TOBRADEX ung oph 1x3,5 g (tuba Al)

Údaje o bezpečnosti a účinnosti sa získali pre deti vo veku viac ako jeden rok, ktoré boli liečené počas 7 dní na vonkajší očný zápal bakteriálneho pôvodu s TOBRADEXom očnou suspenznou instiláciou. Dá sa uvažovať o možnom použití u pediatrických pacientov vyžadujúcich chirurgiu katarakty.

Použitie pri hepatickom a renálnom poškodení

TOBRADEX sa neskúmal u tejto populácie pacientov. Avšak z dôvodu nízkej systémovej absorpcie

tobramycínu a dexametazonu po topickom podaní tohto lieku nie je potrebné prispôsobenie dávky.

Spôsob podávania

Aby sa zabránilo kontaminácii nástavca a masti, je potrebné dbať na to, aby sa nástavec tuby nedostal do

kontaktu s očnými viečkami, okolitými oblasťami alebo inými povrchmi.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na účinné látky alebo niektorú z pomocných látok.

Epiteliálny herpes simplex keratitída (dendritická keratitída); kravské kiahne, ovčie kiahne a ďalšie vírusové ochorenia rohovky a spojovky.

Mykobakteriálne infekcie oka spôsobené, ale nie obmedzené na, kyselinovzdorné bacily, ako je

Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae alebo Mycobacterium avium. Hubovité ochorenia očných štruktúr.
Neliečená purulentná infekcia oka.

4.4. Špeciálne upozornenia

Prolongované používanie (t.j. dlhšie ako je maximálna doba trvania používaná pri klinických skúšaniach (24 dní)) alebo zvýšená frekvencia podávania môžu spôsobovať očnú hypertenziu/glaukóm s následným poškodením očného nervu a poškodením zrakovej ostrosti a zrakových polí a vznik posteriórnej subkapsulárnej katarakty. U precitlivených pacientov sa môže zvýšený vnútroočný tlak vyskytovať dokonca po použití zvyčajných dávok.

Rozvoj sekundárnej infekcie nastal po použití kombinácií obsahujúcich steroidy a antimikrobálne činidlá. Hubovité infekcie rohovky majú predovšetkým sklon rozvinúť sa súčasne s dlhodobou aplikáciou steroidov. Možnosť napadnutia hubami je potrebné vziať do úvahy pri akejkoľvek pretrvávajúcej ulcerácii rohovky, kde sa použila liečba steroidmi. Taktiež sa vyskytuje sekundárna bakteriálna očná infekcia po potlačení odozvy hostiteľa. Akútne purulentné infekcie oka môžu byť prítomnosťou kortikosteroidovej liečby maskované alebo exacerbované. Pri takých ochoreniach, ktoré spôsobujú stenčenie rohovky alebo očného bielka je známy výskyt perforácie pri použití topických steroidov.

U niektorých pacientov sa môže vyskytovať precitlivenosť na topicky podávané aminoglykozidy, zvyčajne ako je svrbenie viečok, opuch, erytém spojovky. Ak sa vyskytuje reakcia precitlivenosti, podávanie lieku sa musí prerušiť.

Kortikosteroidy aplikované topicky do oka ako aj očné masti môžu spomaľovať hojenie poranení rohovky. Pacienti by mali byť poučení, aby nenosili kontaktné šošovky pri výskyte očnej infekcie.
4.5. Liekové a iné interakcie

S TOBRADEXom sa neuskutočnili žiadne špecifické interakčné štúdie.

Interakcie boli uvádzané s jednotlivými zložkami po systémovom podávaní. Avšak systémová absorpcia tobramycínu a dexametazónu je taká nízka, že riziko akejkoľvek interakcie je minimálne.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Bezpečnosť pri používaní počas gravidity a dojčenia sa u človeka nepotvrdila. Gravidita

Neuskutočnili sa primerané a dobre regulované štúdie s TOBRADEXom u gravidných žien. Štúdia orálneho

a parenterálneho podávania aminoglykozidov (vrátane tobramycínu) gravidným ženám demonštrovala detegovateľné riziko pre plod. Pozri odsek 5.3 týkajúci sa štúdií s gravidnými zvieratami.

TOBRADEX by sa mal používať počas gravidity len vtedy, ak potencionálny osoh prevažuje nad možným rizikom pre plod.

