatočne kontrolovateľný
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme: Anorexia, znížená chuť do jedla, nerovnováha elektrolytov,
hypercholesterolémia, hyperglykémia, hypovolémia
Psychické poruchy
Neznáme: Nepokoj
Poruchy nervového systému
Neznáme: Točenie hlavy
Poruchy oka
Neznáme: Xantopsia, akútna myopia, akútny glaukóm s uzavretým uhlom
Poruchy ciev
Neznáme: Nekrotizujúca vaskulitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme: Pankreatitída, žalúdočné ťažkosti
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: Hepatocelulárna žltačka, cholestatická žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: Syndróm podobný lupusu, fotosenzitívne reakcie, kožná vaskulitída, toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme: Slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme: Intersticiálna nefritída, dysfunkcia obličiek, glykozúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Neznáme: Pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme: Zvýšené triglyceridy
Popis vybraných nežiaducich reakciíAbnormálnafunkciapečene/poruchapečeneMnohé prípady abnormálnej funkcie pečene/poruchy pečene na základe skúseností po uvedení lieku na trh
sa vyskytli u japonských pacientov. Tieto nežiaduce reakcie sa pravdepodobnejšie vyskytnú u japonských pacientov.
SepsaV klinickom skúšaní PRoFESS sa po telmisartane, v porovnaní s placebom, pozorovala zvýšená
incidencia sepsy. Udalosť môže byť náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmom, ktorý v súčasnosti nie je známy (pozri časť 5.1).
IntersticiálneochoreniepľúcV časovej súvislosti s užívaním telmisartanu sa z údajov získaných po uvedení lieku na trh zaznamenali
prípady intersticiálneho ochorenia pľúc. Avšak, kauzálny vzťah nebol stanovený.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSú dostupné obmedzené informácie týkajúce sa predávkovania telmisartanom u ľudí. Telmisartan sa neodstraňuje hemodialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou sa nestanovil.
Príznaky Najvýznamnejšími prejavmi predávkovania telmisartanom bola hypotenzia a tachykardia. Hlásila sa aj bradykardia, závrat, vracanie, zvýšenie kreatinínu v sére a akútne zlyhanie obličiek. Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a hypovolémia v dôsledku nadmernej diurézy. Najčastejšie znaky a príznaky predávkovania sú nauzea a ospanlivosť. Hypokaliémia môže mať za následok svalové kŕče a/alebo zvýraznenie arytmie spojenej so súbežným používaním digitalisových glykozidov alebo niektorých antiarytmík.
Liečba
Telmisartan sa neodstraňuje hemodialýzou. Pacient musí byť starostlivo monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Liečba závisí od času užitia a závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú vyvolanie vracania a/alebo výplach žalúdka. Aktívne uhlie môže byť užitočné pri liečbe predávkovania. Majú sa často sledovať sérové elektrolyty a kreatinín. Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má položiť do polohy na chrbte a urýchlene podať náhrady soli a objemu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA07
Tolucombi je kombinácia antagonistu receptora angiotenzínu II telmisartanu a tiazidového diuretika hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto zložiek má aditívny antihypertenzný účinok, znižujúci tlak krvi vo vyššej miere ako každý komponent samostatne. Tolucombi podávaný raz denne poskytuje účinné
a pravidelné zníženie krvného tlaku v rozpätí terapeutickej dávky.
Telmisartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II subtypu 1 (AT1). Telmisartan vytesňuje angiotenzín II s veľmi vysokou afinitou z jeho väzbového miesta na subtype receptora AT1, ktorý je zodpovedný za známe pôsobenie angiotenzínu II. Telmisartan nevykazuje žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na AT1 receptor. Telmisartan sa selektívne viaže na AT1 receptor.
Táto väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom vrátane AT2 a ďalším menej charakterizovaným AT receptorom. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú telmisartanom. Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý tiež odbúrava bradykinín. Preto sa neočakáva potenciácia bradykinínom sprostredkovaných nežiaducich účinkov.
Dávka 80 miligramov telmisartanu podávaná zdravým dobrovoľníkom takmer úplne inhibuje zvýšenie tlaku krvi vyvolané angiotenzínom II. Inhibičný účinok sa zachová v priebehu 24 hodín a je merateľný do 48 hodín.
Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzná aktivita postupne prejavuje v priebehu 3 hodín.
Maximálna redukcia krvného tlaku sa zvyčajne dosahuje 4–8 týždňov od začiatku liečby a pretrváva počas dlhodobej liečby. Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzný účinok pretrváva konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou dávkou. Toto potvrdzujú merania na bode maximálneho účinku a bezprostredne pred nasledujúcou dávkou (pomer najnižšej a najvyššej koncentrácie je trvalo nad 80 % po dávkach 40 a 80 mg telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach).
U pacientov s hypertenziou telmisartan znižuje tak systolický, ako aj diastolický krvný tlak bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. Antihypertenzná účinnosť telmisartanu je porovnateľná s účinnosťou predstaviteľov iných tried antihypertenzív (čo sa dokázalo v klinických skúšaniach porovnávajúcich telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlorotiazidom a lisinoprilom).
Po ukončení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou v priebehu niekoľkých dní bez dôkazu rebound hypertenzie. Výskyt suchého kašľa bol u pacientov liečených telmisartanom signifikantne nižší ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúškach priamo porovnávajúcich tieto dve antihypertenzné liečby.
Prevencia kardiovaskulárnych ochorení
Štúdia ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) porovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinácie telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulárne výsledky u 25620 pacientov vo veku 55 rokov alebo starších s predchádzajúcou ischemickou chorobou srdca, mozgovou príhodou, TIA, periférnym arteriálnym ochorením alebo diabetom mellitus 2. typu, ktoré boli sprevádzané preukázaným poškodením cieľového orgánu (napr. retinopatia, hypertrofia ľavej komory, makro - alebo mikroalbumínúria), čo je riziková populácia pre kardiovaskulárne udalosti.
Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch nasledujúcich terapeutických skupín: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg (n= 8576) alebo kombinácia telmisartanu 80 mg plus ramipril 10 mg (n=8502) a boli následne sledovaní v trvaní priemerne 4,5 roka.
Telmisartan preukázal podobné účinky ako ramipril v redukcii primárneho kompozitného koncového ukazovateľa: kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgová príhoda alebo
hospitalizácia v dôsledku kongestívneho zlyhania srdca. Výskyt primárneho koncového ukazovateľa bol porovnateľný v skupine s telmisartanom (16,7%) a ramiprilom (16,5%). Miera rizika pre telmisartan v porovnaní s ramiprilom bola 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p (noninferiorita) = 0,0019 na hranici 1,13).
Miera mortality zo všetkých príčin bola 11,6 % u pacientov liečených telmisartanom a 11,8 % u pacientov
liečených ramiprilom.
U telmisartanu sa zistila účinnosť porovnateľná s ramiprilom v predšpecifikovanom sekundárnom koncovom ukazovateli: kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna mozgová príhoda bez následkov smrti [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08), p (noninferiorita) = 0,0004], čo je primárny koncový ukazovateľ v referenčnej štúdii HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), ktorá skúmala účinky ramiprilu v porovnaní s placebom.
Do štúdie TRANSCEND, ktorá mala inak podobné zaraďovacie kritériá ako štúdia ONRATGET, boli randomizovaní pacienti s neznášanlivosťou ACE inhibítorov do skupiny užívajúcej telmisartan 80 mg (n=2954) alebo placebo (n=2972), oba lieky sa podávali navyše k štandardnej starostlivosti. Priemerné trvanie následného sledovania bolo 4 roky a 8 mesiacov. Nezistil sa žiaden štatisticky signifikantný rozdiel vo výskyte primárneho kompozitného koncového ukazovateľa (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgová príhoda alebo hospitalizácia v dôsledku kongestívneho zlyhania srdca) [15,7 % v skupine s telmisartanom a 17,0 % v skupine s placebom s mierou rizika 0,92 (95 % CI
0,81 – 1,05, p = 0,22)]. V predšpecifikovanom sekundárnom kompozitnom koncovom ukazovateli:
kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna mozgová príhoda sa dokázal prínos telmisartanu v porovnaní s placebom [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nepreukázal sa žiaden prínos pre kardiovaskulárnu mortalitu (miera rizika 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).
Kašeľ a angioedém sa hlásili menej často u pacientov liečených telmisartanom ako u pacientov liečených ramiprilom, pričom hypotenzia sa častejšie hlásila pri telmisartane.
Kombinácia telmisartanu s ramiprilom nepriniesla žiaden ďalší prínos voči ramiprilu alebo telmisartanu samostatne. KV mortalita a mortalita zo všetkých príčin boli číselne vyššie pri kombinácii. Navyše bol výskyt hyperkaliémie, renálneho zlyhania, hypotenzie a synkopy významne vyšší v skupine užívajúcej kombináciu. Preto sa používanie kombinácie telmisartanu a ramiprilu v tejto populácii neodporúča.
V klinickom skúšaní "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS) s 50-
ročnými a staršími pacientmi, ktorí mali nedávno mozgovú príhodu, bola po telmisartane v porovnaní s placebom zaznamenaná zvýšená incidencia sepsy 0,70 % voči 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval spoľahlivosti 1,00–2,06)]; incidencia smrteľných prípadov sepsy bola zvýšená u pacientov užívajúcich telmisartan (0,33 %) voči pacientom užívajúcim placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spoľahlivosti
1,14–3,76)]. Pozorovaná zvýšená miera výskytu sepsy v súvislosti s používaním telmisartanu môže byť buď náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré v súčasnosti nie sú známe.
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie
cieľových orgánov. Pre podrobnejšie informácie pozri vyššie uvedenú časť pod názvom „Prevencia kardiovaskulárnych ochorení“.
Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho
poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto
výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s
diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí
z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.
Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík ešte nie je celkom známy. Tiazidy pôsobia renálnym tubulárnym mechanizmom na elektrolytovú reabsorpciu, priamo zvyšujúc vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách. Diuretické pôsobenie hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje vylučovanie aldosterónu s nasledovným zvýšením vylučovaním močového draslíka a bikarbonátu a znižovaním sérového draslíka. Súbežné podávanie s telmisartanom vedie k zvráteniu straty draslíka spojeného s týmito diuretikami, a to cez predpokladanú blokádu renín-angiotenzín aldosterónového systému. Po podaní hydrochlorotiazidu sa začiatok diurézy objaví do 2 hodín a vrchol dosahuje okolo 4 hodín, účinok trvá približne 6–12 hodín.
Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej
morbidity a mortality.
Účinky fixnej dávky kombinácie telmisartan/hydrochlorotiazid na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu nie sú v súčasnosti známe.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U zdravých jedincov nemá súbežné podávanie hydrochlorotiazidu a telmisartanu vplyv na
farmakokinetiku jednotlivých súčastí.
Absorpcia
Telmisartan: Po perorálnom podaní sa maximálne koncentrácie telmisartanu dosahujú po 0,5-1,5 hodine
po užití. Absolútna biologická dostupnosť telmisartanu 40 mg a 160 mg bola 42 % prípadne 58 %. Jedlo
mierne znižuje biologickú dostupnosť telmisartanu redukciou plochy pod krivkou závislosti
plazmatických koncentrácií od času (AUC) približne o 6 % pri dávke 40 mg tablety a približne o 19 % pri dávke 160 mg. Od 3 hodín po podaní telmisartanu nalačno alebo s jedlom sú plazmatické koncentrácie
podobné. Nepredpokladá sa, že by malé zníženie AUC zapríčiňovalo zníženie terapeutickej účinnosti.
Farmakokinetika perorálne podaného telmisartanu je nelineárna po dávkach od 20–160 mg s väčším než proporčným zvýšením plazmových koncentrácií (Cmax a AUC) so zvyšujúcimi sa dávkami. Pri opakovanom podávaní sa telmisartan výrazne nehromadí v plazme.
Hydrochlorotiazid: Po perorálnom podaní Tolucombi sa maximálne koncentrácie hydrochlorotiazidu dosahujú približne po 1,0–3,0 hodinách po podaní. Vychádzajúc z kumulatívnej renálnej exkrécie
hydrochlorotiazidu bola absolútna biologická dostupnosť okolo 60 %.
Distribúcia
Telmisartan sa pevne viaže na plazmatické proteíny (>99,5 %), zväčša na albumíny a kyslý alfa-1 glykoproteín. Zjavný distribučný objem telmisartanu je približne 500 litrov, čo svedčí o aditívnej tkanivovej väzbe.
Hydrochlorotiazid sa v plazme viaže zo 68 % na proteín a jeho zjavný distribučný objem je 0,83-1,14 l/kg.
