TIVICAY 5 MG DISPERGOVATEĽNÉ TABLETY tbl dsp 60x5 mg (fľ.HDPE)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

Príbalový leták

SPC

op"> B l okátor draslíkových kanálov
Fampridín (známy
aj ako dalfampridín)
Fampridín ↑
Súbežné podávanie dolutegraviru môže zapríčiniť záchvaty kŕčov z dôvodu zvýšenej plazmatickej koncentrácie fampridínu spôsobenej inhibíciou transportéra OCT2; súbežné podávanie sa nesledovalo. Súbežné podávanie fampridínu
s dolutegravirom je kontraindikované.

L i eky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Z m ena geometrického priemeru (%)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Antikonvulzíva
Karbamazepín	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % Cτ ↓ 73 %	Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých je 50 mg dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s karbamazepínom. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. U pacientov rezistentných na INI sa majú vždy, keď je to možné, použiť alternatívy karbamazepínu.
Oxkarbazepín Fenytoín Fenobarbital	Dolutegravir ↓ (Nesledovalo sa, očakáva sa zníženie v dôsledku indukcie enzýmov UGT1A1 a CYP3A, očakáva sa podobné zníženie expozície, aké sa pozorovalo pri karbamazepíne)	Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých je 50 mg dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s týmito induktormi metabolických enzýmov. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. U pacientov rezistentných na INI sa majú vždy, keď je to možné, použiť alternatívne kombinácie, ktoré neobsahujú tieto induktory metabolických enzýmov.
Azolové antimykotiká
Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol	Dolutegravir ↔ (Nesledovalo sa)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Na základe údajov získaných pri iných inhibítoroch CYP3A4 sa neočakáva výrazné zvýšenie.
R astlinné lieky
Ľubovník bodkovaný	Dolutegravir ↓ (Nesledovalo sa, očakáva sa zníženie v dôsledku indukcie enzýmov UGT1A1 a CYP3A, očakáva sa podobné zníženie expozície, aké sa pozorovalo pri karbamazepíne)	Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých je 50 mg dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s ľubovníkom bodkovaným. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. U pacientov rezistentných na INI sa majú vždy, keď je to možné, použiť alternatívne kombinácie, ktoré neobsahujú ľubovník bodkovaný.
A ntacidá a výživové doplnky
Antacidum obsahujúce horčík/hliník	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (Komplexná väzba na polyvalentné ióny)	Antacidum obsahujúce horčík/hliník sa má užívať v dostatočnom časovom odstupe od podania dolutegraviru (minimálne 2 hodiny po jeho užití alebo 6 hodín pred jeho užitím).

L i eky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Z m ena geometrického priemeru (%)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Výživové doplnky s obsahom vápnika	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 % (Komplexná väzba na polyvalentné ióny)	Výživové doplnky s obsahom vápnika, výživové doplnky s obsahom železa alebo multivitamíny sa majú užívať v dostatočnom časovom odstupe od podania dolutegraviru (minimálne 2 hodiny po jeho užití alebo 6 hodín pred jeho užitím).
Výživové doplnky s obsahom železa	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 % (Komplexná väzba na polyvalentné ióny)
Multivitamín	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 % (Komplexná väzba na polyvalentné ióny)
K ortikosteroidy
Prednizón	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 %	Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
A ntidiabetiká
Metformín	Metformín ↑ Pri súbežnom podávaní dolutegraviru 50 mg jedenkrát denne: Metformín AUC ↑ 79 % Cmax ↑ 66 % Pri súbežnom podávaní dolutegraviru 50 mg dvakrát denne: Metformín AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111 %	Pri začatí a po ukončení súbežného podávania dolutegraviru s metformínom sa má zvážiť úprava dávky metformínu, aby sa udržala glykemická kompenzácia. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť úprava dávky metformínu, keď sa podáva súbežne s dolutegravirom, kvôli zvýšenému riziku vzniku laktátovej acidózy u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v dôsledku zvýšenej koncentrácie metformínu (pozri časť 4.4).
A ntimykobakteriálne lieky
Rifampicín	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % Cτ ↓ 72 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A)	Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých je 50 mg dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s rifampicínom v neprítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy sa treba tejto kombinácii vyhnúť (pozri časť 4.4).

L i eky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Z m ena geometrického priemeru (%)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Rifabutín	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5 % Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
P erorálne kontraceptíva
Etinylestradiol (EE) a norelgestromín (NGMN)	Dolutegravir ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 %	Dolutegravir nemal žiaden farmakodynamický účinok na luteinizačný hormón (LH), folikuly stimulujúci hormón (FSH) a gestagén. Nie je potrebná žiadna úprava dávky perorálnych kontraceptív, keď sa podávajú súbežne s dolutegravirom.
A nalgetiká
Metadón	Dolutegravir ↔ Metadón ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↔ 0 % Cτ ↓ 1 %	Nie je potrebná žiadna úprava dávky niektorého z liečiv.

Analyzované údaje z Antiretroviral Pregnancy Registry (t. j. register, ktorý zahŕňa údaje o expozícii antiretrovirotikám v období tehotenstva na účely hodnotenia potenciálnej teratogenity týchto liekov) nepoukazujú na zvýšené riziko závažných vrodených chýb u viac ako 600 žien vystavených dolutegraviru počas tehotenstva, ale v súčasnosti nepostačujú na riešenie rizika porúch neurálnej trubice.

V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách neboli zistené žiadne nežiaduce vplyvy na vývin vrátane porúch neurálnej trubice (pozri časť 5.3). Preukázalo sa, že dolutegravir u zvierat prechádza placentou.

Po expozícii v druhom a treťom trimestri tehotenstva nevyplynuli z viac ako 1 000 výsledkov žiadne dôkazy o zvýšenom riziku toxicity pre plod/novorodenca. Dolutegravir sa môže počas druhého
a tretieho trimestra tehotenstva používať v prípade, ak očakávaný prínos liečby pre matku prevyšuje
potenciálne riziká pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa dolutegravir vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné toxikologické údaje získané
u zvierat preukázali vylučovanie dolutegraviru do mlieka. U potkanov v období laktácie, ktorým bola podaná jednorazová perorálna dávka 50 mg/kg na 10. deň po pôrode, sa dolutegravir zistil v mlieku
v koncentráciách typicky vyšších ako v krvi. Odporúča sa, aby matky infikované HIV za žiadnych
okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Odporúča sa, aby matky infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo
prenosu HIV.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch dolutegraviru na fertilitu mužov alebo žien. Štúdie
na zvieratách nepreukázali žiadne účinky dolutegraviru na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri
časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba informovať, že počas liečby dolutegravirom boli hlásené závraty. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na dolutegravir.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najzávažnejšou nežiaducou reakciou, pozorovanou u jednotlivého pacienta, bola reakcia
z precitlivenosti, ktorá zahŕňala vyrážku a závažné účinky na pečeň (pozri časť 4.4). Najčastejšie
pozorovanými nežiaducimi reakciami vznikajúcimi počas liečby boli nauzea (13 %), hnačka (18 %)
a bolesť hlavy (13 %).

Tabuľkový súhrnnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie, o ktorých sa usúdilo, že majú prinajmenšom možnú súvislosť s liečbou
dolutegravirom, sú uvedené podľa telového systému, orgánovej triedy a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

T abuľka 4 Nežiaduce reakcie

Poruchy imunitného systému	Menej časté	Precitlivenosť (pozri časť 4.4)
Poruchy imunitného systému	Menej časté	Syndróm imunitnej reaktivácie (pozri časť 4.4)**
Psychické poruchy	Časté	Insomnia
	Časté	Nezvyčajné sny
	Časté	Depresia
	Časté	Úzkosť
	Menej časté	Samovražedné myšlienky, pokus o samovraždu *najmä u pacientov s depresiou alebo psychiatrickým ochorením v predchádzajúcej anamnéze.
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
Poruchy nervového systému	Časté	Závraty
Poruchy gastrointestinálneho t raktu	Veľmi časté	Nauzea
	Veľmi časté	Hnačka
	Časté	Vracanie
	Časté	Flatulencia
	Časté	Bolesť v hornej časti brucha
	Časté	Bolesť brucha
	Časté	Brušný dyskomfort
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (ALT) a/alebo hladiny aspartátaminotransferázy (AST)
	Menej časté	Hepatitída
	Zriedkavé	Akútne zlyhanie pečene, zvýšená hladina bilirubínu***
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	Artralgia
	Menej časté	Myalgia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Únava
L aboratórne a f unkčné vyšetrenia	Časté	Zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CK)

**pozri nižšie pod Popis vybraných nežiaducich reakcií.
**v kombinácii so zvýšenými hladinami transamináz.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Zmeny v laboratórnych biochemických parametroch
V priebehu prvého týždňa liečby dolutegravirom došlo k zvýšeniam hladiny kreatinínu v sére,
ktoré zostali stabilné počas 48 týždňov. Po 48 týždňoch liečby sa pozorovala priemerná zmena oproti
východiskovej hodnote o 9,96 µmol/l. Zvýšenia hladiny kreatinínu boli porovnateľné pri rôznych základných režimoch. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné, pretože neodrážajú zmenu v rýchlosti glomerulárnej filtrácie.

Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B alebo C
Do štúdií fázy III mohli byť zaradení pacienti so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C, pokiaľ ich východiskové hodnoty biochemických vyšetrení funkcie pečene neprekračovali 5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN). Bezpečnostný profil u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C bol celkovo podobný ako bezpečnostný profil pozorovaný u pacientov bez súbežnej infekcie vírusom hepatitídy B a/alebo C, hoci výskyt abnormalít AST a ALT bol vyšší v podskupine pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C vo všetkých liečebných skupinách. U niektorých pacientov so súbežnou infekciou vírusom
hepatitídy B a/alebo C boli na začiatku liečby dolutegravirom pozorované vzostupy biochemických parametrov funkcie pečene zodpovedajúce syndrómu imunitnej reaktivácie, hlavne u tých, u ktorých bola liečba proti hepatitíde B ukončená (pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Hlásené boli aj autoimunitné poruchy (akou je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Na základe dostupných údajov z prebiehajúcich štúdií P1093 (ING112578) a ODYSSEY (201296)
u 172 dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku od 4 týždňov a starších až do menej ako 18 rokov a vážiacich aspoň 3 kg), ktorí užívali odporúčané dávky filmom obalených tabliet
alebo dispergovateľných tabliet jedenkrát denne, sa nezistili žiadne ďalšie typy nežiaducich reakcií
okrem tých, ktoré sa pozorovali v populácii dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti s predávkovaním dolutegravirom.

Obmedzené skúsenosti s jednorazovými vyššími dávkami (do 250 mg u zdravých osôb) neodhalili žiadne špecifické príznaky alebo prejavy okrem tých, ktoré sú uvedené ako nežiaduce reakcie.

Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom alebo odporúčaniami národného toxikologického centra, keď sú k dispozícii. K dispozícii nie je špecifická liečba predávkovania dolutegravirom. Ak dôjde
k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním.
Keďže dolutegravir sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny, je nepravdepodobné, že by
sa významne odstraňoval dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká, ATC kód: J05AX12

Mechanizmus účinku

Dolutegravir inhibuje HIV integrázu naviazaním sa na aktívne miesto integrázy a blokovaním fázy
transferu vlákien pri integrácii retrovírusovej kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá je
nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV.

Farmakodynamické účinky

Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre
Hodnota IC50 (50 % inhibičnej koncentrácie) dolutegraviru v rôznych laboratórnych kmeňoch
pri použití PBMC (periferal blood mononuclear cells - mononukleárnych buniek periférnej krvi) bola
0,5 nmol/l a pri použití MT-4 buniek sa pohybovala v rozmedzí od 0,7 do 2 nmol/l. Podobné hodnoty
IC50 sa pozorovali pre klinické izoláty bez akéhokoľvek významného rozdielu medzi podtypmi;
v paneli 24 HIV-1 izolátov podtypov (clades) A, B, C, D, E, F a G a skupiny O bola priemerná hodnota IC50 0,2 nmol/l (rozmedzie 0,02 - 2,14). Priemerná hodnota IC50 pre 3 HIV-2 izoláty bola
0,18 nmol/l (rozmedzie 0,09 - 0,61).

Antivírusová aktivita pri kombinácii s inými antivirotikami
V podmienkach in vitro sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri dolutegravire a iných testovaných antiretrovirotikách: pri stavudíne, abakavire, efavirenze, nevirapíne, lopinavire, amprenavire, enfuvirtide, maraviroku a raltegravire. Okrem toho sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri dolutegravire a adefovire a ribavirín nemal žiaden zjavný vplyv na účinok dolutegraviru.

Vplyv ľudského séra
V 100 % ľudskom sére bol priemerný posun v účinnosti v dôsledku väzby na bielkoviny 75-násobný,
čo viedlo k hodnote IC90 upravenej vzhľadom na bielkoviny rovnajúcej sa 0,064 µg/ml.

Rezistencia

Rezistencia v podmienkach in vitro

Na sledovanie vývoja rezistencie v podmienkach in vitro sa používa sériové pasážovanie. Pri použití laboratórneho kmeňa HIV-1 IIIB počas pasážovania trvajúceho 112 dní sa vyselektované mutácie objavovali pomaly, so substitúciami na pozíciách S153Y a F, čo malo za následok maximálnu násobnú zmenu v citlivosti (fold change, FC) rovnajúcu sa 4 (rozmedzie 2 - 4). Tieto mutácie neboli vyselektované u pacientov liečených dolutegravirom v klinických štúdiách. Pri použití kmeňa NL432 boli vyselektované mutácie E92Q (FC 3) a G193E (tiež FC 3). Mutácia E92Q bola vyselektovaná
u pacientov s už existujúcou rezistenciou na raltegravir, ktorí boli následne liečení dolutegravirom (je uvedená ako sekundárna mutácia súvisiaca s dolutegravirom).

V ďalších selekčných experimentoch s použitím klinických izolátov podtypu B sa pozorovala mutácia
R263K vo všetkých piatich izolátoch (po 20 týždňoch a neskôr). V izolátoch podtypu C (n = 2)
a podtypu A/G (n = 2) bola vyselektovaná substitúcia v integráze R263K v jednom izoláte a G118R v dvoch izolátoch. V programe klinických štúdií bola substitúcia R263K hlásená u dvoch individuálnych pacientov s podtypmi B a C, ktorí boli po predchádzajúcej ART a bez predchádzajúcej liečby INI, ale bez vplyvu na citlivosť na dolutegravir v podmienkach in vitro. Substitúcia G118R znižuje citlivosť na dolutegravir pri miestne cielených mutantoch (t.j. pri mutantoch vytvorených metódami miestne cielenej mutagenézy) (FC 10), ale nezistila sa u pacientov liečených
dolutegravirom v programe klinických štúdií fázy III.

Primárne mutácie súvisiace s raltegravirom/elvitegravirom (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q a T66I) neovplyvňujú citlivosť na dolutegravir v podmienkach in vitro, keď sú prítomné ako jednotlivé mutácie. Keď sa mutácie uvádzané ako sekundárne mutácie súvisiace s inhibítormi integrázy (súvisiace s raltegravirom/elvitegravirom) pridajú k týmto primárnym mutáciám
v experimentoch s miestne cielenými mutantmi, citlivosť na dolutegravir je stále nezmenená (FC < 2
v porovnaní s divokým typom vírusu), s výnimkou prípadu mutácií Q148, pri ktorej sa zistila
FC 5 - 10 alebo vyššia pri kombináciách s niektorými sekundárnymi mutáciami. Vplyv mutácií Q148 (H/R/K) sa overil aj v experimentoch s pasážovaním s miestne cielenými mutantmi. V sériovom
pasážovaní s kmeňom NL432, ktoré sa začalo s miestne cielenými mutantmi prechovávajúcimi
mutáciu N155H alebo E92Q, sa nepozorovala žiadna ďalšia selekcia rezistencie (FC okolo 1 zostala nezmenená). Naopak, keď sa začalo s mutantmi prechovávajúcimi mutáciu Q148H (FC 1), pozorovali sa rôzne sekundárne mutácie s následným zvýšením FC na hodnoty > 10.

Klinicky relevantná fenotypová hraničná hodnota (FC v porovnaní s divokým typom vírusu) sa nestanovila; genotypová rezistencia bola lepším predpovedným faktorom výsledku.

Sedemstopäť izolátov rezistentných na raltegravir získaných od pacientov predtým liečených raltegravirom bolo analyzovaných na citlivosť na dolutegravir. Dolutegravir má FC nižšiu ako alebo rovnajúcu sa 10 proti 94 % zo 705 klinických izolátov.

Rezistencia v podmienkach in vivo

U predtým neliečených pacientov, ktorým bol podávaný dolutegravir + 2 NRTI (nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy) v štúdiách fázy IIb a fázy III, sa nepozoroval žiadny vývoj rezistencie na inhibítory integrázy ani na NRTI (n = 1 118, sledovanie trvajúce 48 - 96 týždňov).
U predtým neliečených pacientov, ktorým bol podávaný dolutegravir + lamivudín v štúdiách GEMINI
až do 96. týždňa (n = 716) sa nepozoroval žiadny vývoj rezistencie na inhibítory integrázy ani na NRTI.

U pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcich terapií, ale ktorí predtým neboli liečení inhibítorom integrázy (štúdia SAILING), sa pozorovali substitúcie súvisiace s inhibítormi integrázy u 4/354 pacientov (sledovanie trvajúce 48 týždňov) liečených dolutegravirom podávaným
v kombinácii so základným režimom (backround regimen, BR) zvoleným skúšajúcim lekárom. Dve z týchto štyroch osôb mali jedinečnú substitúciu v integráze R263K, s maximálnou FC 1,93, jedna
osoba mala polymorfnú substitúciu v integráze V151V/I, s maximálnou FC 0,92 a jedna osoba mala už existujúce mutácie v integráze a predpokladá sa, že predtým bola liečená inhibítorom integrázy
alebo bola infikovaná vírusom rezistentným na inhibítory integrázy prostredníctvom prenosu vírusu. Mutácia R263K bola vyselektovaná aj v podmienkach in vitro (pozri vyššie).

V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy (štúdia VIKING-3) boli vyselektované nasledujúce mutácie u 32 pacientov s protokolom definovaným virologickým zlyhaním (PDVF) do 24. týždňa
a s párovanými genotypmi (všetci boli liečení dolutegravirom 50 mg dvakrát denne + liečivami podávanými v rámci optimalizovaného základného režimu): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4)
a N155H (n = 1) a E157E/Q (n = 1). Rezistencia na inhibítory integrázy vznikajúca počas liečby sa
typicky objavila u pacientov, ktorí mali v anamnéze mutáciu Q148 (zistenú na začiatku štúdie alebo
v minulosti). U 5 ďalších pacientov došlo k PDVF medzi 24. a 48. týždňom a 2 z týchto 5 pacientov mali mutácie vznikajúce počas liečby. Pozorované mutácie vznikajúce počas liečby alebo kombinácie mutácií boli L74I (n = 1), N155H (n = 2).

Štúdia VIKING-4 skúmala dolutegravir (plus optimalizovanú základnú liečbu) u osôb s primárnou genotypovou rezistenciou na INI pri skríningu u 30 osôb. Pozorované mutácie vznikajúce počas liečby sa zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v štúdiu VIKING-3.

U pediatrických pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcich terapií, ale ktorí doteraz
neboli liečení inhibítorom integrázy, sa pozorovala substitúcia G118R súvisiaca s rezistenciou

na inhibítory integrázy u 5/159 pacientov liečených dolutegravirom podávaným v kombinácii
so základným režimom zvoleným skúšajúcim lekárom. Štyria z týchto piatich účastníkov mali ďalšie
substitúcie súvisiace s rezistenciou na inhibítory integrázy, a to: L74M, E138E/K, E92E/Q a T66I. U štyroch z 5 účastníkov, u ktorých vznikla substitúcia G118R, boli dostupné fenotypové údaje.
U týchto štyroch účastníkov sa FC (násobná zmena v citlivosti v porovnaní s divokým typom vírusu)
dolutegraviru pohybovala v rozmedzí od 6- do 25-násobku.

Účinky na elektrokardiogram

Pri dávkach približne trojnásobne prekračujúcich klinickú dávku sa nepozorovali významné účinky
na QTc interval.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Predtýmneliečenípacienti
Účinnosť dolutegraviru u HIV-infikovaných, predtým neliečených osôb je založená na analýze
96-týždňových údajov z dvoch randomizovaných, medzinárodných, dvojito zaslepených, aktívnym komparátorom kontrolovaných klinických skúšaní, SPRING-2 (ING113086) a SINGLE (ING114467).
Jeho účinnosť podporujú 96-týždňové údaje z otvorenej, randomizovanej a aktívnym komparátorom kontrolovanej štúdie FLAMINGO (ING114915) a dodatočné údaje z otvorenej fázy štúdie SINGLE
trvajúccej do 144. týždňa. Účinnosť dolutegraviru v kombinácii s lamivudínom u dospelých podporujú
96-týždňové údaje z dvoch identických 148-týždňových, randomizovaných, multicentrických, dvojito
zaslepených štúdií noninferiority, GEMINI-1 (204861) a GEMINI-2 (205543).