Dojčiace ženy

Pri systémovej liečbe tobramycín prechádza do materského mlieka v takých množstvách, že tu jestvuje riziko

ovplyvnenia dieťaťa. Systémovo podávané kortikosteroidy sa objavujú v materskom mlieku a mohli by potláčať rast, interferovať s produkciou endogénnych kortikosteroidov alebo spôsobovať ďalšie nevhodné účinky. Nie je známe, či by topické podávanie TOBRADEXu mohlo spôsobovať systémovú absorpciu tobramycínu alebo dexametazónu, postačujúcu na produkciu detegovateľných množstiev v materskom mlieku. Pri topickej instilácii je systémová expozícia nízka, má sa za to, že riziko je pri použití TOBRADEXu nízke, avšak toto je potrebné zvážiť, pri predpisovaní tohto lieku dojčiacim ženám.

Pretože mnohé liečivá sa vylučujú do materského mlieka, mala by sa zvážiť možnosť, dočasne prerušiť

dojčenie pri používaní TOBRADEXu.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Tak ako pri akejkoľvek inej očnej masti, dočasné rozmazané videnie alebo iné poruchy zraku môžu ovplyvniť schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje. Ak sa po aplikácii vyskytne rozmazané videnie, pacient musí pred vedením motorového vozidla alebo obsluhovaním stroja počkať, pokým sa mu zrak nevyjasní.

4.8. Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách neboli uvedené žiadne závažné oftalmické alebo systémové nežiaduce reakcie týkajúce sa tohto lieku. Najčastejšie uvádzaným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou bol očný diskomfort (1,7 %).

Nasledujúce nežiaduce účinky stanovené ako určite, pravdepodobne alebo možno súvisiace s liečbou boli zaznamenané počas klinických štúdií ako aj po uvedení TOBRADEXu na trh. Ich výskyt bol buď bežný (1,7
%) alebo mimoriadny (menej ako 1,0 % až 0,5 %).

Očné účinky

Zvyčajné: očný diskomfort, (prechodné pálenie alebo štípanie po aplikácii).

Mimoriadne: očný pruritus, zvýšený vnútroočný tlak, očná hyperémia, bodkovitá keratitída, erytém, zvýšená lakrimácia, edém a svrbenie viečok.

Systémové účinky

Nie sú publikované žiadne zvyčajné alebo mimoriadne nežiaduce účinky v súvislosti s TOBRADEXom.

Prehľad všetkých spontánnych adverzných prípadov po uvedení TOBRADEXu, očnej masti, na trh nepreukazuje, na základe vyhodnotenia všetkých tried očných, systémových a farmakologických účinkov, žiadne zmeny pokiaľ ide o profil bezpečnosti.

4.9. Predávkovanie

Klinicky zjavné príznaky a symptómy predávkovania TOBRADEXom (bodkovitá keratitída, erytém, zvýšená lakrimácia, edém a svrbenie viečok) môžu byť podobné ako reakcie nežiaducich účinkov pozorované u niektorých pacientov.

Topické predávkovanie TOBRADEXom sa môže vymyť z oka (očí) pod tečúcou vlažnou vodou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kortikosteroidy a antiinfektíva v kombinácii

ATC kód: S01C A01

Dexametazon

Účinnosť kortikosteroidov pri liečení zápalových stavov oka je dostatočne preukázaná. S kortikosteroidmi sa

dosahujú protizápalové účinky tým, že majú schopnosť potláčať adhéziu molekúl vaskulárnych endoteliálnych buniek, cyklooxygenázu I alebo II, a expresiu cytokínu. Tento účinok kulminuje v znížení rozvinutia sa pro-zápalových mediátorov a v potlačení adhézie cirkulačných leukocytov k vaskulárnemu endotelu, čím sa zabráni ich agresii do zapáleného očného tkaniva. Dexametazon sa vyznačuje protizápalovou aktivitou so zníženou mineralokortikoidnou aktivitou, v porovnaní s niektorými inými steroidmi, a je jedným z najúčinnejších protizápalových činidiel.

Tobramycín

Tobramycín je účinným, rýchlym baktericídnym aminoglykozidovým antibiotikom s aktivitou ako proti

grampozitívnym tak aj proti gramnegatívnym organizmom. Uplatňuje sa jeho primárny účinok na bakteriálne bunky prostredníctvom inhibície skladania polypeptidu a syntézy na ribozóme.