Biotransformácia
Telmisartan sa metabolizuje konjugáciou na farmakologicky neúčinný acylglukuronid. Glukuronid materskej zlúčeniny je jediný metabolit, ktorý bol identifikovaný u ľudí. Po jednorazovej dávke 14C
značeného telmisartanu, glukuronid predstavuje asi 11 % meranej rádioaktivity v plazme. Izoenzýmy
cytochrómu P450 nie sú zapojené do metabolizmu telmisartanu.
Hydrochlorotiazid sa u ľudí nemetabolizuje.
Eliminácia
Telmisartan: Po intravenóznom alebo perorálnom podaní 14C-značeného telmisartanu sa väčšina podanej dávky (>97 %) vylúčila stolicou ako biliárna exkrécia. V moči sa zistilo len nepatrné množstvo. Celkový
plazmatický klírens telmisartanu po perorálnom podaní je >1 500 ml/min.
Terminálny polčas vylučovania bol >20 hodín.
Hydrochlorotiazid sa vylučuje takmer výhradne v moči ako nezmenená látka. Okolo 60 % perorálne podanej dávky sa vylučuje v priebehu 48 hodín. Renálny klírens je okolo 250–300 ml/min. Terminálny polčas vylučovania hydrochlorotiazidu je 10–15 hodín.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U osôb mladších ako 65 rokov a starších osôb sa farmakokinetika telmisartanu nelíši.
Pohlavie
Plazmatické koncentrácie telmisartanu sú všeobecne 2-3-krát vyššie u žien ako u mužov. V klinických
skúšaniach sa však u žien nepozorovali významne väčšie reakcie na krvný tlak alebo výskyt ortostatickej hypotenzie. Nie je potrebná úprava dávkovania. U žien bola vyššia náchylnosť k vyšším plazmatickým koncentráciám hydrochlorotiazidu ako u mužov. Nepovažuje sa to za klinicky významné.
Poškodeniefunkcieobličiek
Vylučovanie obličkami neprispieva ku klírensu telmisartanu. Na základe niekoľkých málo skúseností
u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–60 ml/min., v priemere okolo 50 ml/min.) nie je u pacientov so zníženou funkciou obličiek potrebná úprava
dávkovania. Telmisartan sa neodstraňuje z krvi hemodialýzou. U pacientov s poškodenými funkciami obličiek je znížený pomer vylučovania hydrochlorotiazidu. V typickej štúdii s pacientmi s priemerným
klírensom kreatinínu 90 ml/min. bol polčas vylučovania hydrochlorotiazidu zvýšený.
U funkčne anefrických pacientov je polčas vylučovania asi 34 hodín.
Poškodeniefunkciepečene
Farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodením funkcie pečene ukázali zvýšenú absolútnu biologickú dostupnosť až do takmer 100 %. Polčas vylučovania sa u pacientov s poškodením funkcie pečene nemení.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V predklinických štúdiách bezpečnosti zameraných na súbežné podávanie telmisartanu a hydrochlorotiazidu normotenzným potkanom a psom dávky porovnateľné s klinickými terapeutickými dávkami nevyvolávali ďalšie nálezy ako pri podávaní jednotlivých zložiek samostatne.
Pozorované toxikologické nálezy pravdepodobne nemajú význam pri terapeutickom použití u ľudí.
Toxikologické nálezy takisto dobre známe z predklinických štúdií s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a antagonistami receptora angiotenzínu II boli: zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zmeny v renálnej hemodynamike (zvýšený dusík močoviny v krvi a kreatinín), zvýšená plazmatická renínová aktivita, hypertrofia/hyperplazia
juxtaglomerulárnych buniek a poškodenie žalúdočnej sliznice. Léziám na žalúdku možno predísť/zmierniť
ich perorálnou suplementáciou soli a skupinovým chovom zvierat. U psov sa pozorovala dilatácia a atrofia
obličkových kanálikov. Tieto nálezy sa považujú za následok farmakologickej aktivity telmisartanu.
Nepozoroval sa priamy dôkaz teratogénneho účinku, ale pozorovalo sa, že hladiny toxickej dávky telmisartanu majú mierny vplyv na postnatálny vývoj plodu ako je nižšia telesná hmotnosť a oneskorené otvorenie očí.
U potkanov a myší sa po podávaní telmisartanu nepotvrdili známky mutagenity a relevantnej klastogénnej aktivity v štúdiách in vitro a tiež známky karcinogenity. Štúdie s hydrochlorotiazidom ukázali
nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku na niektorých pokusných modeloch.
Avšak značné skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí neukázali súvislosť medzi jeho použitím a
zvýšením neoplaziem.
Pre možné toxické pôsobenie kombinácie telmisartan/hydrochlorotiazid na plod pozri časť 4.6.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Hydroxypropylcelulóza Monohydrát laktózy Magnéziumstearát Manitol
Meglumín
Povidón (K30)
Červený oxid železitý (E172) Koloidný oxid kremičitý Hydroxid sodný (E524) Stearylfumarát sodný
Sorbitol (E420)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaBlistre (OPA/Al/PVC fólia//Al fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabliet v škatuľke.
Blistre (OPA/Al/PE fólia s vysušovadlom//Al fólia): 14 a 98 tabliet v škatuľke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomŽiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIKRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/13/821/001
EU/1/13/821/002
EU/1/13/821/003
EU/1/13/821/004
EU/1/13/821/005
EU/1/13/821/006
EU/1/13/821/007
EU/1/13/821/008
EU/1/13/821/009
EU/1/13/821/010
EU/1/13/821/031
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 13/03/2013
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.
Pomocnálátkasoznámymsoznámymúčinkom:
Každá tableta obsahuje 114 mg monohydrátu laktózy a 294,08 mg sorbitolu (E420).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta.
80 mg/12,5 mg tablety: biele až takmer biele alebo bledo ružové na jednej strane a mramorovo ružové na
opačnej strane dvojvrstvovej bikonvexnej oválnej tablety, rozmery tablety 18 mm x 9 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Tolucombi fixná kombinácia dávky (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorotiazidu) je určená pre
dospelých, u ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným telmisartanom.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Tolucombi sa má podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným
telmisartanom. Pred zmenou na fixnú kombináciu dávok sa odporúča individuálna titrácia dávky každej
z dvoch zložiek. Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamy prechod z monoterapie na fixnú kombináciu.
- Tolucombi 40 mg/12,5 mg sa môže podávať jedenkrát denne pacientom, ktorých krvný tlak nie je
adekvátne kontrolovaný telmisartanom 40 mg.
- Tolucombi 80 mg/12,5 mg sa môže podávať jedenkrát denne pacientom, ktorých krvný tlak nie je
adekvátne kontrolovaný telmisartanom 80 mg.
Osobitné skupiny pacientov
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Pacienti s poškodenímfunkciepečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa nemá prekročiť dávkovanie Tolucombi 40 mg/12,5 mg raz denne. Tolucombi nie je určený pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodením funkcií pečene sa tiazidy majú podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Tolucombi u pediatrickej populácie neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú
žiadne údaje.
Spôsob podávania
Tablety Tolucombi sa podávajú perorálne jedenkrát denne a majú sa užívať s tekutinou, s jedlom alebo
bez jedla.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Precitlivenosť na iné látky, odvodené od sulfónamidov (keďže hydrochlorotiazid je liečivo
odvodené od sulfónamidov).
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
- Cholestáza a obštrukčné choroby žlčových ciest.
- Ťažké poškodenie funkcie pečene.
- Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min).
- Ťažko liečiteľná hypokaliémia, hyperkalciémia.
Súbežné používanie Tolucombi s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetes
mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Gravidita
Antagonisty receptora angiotenzínu II sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri používaní v gravidite, Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časť 4.3 a 4.6).
Poškodeniefunkciepečene
Tolucombi sa nemá podávať pacientom s cholestázou, obštrukčnými žlčovými poruchami alebo ťažkou pečeňovou nedostatočnosťou (pozri časť 4.3), pretože telmisartan sa prevažne vylučuje žlčou. U týchto
pacientov sa predpokladá znížený hepatálny klírens telmisartanu.
Okrem toho sa má Tolucombi používať opatrne u pacientov s poškodením funkcie pečene alebo progresívnym pečeňovým ochorením, pretože menšie zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu vyvolať hepatálnu kómu. U pacientov s poškodením funkcie pečene nie sú žiadne klinické skúsenosti s Tolucombi.
Renovaskulárna hypertenzia
U pacientov s bilaterálnou stenózou artérie renalis alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, ktorí sa liečia liekmi, ktoré pôsobia na renín-angiotenzín-aldosterónový systém, je zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie.
Poškodeniefunkcieobličiekatransplantovanáoblička
Tolucombi sa nemá používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu
<30 ml/min) (pozri časť 4.3). Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním Tolucombi pacientom s nedávnou transplantáciou obličky. Skúsenosti s Tolucombi sú u pacientov s miernym až stredne ťažkým
poškodením funkcie obličiek malé, preto sa odporúča pravidelné sledovanie sérových hladín draslíka,
kreatinínu a kyseliny močovej. U pacientov s poškodenými funkciami obličiek sa môže objaviť azotémia,
súvisiaca s tiazidovými diuretikami.
Intravaskulárna hypovolémia
U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka následkom silnej diuretickej liečby, diétnym obmedzením soli, hnačkou alebo vracaním, sa najmä po prvej dávke môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Takéto stavy sa pred podávaním Tolucombi majú upraviť.
Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS)
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s
diabetickou nefropatiou.
Ostatné prejavy so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému
U pacientov, ktorých vaskulárny tonus a funkcia obličiek závisí predovšetkým od aktivity renín- angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo
základným ochorením obličiek vrátane stenózy renálnej artérie), sa pri liečbe liekmi, ktoré ovplyvňujú
tento systém, spájala s akútnou hypotenziou, hyperazotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym
zlyhaním obličky (pozri časť 4.8).
Primárny aldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldosteronizmom spravidla nereagujú na antihypertenzíva pôsobiace prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Použitie Tolucombi sa preto neodporúča.
Stenóza aorty a mitrálnejsrdcovejchlopne,obštrukčnáhypertrofickákardiomyopatia
Tak ako pri iných vazodilatanciách, osobitná pozornosť je potrebná u pacientov trpiacich na aortálnu
alebo mitrálnu stenózu alebo obštrukčnú hypertrofickú kardiomyopatiu.
Metabolické a endokrinnéúčinky
Liečba tiazidmi môže znížiť znášanlivosť glukózy, pričom sa u diabetických pacientov na inzulíne alebo
antidiabetickej liečbe a liečbe telmisartanom môže objaviť hypoglykémia. Preto treba u týchto pacientov
zvážiť sledovanie glukózy v krvi; môže byť potrebná úprava dávky inzulínu alebo antidiabetík, k sú
indikované. Počas terapie tiazidmi sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus.
Zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov sa spájalo s terapiou tiazidovými diuretikami; avšak pri dávke
12,5 mg obsiahnutej v Tolucombi sa nehlásili žiadne alebo len minimálne účinky. U niektorých pacientov
liečených tiazidmi sa môže objaviť hyperurikémia alebo vyvolať dna.
Elektrolytická nerovnováha
Tak ako u iných pacientov liečených diuretikami, má sa vo vhodných intervaloch uskutočniť pravidelné
stanovenie sérových elektrolytov.
Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu zapríčiniť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (vrátane
hypokaliémie, hyponatriémie a hypochloremickej alkalózy). Varovnými signálmi tejto nerovnováhy sú sucho v ústach, smäd, asténia, apatia, ospanlivosť, únava, bolesti svalov alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako je nauzea alebo vracanie (pozri tiež časť
4.8).
- Hypokaliémia
Hoci sa pri používaní tiazidových diuretík môže vyvinúť hypokaliémia, sprievodná liečba telmisartanom môže znížiť diuretikami vyvolanú hypokaliémiu. Riziko hypokaliémie je vyššie u pacientov s cirhózou
pečene, u pacientov s výraznou diurézou, u pacientov s nedostatočným perorálnym príjmom elektrolytov
a u pacientov so súbežnou terapiou kortikosteroidmi alebo adrenokortikotropným hormónom (ACTH)
(pozri časť 4.5).
- Hyperkaliémia
Na druhej strane, sa môže vyskytnúť hyperkaliémia z dôvodu antagonizmu receptorov angiotenzínu II (AT1) telmisartanom, zložkou Tolucombi.