V SPRING-2 bolo randomizovaných 822 dospelých a bola im podaná aspoň jedna dávka buď dolutegraviru 50 mg jedenkrát denne, alebo raltegraviru (RAL) 400 mg dvakrát denne, pričom obidva sa podávali buď s ABC (abakavir)/3TC (lamivudín), alebo s TDF (tenofovir)/FTC (emtricitabín).
Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 36 rokov, 14 % bolo žien, 15 % bolo inej ako belošskej rasy, 11 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C a 2 % mali infekciu HIV v štádiu C podľa CDC (Centers for Disease Control and Prevention, Centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb), tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné.

V SINGLE bolo randomizovaných 833 osôb a bola im podaná aspoň jedna dávka buď dolutegraviru
50 mg jedenkrát denne s fixnou dávkou abakaviru-lamivudínu (dolutegravir + ABC/3TC), alebo fixná dávka efavirenzu-tenofoviru-emtricitabínu (EFV/TDF/FTC). Na začiatku štúdie bol medián veku
pacientov 35 rokov, 16 % bolo žien, 32 % bolo inej ako belošskej rasy, 7 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy C a 4 % mali infekciu HIV v štádiu C podľa CDC, tieto charakteristiky boli medzi
liečebnými skupinami podobné.

Primárny cieľ a ďalšie výsledky v 48. týždni (vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových
kovariantov) získané v SPRING-2 a SINGLE sú uvedené v tabuľke 5.

T abuľka 5 Odpoveď na liečbu v SPRING-2 a SINGLE v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus,

	SPRING-2			SINGLE
	D olutegravir 50 mg jedenkrát denne + 2 NRTI N = 411		RA L 400 mg dvakrát denne + 2 NRTI N = 411	D olutegravir 50 mg + ABC/3TC j edenkrát denne N = 414	EF V/ TDF / FTC j edenkrát denne N = 419
H I V- 1 RNA < 50 kópií/ml	88 %		85 %	88 %	81 %
R ozdiel medzi liečbami*	2,5 % (95 % IS: -2,2 %, 7,1 %)			7,4 % (95 % IS: 2,5 %, 12,3 %)
N eprítomnosť virologickej odpovede†	5 %		8 %	5 %	6 %
H I V- 1 RNA < 50 kópií/ml podľa východiskových kovariantov
V ýchodisková vírusová záťaž (kópie/ml)
≤ 100 000 > 100 000	267/297 (90 %) 94/114 (82 %)	264/295 (89 %) 87/116 (75 %)		253/280 (90 %) 111/134 (83 %)	238/288 (83 %) 100/131 (76 %)
V ýchodiskový počet CD4+ (bunky/mm 3 )
< 200 200 až < 350 ≥ 350	43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %)	34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %)		45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %)	48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %)
NRT I v základnom režime
ABC/3TC	145/169 (86 %) 216/242 (89 %)	142/164 (87 %) 209/247 (85 %)		N/A N/A	N/A N/A
TDF/FTC	145/169 (86 %) 216/242 (89 %)	142/164 (87 %) 209/247 (85 %)		N/A N/A	N/A N/A
Pohlavie
Mužské Ženské	308/348 (89 %) 53/63 (84 %)	305/355 (86 %) 46/56 (82 %)		307/347 (88 %) 57/67 (85 %)	291/356 (82 %) 47/63 (75 %)
R asa
Belošská Afroamerický/africký pôvod/iné	306/346 (88 %) 55/65 (85 %)	301/352 (86 %) 50/59 (85 %)		255/284 (90 %) 109/130 (84 %)	238/285 (84 %) 99/133 (74 %)
V ek (roky)
< 50 ≥ 50	324/370 (88 %) 37/41 (90 %)	312/365 (85 %) 39/46 (85 %)		319/361 (88 %) 45/53 (85 %)	302/375 (81 %) 36/44 (82 %)
Priemerná zmena počtu CD4 oproti východiskovému počtu	230	230		246‡	187‡
* Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory. † Zahŕňa osoby, ktoré zmenili BR na novú liekovú skupinu alebo ktorých zmenená BR nebola povolená protokolom, alebo ktoré ukončili liečbu kvôli nedostatočnej účinnosti pred 48. týždňom (len v štúdii SPRING-2), osoby, ktoré ukončili liečbu pred 48. týždňom kvôli nedostatočnej účinnosti alebo strate účinnosti a osoby, ktoré mali ≥ 50 kópií v 48. týždni. ‡ Upravený priemerný rozdiel medzi liečbami bol štatisticky významný (p < 0,001)

< 50 kópií/ml)

V 48. týždni bol dolutegravir noninferiórny oproti raltegraviru v štúdii SPRING-2
a dolutegravir + ABC/3TC bol superiórny oproti efavirenzu/TDF/FTC (p = 0,003) v štúdii SINGLE, tabuľka 5 uvedená vyššie. V SINGLE bol medián času do dosiahnutia vírusovej supresie kratší
u pacientov liečených dolutegravirom (28 oproti 84 dňom, (p < 0,0001), analýza bola vopred špecifikovaná a upravená vzhľadom na multiplicitu).

V 96. týždni sa výsledky zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v 48. týždni. V SPRING-2 bol dolutegravir stále noninferiórny oproti raltegraviru (vírusová supresia u 81 % oproti 76 % pacientov) a priemerná zmena počtu CD4 buniek bola 276 oproti 264 bunkám/mm3, v uvedenom poradí.
V SINGLE bol dolutegravir + ABC/3TC stále superiórny oproti EFV/TDF/FTC (vírusová supresia
u 80 % oproti 72 %, rozdiel medzi liečbami 8,0 % (2,3; 13,8), p = 0,006 a upravená priemerná zmena počtu CD4 buniek bola 325 oproti 281 bunkám/mm3, v uvedenom poradí. V 144. týždni otvorenej fázy štúdie SINGLE bola virologická supresia zachovaná, pričom v skupine
s dolutegravirom + ABC/3TC (71 %) bola superiórna oproti skupine s EFV/TDF/FTC (63 %) a rozdiel
medzi liečbami bol 8,3 % (2,0; 14,6).

V FLAMINGO (ING114915), čo bola otvorená, randomizovaná a aktívnym komparátorom kontrolovaná štúdia, bola 484 dospelým infikovaným HIV-1, ktorí boli bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, podaná jedna dávka buď dolutegraviru 50 mg jedenkrát denne (n = 242), alebo darunaviru/ritonaviru (DRV/r) 800 mg/100 mg jedenkrát denne (n = 242), pričom obidva sa podávali buď s ABC/3TC, alebo s TDF/FTC. Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 34 rokov,
15 % bolo žien, 28 % bolo inej ako belošskej rasy, 10 % malo súbežnú infekciu vírusom
hepatitídy B a/alebo C a 3 % mali infekciu HIV v štádiu C podľa CDC; tieto charakteristiky boli
medzi liečebnými skupinami podobné. V 48. týždni bola virologická supresia
(HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v skupine s dolutegravirom (90 %) superiórna oproti skupine s DRV/r (83 %). Upravený rozdiel v percente a 95 % IS bol 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. V 96. týždni bola virologická supresia v skupine s dolutegravirom (80 %) superiórna oproti skupine s DRV/r (68 %) (upravený rozdiel medzi liečbami [dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 % IS: [4,7; 20,2]).

V GEMINI-1 (204861) a GEMINI-2 (205543), čo boli identické 148-týždňové, randomizované,
dvojito zaslepené štúdie, bolo 1 433 dospelých osôb infikovaných HIV-1, ktoré boli
bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, randomizovaných buď na režim s dvojkombináciou dolutegravir 50 mg plus lamivudín 300 mg jedenkrát denne, alebo na režim s trojkombináciou dolutegravir 50 mg jedenkrát denne s fixnou dávkou TDF/FTC. Do štúdií boli zaradené osoby, ktoré mali pri skríningu hodnotu plazmatickej HIV-1 RNA rovnú 1 000 kópiám/ml až ≤ 500 000 kópiám/ml. Podľa analýzy súhrnných údajov bol na začiatku štúdie medián veku pacientov 33 rokov, 15 % bolo žien, 31 % bolo inej ako belošskej rasy, 6 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy C a 9 % malo infekciu HIV v štádiu 3 podľa CDC. Približne jedna tretina pacientov bola infikovaná vírusom HIV iného podtypu ako B; tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné. V 48. týždni
bola virologická supresia (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v skupine s dolutegravirom plus lamivudínom noninferiórna oproti skupine s dolutegravirom plus TDF/FT, ako je uvedené v tabuľke 6. Výsledky
analýzy súhrnných údajov sa zhodovali s výsledkami jednotlivých štúdií, ktoré splnili primárny cieľ
(rozdiel v percentuálnom podiele pacientov s plazmatickou HIV RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni na základe „Snapshot“ algoritmu). Upravený rozdiel bol -2,6 % (95 % IS: -6,7; 1,5) v prípade
GEMINI-1 a -0,7 % (95 % IS: -4,3; 2,9) v prípade GEMINI-2, pričom vopred špecifikovaná hranica
noninferiority sa rovnala 10 %.

T abuľka 6 Odpoveď na liečbu (< 50 kópií/ml, „snapshot“) v GEMINI 1 + 2, súhrnné údaje

	D o l u t egravir + 3TC (N = 716) n/N (%)	D o l u t egravir + TDF/FTC (N = 717) n/N (%)
Všetci pacienti	655/716 (91)	669/717 (93)
	upravený rozdiel -1,7 % (95 % IS: -4,4; 1,1)a
Podľa východiskovej hodnoty HIV-1 RNA
≤ 100 000 kópií/ml	526/576 (91)	531/564 (94)
> 100 000 kópií/ml	129/140 (92)	138/153 (90)
Podľa počtu CD4+
≤ 200 buniek/mm3	50/63 (79)	51/55 (93)
> 200 buniek/mm3	605/653 (93)	618/662 (93)
Podľa podtypu HIV-1
B	424/467 (91)	452/488 (93)
Iný ako B	231/249 (93)	217/229 (95)

Virologický „rebound“ do 48. tyždňab	6 (< 1)	4 (< 1)

Priemerná zmena počtu CD4 v 48. týždni oproti východiskovému počtu, bunky/mm3	224	217
a Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory: plazmatická HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml vs > 100 000 kópií/ml) a počet CD4+ buniek (≤ 200 buniek/mm3 vs > 200 buniek/mm3). b Potvrdené zvýšenie plazmatickej hladiny HIV-1 RNA na ≥ 200 kópií/ml po predchádzajúcej potvrdenej supresii na < 200 kópií/ml.