Aktivita tobramycínu je opísaná in vitro všeobecne ako minimálna inhibičná koncentrácia (MIK) antibiotika, ktorá sa meria ako účinnosť antibiotika proti každému bakteriálnemu druhu. Pretože minimálne inhibičné koncentrácie tobramycínu sú veľmi nízke voči väčšine očných patogénov, považuje sa za antibiotikum so širokým spektrom účinku. Bol definovaný bod prerušenia minimálnych inhibičných koncentrácií, ktorý klasifikuje izolát baktérií ako vnímavý alebo rezistentný voči príslušnému antibiotiku. Konkrétny bod prerušenia minimálnej inhibičnej koncentrácie pre tobramycín zvolený pre príslušné druhy berie do úvahy vlastnú vnímavosť druhov ako aj farmakokinetické hodnoty Cmax a AUC, namerané v sére po orálnom podaní dávky. Tieto označenia bodov prerušenia, klasifikujúce izoláty ako vnímavé alebo rezistentné, sú využiteľné

veľmi vysokých koncentráciách topicky priamo do miesta infekcií, tieto definície bodov prerušenia sa už viac nedajú použiť. Väčšina izolátov, ktoré by boli klasifikované ako rezistentné pri použití systémových bodov prerušenia, sa v skutočnosti úspešne liečia topicky, alebo takéto izoláty môžu byť inhibované, tak aby nevyvolávali infekciu, ako je to v prípade profylaxie.

V klinických štúdiách sa ukázalo, že topicky aplikovaný roztok tobramycínu je účinný proti mnohým kmeňom bežných očných patogénov, ktoré sa vyskytovali u pacientov zahrnutých do takýchto štúdií. Niektoré z týchto očných patogénov by boli na základe systémových bodov prerušenia považované za „rezistentné“. V klinických štúdiách sa ukázalo, že tobramycín je účinný proti nasledujúcim patogénom, ktoré sa vyskytovali pri povrchových infekciách oka:

Grampozitívne baktérie:

Staphylococcus aureus (vnímavý alebo rezistentný* na methicillin) Staphylococcus epidermidis (vnímavý alebo rezistentný* na methicillin) ďalšie koaguláza-negatívne druhy - Staphylococcus
Streptococcus pneumoniae (vnímavý alebo rezistentný* na penicilín)

ďalšie druhy Streptococcus

* Beta-laktámový (t.j. methicillin; penicilín) rezistentný fenotyp nemá žiadnu súvislosť s aminoglykozidovým rezistentným fenotypom a obidva nesúvisia s virulenciou a patogénnymi fenotypmi. Pre mnohé na methicillin rezistentné stafylokoky sa zistilo, že sú rezistentné na tobramycín (a iné aminoglykozidové antibiotiká). Avšak na tieto rezistentné stafylokokové izoláty (ako je definované pomocou bodov prerušenia minimálnej inhibičnej koncentrácie) sa bežne môže úspešne pôsobiť s topicky aplikovaným tobramycínom.

Gramnegatívne baktérie: Acinetobacter sp.p, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Kliebsiella pneumoniae, druhy Moraxella, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.
Štúdie bakteriálnej vnímavosti demonštrujú, že v niektorých prípadoch si mikroorganizmy, ktoré sú rezistentné na gentamicín, zachovávajú vnímavosť voči tobramycínu. Signifikantná bakteriálna populácia

rezistentná na tobramycín sa už nevyskytuje; avšak bakteriálna rezistencia sa môže vyvinúť po prolongovanom používaní.'

Krížová precitlivenosť na iné aminoglykozidové antibiotiká sa môže vyskytovať; ak sa vyvinie zvýšená precitlivenosť pri používaní tohto lieku, prerušte podávanie a zahájte vhodnú terapiu.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Dexametazon

Klinické farmakokinetické štúdie sa s TOBRADEXom, očnou masťou neuskutočnili. Avšak štúdie

s TOBRADEXom, očnou suspenznou instiláciou, preukázali, že systémová expozícia na dexametazon je nízka po topickom očnom podaní. Maximálne hladiny v plazme sú v rozsahu od 220 do 888 pg/ml (priemerná hodnota 555 ± 217 pg/ml) po podaní jednej kvapky TOBRADEXu do každého oka štyrikrát denne počas dvoch po sebe nasledujúcich dní.

Dexametazon sa vylučuje prostredníctvom metabolizmu. Približne 60 % z dávky sa objavuje v moči vo forme

6-β-hydroxydexametazonu. Nezmenený dexametazon sa v moči nezistil. Polčas eliminácie z plazmy je relatívne krátky, 3 až 4 hodiny. Dexametazon sa viaže približne na 77 % až 84 % k sérovému albumínu. Rozsahy klírensu predstavujú od 0,111 do 0,225 l/h/kg a objem rozsahu distribúcie je od 0,576 do 1,15 l/kg. Orálna biologická dostupnosť dexametazonu predstavuje približne 70 %.