Hoci pri Tolucombi sa nezaznamenala klinicky významná hyperkaliémia, rizikové faktory vývinu
hyperkaliémie zahrňujú obličkovú nedostatočnosť a/alebo zlyhanie srdca a diabetes mellitus. S Tolucombi sa draslík šetriace diuretiká, náhrady draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka majú podávať opatrne
(pozri časť 4.5).
- Hyponatriémia a hypochloremická alkalóza
Nie sú dôkazy o tom, že Tolucombi znižuje alebo predchádza diuretikami vyvolanú hyponatriémiu. Nedostatok chloridov je spravidla mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
- Hyperkalciémia
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a zapríčiniť občasné a mierne zvýšenie sérového vápnika pri absencii známych porúch metabolizmu vápnika. Stanovená hyperkalciémia môže byť
dôkazom skrytého hyperparatyroidizmu. Pred vykonaním testov funkcií prištítnych teliesok sa tiazidy
majú vysadiť.
- Hypomagneziémia
Ukázalo sa, že tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka v moči, čo môže zapríčiniť hypomagneziémiu (pozri časť 4.5).
Sorbitol a monohydrát laktózy
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy a sorbitol. Pacienti so zriedkavými vrodenými problémami intolerancie fruktózy a/alebo so zriedkavými vrodenými problémami intolerancie galaktózy, s deficienciou
laktázy alebo s nedostatočným vstrebávaním glukózo-galaktózy nesmú užívať tento liek.
Etnické rozdiely
Tak ako pri iných antagonistoch receptora angiotenzínu II, telmisartan je zjavne menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov-černochov ako u nečernochov, pravdepodobne pre vyšší výskyt
nízkorenínových stavov u čiernej populácie s hypertenziou.
Iné
Tak ako pri iných antihypertenzívach, nadmerná redukcia tlaku krvi u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickou kardiovaskulárnou chorobou môže viesť k infarktu myokardu alebo
cievnej mozgovej príhode.
Všeobecné
Reakcie precitlivenosti na hydrochlorotiazid sa môžu vyskytnúť u pacientov s anamnézou alebo bez anamnézy alergie precitlivenosti alebo s bronchiálnou astmou, ale sú pravdepodobnejšie u pacientov s takouto anamnézou.
Pri použití tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, sa hlásila exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.
Pri tiazidových diuretikách sa hlásili prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytne fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podávanie diuretík považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti tela pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.
Akútna myopia a glaukóm s uzavretým uhlom
Sulfónamid hydrochlorotiazid môže spôsobiť idiosynkratickú reakciu, následkom čoho je akútna tranzitórna myopia a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a bežne sa vyskytujú v priebehu niekoľkých hodín až týždňov od začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť až k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je prerušenie podávania hydrochlorotiazidu tak rýchlo, ako je to možné. V prípade, že vnútroočný tlak je aj naďalej nekontrolovaný, bude možno potrebné zvážiť okamžitý lekársky alebo chirurgický zásah. Rizikové faktory pre vývin akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať predchádzajúcu alergiu na sulfónamid alebo penicilín.
4.5 Liekové a iné interakcie
Lítium
Pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín sa hlásili reverzibilné zvýšenia koncentrácií lítia v sére a toxicita. Zriedkavo sa hlásili prípady s antagonistami receptora
angiotenzínu II (vrátane Tolucombi). Súbežné podávanie lítia a Tolucombi sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Ak je táto kombinácia nevyhnutná, odporúča sa dôkladné sledovanie sérových hladín lítia počas
súbežného používania.
Lieky súvisiace so stratou draslíka a hypokaliémiou (napr. iné kaliuretické diuretiká, laxatíva, kortikosteroidy, ACTH, amfotericín, karbenoxolón sodná soľ benzylpenicilínu, kyselina salicylová a jej deriváty)
Ak sú tieto látky predpísané v kombinácii hydrochlorotiazid-telmisartan, odporúča sa sledovať
plazmatické hladiny draslíka. Tieto lieky môžu zvýšiť účinok hydrochlorotiazidu na sérový draslík (pozri časť 4.4).
Lieky,ktorémôžuzvýšiťhladinydraslíkaalebovyvolaťhyperkaliémiu (napr. ACE inhibítory, draslík šetriace diuretiká, náhrady draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík, cyklosporín alebo iné liečivá ako sodná soľ heparínu)
Ak sú tieto lieky predpísané s kombináciou hydrochlorotiazid-telmisartan, odporúča sa sledovať
plazmatické hladiny draslíka. Na základe skúseností z použitia iných liekov, ktoré tlmia renín-
angiotenzínový systém, súbežné použitie vyššie uvedených liekov môže viesť k zvýšeniu sérového draslíka a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Lieky, ovplyvnené poruchami sérového draslíka
Keď sa Tolucombi podáva s liekmi, ktoré ovplyvňujú poruchy sérového draslíka (digitalisové glykozidy, antiarytmiká) a liekmi vyvolávajúcimi torsade de pointes (čo zahŕňajú niektoré antiarytmiká), odporúča sa
pravidelné sledovanie sérového draslíka a EKG, hypokaliémia je predispozičný faktor na torsade de
pointes.
- antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)
- antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulpirid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
- iné: (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, pentamidín,
sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v.)
Digitalisové glykozidy
Tiazidmi vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia podporuje začiatok digitalisom vyvolanej arytmie (pozri časť 4.4).
Digoxín
Ak sa telmisartan súbežne podával s digoxínom, pozoroval sa medián zvýšenia maximálnej plazmatickej koncentrácie (49 %) a minimálnej koncentrácie (20 %) digoxínu. Pri nasadzovaní, úprave a vysadzovaní
telmisartanu monitorujte hladiny digoxínu, aby sa udržali hladiny v terapeutickom rozsahu.
Iné antihypertenzíva
Telmisartan môže zvýšiť hypotenzný účinok iných antihypertenzív.
Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Antidiabetiká (perorálne látky a inzulín)
Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetika (pozri časť 4.4).
Metformín
Metformín sa má používať s opatrnosťou: riziko laktátovej acidózy vyvolané možným funkčným zlyhaním obličiek má súvislosť s hydrochlorotiazidom.
Cholestyramín a kolestipové živice
Absorpcia hydrochlorotiazidu je narušená prítomnosťou živíc na báze aniónových iónomeničov.
Nesteroidné protizápalové lieky
NSAID (t.j. acetylsalicylová kyselina v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID) môžu znížiť diuretické, natriuretické a antihypertenzné účinky tiazidových
diuretík a antihypertenzné účinky antagonistov receptora angiotenzínu II.
U niektorých pacientov so zníženou funkciou obličiek (napr. dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti so zníženou funkciou obličiek) súčasné podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II a účinných
látok, ktoré inhibujú cyklooxygenázu môže viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, vrátane možného
akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. A preto, táto kombinácia sa má podávať veľmi opatrne obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní, má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začiatku súbežnej liečby a pravidelne počas jej trvania.
V jednej štúdii viedlo súbežné podávanie telmisartanu a ramiprilu k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC0-24
a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy.
Presorické amíny (napr. noradrenalín)
Účinok presorických amínov môže byť znížený.
Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)
Účinok nedepolarizačných relaxancií kostrového svalstva môže byť hydrochlorotiazidom potenciovaný.
Liekypoužívanépriliečbedny(napr.probenecid,sulfínpyrazón,alopurinol)
Môže byť potrebná úprava dávkovania urikozurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu
sérovej kyseliny močovej. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfínpyrazónu.
Súbežné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt reakcií precitlivenosti na alopurinol.
Soli vápnikaTiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu sérového vápnika z dôvodu zníženého vylučovania. Ak sa musia predpísať náhrady vápnika, musia sa sledovať hladiny sérového vápnika a podľa toho upraviť dávkovanie vápnika.
Betablokátory a diazoxidHyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidu môže byť tiazidmi zvýšený.
Anticholínergné látky (napr. atropín, biperiden) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového
typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdnenia žalúdka.
AmantadínTiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov zapríčinených amantadínom.
Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)
Tiazidy môžu znížiť renálne vylučovanie cytotoxických liekov a potenciovať ich myelosupresívne účinky.
Na základe ich farmakologických vlastností sa dá očakávať, že nasledovné lieky môžu zvyšovať hypotenzné účinky všetkých antihypertenzív vrátane telmisartanu: Baklofén, amiostín.
Navyše, ortostatická hypotenzia môže byť zhoršená alkoholom, barbiturátmi narkotikami alebo
antidepresívami.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaUžívanie antagonistov receptora angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri
časť 4.4). Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého a tretieho
trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní Tolucombi u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení účinku ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú preukázané; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov receptora angiotenzínu II, pre túto triedu liečiv môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri používaní
v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Expozícia liečbe antagonistami receptora angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známa tým, že indukuje fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky)
a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (Pozri časť 5.3). Ak došlo od druhého
trimestra gravidity k vystaveniu účinkom antagonistov receptora angiotenzínu II, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.
Novorodenci, ktorých matky užívali antagonisty receptora angiotenzínu II sa majú starostlivo sledovať
z dôvodu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).
S užívaním hydrochlorotiazidu počas gravidity sú len obmedzené skúsenosti, obzvlášť počas prvého
trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Vychádzajúc
z farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu môže jeho užívanie počas druhého a tretieho trimestra znížiť fetálnu a placentovú perfúziu a môže mať následky na plod a novorodenca ako je ikterus, porucha elektrolytickej rovnováhy a trombocytopénia.
Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii kvôli riziku zníženého objemu plazmy a hypoperfúzii placenty, bez pozitívneho účinku na priebeh ochorenia.
Hydrochlorotiazid sa nemá užívať pri esenciálnej hypertenzii u tehotných žien s výnimkou zriedkavých
prípadov, kedy sa nedá použiť žiadna iná liečba.
Laktácia
Keďže nie sú dostupné informácie o používaní Tolucombi počas laktácie, Tolucombi sa neodporúča a má
sa použiť alternatívna liečba s vhodnejším bezpečnostným profilom pre obdobie dojčenia, zvlášť pre dojčenie novorodencov a predčasne narodených detí.
Hydrochlorotiazid sa v malých množstvách vylučuje do materského mlieka. Tiazidy, ktoré vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, môžu utlmiť tvorbu mlieka. Užívanie Tolucombi sa počas dojčenia neodporúča. Ak sa Tolucombi užíva počas dojčenia, dávky majú byť čo najnižšie.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne vplyvy telmisartanu a hydrochlorotiazidu na fertilitu
samcov a samíc.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov sa má zohľadniť, že pri antihypertenznej liečbe ako je Tolucombi sa občas môže vyskytnúť závrat alebo ospalosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn profilubezpečnosti
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou je závrat. Závažný angioedém sa môže vyskytnúť zriedkavo
(≥1/10 000 až ≤1/1 000).
Celkový výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaných pri Tolucombi bol porovnateľný s účinkami
zaznamenanými pri telmisartane samotnom v randomizovaných kontrolovaných skúškach zahrňujúcich
1 471 pacientov, ktorí užívali telmisartan plus hydrochlorotiazid (835) alebo telmisartan samotný (636). Neboli stanovené nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou a nebola preukázaná súvislosť s pohlavím, vekom
alebo rasou pacientov.
Tabuľkový prehľad nežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie zaznamenané vo všetkých klinických skúškach a vyskytujúce sa častejšie (p≤0,05)
s telmisartanom plus hydrochlorotiazidom než s placebom sú ukázané nižšie podľa triedy orgánových
systémov. Známe nežiaduce reakcie sa vyskytli s každou zložkou podávanou samostatne, ktoré sa v klinických skúškach neukázali, sa môžu vyskytnúť počas liečby s Tolucombi.
Nežiaduce reakcie boli vyhodnotené podľa výskytu, použijúc nasledujúcu konvenciu: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií výskytu sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Infekcie a nákazy
Zriedkavé: Bronchitída, faryngitída, sinusitída
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus1
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Hypokaliémia
Zriedkavé: Hyperurikémia, hyponatriémia
Psychické poruchy
Menej časté: Úzkosť
Zriedkavé: Depresia
Poruchy nervového systému
Časté: Závrat
Menej časté: Synkopa, parestézia
Zriedkavé: Nespavosť, poruchy spánku
Poruchy oka
Zriedkavé: Porucha zraku, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: Tachykardia, arytmie
Poruchy ciev
Menej časté: Hypotenzia, ortostatická hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dyspnoe
Zriedkavé: Ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Hnačka, sucho v ústach, plynatosť
Zriedkavé: Bolesť brucha, zápcha, dyspepsia, vracanie, gastritída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Abnormálna funkcia pečene/ochorenie pečene2
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Angioedém (aj so smrteľnými následkami), erytém, pruritus, vyrážka, nadmerné
potenie, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: Bolesť chrbta, svalové kŕče, myalgia
Zriedkavé: Bolesť kĺbov, ochromenie svalov, bolesť v končatinách
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: Erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Bolesť v hrudníku
Zriedkavé: Ochorenie podobné chrípke, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Zvýšená kyselina močová v krvi
Zriedkavé: Zvýšený kreatinín v krvi, zvýšená kreatinínfosfokináza v krvi, zvýšené pečeňové
enzýmy
1: Na základe skúseností po uvedení lieku na trh
2: Pre ďalší popis, prosím, pozri časť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce reakcie prevažne zaznamenané pri jednotlivých zložkách môžu byť potenciálne nežiaduce reakcie Tolucombi, dokonca aj keď neboli pozorované v klinických skúškach s týmto prípravkom.