Po 96 týždňoch zostala skupina s dolutegravirom plus lamivudínom (86 % osôb malo plazmatickú
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml [súhrnné údaje]) noninferiórna v porovnaní so skupinou s dolutegravirom plus fixnou kombináciou (fixed-dosed combination, FDC) tenofoviru/emtricitabínu (90 % osôb malo plazmatickú HIV-1 RNA < 50 kópií/ml [súhrnné údaje]). Upravený rozdiel v percentuálnych podieloch a 95 % IS bol -3,4 % (-6,7; 0,0). Výsledky analýzy súhrnných údajov boli v zhode
s výsledkami jednotlivých štúdií, v ktorých bol splnený sekundárny cieľový ukazovateľ (rozdiel
v percentuálnom podiele osôb s plazmatickou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 96. týždni na základe
„Snapshot“ algoritmu pre dolutegravir plus lamivudín oproti dolutegraviru plus FDC
tenofoviru/emtricitabínu). Upravené rozdiely -4,9 (95 % IS: -9,8; 0,0) v GEMINI-1
a -1,8 (95 % IS: -6,4; 2,7) v GEMINI-2 spadali pod vopred určenú hranicu noninferiority rovnú -10 %. V 96. týždni sa priemerné zvýšenie počtu CD4+ T-lymfocytov rovnalo 269 v skupine s DTG+3TC
a 259 v skupine s DTG+FTC/TDF.

Rezistencia vznikajúca počas liečby u predtým neliečených pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu
liečby
Počas 96 týždňov v štúdiách SPRING-2 a FLAMINGO a 144 týždňov v štúdii SINGLE sa
v skupinách s liečbou obsahujúcou dolutegravir nepozorovali žiadne prípady primárnej rezistencie vznikajúcej počas liečby na inhibítory integrázy alebo NRTI. Pokiaľ ide o skupiny s komparátormi, u pacientov liečených darunavirom/r v štúdii FLAMINGO sa takisto nezistila rezistencia vznikajúca
počas liečby. V štúdii SPRING-2 došlo u štyroch osôb v skupine s RAL k zlyhaniu liečby v dôsledku
významných mutácií súvisiacich s NRTI a jedna osoba mala rezistenciu na raltegravir; v štúdii SINGLE došlo u šiestich pacientov v skupine s EFV/TDF/FTC k zlyhaniu liečby v dôsledku mutácií súvisiacich s rezistenciou na NNRTI a u jednej osoby sa vyvinula významná mutácia súvisiaca
s NRTI. Počas 96 týždňov v štúdiách GEMINI-1 a GEMINI-2 sa v skupine s dolutegravirom+3TC ani v skupine s komparátorom dolutegravirom+TDF/FTC nepozorovali žiadne prípady vzniku rezistencie na inhibítory integrázy alebo NRTI.

Pacienti, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcej li ečby, ale ktorí predtým neboli vystavení pôsobeniu inhibítorov integrázy
V medzinárodnej, multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii SAILING (ING111762) bolo
randomizovaných 719 dospelých infikovaných HIV-1, ktorí boli po predchádzajúcej antiretrovírusovej terapii (ART) a ktorým bol podávaný buď dolutegravir 50 mg jedenkrát denne, alebo raltegravir
400 mg dvakrát denne so základným režimom zvoleným skúšajúcim lekárom, ktorý zahŕňal najviac dva lieky (vrátane aspoň jedného plne účinného lieku). Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov
43 rokov, 32 % bolo žien, 50 % bolo inej ako belošskej rasy, 16 % malo súbežnú infekciu vírusom
hepatitídy B a/alebo C a 46 % malo infekciu HIV v štádiu C podľa CDC. Na začiatku štúdie mali všetci pacienti rezistenciu na aspoň dve skupiny antiretrovirotík a 49 % osôb malo rezistenciu na aspoň 3 skupiny antiretrovirotík.

Výsledky v 48. týždni (vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových kovariantov) získané
v štúdii SAILING sú uvedené v tabuľke 7.

T abuľka 7 Odpoveď na liečbu v štúdii SAILING v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus,
< 50 kópií/ml)

	D olutegravir 50 mg j edenkrát denne + BR N = 354§	RA L 400 mg dvakrát denne + BR N = 361§
H I V- 1 RNA < 50 kópií/ml	71 %	64 %
Upravený rozdiel medzi liečbami‡	7,4 % (95 % IS: 0,7 %, 14,2 %)
N eprítomnosť virologickej odpovede	20 %	28 %
H I V- 1 RNA < 50 kópií/ml podľa východiskových kovariantov
V ýchodisková vírusová záťaž (kópie/ml)
≤ 50 000 kópií/ml > 50 000 kópií/ml	186/249 (75 %) 65/105 (62 %)	180/254 (71 %) 50/107 (47 %)
V ýchodiskový počet CD4+ (bunky/mm 3 )
< 50 50 až < 200 200 až < 350 ≥ 350	33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %)	30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (72 %)
Z ákladný režim
Skóre genotypovej citlivosti* < 2 Skóre genotypovej citlivosti* = 2 Použitie DRV v základnom režime Bez použitia DRV Použitie DRV s primárnymi mutáciami súvisiacimi s PI Použitie DRV bez primárnych mutácií súvisiacich s PI	155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %)	129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %)
P ohlavie
Muži	172/247 (70 %)	156/238 (66 %)
Ženy	79/107 (74 %)	74/123 (60 %)
R asa
Belošská	133/178 (75 %)	125/175 (71 %)
Afroamerický/africký pôvod/iné	118/175 (67 %)	105/185 (57 %)
V ek (roky)
< 50	196/269 (73 %)	172/277 (62 %)
≥ 50	55/85 (65 %)	58/84 (69 %)
P odtyp HIV
Podtyp B	173/241 (72 %)	159/246 (65 %)
Podtyp C	34/55 (62 %)	29/48 (60 %)
Iné†	43/57 (75 %)	42/67 (63 %)
Priemerné zvýšenie počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3)	162	153
‡ Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory. § 4 osoby boli vylúčené z analýzy účinnosti kvôli integrite údajov na jednom pracovisku štúdie * Skóre genotypovej citlivosti (Genotypic Susceptibility Score, GSS) bolo definované ako celkový počet antiretrovirotík v BR, na ktoré vírusový izolát osoby vykazoval citlivosť na začiatku štúdie na základe testov genotypovej rezistencie. † Iné podtypy zahŕňali: komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14) alebo iné < 10.

V štúdii SAILING bola v 48. týždni virologická supresia (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v skupine
s Tivicayom (71 %) štatisticky lepšia ako v skupine s raltegravirom (64 %) (p = 0,03).

Pri liečbe Tivicayom došlo k zlyhaniu liečby v dôsledku rezistencie na inhibítory integrázy vznikajúcej počas liečby u štatisticky nižšieho počtu pacientov (4/354, 1 %) ako pri liečbe raltegravirom (17/361, 5 %) (p = 0,003) (podrobné údaje si pozrite vyššie v odseku „Rezistencia v podmienkach in vivo“).

P acienti, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcej li ečby, ktorá zahŕňala inhibítor i ntegrázy
(a rezistenciu na inhibítory integrázy)
V multicentrickej, otvorenej štúdii s jednou skupinou, VIKING-3 (ING112574), bol dospelým infikovaným HIV-1, ktorí boli po predchádzajúcej ART a ktorí mali virologické zlyhanie a rezistenciu na raltegravir a/alebo elvitegravir preukázanú v súčasnosti alebo v minulosti, podávaný Tivicay 50 mg dvakrát denne so súčasným zlyhávajúcim základným režimom počas 7 dní, ale s optimalizovanou základnou ART od 8. dňa. Do štúdie bolo zaradených 183 pacientov, pričom 133 pacientov
malo rezistenciou na INI pri skríningu a 50 pacientov malo rezistenciu preukázanú len v minulosti
(a nie pri skríningu). Raltegravir/elvitegravir boli súčasťou súčasného zlyhávajúceho režimu
u 98/183 pacientov (a súčasťou predchádzajúcich zlyhávajúcich terapií u ostatných). Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 48 rokov, 23 % bolo žien, 29 % bolo inej ako belošskej rasy a 20 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C. Priemerný východiskový počet CD4+ bol
140 buniek/mm3, medián trvania predchádzajúcej ART bol 14 rokov a 56 % malo infekciu HIV
v štádiu C podľa CDC. Na začiatku štúdie vykazovali osoby rezistenciu na viaceré skupiny antiretrovirotík: 79 % malo rezistenciu na ≥ 2 NRTI, 75 % malo rezistenciu na ≥ 1 NNRTI
(nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy) a 71 % malo významné mutácie súvisiace
s rezistenciou na ≥ 2 PI; 62 % malo non-R5 vírus.

Na 8. deň (primárny cieľ) bola priemerná zmena v HIV RNA oproti východiskovej
hodnote -1,4 log10 kópií/ml (95 % IS -1,3 až -1,5 log10, p < 0,001). Odpoveď na liečbu súvisela
s profilmi mutácií súvisiacimi s INI na začiatku liečby, ako je uvedené v tabuľke 8.

Východiskové parametre	Dolutegravir 50 mg dvakrát denne N = 88*
Východiskové parametre	n	Priemerná (SD) plazmatická HIV-1 RNA log10 kópií/ml	Medián
Skupina odvodených mutácií v integráze (IN) na začiatku liečby pri pokračujúcej liečbe RAL/EVG
Primárna mutácia iná ako Q148H/K/Ra	48	-1,59 (0,47)	-1,64
Sekundárna mutácia Q148 + 1b	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Sekundárna mutácia Q148 + ≥ 2b	14	-0,75 (0,84)	-0,45
* Z 98 pacientov liečených RAL/EVG ako súčasti súčasnej zlyhávajúcej liečby malo 88 zistiteľné primárne mutácie súvisiace s INI na začiatku štúdie a výsledok plazmatickej HIV-1 RNA na 8. deň, čo bolo potrebné pre hodnotenie a Zahrnuté boli primárne mutácie v IN súvisiace s rezistenciou: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Sekundárne mutácie spomedzi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Tabuľka 8 Virologická odpoveď (8. deň) po 7 dňoch funkčnej monoterapie, u pacientov s RAL/EVG ako súčasťou súčasnej zlyhávajúcej liečby, VIKING-3

U pacientov bez primárnej mutácie zistenej na začiatku liečby (N = 60) (t.j. RAL/EVG neboli
súčasťou súčasnej zlyhávajúcej liečby) došlo na 8. deň k zníženiu vírusovej záťaže o 1,63 log10.

Po fáze funkčnej monoterapie mali osoby príležitosť znovu optimalizovať svoj základný režim, keď to bolo možné. Výskyt celkovej odpovede na liečbu dosiahnutej počas 24 týždňov liečby sa u 69 % (126/183) spravidla udržal počas 48 týždňov, pričom 116/183 (63 %) pacientov malo
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (ITT-E, „Snapshot“ algoritmus). Keď boli konkrétne z analýzy populácie s virologickým výsledkom (Virological Outcome (VO) populácia) vylúčení pacienti, ktorí ukončili liečbu z dôvodu neúčinnosti, a pacienti s významnými odchýlkami od protokolu (nesprávne

dávkovanie dolutegraviru, súbežné užitie nepovoleného lieku), zodpovedajúci výskyt odpovede na liečbu bol 75 % (120/161, 24. týždeň) a 69 % (111/160, 48. týždeň).