Tobramycín

Klinické farmakokinetické štúdie sa s TOBRADEXom očnou masťou neuskutočnili. Avšak štúdie

s TOBRADEXom, očnou suspenznou instiláciou, preukázali, že systémová expozícia na tobramycín je nízka po topickom očnom podaní. Hladiny tobramycínu v plazme sa nedali kvantitatívne stanoviť u 9 z 12 subjektov, ktorým sa podávala jedna kvapka TOBRADEXu do každého oka štyrikrát denne počas dvoch po sebe nasledujúcich dní. Najvyššia merateľná hodnota predstavovala 0,25 μg/ml, čo je osemkrát menej ako je koncentrácia 2 μg/ml, o ktorej je známe, že je pod prahom, pokiaľ ide o riziko nefrotoxicity.

Tobramycín sa rýchle a v rozsiahlej miere vylučuje v moči cestou glomerulárnej filtrácie, primárne ako nezmenené liečivo. Polčas eliminácie z plazmy predstavuje približne dve hodiny a klírens je 0,04 l/h/kg a objem distribúcie je 0,26 l/kg. Viazanie proteínu plazmy k tobramycínu je nízke, a predstavuje menej ako
10 %. Orálna biologická dostupnosť tobramycínu je nízka (< 1 %).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Údaje o bezpečnosti

Profil systémovej toxicity jednotlivých aktivít je dobre zavedený. Systémová expozícia tobramycínu pri

toxických dávkach, ktoré sú oveľa vyššie ako dávky, s ktorými sa stretávame pri topickom očnom použití, môžu súvisieť s nefrotoxicitou a ototoxicitou. Systémová expozícia dexametazonu sa môže spájať s účinkami, týkajúcimi sa glukokortikosteroidovej nerovnováhy. Štúdie opakovanej dávkovej toxicity s TOBRADEXom, očnou suspenznou instiláciou, preukázali systémové kortikosteroidné účinky u králikov, ale pri dávkach, ktoré boli dostatočne vyššie, ako je expozícia pre človeka, avšak tieto mali len veľmi malý klinický význam. Takéto účinky sa pokladajú za nepravdepodobné, ak sa TOBRADEX používa tak, ako sa doporučuje.

Mutagenicita

Štúdie in vitro a in vivo s každou z účinných látok nepreukázali mutagénny potenciál.

Teratogenicita

Tobramycín prechádza cez placentu do cirkulácie plodu a amniotickej tekutiny. V štúdii na zvieratách, pri

ktorých sa matke systémovo podával tobramycín počas organogenézy sa uvádza, že tento spôsoboval renálnu toxicitu a ototoxicitu plodu. Ďalšie štúdie uskutočnené na potkanoch a králikoch s tobramycínom v dávkach až do 100 mg/kg/deň parenterálne (> 400-násobok maximálnej klinickej dávky) neposkytli žiaden dôkaz zhoršenej fertility alebo poškodenia plodu.

V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že kortikosteroidy sú teratogénne. Očné podávanie lieku dexametazonu v dávke 0,1 % gravidným králikom malo za následok zvýšený výskyt anomálií plodu a retardáciu vnútromaternicového rastu. Retardácia rastu plodu a zvýšené percentá mortality sa pozorovali u potkanov s chronickou dexametazonovou terapiou.

TOBRADEX by sa mal počas gravidity používať len vtedy, ak potencionálny osoh prevažuje nad možným rizikom pre plod.

S TOBRADEXom sa neuskutočnili žiadne štúdie na vyhodnotenie karcinogénneho potenciálu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Zoznam pomocných látok Chlorobutanolum anhydricum Paraffinum liquidum
Vaselinum album

6.2. Inkompatibility

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie inkompatibility.

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky.

Po prvom otvorení je čas použiteľnosti 28 dní.

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Skladujte pri teplote do 25 °C. Nezmrazujte.
Uschovávajte mimo dosahu a dohľadu detí. Uchovávajte nádobku pevne uzatvorenú.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu

Hliníková tuba potiahnutá epoxy-fenolovým povlakom, s polyetylénovým nástavcom a polyetylénovým uzáverom. Dodáva sa nasledujúca veľkosť balenia: papierová skladačka obsahujúca 1 tubu s obsahom 3,5

6.6. Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom

Žiadne špeciálne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

S.A. Alcon-Couveur N.V. Rijksweg 14
2870 Puurs

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO




9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Apríl 2004.