Telmisartan:
Nežiaduce reakcie sa prejavovali u pacientov užívajúcich placebo, ako aj telmisartan, s rovnakou frekvenciou.
Celkový výskyt nežiaducich reakcií hlásených pri telmisartane (41,4 %) bol zvyčajne porovnateľný
s placebom (43,9 %) v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Nasledovný zoznam nežiaducich reakcií bol vypracovaný zo všetkých klinických skúšaní s pacientmi s hypertenziou liečenými telmisartanom alebo s pacientmi 50-ročnými či staršími s vysokým rizikom kardiovaskulárnych príhod.
Infekcie a nákazy
Menej časté: Infekcie horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest vrátane cystitíd
Zriedkavé: Sepsa vrátane smrteľných následkov3
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: Anémia
Zriedkavé: Eozinofília, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Precitlivenosť, anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Hyperkaliémia
Zriedkavé: Hypoglykémia (u diabetických pacientov)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: Somnolencia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Kašeľ
Veľmi zriedkavé: Intersticiálne ochorenie pľúc3
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Zriedkavé: Žalúdočné ťažkosti
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Ekzém, lieková vyrážka, toxická kožná vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: Artróza, bolesť šľachy
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Poškodenie funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zriedkavé: Znížený hemoglobín
3: Pre ďalší popis, prosím, pozri časť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“
Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid môže vyvolať alebo exacerbovať hypovolémiu, ktorá by mohla viesť k elektrolytovej
nerovnováhe (pozri časť 4.4).
Nežiaduce reakcie s neznámou frekvenciou hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu zahŕňajú:
Infekcie a nákazy
Neznáme: Zápal slinnej žľazy
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme: Aplastická anémia, hemolytická anémia, zlyhanie kostnej drene, leukopénia, neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme: Anafylaktická reakcia, precitlivenosť
Poruchy endokrinného systému
Neznáme: Diabetes mellitus nedostatočne kontrolovateľný
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme: Anorexia, znížená chuť do jedla, nerovnováha elektrolytov,
hypercholesterolémia, hyperglykémia, hypovolémia
Psychické poruchy
Neznáme: Nepokoj
Poruchy nervového systému
Neznáme: Točenie hlavy
Poruchy oka
Neznáme: Xantopsia, akútna myopia, akútny glaukóm s uzavretým uhlom
Poruchy ciev
Neznáme: Nekrotizujúca vaskulitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme: Pankreatitída, žalúdočné ťažkosti
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: Hepatocelulárna žltačka, cholestatická žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: Syndróm podobný lupusu, fotosenzitívne reakcie, kožná vaskulitída, toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme: Slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme: Intersticiálna nefritída, dysfunkcia obličiek, glykozúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Neznáme: Pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme: Zvýšené triglyceridy
Popis vybraných nežiaducich reakciíAbnormálnafunkciapečene/poruchapečeneMnohé prípady abnormálnej funkcie pečene/poruchy pečene na základe skúseností po uvedení lieku na trh
sa vyskytli u japonských pacientov. Tieto nežiaduce reakcie sa pravdepodobnejšie vyskytnú u japonských pacientov.
SepsaV klinickom skúšaní PRoFESS sa po telmisartane, v porovnaní s placebom, pozorovala zvýšená
incidencia sepsy. Udalosť môže byť náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmom, ktorý v súčasnosti nie je známy (pozri časť 5.1).
IntersticiálneochoreniepľúcV časovej súvislosti s užívaním telmisartanu sa z údajov získaných po uvedení lieku na trh zaznamenali
prípady intersticiálneho ochorenia pľúc. Avšak, kauzálny vzťah nebol stanovený.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSú dostupné obmedzené informácie týkajúce sa predávkovania telmisartanom u ľudí. Telmisartan sa neodstraňuje hemodialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou sa nestanovil.
Príznaky Najvýznamnejšími prejavmi predávkovania telmisartanom bola hypotenzia a tachykardia. Hlásila sa aj bradykardia, závrat, vracanie, zvýšenie kreatinínu v sére a akútne zlyhanie obličiek. Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a hypovolémia v dôsledku nadmernej diurézy. Najčastejšie znaky a príznaky predávkovania sú nauzea a ospanlivosť. Hypokaliémia môže mať za následok svalové kŕče a/alebo zvýraznenie arytmie spojenej so súbežným používaním digitalisových glykozidov alebo niektorých antiarytmík.
Liečba
Telmisartan sa neodstraňuje hemodialýzou. Pacient musí byť starostlivo monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Liečba závisí od času užitia a závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú vyvolanie vracania a/alebo výplach žalúdka. Aktívne uhlie môže byť užitočné pri liečbe predávkovania. Majú sa často sledovať sérové elektrolyty a kreatinín. Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má položiť do polohy na chrbte a urýchlene podať náhrady soli a objemu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA07
Tolucombi je kombinácia antagonistu receptora angiotenzínu II telmisartanu a tiazidového diuretika hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto zložiek má aditívny antihypertenzný účinok, znižujúci tlak krvi vo vyššej miere ako každý komponent samostatne. Tolucombi podávaný raz denne poskytuje účinné
a pravidelné zníženie krvného tlaku v rozpätí terapeutickej dávky.
Telmisartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II subtypu 1 (AT1). Telmisartan vytesňuje angiotenzín II s veľmi vysokou afinitou z jeho väzbového miesta na subtype receptora AT1, ktorý je zodpovedný za známe pôsobenie angiotenzínu II. Telmisartan nevykazuje žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na AT1 receptor. Telmisartan sa selektívne viaže na AT1 receptor.
Táto väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom vrátane AT2 a ďalším menej charakterizovaným AT receptorom. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú telmisartanom. Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý tiež odbúrava bradykinín. Preto sa neočakáva potenciácia bradykinínom sprostredkovaných nežiaducich účinkov.
Dávka 80 miligramov telmisartanu podávaná zdravým dobrovoľníkom takmer úplne inhibuje zvýšenie
tlaku krvi vyvolané angiotenzínom II. Inhibičný účinok sa zachová v priebehu 24 hodín a je merateľný do
48 hodín.
Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzná aktivita postupne prejavuje v priebehu 3 hodín.
Maximálna redukcia krvného tlaku sa zvyčajne dosahuje 4–8 týždňov od začiatku liečby a pretrváva počas dlhodobej liečby. Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzný účinok pretrváva konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou dávkou. Toto potvrdzujú merania na bode maximálneho účinku a bezprostredne pred nasledujúcou dávkou (pomer najnižšej a najvyššej koncentrácie je trvalo nad 80 % po dávkach 40 a 80 mg telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach).
U pacientov s hypertenziou telmisartan znižuje tak systolický, ako aj diastolický krvný tlak bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. Antihypertenzná účinnosť telmisartanu je porovnateľná s účinnosťou predstaviteľov iných tried antihypertenzív (čo sa dokázalo v klinických skúšaniach porovnávajúcich telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlorotiazidom a lisinoprilom).
Po ukončení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou v priebehu niekoľkých dní bez dôkazu rebound hypertenzie. Výskyt suchého kašľa bol u pacientov liečených telmisartanom signifikantne nižší ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúškach priamo porovnávajúcich tieto dve antihypertenzné liečby.
Prevencia kardiovaskulárnych ochorení
Štúdia ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) porovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinácie telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulárne výsledky u 25620 pacientov vo veku 55 rokov alebo starších s predchádzajúcou ischemickou chorobou srdca, mozgovou príhodou, TIA, periférnym arteriálnym ochorením alebo diabetom mellitus 2. typu, ktoré boli sprevádzané preukázaným poškodením cieľového orgánu (napr. retinopatia, hypertrofia ľavej komory, makro - alebo mikroalbumínúria), čo je riziková populácia pre kardiovaskulárne udalosti.
Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch nasledujúcich terapeutických skupín: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg (n= 8576) alebo kombinácia telmisartanu 80 mg plus ramipril 10 mg (n=8502) a boli následne sledovaní v trvaní priemerne 4,5 roka.
Telmisartan preukázal podobné účinky ako ramipril v redukcii primárneho kompozitného koncového ukazovateľa: kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgová príhoda alebo
hospitalizácia v dôsledku kongestívneho zlyhania srdca. Výskyt primárneho koncového ukazovateľa bol porovnateľný v skupine s telmisartanom (16,7%) a ramiprilom (16,5%). Miera rizika pre telmisartan v porovnaní s ramiprilom bola 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p (noninferiorita) = 0,0019 na hranici 1,13).
Miera mortality zo všetkých príčin bola 11,6 % u pacientov liečených telmisartanom a 11,8 % u pacientov
liečených ramiprilom.
U telmisartanu sa zistila účinnosť porovnateľná s ramiprilom v predšpecifikovanom sekundárnom koncovom ukazovateli: kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna mozgová príhoda bez následkov smrti [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08), p (noninferiorita) = 0,0004], čo je primárny koncový ukazovateľ v referenčnej štúdii HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), ktorá skúmala účinky ramiprilu v porovnaní s placebom.
Do štúdie TRANSCEND, ktorá mala inak podobné zaraďovacie kritériá ako štúdia ONRATGET, boli randomizovaní pacienti s neznášanlivosťou ACE inhibítorov do skupiny užívajúcej telmisartan 80 mg (n=2954) alebo placebo (n=2972), oba lieky sa podávali navyše k štandardnej starostlivosti. Priemerné trvanie následného sledovania bolo 4 roky a 8 mesiacov. Nezistil sa žiaden štatisticky signifikantný rozdiel vo výskyte primárneho kompozitného koncového ukazovateľa (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgová príhoda alebo hospitalizácia v dôsledku kongestívneho zlyhania srdca) [15,7 % v skupine s telmisartanom a 17,0 % v skupine s placebom s mierou rizika 0,92 (95 % CI
0,81 – 1,05, p = 0,22)]. V predšpecifikovanom sekundárnom kompozitnom koncovom ukazovateli:
kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna mozgová príhoda sa dokázal prínos telmisartanu v porovnaní s placebom [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nepreukázal sa žiaden prínos pre kardiovaskulárnu mortalitu (miera rizika 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).
Kašeľ a angioedém sa hlásili menej často u pacientov liečených telmisartanom ako u pacientov liečených ramiprilom, pričom hypotenzia sa častejšie hlásila pri telmisartane.
Kombinácia telmisartanu s ramiprilom nepriniesla žiaden ďalší prínos voči ramiprilu alebo telmisartanu samostatne. KV mortalita a mortalita zo všetkých príčin boli číselne vyššie pri kombinácii. Navyše bol výskyt hyperkaliémie, renálneho zlyhania, hypotenzie a synkopy významne vyšší v skupine užívajúcej kombináciu. Preto sa používanie kombinácie telmisartanu a ramiprilu v tejto populácii neodporúča.
V klinickom skúšaní "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS) s 50-
ročnými a staršími pacientmi, ktorí mali nedávno mozgovú príhodu, bola po telmisartane v porovnaní s placebom zaznamenaná zvýšená incidencia sepsy 0,70 % voči 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval spoľahlivosti 1,00–2,06)]; incidencia smrteľných prípadov sepsy bola zvýšená u pacientov užívajúcich telmisartan (0,33 %) voči pacientom užívajúcim placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spoľahlivosti
1,14–3,76)]. Pozorovaná zvýšená miera výskytu sepsy v súvislosti s používaním telmisartanu môže byť buď náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré v súčasnosti nie sú známe.
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie
cieľových orgánov. Pre podrobnejšie informácie pozri vyššie uvedenú časť pod názvom „Prevencia kardiovaskulárnych ochorení“.
Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho
poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto
výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s
diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí
z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.
Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík ešte nie je celkom známy. Tiazidy pôsobia renálnym tubulárnym mechanizmom na elektrolytovú reabsorpciu, priamo zvyšujúc vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách. Diuretické pôsobenie hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje vylučovanie aldosterónu s nasledovným zvýšením vylučovaním močového draslíka a bikarbonátu a znižovaním sérového draslíka. Súbežné podávanie s telmisartanom vedie k zvráteniu straty draslíka spojeného s týmito diuretikami, a to cez predpokladanú blokádu renín-angiotenzín aldosterónového systému. Po podaní hydrochlorotiazidu sa začiatok diurézy objaví do 2 hodín a vrchol dosahuje okolo 4 hodín, účinok trvá približne 6–12 hodín.
Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej
morbidity a mortality.
Účinky fixnej dávky kombinácie telmisartan/hydrochlorotiazid na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu nie sú v súčasnosti známe.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U zdravých jedincov nemá súbežné podávanie hydrochlorotiazidu a telmisartanu vplyv na
farmakokinetiku jednotlivých súčastí.
Absorpcia
Telmisartan: Po perorálnom podaní sa maximálne koncentrácie telmisartanu dosahujú po 0,5-1,5 hodine
po užití. Absolútna biologická dostupnosť telmisartanu 40 mg a 160 mg bola 42 % prípadne 58 %. Jedlo
mierne znižuje biologickú dostupnosť telmisartanu redukciou plochy pod krivkou závislosti
plazmatických koncentrácií od času (AUC) približne o 6 % pri dávke 40 mg tablety a približne o 19 % pri dávke 160 mg. Od 3 hodín po podaní telmisartanu nalačno alebo s jedlom sú plazmatické koncentrácie
podobné. Nepredpokladá sa, že by malé zníženie AUC zapríčiňovalo zníženie terapeutickej účinnosti.
Farmakokinetika perorálne podaného telmisartanu je nelineárna po dávkach od 20–160 mg s väčším než proporčným zvýšením plazmových koncentrácií (Cmax a AUC) so zvyšujúcimi sa dávkami. Pri opakovanom podávaní sa telmisartan výrazne nehromadí v plazme.
Hydrochlorotiazid: Po perorálnom podaní Tolucombi sa maximálne koncentrácie hydrochlorotiazidu dosahujú približne po 1,0–3,0 hodinách po podaní. Vychádzajúc z kumulatívnej renálnej exkrécie
hydrochlorotiazidu bola absolútna biologická dostupnosť okolo 60 %.
Distribúcia
Telmisartan sa pevne viaže na plazmatické proteíny (>99,5 %), zväčša na albumíny a kyslý alfa-1 glykoproteín. Zjavný distribučný objem telmisartanu je približne 500 litrov, čo svedčí o aditívnej tkanivovej väzbe.
Hydrochlorotiazid sa v plazme viaže zo 68 % na proteín a jeho zjavný distribučný objem je 0,83-1,14 l/kg.
Biotransformácia
Telmisartan sa metabolizuje konjugáciou na farmakologicky neúčinný acylglukuronid. Glukuronid materskej zlúčeniny je jediný metabolit, ktorý bol identifikovaný u ľudí. Po jednorazovej dávke 14C
značeného telmisartanu, glukuronid predstavuje asi 11 % meranej rádioaktivity v plazme. Izoenzýmy
cytochrómu P450 nie sú zapojené do metabolizmu telmisartanu.
Hydrochlorotiazid sa u ľudí nemetabolizuje.
Eliminácia
Telmisartan: Po intravenóznom alebo perorálnom podaní 14C-značeného telmisartanu sa väčšina podanej dávky (>97 %) vylúčila stolicou ako biliárna exkrécia. V moči sa zistilo len nepatrné množstvo. Celkový
plazmatický klírens telmisartanu po perorálnom podaní je >1 500 ml/min.
Terminálny polčas vylučovania bol >20 hodín.
Hydrochlorotiazid sa vylučuje takmer výhradne v moči ako nezmenená látka. Okolo 60 % perorálne podanej dávky sa vylučuje v priebehu 48 hodín. Renálny klírens je okolo 250–300 ml/min. Terminálny polčas vylučovania hydrochlorotiazidu je 10–15 hodín.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U osôb mladších ako 65 rokov a starších osôb sa farmakokinetika telmisartanu nelíši.
Pohlavie
Plazmatické koncentrácie telmisartanu sú všeobecne 2-3-krát vyššie u žien ako u mužov. V klinických
skúšaniach sa však u žien nepozorovali významne väčšie reakcie na krvný tlak alebo výskyt ortostatickej hypotenzie. Nie je potrebná úprava dávkovania. U žien bola vyššia náchylnosť k vyšším plazmatickým koncentráciám hydrochlorotiazidu ako u mužov. Nepovažuje sa to za klinicky významné.
Poškodeniefunkcieobličiek
Vylučovanie obličkami neprispieva ku klírensu telmisartanu. Na základe niekoľkých málo skúseností
u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–60 ml/min., v priemere okolo 50 ml/min.) nie je u pacientov so zníženou funkciou obličiek potrebná úprava
dávkovania. Telmisartan sa neodstraňuje z krvi hemodialýzou. U pacientov s poškodenými funkciami obličiek je znížený pomer vylučovania hydrochlorotiazidu. V typickej štúdii s pacientmi s priemerným
klírensom kreatinínu 90 ml/min. bol polčas vylučovania hydrochlorotiazidu zvýšený.
U funkčne anefrických pacientov je polčas vylučovania asi 34 hodín.
Poškodenie funkcie pečene
Farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodením funkcie pečene ukázali zvýšenú absolútnu biologickú dostupnosť až do takmer 100 %. Polčas vylučovania sa u pacientov s poškodením funkcie pečene nemení.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V predklinických štúdiách bezpečnosti zameraných na súbežné podávanie telmisartanu a hydrochlorotiazidu normotenzným potkanom a psom dávky porovnateľné s klinickými terapeutickými dávkami nevyvolávali ďalšie nálezy ako pri podávaní jednotlivých zložiek samostatne.
Pozorované toxikologické nálezy pravdepodobne nemajú význam pri terapeutickom použití u ľudí.
Toxikologické nálezy takisto dobre známe z predklinických štúdií s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a antagonistami receptora angiotenzínu II boli: zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zmeny v renálnej hemodynamike (zvýšený dusík močoviny v krvi a kreatinín), zvýšená plazmatická renínová aktivita, hypertrofia/hyperplazia
juxtaglomerulárnych buniek a poškodenie žalúdočnej sliznice. Léziám na žalúdku možno predísť/zmierniť
ich perorálnou suplementáciou soli a skupinovým chovom zvierat. U psov sa pozorovala dilatácia a atrofia
obličkových kanálikov. Tieto nálezy sa považujú za následok farmakologickej aktivity telmisartanu.
Nepozoroval sa priamy dôkaz teratogénneho účinku, ale pozorovalo sa, že hladiny toxickej dávky telmisartanu majú mierny vplyv na postnatálny vývoj plodu ako je nižšia telesná hmotnosť a oneskorené otvorenie očí.
U potkanov a myší sa po podávaní telmisartanu nepotvrdili známky mutagenity a relevantnej klastogénnej aktivity v štúdiách in vitro a tiež známky karcinogenity. Štúdie s hydrochlorotiazidom ukázali
nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku na niektorých pokusných modeloch.
Avšak značné skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí neukázali súvislosť medzi jeho použitím a
zvýšením neoplaziem.
Pre možné toxické pôsobenie kombinácie telmisartan/hydrochlorotiazid na plod pozri časť 4.6.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Hydroxypropylcelulóza Monohydrát laktózy Magnéziumstearát Manitol
Meglumín
Povidón (K30)
Červený oxid železitý (E172) Koloidný oxid kremičitý Hydroxid sodný (E524) Stearylfumarát sodný
Sorbitol (E420)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaBlistre (OPA/Al/PVC fólia//Al fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabliet v škatuľke.
Blistre (OPA/Al/PE fólia s vysušovadlom//Al fólia): 14 a 98 tabliet v škatuľke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomŽiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIKRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/13/821/011
EU/1/13/821/012
EU/1/13/821/013
EU/1/13/821/014
EU/1/13/821/015
EU/1/13/821/016
EU/1/13/821/017
EU/1/13/821/018
EU/1/13/821/019
EU/1/13/821/020
EU/1/13/821/032
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 13/03/2013
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Tolucombi 80 mg/25 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.
Pomocnálátkasoznámymsoznámymúčinkom:
Každá tableta obsahuje 114 mg monohydrátu laktózy a 294,08 mg sorbitolu (E420).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta.
80 mg/25 mg tablety: biele až bledo žlté na jednej strane a mramorovo žlté na opačnej strane
dvojvrstvovej bikonvexnej oválnej tablety, rozmery tablety 18 mm x 9 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Tolucombi fixná kombinácia dávky (80 mg telmisartanu/25 mg hydrochlorotiazidu) je určená pre dospelých, u ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný s Tolucombi 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorotiazidu) alebo pre pacientov, ktorí boli predtým stabilizovaní na telmisartane a hydrochlorotiazide podávaných osobitne.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Tolucombi sa má podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným
telmisartanom. Pred zmenou na fixnú kombináciu dávok sa odporúča individuálna titrácia dávky každej
z dvoch zložiek. Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamy prechod z monoterapie na fixnú kombináciu.
- Tolucombi 80 mg/25 mg sa môže podávať jedenkrát denne pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný s Tolucombi 80 mg/12,5 mg alebo u pacientov, ktorí boli predtým stabilizovaní na telmisartane a hydrochlorotiazide podávaných osobitne.
Tolucombi je tiež dostupný v dávkach o sile 40 mg/12,5 mg a 80 mg/12,5 mg.
Osobitné skupiny pacientov
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Pacienti s poškodením funkcie pečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa nemá prekročiť dávkovanie
Tolucombi 40 mg/12,5 mg raz denne. Tolucombi nie je určený pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodením funkcií pečene sa tiazidy majú podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Tolucombi u pediatrickej populácie neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú
žiadne údaje.
Spôsob podávania
Tablety Tolucombi sa podávajú perorálne jedenkrát denne a majú sa užívať s tekutinou, s jedlom alebo
bez jedla.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Precitlivenosť na iné látky, odvodené od sulfónamidov (keďže hydrochlorotiazid je liečivo
odvodené od sulfónamidov).
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
- Cholestáza a obštrukčné choroby žlčových ciest.
- Ťažké poškodenie funkcie pečene.
- Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min).
- Ťažko liečiteľná hypokaliémia, hyperkalciémia.
Súbežné používanie Tolucombi s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetes
mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Gravidita
Antagonisty receptora angiotenzínu II sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré
plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný
bezpečnostný profil pri používaní v gravidite, Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri
časť 4.3 a 4.6).
Poškodenie funkciepečene
Tolucombi sa nemá podávať pacientom s cholestázou, obštrukčnými žlčovými poruchami alebo ťažkou pečeňovou nedostatočnosťou (pozri časť 4.3), pretože telmisartan sa prevažne vylučuje žlčou. U týchto
pacientov sa predpokladá znížený hepatálny klírens telmisartanu.
Okrem toho sa má Tolucombi používať opatrne u pacientov s poškodením funkcie pečene alebo progresívnym pečeňovým ochorením, pretože menšie zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu vyvolať hepatálnu kómu. U pacientov s poškodením funkcie pečene nie sú žiadne klinické skúsenosti
s Tolucombi.
Renovaskulárna hypertenzia
U pacientov s bilaterálnou stenózou artérie renalis alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, ktorí sa liečia liekmi, ktoré pôsobia na renín-angiotenzín-aldosterónový systém, je zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie.
Poškodeniefunkcieobličiekatransplantovanáoblička
Tolucombi sa nemá používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu
<30 ml/min) (pozri časť 4.3). Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním Tolucombi pacientom s nedávnou
transplantáciou obličky. Skúsenosti s Tolucombi sú u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek malé, preto sa odporúča pravidelné sledovanie sérových hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej. U pacientov s poškodenými funkciami obličiek sa môže objaviť azotémia, súvisiaca s tiazidovými diuretikami.
Intravaskulárna hypovolémia
U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka následkom silnej diuretickej liečby, diétnym obmedzením
soli, hnačkou alebo vracaním, sa najmä po prvej dávke môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Takéto stavy sa pred podávaním Tolucombi majú upraviť.'
Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS)
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov
receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.