Výskyt odpovede na liečbu bol nižší, keď bola na začiatku liečby prítomná mutácia Q148 a najmä v prítomnosti ≥ 2 sekundárných mutácií, tabuľka 9. Celkové skóre citlivosti (overall susceptibility score, OSS) optimalizovaného základného režimu (OBR) nesúviselo s odpoveďou na liečbu
v 24. týždni ani s odpoveďou na liečbu v 48. týždni.

	24. týždeň (N = 161)					48. týždeň (N = 160)
Skupina odvodených mutácií v IN	OSS = 0	OSS = 1	OSS = 2	OSS > 2	Celkovo	Celkovo
Žiadna primárna mutácie v IN1	2/2 (100 %)	15/20 (75 %)	19/21 (90 %)	9/12 (75 %)	45/55 (82 %)	38/55 (69 %)
Primárna mutácia iná ako Q148H/K/R2	2/2 (100 %)	20/20 (100 %)	21/27 (78 %)	8/10 (80 %)	51/59 (86 %)	50/58 (86 %)
Q148 + 1 sekundárna mutácia3	2/2 (100 %)	8/12 (67 %)	10/17 (59 %)	-	20/31 (65 %)	19/31 (61 %)
Q148 + ≥ 2 sekundárne mutácie3	1/2 (50 %)	2/11 (18 %)	1/3 (33 %)	-	4/16 (25 %)	4/16 (25 %)
1 Rezistencia na INI preukázaná len v minulosti alebo fenotypovo. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: kombinovaná genotypová a fenotypová rezistencia (Sieťové hodnotenie od spoločnosti Monogram Biosciences)

Tabuľka 9 Odpoveď na liečbu podľa rezistencie na začiatku štúdie,VIKING-3, populácia s VO (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, „Snapshot“ algoritmus)

V štúdii VIKING-3 bola priemerná zmena počtu CD4+ T-buniek oproti východiskovému počtu
na základe pozorovaných údajov 61 buniek/mm3 v 24. týždni a 110 buniek/mm3 v 48. týždni.

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii VIKING-4 (ING116529) bolo 30 dospelých infikovaným HIV-1, ktorí boli po predchádzajúcej ART a ktorí mali primárnu genotypovú rezistenciu na INI pri skríningu, randomizovaných na liečbu dolutegravirom 50 mg dvakrát denne, alebo placebom, ktoré sa podávali so súčasnou zlyhávajúcou liečbou počas 7 dní, po ktorej nasledovala fáza otvorenej liečby u všetkých osôb liečených dolutegravirom. Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 49 rokov, 20 % bolo žien, 58 % bolo inej ako belošskej rasy a 23 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C. Priemerný východiskový počet CD4+ bol 160 buniek/mm3, medián trvania predchádzajúcej ART bol 13 rokov a 63 % malo infekciu HIV v štádiu C podľa CDC. Na začiatku štúdie vykazovali osoby rezistenciu na viaceré skupiny antiretrovirotík: 80 % malo rezistenciu na ≥ 2 NRTI, 73 % malo rezistenciu na ≥ 1 NNRTI a 67 % malo významné mutácie súvisiace s rezistenciou na ≥ 2 PI; 83 % malo non-R5 vírus. Na začiatku štúdie malo 16 z 30 osôb
(53 %) vírus Q148. Primárny cieľ na 8. deň ukázal, že dolutegravir 50 mg dvakrát denne bol účinnejší ako placebo, pričom upravený priemerný rozdiel medzi liečbami týkajúci sa zmeny v plazmatickej HIV-1 RNA oproti východiskovej hodnote bol -1,2 log10 kópií/ml (95 % IS -1,5 až -0,8 log10 kópií/ml, p < 0,001). Na 8. deň sa odpovede na liečbu v tejto placebom kontrolovanej štúdii plne zhodovali
s odpoveďami na liečbu pozorovanými v štúdii VIKING-3 (nekontrolovanej placebom), vrátane
odpovedí na liečbu podľa kategórií rezistencie na inhibítory integrázy na začiatku liečby. V 48. týždni malo 12/30 (40 %) osôb HIV RNA < 50 kópií/ml (ITT-E, „Snapshot“ algoritmus).

Na základe kombinovanej analýzy VIKING-3 a VIKING-4 (n = 186, populácia s VO) bol podiel osôb s HIV RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni 123/186 (66 %). Podiel osôb s HIV RNA < 50 kópií/ml bol
96/126 (76 %) u osôb bez mutácie Q148, 22/41 (54 %) u osôb s mutáciou Q148 + 1 sekundárnou
mutáciou a 5/19 (26 %) u osôb s mutáciou Q148+ ≥ 2 sekundárnymi mutáciami.

Pediatrická populácia

V prebiehajúcej 48-týždňovej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy I/II (P1093/ING112578) sa
hodnotili farmakokinetické parametre, bezpečnosť, tolerabilita a účinnosť dolutegraviru vo forme filmom obalených tabliet a dispergovateľných tabliet podávaných jedenkrát denne v kombinovaných
režimoch u HIV-1 infikovaných dojčiat, detí a dospievajúcich vo veku ≥ 4 týždne až < 18 rokov,
z ktorých väčšina už podstúpila predchádzajúcu liečbu.

Výsledky účinnosti (tabuľka 10) sa týkajú účastníkov, ktorým boli jedenkrát denne podávané
odporúčané dávky buď filmom obalených tabliet, alebo dispergovateľných tabliet.

	24. týždeň N = 75		48. týždeň N = 66
	n/N	% (95 % IS)	n/N	% (95 % IS)
Podiel účastníkov s HIV RNA < 50 kópií/mla, b	42/75	56 (44,1; 67,5)	43/66	65,2 (52,4; 76,5)
Podiel účastníkov s HIV RNA < 400 kópií/mlb	62/75	82,7 (72,2; 90,4)	53/66	80,3 (68,7; 89,1)
	Medián (n)	(Q1, Q3)	Medián (n)	(Q1, Q3)
Zmena počtu CD4+ buniek (bunky/mm3) oproti východiskovému počtu	145 (72)	(-64; 489)	184 (62)	(-179; 665)
Zmena percenta CD4+ buniek oproti východiskovému percentu	6 (72)	(2,5; 10)	8 (62)	(0,4; 11)
Q1, Q3 = prvý a tretí kvartil v uvedenom poradí. a V tejto analýze boli výsledky < 200 kópií/ml zistené testom HIV-1 RNA, v ktorom bola použitá dolná hranica detegovateľnosti (lower limit of detection, LLOD) 200 kópií/ml, cenzúrované na > 50 kópií/ml. b V týchto analýzach bol použitý „Snapshot“ algoritmus.

Tabuľka 10 Antivírusová a imunologická aktivita až do 24. týždňa a 48. týždňa u pediatrických pacientov

U 5/36 účastníkov, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, sa vyvinula substitúcia G118R
súvisiaca s rezistenciou na inhibítory integrázy. Štyria z týchto piatich účastníkov mali ďalšie
substitúcie súvisiace s rezistenciou na inhibítory integrázy, a to: L74M, E138E/K, E92E/Q and T66I. U štyroch z 5 účastníkov, u ktorých vznikla substitúcia G118R, boli dostupné fenotypové údaje.
U týchto štyroch účastníkov sa FC (násobná zmena v citlivosti v porovnaní s divokým typom vírusu)
dolutegraviru pohybovala v rozmedzí od 6- do 25-násobku.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Tivicayom
u pediatrických pacientov s infekciou HIV vo veku od 4 týždňov do menej ako 6 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

K dispozícii nie sú údaje o použití dolutegraviru plus lamivudínu ako režimu s dvojkombináciou u pediatrických pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dolutegraviru je medzi zdravými osobami a HIV-infikovanými osobami podobná. Farmakokinetická (FK) variabilita dolutegraviru je nízka až stredná. V štúdiách fázy I so zdravými osobami sa interindividuálny CVb% (percentuálny biologický koeficient variácie) pre AUC a Cmax pohyboval približne od 20 do 40 % a pre Cτ od 30 do 65 % naprieč štúdiami. Interindividuálna FK variabilita dolutegraviru bola u HIV-infikovaných osôb vyššia ako u zdravých osôb. Intraindividuálna variabilita (CVw% - percentuálny intraindividuálny koeficient variácie) je nižšia ako interindividuálna variabilita.

Filmom obalené tablety a dispergovateľné tablety nemajú rovnakú biologickú dostupnosť. Relatívna biologická dostupnosť dispergovateľných tabliet je približne 1,6-násobne vyššia v porovnaní s filmom obalenými tabletami. Preto sa po 50 mg dávke dolutegraviru podanej vo forme filmom obalenej (obalených) tablety (tabliet) dosiahne podobná expozícia ako po 30 mg dávke dolutegraviru podanej vo forme šiestich 5 mg dispergovateľných tabliet. Podobne, 40 mg dávka dolutegraviru podaná
vo forme štyroch 10 mg filmom obalených tabliet zaistí expozíciu porovnateľnú s expozíciou dosiahnutou po 25 mg dávke dolutegraviru podanej vo forme piatich 5 mg dispergovateľných tabliet.

Absorpcia

Dolutegravir sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, pričom medián tmax sa dosiahne do 2 až 3 hodín po dávke podanej vo forme tablety.

Jedlo zvyšuje rozsah a spomaľuje rýchlosť absorpcie dolutegraviru. Biologická dostupnosť dolutegraviru vo forme filmom obalených tabliet závisí od obsahu jedla: jedlo s nízkym obsahom tuku, so stredným obsahom tuku a s vysokým obsahom tuku zvýšilo hodnotu AUC(0-∞) dolutegraviru o 33 %, 41 % a 66 %, v uvedenom poradí, zvýšilo hodnotu Cmax o 46 %, 52 % a 67 %, v uvedenom poradí, a predĺžilo tmax na 3, 4 a 5 hodín, v uvedenom poradí, z 2 hodín po podaní nalačno. Tieto
zvýšenia môžu byť klinicky významné v prítomnosti rezistencie na niektoré inhibítory integrázy. Preto sa odporúča, aby pacienti infikovaní HIV s rezistenciou na inhibítory integrázy užívali Tivicay
s jedlom (pozri časť 4.2).
Absolútna biologická dostupnosť dolutegraviru nebola stanovená. Distribúcia

Na základe údajov získaných in vitro sa dolutegravir vo vysokej miere viaže (z > 99 %) na ľudské
plazmatické bielkoviny. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je zdanlivý distribučný objem u HIV-infikovaných pacientov 17 l až 20 l. Väzba dolutegraviru na plazmatické bielkoviny
nezávisí od koncentrácie dolutegraviru. Celkový pomer koncentrácie izotopom značenej látky
súvisiacej s liekom v krvi a v plazme sa pohyboval medzi 0,441 až 0,535, čo poukazuje na minimálnu súvislosť izotopom značenej látky s bunkovými zložkami krvi. Neviazaná časť dolutegraviru v plazme je zvýšená pri nízkych hladinách sérového albumínu (< 35 g/l), čo sa pozorovalo u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.