Ostatné prejavy so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému
U pacientov, ktorých vaskulárny tonus a funkcia obličiek závisí predovšetkým od aktivity renín- angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo
základným ochorením obličiek vrátane stenózy renálnej artérie), sa pri liečbe liekmi, ktoré ovplyvňujú
tento systém, spájala s akútnou hypotenziou, hyperazotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym
zlyhaním obličky (pozri časť 4.8).
Primárny aldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldosteronizmom spravidla nereagujú na antihypertenzíva pôsobiace prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Použitie Tolucombi sa preto neodporúča.
Stenóza aorty a mitrálnejsrdcovejchlopne,obštrukčnáhypertrofickákardiomyopatia
Tak ako pri iných vazodilatanciách, osobitná pozornosť je potrebná u pacientov trpiacich na aortálnu
alebo mitrálnu stenózu alebo obštrukčnú hypertrofickú kardiomyopatiu.
Metabolické a endokrinnéúčinky
Liečba tiazidmi môže znížiť znášanlivosť glukózy, pričom sa u diabetických pacientov na inzulíne alebo antidiabetickej liečbe a liečbe telmisartanom môže objaviť hypoglykémia. Preto treba u týchto pacientov
zvážiť sledovanie glukózy v krvi; môže byť potrebná úprava dávky inzulínu alebo antidiabetík, k sú
indikované. Počas terapie tiazidmi sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus.
Zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov sa spájalo s terapiou tiazidovými diuretikami; avšak pri dávke
12,5 mg obsiahnutej v Tolucombi sa nehlásili žiadne alebo len minimálne účinky. U niektorých pacientov
liečených tiazidmi sa môže objaviť hyperurikémia alebo vyvolať dna.
Elektrolytická nerovnováha
Tak ako u iných pacientov liečených diuretikami, má sa vo vhodných intervaloch uskutočniť pravidelné
stanovenie sérových elektrolytov.
Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu zapríčiniť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (vrátane hypokaliémie, hyponatriémie a hypochloremickej alkalózy). Varovnými signálmi tejto nerovnováhy sú sucho v ústach, smäd, asténia, apatia, ospanlivosť, únava, bolesti svalov alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako je nauzea alebo vracanie (pozri tiež časť
4.8).
- Hypokaliémia
Hoci sa pri používaní tiazidových diuretík môže vyvinúť hypokaliémia, sprievodná liečba telmisartanom môže znížiť diuretikami vyvolanú hypokaliémiu. Riziko hypokaliémie je vyššie u pacientov s cirhózou
pečene, u pacientov s výraznou diurézou, u pacientov s nedostatočným perorálnym príjmom elektrolytov
a u pacientov so súbežnou terapiou kortikosteroidmi alebo adrenokortikotropným hormónom (ACTH)
(pozri časť 4.5).
- Hyperkaliémia
Na druhej strane, sa môže vyskytnúť hyperkaliémia z dôvodu antagonizmu receptorov angiotenzínu II (AT1) telmisartanom, zložkou Tolucombi.
Hoci pri Tolucombi sa nezaznamenala klinicky významná hyperkaliémia, rizikové faktory vývinu
hyperkaliémie zahrňujú obličkovú nedostatočnosť a/alebo zlyhanie srdca a diabetes mellitus. S Tolucombi sa draslík šetriace diuretiká, náhrady draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka majú podávať opatrne
(pozri časť 4.5).
- Hyponatriémia a hypochloremická alkalóza
Nie sú dôkazy o tom, že Tolucombi znižuje alebo predchádza diuretikami vyvolanú hyponatriémiu. Nedostatok chloridov je spravidla mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
- Hyperkalciémia
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a zapríčiniť občasné a mierne zvýšenie sérového
vápnika pri absencii známych porúch metabolizmu vápnika. Stanovená hyperkalciémia môže byť dôkazom skrytého hyperparatyroidizmu. Pred vykonaním testov funkcií prištítnych teliesok sa tiazidy majú vysadiť.
- Hypomagneziémia
Ukázalo sa, že tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka v moči, čo môže zapríčiniť hypomagneziémiu (pozri časť 4.5).
Sorbitol a monohydrát laktózy
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy a sorbitol. Pacienti so zriedkavými vrodenými problémami intolerancie fruktózy a/alebo so zriedkavými vrodenými problémami intolerancie galaktózy, s deficienciou
laktázy alebo s nedostatočným vstrebávaním glukózo-galaktózy nesmú užívať tento liek.
Etnické rozdiely
Tak ako pri iných antagonistoch receptora angiotenzínu II, telmisartan je zjavne menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov-černochov ako u nečernochov, pravdepodobne pre vyšší výskyt
nízkorenínových stavov u čiernej populácie s hypertenziou.
Iné
Tak ako pri iných antihypertenzívach, nadmerná redukcia tlaku krvi u pacientov s ischemickou
kardiopatiou alebo ischemickou kardiovaskulárnou chorobou môže viesť k infarktu myokardu alebo
cievnej mozgovej príhode.
Všeobecné
Reakcie precitlivenosti na hydrochlorotiazid sa môžu vyskytnúť u pacientov s anamnézou alebo bez anamnézy alergie precitlivenosti alebo s bronchiálnou astmou, ale sú pravdepodobnejšie u pacientov s takouto anamnézou.
Pri použití tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, sa hlásila exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.
Pri tiazidových diuretikách sa hlásili prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytne fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podávanie diuretík považuje
za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti tela pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.
Akútna myopia a glaukóm s uzavretým uhlom
Sulfónamid hydrochlorotiazid môže spôsobiť idiosynkratickú reakciu, následkom čoho je akútna tranzitórna myopia a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a bežne sa vyskytujú v priebehu niekoľkých hodín až týždňov od začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť až k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je prerušenie podávania hydrochlorotiazidu tak rýchlo, ako je to možné. V prípade, že vnútroočný tlak je aj naďalej nekontrolovaný, bude možno potrebné zvážiť okamžitý lekársky alebo chirurgický zásah. Rizikové faktory pre vývin akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať predchádzajúcu alergiu na sulfónamid alebo penicilín.
4.5 Liekové a iné interakcie
Lítium
Pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín sa hlásili reverzibilné zvýšenia koncentrácií lítia v sére a toxicita. Zriedkavo sa hlásili prípady s antagonistami receptora angiotenzínu II (vrátane Tolucombi). Súbežné podávanie lítia a Tolucombi sa neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je táto kombinácia nevyhnutná, odporúča sa dôkladné sledovanie sérových hladín lítia počas
súbežného používania.
Lieky súvisiace so stratou draslíka a hypokaliémiou (napr. iné kaliuretické diuretiká, laxatíva, kortikosteroidy, ACTH, amfotericín, karbenoxolón sodná soľ benzylpenicilínu, kyselina salicylová a jej deriváty)
Ak sú tieto látky predpísané v kombinácii hydrochlorotiazid-telmisartan, odporúča sa sledovať plazmatické hladiny draslíka. Tieto lieky môžu zvýšiť účinok hydrochlorotiazidu na sérový draslík (pozri
časť 4.4).
Lieky,ktorémôžuzvýšiťhladinydraslíkaalebovyvolaťhyperkaliémiu (napr. ACE inhibítory, draslík šetriace diuretiká, náhrady draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík, cyklosporín alebo iné liečivá ako sodná soľ heparínu)
Ak sú tieto lieky predpísané s kombináciou hydrochlorotiazid-telmisartan, odporúča sa sledovať
plazmatické hladiny draslíka. Na základe skúseností z použitia iných liekov, ktoré tlmia renín- angiotenzínový systém, súbežné použitie vyššie uvedených liekov môže viesť k zvýšeniu sérového draslíka a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Lieky, ovplyvnené poruchami sérového draslíka
Keď sa Tolucombi podáva s liekmi, ktoré ovplyvňujú poruchy sérového draslíka (digitalisové glykozidy, antiarytmiká) a liekmi vyvolávajúcimi torsade de pointes (čo zahŕňajú niektoré antiarytmiká), odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka a EKG, hypokaliémia je predispozičný faktor na torsade de pointes.
- antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)
- antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulpirid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
- iné: (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, pentamidín,
sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v.)
Digitalisové glykozidy
Tiazidmi vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia podporuje začiatok digitalisom vyvolanej arytmie (pozri časť 4.4).
Digoxín
Ak sa telmisartan súbežne podával s digoxínom, pozoroval sa medián zvýšenia maximálnej plazmatickej koncentrácie (49 %) a minimálnej koncentrácie (20 %) digoxínu. Pri nasadzovaní, úprave a vysadzovaní telmisartanu monitorujte hladiny digoxínu, aby sa udržali hladiny v terapeutickom rozsahu.
Iné antihypertenzíva
Telmisartan môže zvýšiť hypotenzný účinok iných antihypertenzív.
Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Antidiabetiká (perorálne látky a inzulín)
Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetika (pozri časť 4.4).
Metformín
Metformín sa má používať s opatrnosťou: riziko laktátovej acidózy vyvolané možným funkčným zlyhaním obličiek má súvislosť s hydrochlorotiazidom.
Cholestyramín a kolestipové živice
Absorpcia hydrochlorotiazidu je narušená prítomnosťou živíc na báze aniónových iónomeničov.
Nesteroidné protizápalové lieky
NSAID (t.j. acetylsalicylová kyselina v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID) môžu znížiť diuretické, natriuretické a antihypertenzné účinky tiazidových
diuretík a antihypertenzné účinky antagonistov receptora angiotenzínu II.
U niektorých pacientov so zníženou funkciou obličiek (napr. dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti
so zníženou funkciou obličiek) súčasné podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II a účinných
látok, ktoré inhibujú cyklooxygenázu môže viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. A preto, táto kombinácia sa má podávať veľmi
opatrne obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní, má sa zvážiť
monitorovanie obličkových funkcií po začiatku súbežnej liečby a pravidelne počas jej trvania.
V jednej štúdii viedlo súbežné podávanie telmisartanu a ramiprilu k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC0-24
a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy.
Presorické amíny (napr. noradrenalín)
Účinok presorických amínov môže byť znížený.
Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)
Účinok nedepolarizačných relaxancií kostrového svalstva môže byť hydrochlorotiazidom potenciovaný.
Lieky
používané
pri
l
i
e
čbe
dny
(
napr.
probenecid,
sulfínpyrazón,
alopurinol)
Môže byť potrebná úprava dávkovania urikozurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu sérovej kyseliny močovej. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfínpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt reakcií precitlivenosti na alopurinol.
Soli vápnikaTiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu sérového vápnika z dôvodu zníženého vylučovania. Ak sa musia predpísať náhrady vápnika, musia sa sledovať hladiny sérového vápnika a podľa toho upraviť dávkovanie
vápnika.
Betablokátory a diazoxidHyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidu môže byť tiazidmi zvýšený.
Anticholínergné látky (napr. atropín, biperiden) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového
typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdnenia žalúdka.
AmantadínTiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov zapríčinených amantadínom.
Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)
Tiazidy môžu znížiť renálne vylučovanie cytotoxických liekov a potenciovať ich myelosupresívne účinky.
Na základe ich farmakologických vlastností sa dá očakávať, že nasledovné lieky môžu zvyšovať hypotenzné účinky všetkých antihypertenzív vrátane telmisartanu: Baklofén, amiostín.
Navyše, ortostatická hypotenzia môže byť zhoršená alkoholom, barbiturátmi narkotikami alebo
antidepresívami.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaUžívanie antagonistov receptora angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri
časť 4.4). Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého a tretieho
trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní Tolucombi u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení účinku ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú preukázané; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov receptora angiotenzínu II, pre túto triedu liečiv môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri používaní
v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Expozícia liečbe antagonistami receptora angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známa tým, že indukuje fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky)
a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (Pozri časť 5.3). Ak došlo od druhého
trimestra gravidity k vystaveniu účinkom antagonistov receptora angiotenzínu II, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.
Novorodenci, ktorých matky užívali antagonisty receptora angiotenzínu II sa majú starostlivo sledovať
z dôvodu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).
S užívaním hydrochlorotiazidu počas gravidity sú len obmedzené skúsenosti, obzvlášť počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Vychádzajúc
z farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu môže jeho užívanie počas druhého a tretieho
trimestra znížiť fetálnu a placentovú perfúziu a môže mať následky na plod a novorodenca ako je ikterus, porucha elektrolytickej rovnováhy a trombocytopénia.
Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii kvôli
riziku zníženého objemu plazmy a hypoperfúzii placenty, bez pozitívneho účinku na priebeh ochorenia.
Hydrochlorotiazid sa nemá užívať pri esenciálnej hypertenzii u tehotných žien s výnimkou zriedkavých
prípadov, kedy sa nedá použiť žiadna iná liečba.