Dolutegravir je prítomný v cerebrospinálnej tekutine (CSF). U 13 osôb bez predchádzajúcej liečby, ktorí užívali stabilnú dávku dolutegraviru plus abakavir/lamivudín, bola koncentrácia dolutegraviru v CSF v priemere 18 ng/ml (čo je porovnateľné s plazmatickou koncentráciou neviazaného liečiva
a prevyšujúce IC50).

Dolutegravir je prítomný v ženskom a mužskom genitálnom systéme. Hodnota AUC
v cervikovaginálnej tekutine, v cervikálnom tkanive a vo vaginálnych tkanivách predstavovala
6 - 10 % zodpovedajúcej hodnoty AUC v plazme v rovnovážnom stave. Hodnota AUC v sperme predstavovala 7 % a v rektálnom tkanive 17 % zodpovedajúcej hodnoty AUC v plazme
v rovnovážnom stave.

Biotransformácia

Dolutegravir sa primárne metabolizuje glukuronidáciou prostredníctvom UGT1A1 a v malej miere
prostredníctvom CYP3A. Dolutegravir je prevládajúcou cirkulujúcou zložkou v plazme; renálna
eliminácia nezmeneného liečiva je nízka (< 1 % dávky). Päťdesiattri percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči v nezmenenej forme stolicou. Nie je známe, či celé toto množstvo alebo jeho časť je dôsledkom neabsorbovaného liečiva alebo biliárnej exkrécie glukuronidovaného konjugátu, ktorý
môže byť ďalej degradovaný na východiskovú zlúčeninu v lúmene čreva. Tridsaťdva percent celkovej
perorálnej dávky sa vylučuje močom, v ktorom je zastúpený éterový glukuronid dolutegraviru (18,9 %
celkovej dávky), N-dealkylovaný metabolit (3,6 % celkovej dávky) a metabolit tvorený oxidáciou na benzylovom uhlíku (3,0 % celkovej dávky).

L i ekové interakcie

Preukázalo sa, že v podmienkach in vitro dolutegravir nevykazuje žiadnu priamu alebo vykazuje len
slabú inhibíciu (IC50 > 50 μmol/l) enzýmov cytochrómu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (UGT)1A1
alebo UGT2B7, alebo transportérov Pg-p, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 alebo MRP4. V podmienkach in vitro dolutegravir neindukoval CYP1A2, CYP2B6 alebo
CYP3A4. Na základe týchto údajov sa neočakáva, že by dolutegravir ovplyvňoval farmakokinetiku liekov, ktoré sú substrátmi významných enzýmov alebo transportérov (pozri časť 4.5).

V podmienkach in vitro dolutegravir nebol substrátom ľudských transportérov OATP 1B1, OATP 1B3
alebo OCT 1.

Eliminácia

Dolutegravir má terminálny polčas približne 14 hodín. Na základe populačnej farmakokinetickej
analýzy je zdanlivý perorálny klírens (CL/F) u HIV-infikovaných pacientov približne 1 l/h.

Linearita/nelinearita

Linearita farmakokinetiky dolutegraviru závisí od dávky a liekovej formy. Po perorálnom podaní
vo forme filmom obalených tabliet dolutegravir zvyčajne vykazoval nelineárnu farmakokinetiku
s menej ako dávkovo úmernými vzostupmi plazmatickej expozície pri dávke od 2 do 100 mg; zdá sa však, že vzostupy expozície dolutegraviru sú úmerné dávke od 25 mg do 50 mg podávanej vo forme filmom obalených tabliet. Pri 50 mg filmom obalenej tablete podávanej dvakrát denne bola expozícia počas 24 hodín približne dvojnásobná v porovnaní s 50 mg filmom obalenou tabletou podávanou jedenkrát denne.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

V randomizovanom klinickom skúšaní zisťujúcom optimálne rozmedzie dávky sa u osôb infikovaných
HIV-1, ktoré boli liečené dolutegravirom v monoterapii (ING111521), preukázal rýchly a od dávky závislý antivírusový účinok, s priemerným poklesom HIV-1 RNA o 2,5 log10 na 11. deň pri podávaní
50 mg dávky. Táto antivírusová odpoveď sa zachovala počas 3 až 4 dní po podaní poslednej dávky
v skupine s 50 mg filmom obalenou tabletou.

FK/FD modelovanie s použitím súhrnných údajov z klinických štúdií s pacientmi rezistentnými
na inhibítory integrázy naznačuje, že zvýšenie dávky z 50 mg filmom obalenej tablety dvakrát denne na 100 mg filmom obalenú tabletu dvakrát denne môže zvýšiť účinnosť dolutegraviru u pacientov
s rezistenciou na inhibítory integrázy a s obmedzenými možnosťami liečby z dôvodu pokročilej
rezistencie na viaceré skupiny liekov. Predpovedalo sa, že percento pacientov odpovedajúcich na
liečbu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v 24. týždni sa zvýši asi o 4 - 18 % u osôb s mutáciou Q148 + ≥ 2 sekundárnymi mutáciami spomedzi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Hoci sa tieto simulované výsledky nepotvrdili v klinických skúšaniach, táto vysoká dávka sa môže zvážiť
v prítomnosti mutácie Q148 + ≥ 2 sekundárnych mutácií spomedzi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
u pacientov s celkovými obmedzenými možnosťami liečby z dôvodu pokročilej rezistencie na viaceré
skupiny liekov. K dispozícii nie sú klinické údaje o bezpečnosti alebo účinnosti 100 mg filmom obalenej tablety podávanej dvakrát denne. Súbežná liečba atazanavirom výrazne zvyšuje expozíciu
dolutegraviru a atazanavir sa nemá používať v kombinácii s touto vysokou dávkou, pretože
bezpečnosť pri výslednej expozícii dolutegraviru nebola stanovená.

O s obitné skupiny pacientov

D eti
Farmakokinetika dolutegraviru podávaného jedenkrát denne vo forme filmom obalených tabliet
a dispergovateľných tabliet u HIV-1 infikovaných dojčiat, detí a dospievajúcich vo veku ≥ 4 týždne až < 18 rokov sa hodnotila v dvoch prebiehajúcich štúdiách (P1093/ING112578 a
ODYSSEY/201296). Údaje o simulovanej expozícii v plazme v rovnovážnom stave po dávkach
podávaných jedenkrát denne a stanovených na základe hmotnostných skupín sú zhrnuté v tabuľke 11.

Hmotnostná skupina (kg)	Lieková forma dolutegravirua	Dávka (mg) podávaná jedenkrát denne	FK parameter Geometrický priemer (90 % IS)
Hmotnostná skupina (kg)	Lieková forma dolutegravirua	Dávka (mg) podávaná jedenkrát denne	C (µg/ml)	AUC (µ*gh/ml)**	C (ng/ml)
3 až < 6	DT	5	4,02 (2,12; 7,96)	49,4 (21,6; 115)	1 070 (247; 3 830)
6 až < 10b	DT	10	5,90 (3,23; 10,9)	67,4 (30,4; 151)	1 240 (257; 4 580)
6 až < 10c	DT	15	6,67 (3,75; 12,1)	68,4 (30,6; 154)	964 (158; 4 150)
10 až < 14	DT	20	6,61 (3,80; 11,5)	63,1 (28,9; 136)	719 (102; 3 340)
14 až < 20	DT FCT	25 40	7,17 (4,10; 12,6) 6,96 (3,83; 12,5)	69,5 (32,1; 151) 72,6 (33,7; 156)	824 (122; 3 780) 972 (150; 4 260)
20 až < 25	DT FCT	30 50	7,37 (4,24; 12,9) 7,43 (4,13; 13,3)	72,0 (33,3; 156) 78,6 (36,8; 171)	881 (137; 3 960) 1 080 (178; 4 690)
25 až < 30	FCT	50	6,74 (3,73; 12,1)	71,4 (33,2; 154)	997 (162; 4 250)
30 až < 35	FCT	50	6,20 (3,45; 11,1)	66,6 (30,5; 141)	944 (154; 4 020)
≥ 35	FCT	50	4,93 (2,66; 9,08)	54,0 (24,4; 118)	814 (142; 3 310)
Cieľ: geometrický priemer				46 (37 - 134)	995 (697 - 2 260)
DT = dispergovateľná tableta FCT = filmom obalená tableta a Biologická dostupnosť DT dolutegraviru je ~1,6-násobne vyššia v porovnaní s FCT dolutegraviru. b vek < 6 mesiacov c vek ≥ 6 mesiacov

Tabuľka 11 Súhrn simulovaných FK parametrov dolutegraviru po dávkách podávaných jedenkrát denne a stanovených na základe hmotnostných skupín u pediatrických osôb infikovaných HIV-1

m ax

0-24h

24h

Hmotnostná skupina (kg)	Lieková forma dolutegravirua	Dávka (mg) podávaná dvakrát denne	FK parameter Geometrický priemer (90 % IS)
Hmotnostná skupina (kg)	Lieková forma dolutegravirua	Dávka (mg) podávaná dvakrát denne	C (µg/ml)	AUC (µ*gh/ml)**	C (ng/ml)
6 až < 10b	DT	5	4,28 (2,10; 9,01)	31,6 (14,6; 71,4)	1 760 (509; 5 330)
6 až < 10c	DT	10	6,19 (3,15; 12,6)	43,6 (19,4; 96,9)	2 190 (565; 6 960)
10 až < 14	DT	10	4,40 (2,27; 8,68)	30,0 (13,5; 66,0)	1 400 (351; 4 480)
14 až < 20	DT FCT	15 20	5,78 (2,97; 11,4) 4,98 (2,55; 9,96)	39,6 (17,6; 86,3) 35,9 (16,5; 77,4)	1 890 (482; 6 070) 1 840 (496; 5 650)
20 až < 25	DT FCT	15 25	5,01 (2,61; 9,99) 5,38 (2,73; 10,8)	34,7 (15,8; 76,5) 39,2 (18,1; 85,4)	1 690 (455; 5 360) 2 040 (567; 6 250)
25 až < 30	DT FCT	15 25	4,57 (2,37; 9,05) 4,93 (2,50; 9,85)	32,0 (14,6; 69,1) 35,9 (16,4; 77,4)	1 580 (414; 4 930) 1 910 (530; 5 760)
30 až < 35	FCT	25	4,54 (2,31; 9,10)	33,3 (15,3; 72,4)	1 770 (494; 5 400)
≥ 35	FCT	25	3,59 (1,76; 7,36)	26,8 (12,1; 58,3)	1 470 (425; 4 400)
DT = dispergovateľná tableta FCT = filmom obalená tableta a Biologická dostupnosť DT dolutegraviru je ~1,6-násobne vyššia v porovnaní s FCT dolutegraviru. b vek < 6 mesiacov c vek ≥ 6 mesiacov

Tabuľka 12 Súhrn simulovaných FK parametrov dolutegraviru po alternatívnych dávkách podávaných dvakrát denne a stanovených na základe hmotnostných skupín u pediatrických osôb infikovaných HIV-1

m ax

0-12h

12h

P orucha funkcie obličiek
Renálny klírens nezmeneného liečiva je vedľajšia cesta eliminácie dolutegraviru. Štúdia farmakokinetiky jednorazovej 50 mg dávky dolutegraviru vo forme filmom obalených tabliet sa uskutočnila u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min) a zodpovedajúcich zdravých kontrolných osôb. Expozícia dolutegraviru bola znížená približne o 40 % u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Mechanizmus tohto zníženia je neznámy. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa úprava dávkovania nepovažuje za potrebnú. Tivicay sa nesledoval u pacientov podstupujúcich dialýzu.

Porucha funkcie pečene
Dolutegravir sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. Jednorazová 50 mg dávka dolutegraviru vo forme filmom obalených tabliet bola podaná 8 osobám so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň B podľa Childa-Pugha) a 8 zodpovedajúcim zdravým dospelým kontrolným osobám. Zatiaľ čo celková koncentrácia dolutegraviru v plazme bola u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene
v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami podobná, pozorovalo sa 1,5- až 2-násobné zvýšenie expozície neviazanému dolutegraviru. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie
pečene sa úprava dávkovania nepovažuje za potrebnú. Vplyv ťažkej poruchy funkcie pečene na
farmakokinetiku Tivicayu sa nesledoval.

Polymorfizmus enzýmov metabolizujúcich lieky
Nepreukázalo sa, že bežný polymorfizmus enzýmov metabolizujúcich lieky mení farmakokinetiku dolutegraviru v klinicky významnej miere. V metaanalýze s použitím farmakogenomických vzoriek odobratých v klinických štúdiách so zdravými osobami mali osoby s genotypmi UGT1A1 (n = 7) spôsobujúcimi slabý metabolizmus dolutegraviru o 32 % nižší klírens dolutegraviru a o 46 % vyššiu hodnotu AUC v porovnaní s osobami s genotypmi súvisiacimi s normálnym metabolizmom sprostredkovaným UGT1A1 (n = 41).

Pohlavie
Populačné FK analýzy s použitím súhrnných farmakokinetických údajov z klinických skúšaní fázy IIb a fázy III s dospelými neodhalili žiaden klinicky významný vplyv pohlavia na expozíciu
dolutegraviru.

Rasa
Populačné FK analýzy s použitím súhrnných farmakokinetických údajov z klinických skúšaní fázy IIb a fázy III s dospelými neodhalili žiaden klinicky významný vplyv rasy na expozíciu
dolutegraviru. Farmakokinetika dolutegraviru po perorálnom podaní jednorazovej dávky osobám japonského pôvodu sa zdá byť podobná pozorovaným parametrom u osôb západného (amerického)
pôvodu.

Súbežná infekcia vírusom hepatitis B alebo C
Populačná farmakokinetická analýza poukázala na to, že súbežná infekcia vírusom hepatitídy C nemala žiaden klinicky významný vplyv na expozíciu dolutegraviru. K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa osôb so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Dolutegravir nebol mutagénny ani klastogénny v in vitro testoch na baktériách a kultivovaných cicavčích bunkách a v in vivo mikronukleovom teste na hlodavcoch. Dolutegravir nebol karcinogénny v dlhodobých štúdiách na myšiach a potkanoch.

Dolutegravir neovplyvnil samčiu ani samičiu fertilitu u potkanov pri dávkach do 1 000 mg/kg/deň, čo bola najvyššia testovaná dávka (24-násobok klinickej expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní 50 mg dvakrát denne, na základe AUC).

Perorálne podávanie dolutegraviru gravidným potkanom v dávkach do 1 000 mg/kg denne
od 6. do 17. dňa gravidity nevyvolalo toxické účinky na samice, vývojovú toxicitu ani teratogenitu (27-násobok klinickej expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní 50 mg dvakrát denne, na základe AUC).

Perorálne podávanie dolutegraviru gravidným králikom v dávkach do 1 000 mg/kg denne
od 6. do 18. dňa gravidity nevyvolalo vývojovú toxiciu ani teratogenitu (0,40-násobok klinickej
expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní 50 mg dvakrát denne, na základe AUC). U králikov boli
pozorované toxické účinky na samice (znížený príjem potravy, nedostatočná/žiadna stolica/moč, znížený prírastok telesnej hmotnosti) pri dávke 1 000 mg/kg (0,40-násobok klinickej expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní 50 mg dvakrát denne, na základe AUC).

V štúdii juvenilnej toxicity na potkanoch viedlo podávanie dolutegraviru k úmrtiu dvoch mláďat pred odstavením pri dávke 75 mg/kg/deň. Počas liečby v období pred odstavením bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti v tejto skupine znížený a u samíc toto zníženie pretrvávalo aj v období
po odstavení počas celej štúdie. Systémová expozícia dolutegraviru pri tejto dávke (na základe AUC) bola približne 17- až 20-násobne vyššia ako expozícia dosiahnutá u ľudí po podávaní odporúčaných pediatrických dávok. U mláďat sa v porovnaní s dospelými zvieratami nezistili žiadne nové cieľové orgány toxicity. V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja na potkanoch sa pozorovala znížená telesná hmotnosť vyvíjajúcich sa mláďat v období laktácie pri podávaní dávky toxickej pre matku (približne 27-násobok expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní maximálnej odporúčanej dávky).

Vplyv dlhotrvajúcej dennej liečby vysokými dávkami dolutegraviru sa hodnotil v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní perorálnej dávky na potkanoch (až do 26 týždňov) a na opiciach
(až do 38 týždňov). Hlavným účinkom dolutegraviru bola gastrointestinálna intolerancia alebo
gastrointestinálne podráždenie u potkanov a opíc pri dávkach, ktoré viedli k systémovej expozícii predstavujúcej približne 21-násobok a 0,82-násobok, v uvedenom poradí, klinickej expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní 50 mg dvakrát denne, na základe AUC. Keďže gastrointestinálna (GI) intolerancia sa považuje za dôsledok lokálneho podania liečiva, prepočty na mg/kg alebo mg/m2 sú vhodnými determinantmi bezpečnostného pokrytia pre túto toxicitu. GI intolerancia sa u opíc vyskytla pri dávke ekvivalentnej 15-násobku dávky pre ľudí v prepočte na mg/kg (na základe 50 kg človeka)
a pri dávke ekvivalentnej 5-násobku dávky pre ľudí v prepočte na mg/m2 pre klinickú dávku 50 mg dvakrát denne.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

manitol (E421)
mikrokryštalická celulóza povidón
sodná soľ karboxymetylškrobu
stearyl-fumarát sodný

Obal tablety

čiastočne hydrolyzovaný poly(vinylalkohol)
oxid titaničitý (E171)
makrogol mastenec
žltý oxid železitý (E172) (v 25 mg a 50 mg tabletách)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Tivicay 10 mg filmom obalené tablety

5 rokov

Tivicay 25 mg filmom obalené tablety

4 roky

Tivicay 50 mg filmom obalené tablety

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tivicay 10 mg filmom obalené tablety

Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou. Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú.
Vysúšadlo nevyberajte. Vysúšadlo neprehltnite.

Tivicay 25 mg a 50 mg filmom obalené tablety

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľašky z HDPE (polyetylénu s vysokou hustotou) uzavreté detskými bezpečnostnými polypropylénovými uzávermi so závitom, s polyetylénovou krycou membránou zatavenou za indukčného tepla. Fľašky obsahujú 30 alebo 90 filmom obalených tabliet.

Tivicay 10 mg filmom obalené tablety
Každá fľaška obsahuje vysúšadlo.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. januára 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. septembra 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Tivicay 5 mg dispergovateľné tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá dispergovateľná tableta obsahuje sodnú soľ dolutegraviru zodpovedajúcu 5 mg dolutegraviru.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Dispergovateľná tableta.

Biele, okrúhle, bikonvexné tablety s priemerom približne 6 mm, s označením „SV H7S“ na jednej strane a „5“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tivicay je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí vo veku aspoň 4 týždňov alebo starších a vážiacich aspoň 3 kg, ktorí sú infikovaní vírusom ľudskej imunodeficiencie (Human Immunodeficiency Virus, HIV).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Tivicay majú predpisovať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou infekcie HIV. Dávkovanie

Dospelí

Pacienti infikovaní HIV-1 bez preukázanej alebo klinicky suspektnej rezistencie na inhibítory integrázy
Odporúčaná dávka dolutegraviru je 30 mg (šesť 5 mg dispergovateľných tabliet) jedenkrát denne perorálne.

V tejto skupine pacientov sa má dolutegravir podávať dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s niektorými liekmi (napr. s efavirenzom, nevirapínom, tipranavirom/ritonavirom alebo rifampicínom). Pozri, prosím, časť 4.5.

Pacienti infikovaní HIV-1 s rezistenciou na inhibítory integrázy (preukázanou alebo klinicky suspektnou)
Odporúčaná dávka dolutegraviru je 30 mg (šesť 5 mg dispergovateľných tabliet) dvakrát denne.

V prítomnosti preukázanej rezistencie, ktorá zahŕňa mutáciu Q148 + ≥ 2 sekundárne mutácie spomedzi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, modelovanie naznačuje, že sa môže zvážiť použitie zvýšenej dávky u pacientov s obmedzenými možnosťami liečby (menej ako 2 liečivami) z dôvodu pokročilej rezistencie na viaceré skupiny liekov (pozri časť 5.2).

Pri rozhodovaní o použití dolutegraviru u takýchto pacientov treba vychádzať z informácie o type
rezistencie na inhibítory integrázy (pozri časť 5.1).

D ospievajúci, deti a dojčatá vo veku 4 a viac týždňov a vážiace aspoň 3 kg

P acienti infikovaní HIV-1 bez rezistencie na inhibítory integrázy
Odporúčaná dávka dolutegraviru sa stanoví podľa telesnej hmotnosti a veku (pozri tabuľku 1
a časť 5.2).