Laktácia
Keďže nie sú dostupné informácie o používaní Tolucombi počas laktácie, Tolucombi sa neodporúča a má
sa použiť alternatívna liečba s vhodnejším bezpečnostným profilom pre obdobie dojčenia, zvlášť pre dojčenie novorodencov a predčasne narodených detí.
Hydrochlorotiazid sa v malých množstvách vylučuje do materského mlieka. Tiazidy, ktoré vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, môžu utlmiť tvorbu mlieka. Užívanie Tolucombi sa počas dojčenia neodporúča. Ak sa Tolucombi užíva počas dojčenia, dávky majú byť čo najnižšie.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne vplyvy telmisartanu a hydrochlorotiazidu na fertilitu
samcov a samíc.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov sa má zohľadniť, že pri antihypertenznej liečbe ako je Tolucombi sa občas môže vyskytnúť závrat alebo ospalosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn profilubezpečnosti
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou je závrat. Závažný angioedém sa môže vyskytnúť zriedkavo
(≥1/10 000 až ≤1/1 000).
Celkový výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaných pri telmisartane/hydrochlorotiazide 80 mg/25 mg bol porovnateľný s účinkami zaznamenanými pri telmisartane/hydrochlorotiazide 80 mg/12,5 mg. Neboli stanovené nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou a nebola preukázaná súvislosť s pohlavím, vekom alebo rasou pacientov.
Tabuľkový prehľad nežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie zaznamenané vo všetkých klinických skúškach a vyskytujúce sa častejšie (p≤0,05)
s telmisartanom plus hydrochlorotiazidom než s placebom sú ukázané nižšie podľa triedy orgánových
systémov. Známe nežiaduce reakcie sa vyskytli s každou zložkou podávanou samostatne, ktoré sa v klinických skúškach neukázali, sa môžu vyskytnúť počas liečby s Tolucombi.
Nežiaduce reakcie boli vyhodnotené podľa výskytu, použijúc nasledujúcu konvenciu: veľmi časté (≥1/10);
časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi
zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií výskytu sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Infekcie a nákazy
Zriedkavé: Bronchitída, faryngitída, sinusitída
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus1
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Hypokaliémia
Zriedkavé: Hyperurikémia, hyponatriémia
Psychické poruchy
Menej časté: Úzkosť
Zriedkavé: Depresia
Poruchy nervového systému
Časté: Závrat
Menej časté: Synkopa, parestézia
Zriedkavé: Nespavosť, poruchy spánku
Poruchy oka
Zriedkavé: Porucha zraku, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: Tachykardia, arytmie
Poruchy ciev
Menej časté: Hypotenzia, ortostatická hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dyspnoe
Zriedkavé: Ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Hnačka, sucho v ústach, plynatosť
Zriedkavé: Bolesť brucha, zápcha, dyspepsia, vracanie, gastritída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Abnormálna funkcia pečene/ochorenie pečene2
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Angioedém (aj so smrteľnými následkami), erytém, pruritus, vyrážka, nadmerné
potenie, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: Bolesť chrbta, svalové kŕče, myalgia
Zriedkavé: Bolesť kĺbov, ochromenie svalov, bolesť v končatinách
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: Erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Bolesť v hrudníku
Zriedkavé: Ochorenie podobné chrípke, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Zvýšená kyselina močová v krvi
Zriedkavé: Zvýšený kreatinín v krvi, zvýšená kreatinínfosfokináza v krvi, zvýšené pečeňové
enzýmy
1: Na základe skúseností po uvedení lieku na trh
2: Pre ďalší popis, prosím, pozri časť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce reakcie prevažne zaznamenané pri jednotlivých zložkách môžu byť potenciálne nežiaduce reakcie Tolucombi, dokonca aj keď neboli pozorované v klinických skúškach s týmto prípravkom.
Telmisartan:
Nežiaduce reakcie sa prejavovali u pacientov užívajúcich placebo, ako aj telmisartan, s rovnakou frekvenciou.
Celkový výskyt nežiaducich reakcií hlásených pri telmisartane (41,4 %) bol zvyčajne porovnateľný
s placebom (43,9 %) v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Nasledovný zoznam nežiaducich reakcií bol vypracovaný zo všetkých klinických skúšaní s pacientmi s hypertenziou liečenými telmisartanom alebo s pacientmi 50-ročnými či staršími s vysokým rizikom kardiovaskulárnych príhod.
Infekcie a nákazy
Menej časté: Infekcie horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest vrátane cystitíd
Zriedkavé: Sepsa vrátane smrteľných následkov3
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: Anémia
Zriedkavé: Eozinofília, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Precitlivenosť, anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Hyperkaliémia
Zriedkavé: Hypoglykémia (u diabetických pacientov)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: Somnolencia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Kašeľ
Veľmi zriedkavé: Intersticiálne ochorenie pľúc3
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Zriedkavé: Žalúdočné ťažkosti
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Ekzém, lieková vyrážka, toxická kožná vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: Artróza, bolesť šľachy
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Poškodenie funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zriedkavé: Znížený hemoglobín
3: Pre ďalší popis, prosím, pozri časť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“
Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid môže vyvolať alebo exacerbovať hypovolémiu, ktorá by mohla viesť k elektrolytovej
nerovnováhe (pozri časť 4.4).
Nežiaduce reakcie s neznámou frekvenciou hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu zahŕňajú:
Infekcie a nákazy
Neznáme: Zápal slinnej žľazy
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme: Aplastická anémia, hemolytická anémia, zlyhanie kostnej drene, leukopénia, neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme: Anafylaktická reakcia, precitlivenosť
Poruchy endokrinného systému
Neznáme: Diabetes mellitus nedostatočne kontrolovateľný
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme: Anorexia, znížená chuť do jedla, nerovnováha elektrolytov,
hypercholesterolémia, hyperglykémia, hypovolémia
Psychické poruchy
Neznáme: Nepokoj
Poruchy nervového systému
Neznáme: Točenie hlavy
Poruchy oka
Neznáme: Xantopsia, akútna myopia, akútny glaukóm s uzavretým uhlom
Poruchy ciev
Neznáme: Nekrotizujúca vaskulitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme: Pankreatitída, žalúdočné ťažkosti
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: Hepatocelulárna žltačka, cholestatická žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: Syndróm podobný lupusu, fotosenzitívne reakcie, kožná vaskulitída, toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme: Slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme: Intersticiálna nefritída, dysfunkcia obličiek, glykozúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Neznáme: Pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme: Zvýšené triglyceridy
Popis vybraných nežiaducich reakciíAbnormálnafunkciapečene/poruchapečeneMnohé prípady abnormálnej funkcie pečene/poruchy pečene na základe skúseností po uvedení lieku na trh sa vyskytli u japonských pacientov. Tieto nežiaduce reakcie sa pravdepodobnejšie vyskytnú u japonských pacientov.
SepsaV klinickom skúšaní PRoFESS sa po telmisartane, v porovnaní s placebom, pozorovala zvýšená incidencia sepsy. Udalosť môže byť náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmom, ktorý v súčasnosti nie je známy (pozri časť 5.1).
IntersticiálneochoreniepľúcV časovej súvislosti s užívaním telmisartanu sa z údajov získaných po uvedení lieku na trh zaznamenali
prípady intersticiálneho ochorenia pľúc. Avšak, kauzálny vzťah nebol stanovený.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSú dostupné obmedzené informácie týkajúce sa predávkovania telmisartanom u ľudí. Telmisartan sa neodstraňuje hemodialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou sa nestanovil.
Príznaky
Najvýznamnejšími prejavmi predávkovania telmisartanom bola hypotenzia a tachykardia. Hlásila sa aj bradykardia, závrat, vracanie, zvýšenie kreatinínu v sére a akútne zlyhanie obličiek. Predávkovanie
hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a hypovolémia
v dôsledku nadmernej diurézy. Najčastejšie znaky a príznaky predávkovania sú nauzea a ospanlivosť. Hypokaliémia môže mať za následok svalové kŕče a/alebo zvýraznenie arytmie spojenej so súbežným používaním digitalisových glykozidov alebo niektorých antiarytmík.
Liečba
Telmisartan sa neodstraňuje hemodialýzou. Pacient musí byť starostlivo monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Liečba závisí od času užitia a závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú vyvolanie vracania a/alebo výplach žalúdka. Aktívne uhlie môže byť užitočné pri liečbe predávkovania. Majú sa často sledovať sérové elektrolyty a kreatinín. Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má položiť do polohy na chrbte a urýchlene podať náhrady soli a objemu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA07
Tolucombi je kombinácia antagonistu receptora angiotenzínu II telmisartanu a tiazidového diuretika hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto zložiek má aditívny antihypertenzný účinok, znižujúci tlak krvi vo vyššej miere ako každý komponent samostatne. Tolucombi podávaný raz denne poskytuje účinné
a pravidelné zníženie krvného tlaku v rozpätí terapeutickej dávky.
Telmisartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II subtypu 1 (AT1). Telmisartan vytesňuje angiotenzín II s veľmi vysokou afinitou z jeho väzbového miesta na subtype receptora AT1, ktorý je zodpovedný za známe pôsobenie angiotenzínu II. Telmisartan nevykazuje žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na AT1 receptor. Telmisartan sa selektívne viaže na AT1 receptor.
Táto väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom vrátane AT2 a ďalším menej charakterizovaným AT receptorom. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú telmisartanom. Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý tiež odbúrava bradykinín. Preto sa neočakáva potenciácia bradykinínom sprostredkovaných nežiaducich účinkov.
Dávka 80 miligramov telmisartanu podávaná zdravým dobrovoľníkom takmer úplne inhibuje zvýšenie
tlaku krvi vyvolané angiotenzínom II. Inhibičný účinok sa zachová v priebehu 24 hodín a je merateľný do
48 hodín.
Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzná aktivita postupne prejavuje v priebehu 3 hodín.
Maximálna redukcia krvného tlaku sa zvyčajne dosahuje 4–8 týždňov od začiatku liečby a pretrváva počas dlhodobej liečby. Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzný účinok
pretrváva konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou dávkou.
Toto potvrdzujú merania na bode maximálneho účinku a bezprostredne pred nasledujúcou dávkou (pomer najnižšej a najvyššej koncentrácie je trvalo nad 80 % po dávkach 40 a 80 mg telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach).
U pacientov s hypertenziou telmisartan znižuje tak systolický, ako aj diastolický krvný tlak bez
ovplyvnenia tepovej frekvencie. Antihypertenzná účinnosť telmisartanu je porovnateľná s účinnosťou
predstaviteľov iných tried antihypertenzív (čo sa dokázalo v klinických skúšaniach porovnávajúcich telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlorotiazidom a lisinoprilom).
V dvojito slepej kontrolovanej klinickej štúdii (účinnosť vyhodnotená u n=687 pacientov), u pacientov nereagujúcich na kombináciu 80 mg/12,5 mg, bolo preukázané (rozdiely v upravených stredných odchylkách od základnej hodnoty), že účinok bol postupne znižujúci na krvný tlak pri kombinácii
80 mg/25 mg v porovnaní s následnou liečbou pri kombinácii 80 mg/ 12,5 mg o 2,7/1,6 mmHg
(SKT/DKT). V nadväzujúcej štúdii pri kombinácii 80 mg/25 mg sa krvný tlak ešte znížil (čo viedlo k
celkovej redukcii o 11,5/9,9 mmHg (SKT/DKT).
V spoločnej analýze dvoch podobných 8-týždňových dvojito slepých, placebom kontrolovaných klinických štúdiách oproti 160 mg/25 mg valsartanu/hydrochlorotiazidu (účinnosť vyhodnotená u n=2121 pacientov) bol preukázaný (rozdiely v upravených stredných odchylkách od základnej hodnoty) signifikantne väčší účinok na zníženie krvného tlaku o 2,2 /1,2 mmHg (SKT/DKT) v prospech kombinácie 80 mg/25 mg telmisartanu/hydrochlorotiazidu.
Po ukončení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou v priebehu niekoľkých dní bez dôkazu rebound hypertenzie. Výskyt suchého kašľa bol u pacientov liečených telmisartanom signifikantne nižší ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúškach priamo porovnávajúcich tieto dve antihypertenzné liečby.
Prevencia kardiovaskulárnych ochorení
Štúdia ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) porovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinácie telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulárne výsledky u 25620 pacientov vo veku 55 rokov alebo starších s predchádzajúcou ischemickou chorobou srdca, mozgovou príhodou, TIA, periférnym arteriálnym ochorením alebo diabetom mellitus 2. typu, ktoré boli sprevádzané preukázaným poškodením cieľového orgánu (napr. retinopatia, hypertrofia ľavej komory, makro - alebo mikroalbumínúria), čo je riziková populácia pre kardiovaskulárne udalosti.
Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch nasledujúcich terapeutických skupín: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg (n= 8576) alebo kombinácia telmisartanu 80 mg plus ramipril 10 mg (n=8502) a boli následne sledovaní v trvaní priemerne 4,5 roka.
Telmisartan preukázal podobné účinky ako ramipril v redukcii primárneho kompozitného koncového ukazovateľa: kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgová príhoda alebo
hospitalizácia v dôsledku kongestívneho zlyhania srdca. Výskyt primárneho koncového ukazovateľa bol porovnateľný v skupine s telmisartanom (16,7%) a ramiprilom (16,5%). Miera rizika pre telmisartan v
porovnaní s ramiprilom bola 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p (noninferiorita) = 0,0019 na hranici 1,13). Miera mortality zo všetkých príčin bola 11,6 % u pacientov liečených telmisartanom a 11,8 % u pacientov liečených ramiprilom.
U telmisartanu sa zistila účinnosť porovnateľná s ramiprilom v predšpecifikovanom sekundárnom koncovom ukazovateli: kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna mozgová príhoda bez následkov smrti [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08), p (noninferiorita) = 0,0004], čo je primárny koncový ukazovateľ v referenčnej štúdii HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), ktorá skúmala účinky ramiprilu v porovnaní s placebom.
Do štúdie TRANSCEND, ktorá mala inak podobné zaraďovacie kritériá ako štúdia ONRATGET, boli randomizovaní pacienti s neznášanlivosťou ACE inhibítorov do skupiny užívajúcej telmisartan 80 mg (n=2954) alebo placebo (n=2972), oba lieky sa podávali navyše k štandardnej starostlivosti. Priemerné trvanie následného sledovania bolo 4 roky a 8 mesiacov. Nezistil sa žiaden štatisticky signifikantný rozdiel vo výskyte primárneho kompozitného koncového ukazovateľa (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgová príhoda alebo hospitalizácia v dôsledku kongestívneho zlyhania
srdca) [15,7 % v skupine s telmisartanom a 17,0 % v skupine s placebom s mierou rizika 0,92 (95 % CI
0,81 – 1,05, p = 0,22)]. V predšpecifikovanom sekundárnom kompozitnom koncovom ukazovateli: kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna mozgová príhoda sa dokázal prínos telmisartanu v porovnaní s placebom [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nepreukázal sa žiaden prínos pre kardiovaskulárnu mortalitu (miera rizika 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).
Kašeľ a angioedém sa hlásili menej často u pacientov liečených telmisartanom ako u pacientov liečených ramiprilom, pričom hypotenzia sa častejšie hlásila pri telmisartane.
Kombinácia telmisartanu s ramiprilom nepriniesla žiaden ďalší prínos voči ramiprilu alebo telmisartanu samostatne. KV mortalita a mortalita zo všetkých príčin boli číselne vyššie pri kombinácii. Navyše bol výskyt hyperkaliémie, renálneho zlyhania, hypotenzie a synkopy významne vyšší v skupine užívajúcej kombináciu. Preto sa používanie kombinácie telmisartanu a ramiprilu v tejto populácii neodporúča.
V klinickom skúšaní "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS) s 50- ročnými a staršími pacientmi, ktorí mali nedávno mozgovú príhodu, bola po telmisartane v porovnaní s placebom zaznamenaná zvýšená incidencia sepsy 0,70 % voči 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval spoľahlivosti 1,00–2,06)]; incidencia smrteľných prípadov sepsy bola zvýšená u pacientov užívajúcich telmisartan (0,33 %) voči pacientom užívajúcim placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spoľahlivosti
1,14–3,76)]. Pozorovaná zvýšená miera výskytu sepsy v súvislosti s používaním telmisartanu môže byť buď náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré v súčasnosti nie sú známe.
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie
cieľových orgánov. Pre podrobnejšie informácie pozri vyššie uvedenú časť pod názvom „Prevencia
kardiovaskulárnych ochorení“.
Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s
diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí
z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.
Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík ešte nie je celkom známy. Tiazidy pôsobia renálnym tubulárnym mechanizmom na elektrolytovú reabsorpciu, priamo zvyšujúc vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách. Diuretické pôsobenie hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje vylučovanie aldosterónu s nasledovným zvýšením vylučovaním močového draslíka a bikarbonátu a znižovaním sérového draslíka. Súbežné podávanie s telmisartanom vedie k zvráteniu straty draslíka spojeného s týmito diuretikami, a to cez predpokladanú blokádu renín-angiotenzín
aldosterónového systému. Po podaní hydrochlorotiazidu sa začiatok diurézy objaví do 2 hodín a vrchol dosahuje okolo 4 hodín, účinok trvá približne 6–12 hodín.
Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej
morbidity a mortality.
Účinky fixnej dávky kombinácie telmisartan/hydrochlorotiazid na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu
nie sú v súčasnosti známe.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U zdravých jedincov nemá súbežné podávanie hydrochlorotiazidu a telmisartanu vplyv na
farmakokinetiku jednotlivých súčastí.
Absorpcia
Telmisartan: Po perorálnom podaní sa maximálne koncentrácie telmisartanu dosahujú po 0,5-1,5 hodine
po užití. Absolútna biologická dostupnosť telmisartanu 40 mg a 160 mg bola 42 % prípadne 58 %. Jedlo
mierne znižuje biologickú dostupnosť telmisartanu redukciou plochy pod krivkou závislosti
plazmatických koncentrácií od času (AUC) približne o 6 % pri dávke 40 mg tablety a približne o 19 % pri dávke 160 mg. Od 3 hodín po podaní telmisartanu nalačno alebo s jedlom sú plazmatické koncentrácie
podobné. Nepredpokladá sa, že by malé zníženie AUC zapríčiňovalo zníženie terapeutickej účinnosti.
Farmakokinetika perorálne podaného telmisartanu je nelineárna po dávkach od 20–160 mg s väčším než proporčným zvýšením plazmových koncentrácií (Cmax a AUC) so zvyšujúcimi sa dávkami. Pri opakovanom podávaní sa telmisartan výrazne nehromadí v plazme.
Hydrochlorotiazid: Po perorálnom podaní Tolucombi sa maximálne koncentrácie hydrochlorotiazidu dosahujú približne po 1,0–3,0 hodinách po podaní. Vychádzajúc z kumulatívnej renálnej exkrécie
hydrochlorotiazidu bola absolútna biologická dostupnosť okolo 60 %.
Distribúcia
Telmisartan sa pevne viaže na plazmatické proteíny (>99,5 %), zväčša na albumíny a kyslý alfa-1
glykoproteín. Zjavný distribučný objem telmisartanu je približne 500 litrov, čo svedčí o aditívnej
tkanivovej väzbe.
Hydrochlorotiazid sa v plazme viaže zo 68 % na proteín a jeho zjavný distribučný objem je 0,83-1,14 l/kg.
Biotransformácia
Telmisartan sa metabolizuje konjugáciou na farmakologicky neúčinný acylglukuronid. Glukuronid materskej zlúčeniny je jediný metabolit, ktorý bol identifikovaný u ľudí. Po jednorazovej dávke 14C
značeného telmisartanu, glukuronid predstavuje asi 11 % meranej rádioaktivity v plazme. Izoenzýmy
cytochrómu P450 nie sú zapojené do metabolizmu telmisartanu. Hydrochlorotiazid sa u ľudí nemetabolizuje.
Eliminácia
Telmisartan: Po intravenóznom alebo perorálnom podaní 14C-značeného telmisartanu sa väčšina podanej
dávky (>97 %) vylúčila stolicou ako biliárna exkrécia. V moči sa zistilo len nepatrné množstvo. Celkový
plazmatický klírens telmisartanu po perorálnom podaní je >1 500 ml/min.
Terminálny polčas vylučovania bol >20 hodín.
Hydrochlorotiazid sa vylučuje takmer výhradne v moči ako nezmenená látka. Okolo 60 % perorálne podanej dávky sa vylučuje v priebehu 48 hodín. Renálny klírens je okolo 250–300 ml/min. Terminálny polčas vylučovania hydrochlorotiazidu je 10–15 hodín.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U osôb mladších ako 65 rokov a starších osôb sa farmakokinetika telmisartanu nelíši.
Pohlavie
Plazmatické koncentrácie telmisartanu sú všeobecne 2-3-krát vyššie u žien ako u mužov. V klinických skúšaniach sa však u žien nepozorovali významne väčšie reakcie na krvný tlak alebo výskyt ortostatickej hypotenzie. Nie je potrebná úprava dávkovania. U žien bola vyššia náchylnosť k vyšším plazmatickým koncentráciám hydrochlorotiazidu ako u mužov. Nepovažuje sa to za klinicky významné.
Poškodeniefunkcieobličiek
Vylučovanie obličkami neprispieva ku klírensu telmisartanu. Na základe niekoľkých málo skúseností
u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–60 ml/min., v priemere okolo 50 ml/min.) nie je u pacientov so zníženou funkciou obličiek potrebná úprava dávkovania. Telmisartan sa neodstraňuje z krvi hemodialýzou. U pacientov s poškodenými funkciami obličiek je znížený pomer vylučovania hydrochlorotiazidu. V typickej štúdii s pacientmi s priemerným klírensom kreatinínu 90 ml/min. bol polčas vylučovania hydrochlorotiazidu zvýšený.
U funkčne anefrických pacientov je polčas vylučovania asi 34 hodín.
Poškodenie funkcie pečene
Farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodením funkcie pečene ukázali zvýšenú absolútnu biologickú dostupnosť až do takmer 100 %. Polčas vylučovania sa u pacientov s poškodením funkcie pečene nemení.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Neboli robené žiadne dodatočné predklinické štúdie fixnej kombinácie dávky lieku 80 mg/25 mg.
V predklinických štúdiách bezpečnosti zameraných na súbežné podávanie telmisartanu a hydrochlorotiazidu normotenzným potkanom a psom dávky porovnateľné s klinickými terapeutickými dávkami nevyvolávali ďalšie nálezy ako pri podávaní jednotlivých zložiek samostatne. Pozorované toxikologické nálezy pravdepodobne nemajú význam pri terapeutickom použití u ľudí.
Toxikologické nálezy takisto dobre známe z predklinických štúdií s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a antagonistami receptora angiotenzínu II boli: zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zmeny v renálnej hemodynamike (zvýšený dusík močoviny v krvi a kreatinín), zvýšená plazmatická renínová aktivita, hypertrofia/hyperplazia
juxtaglomerulárnych buniek a poškodenie žalúdočnej sliznice. Léziám na žalúdku možno predísť/zmierniť
ich perorálnou suplementáciou soli a skupinovým chovom zvierat. U psov sa pozorovala dilatácia a atrofia
obličkových kanálikov. Tieto nálezy sa považujú za následok farmakologickej aktivity telmisartanu.
Nepozoroval sa priamy dôkaz teratogénneho účinku, ale pozorovalo sa, že hladiny toxickej dávky telmisartanu majú mierny vplyv na postnatálny vývoj plodu ako je nižšia telesná hmotnosť a oneskorené otvorenie očí.
U potkanov a myší sa po podávaní telmisartanu nepotvrdili známky mutagenity a relevantnej klastogénnej aktivity v štúdiách in vitro a tiež známky karcinogenity. Štúdie s hydrochlorotiazidom ukázali
nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku na niektorých pokusných modeloch.
Avšak značné skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí neukázali súvislosť medzi jeho použitím a
zvýšením neoplaziem.
Pre možné toxické pôsobenie kombinácie telmisartan/hydrochlorotiazid na plod pozri časť 4.6.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Hydroxypropylcelulóza Monohydrát laktózy Magnéziumstearát Manitol
Meglumín
Povidón (K30)
Koloidný oxid kremičitý
Hydroxid sodný (E524) Stearylfumarát sodný
Sorbitol (E420)
Žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistre (OPA/Al/PVC fólia//Al fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabliet v škatuľke.
Blistre (OPA/Al/PE fólia s vysušovadlom//Al fólia): 14 a 98 tabliet v škatuľke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/13/821/021
EU/1/13/821/022
EU/1/13/821/023
EU/1/13/821/024
EU/1/13/821/025
EU/1/13/821/026
EU/1/13/821/027
EU/1/13/821/028
EU/1/13/821/029
EU/1/13/821/030
EU/1/13/821/033
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 13/03/2013
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.