Tabuľka 1 Odporúčania na pediatrické dávkovanie dispergovateľných tabliet

Telesná hmotnosť (kg)	Dávka
od 3 až do menej ako 6	5 mg jedenkrát denne
od 6 až do menej ako 10 vek < 6 mesiacov vek ≥ 6 mesiacov	10 mg jedenkrát denne 15 mg jedenkrát denne
od 10 až do menej ako 14	20 mg jedenkrát denne
od 14 až do menej ako 20	25 mg jedenkrát denne
20 alebo viac	30 mg jedenkrát denne

Alternatívne, ak sa to uprednostňuje, sa dávka môže rozdeliť na 2 rovnaké dávky, pričom jedna dávka
sa má užiť ráno a druhá dávka večer (pozri tabuľku 2 a časť 5.2).

Tabuľka 2 Odporúčania na pediatrické dávkovanie dispergovateľných tabliet

Telesná hmotnosť (kg)	Dávka
od 3 až do menej ako 6	---
od 6 až do menej ako 10 vek < 6 mesiacov vek ≥ 6 mesiacov	5 mg dvakrát denne 10 mg dvakrát denne
od 10 až do menej ako 14	10 mg dvakrát denne
od 14 až do menej ako 20	15 mg dvakrát denne
20 alebo viac	10 mg dvakrát denne

Pacienti infikovaní HIV-1 s rezistenciou na inhibítory integrázy
Nie sú dostatočné údaje na odporúčanie dávky dolutegraviru pre dospievajúcich, deti a dojčatá,
u ktorých je prítomná rezistencia na inhibítory integrázy.

Filmom obalené tablety
Tivicay je dostupný vo forme dispergovateľných tabliet pre pacientov vo veku 4 a viac týždňov
a vážiacich aspoň 3 kg alebo pre pacientov, pre ktorých nie sú vhodné filmom obalené tablety. Tivicay je tiež dostupný vo forme filmom obalených tabliet pre pacientov vo veku 6 a viac rokov a vážiacich
aspoň 14 kg. Pacienti môžu zameniť dispergovateľné tablety za filmom obalené tablety. Biologická
dostupnosť dispergovateľných tabliet a filmom obalených tabliet však nie je porovnateľná, preto nie sú zameniteľné v pomere miligram za miligram (pozri časť 5.2). Napríklad, odporúčaná dávka pre dospelých je v prípade dispergovateľných tabliet 30 mg v porovnaní s 50 mg v prípade filmom obalených tabliet. Pacienti, ktorí zamenia dispergovateľné tablety za filmom obalené tablety, majú dodržiavať odporúčania na dávkovanie, pre konkrétnu liekovú formu.

V ynechané dávky
Ak pacient vynechá dávku Tivicayu, má užiť Tivicay čo najskôr, za predpokladu, že ďalšia dávka nemá byť užitá do 4 hodín. Ak má byť ďalšia dávka užitá do 4 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať vo zvyčajnej dávkovacej schéme.

Staršie osoby
K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití dolutegraviru u pacientov vo veku 65 a viac rokov. Nepreukázalo sa, že by starší pacienti potrebovali odlišnú dávku ako mladší dospelí pacienti
(pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min, nepodstupujúcich dialýzu) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. K dispozícii nie sú žiadne údaje
týkajúce sa osôb podstupujúcich dialýzu, hoci sa neočakávajú rozdiely vo farmakokinetike v tejto
skupine pacientov (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň A alebo B podľa
Childa-Pugha) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň C podľa Childa-Pugha); preto sa má dolutegravir u týchto pacientov používať s obozretnosťou (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť dolutegraviru u detí mladších ako 4 týždne alebo vážiacich menej ako 3 kg
neboli doteraz stanovené. Nie sú dostatočné údaje na odporúčanie dávky dolutegraviru
pre dospievajúcich, deti a dojčatá, u ktorých je prítomná rezistencia na inhibítory integrázy.
V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania
na dávkovanie.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.
Tivicay sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). V prítomnosti rezistencie
na inhibítory integrázy je lepšie užívať Tivicay s jedlom, aby sa zvýšila expozícia (najmä u pacientov s mutáciami Q148) (pozri časť 5.2). Dispergovateľné tablety sa môžu rozpustiť v pitnej vode alebo
prehltnúť vcelku a zapiť pitnou vodou.

Pri rozpúšťaní tabliet bude množstvo vody závisieť od počtu predpísaných tabliet. Tableta (tablety) sa má (majú) pred prehltnutím úplne rozpustiť. Tablety sa však nemajú žuť, deliť ani drviť. Dávka lieku sa musí podať do 30 minút po príprave. Ak uplynie viac ako 30 minút, dávka sa má vyliať a má sa pripraviť nová dávka lieku. Podrobné pokyny na rozpustenie tablety sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa (pozri Podrobný návod na použitie).

Ak pacienti prehĺtajú tablety vcelku, nemajú naraz prehltnúť viac ako jednu tabletu, aby sa znížilo
riziko dusenia.

4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Lieky s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú substrátmi transportéra 2 organických katiónov
(organic cation transporter 2, OCT2) vrátane, ale nie výlučne fampridínu (známeho aj ako
dalfampridín; pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Rezistencia na inhibítory integrázy osobitného významu

Pri rozhodovaní o použití dolutegraviru v prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy treba vziať
do úvahy, že účinok dolutegraviru je značne oslabený pri kmeňoch vírusu prechovávajúcich mutáciu
Q148 + ≥ 2 sekundárne mutácie spomedzi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (pozri časť 5.1). Nie je isté,
v akom rozsahu dolutegravir poskytuje dodatočnú účinnosť v prítomnosti takejto rezistencie
na inhibítory integrázy (pozri časť 5.2).

Reakcie z precitlivenosti

Pri podávaní dolutegraviru boli hlásené reakcie z precitlivenosti a boli charakterizované vyrážkou,
konštitučnými príznakmi a niekedy poruchou funkcie orgánov vrátane závažných reakcií pečene. Ak
sa objavia prejavy alebo príznaky reakcií z precitlivenosti (ktoré zahŕňajú, ale neobmedzujú sa len na závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú zvýšenými hladinami pečeňových enzýmov, horúčkou, celkovou malátnosťou, únavou, bolesťou svalov alebo kĺbov, pľuzgiermi, rankami v ústach, konjunktivitídou, opuchom tváre, eozinofíliou, angioedémom), podávanie dolutegraviru a iných podozrivých liekov sa má ihneď ukončiť. Má sa sledovať klinický stav vrátane pečeňových aminotransferáz a bilirubínu. Oddialenie ukončenia liečby dolutegravirom alebo inými podozrivými liečivami po objavení sa precitlivenosti môže viesť k život ohrozujúcej alergickej reakcii.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej
antiretrovírusovej terapie (Combination Antiretroviral Therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia
na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy
alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sa typicky pozorovali počas niekoľkých prvých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída,
generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť
liečba. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je
Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída), hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

U niektorých pacientov, ktorí boli súbežne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo C, boli na začiatku liečby dolutegravirom pozorované vzostupy biochemických parametrov funkcie pečene
zodpovedajúce syndrómu imunitnej reaktivácie. U pacientov so súbežnou infekciou vírusom
hepatitídy B a/alebo C sa odporúča sledovanie biochemických parametrov funkcie pečene. Je potrebná zvláštna starostlivosť pri nasadzovaní alebo udržiavaní efektívnej liečby hepatitídy B (s odvolaním sa na odporúčania pre liečbu), keď sa liečba založená na dolutegravire začína u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B (pozri časť 4.8).

Oportúnne infekcie

Pacientov treba upozorniť na to, že dolutegravir alebo akýkoľvek iný antiretrovírusový liek nevylieči
infekciu HIV a že sa u nich naďalej môžu objavovať oportúnne infekcie a iné komplikácie
infekcie HIV. Pacienti preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s liečbou týchto ochorení súvisiacich s HIV.

L i ekové interakcie

V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy sa treba vyhnúť faktorom, ktoré znižujú expozíciu
dolutegraviru. Týka sa to aj súbežného podávania liekov, ktoré znižujú expozíciu dolutegraviru (napr. antacidum obsahujúce horčík/hliník, výživové doplnky s obsahom železa a vápnika, multivitamíny a induktory enzýmov, etravirín (bez posilnených inhibítorov proteázy), tipranavir/ritonavir, rifampicín, ľubovník bodkovaný a niektoré antiepileptické lieky) (pozri časť 4.5).

Dolutegravir zvýšil koncentrácie metformínu. Pri začatí a po ukončení súbežného podávania dolutegraviru s metformínom sa má zvážiť úprava dávky metformínu, aby sa udržala glykemická kompenzácia (pozri časť 4.5). Metformín sa eliminuje obličkami, a preto je dôležité kontrolovať funkciu obličiek, keď sa podáva súbežne s dolutegravirom. Táto kombinácia môže zvýšiť riziko vzniku laktátovej acidózy u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (štádium 3a, klírens kreatinínu [CrCl] 45 - 59 ml/min) a pri jej podávaní sa odporúča obozretnosť. Má sa dôsledne zvážiť zníženie dávky metformínu.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, bisfosfonátov,
konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), u pacientov
s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART boli hlásené prípady osteonekrózy. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Telesná hmotnosť ametabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy
v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov
a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Lamivudín a dolutegravir

Režim s dvojkombináciou dolutegravir 50 mg filmom obalené tablety jedenkrát denne a lamivudín
300 mg jedenkrát denne sa skúmal v dvoch rozsiahlych randomizovaných a zaslepených štúdiách, GEMINI 1 a GEMINI 2 (pozri časť 5.1). Tento režim je vhodný na liečbu infekcie HIV-1, iba keď nie
je prítomná preukázaná alebo suspektná rezistencia na inhibítory integrázy alebo na lamivudín.

Pomocné látky

Tivicay obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekovnafarmakokinetikudolutegraviru

V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy sa treba vyhnúť všetkým faktorom, ktoré znižujú
expozíciu dolutegraviru.

Dolutegravir sa eliminuje hlavne metabolizmom sprostredkovaným UGT1A1. Dolutegravir je taktiež substrátom UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pg-p a BCRP; lieky, ktoré indukujú tieto enzýmy preto môžu znižovať plazmatickú koncentráciu dolutegraviru a znižovať terapeutický účinok dolutegraviru (pozri tabuľku 3). Súbežné podávanie dolutegraviru a iných liekov, ktoré inhibujú tieto enzýmy, môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu dolutegraviru (pozri tabuľku 3).

Absorpciu dolutegraviru znižujú niektoré antacidá (pozri tabuľku 3).

Účinok dolutegraviru na farmakokinetiku iných liekov

V podmienkach in vivo dolutegravir nemal účinok na midazolam, skúšobný substrát CYP3A4.
Na základe údajov získaných in vivo a/alebo in vitro sa neočakáva, že by dolutegravir ovplyvňoval
farmakokinetiku liekov, ktoré sú substrátmi nejakého významného enzýmu alebo transportéra, ako napríklad CYP3A4, CYP2C9 a P-gp (viac informácií, pozri časť 5.2).

V podmienkach in vitro dolutegravir inhiboval renálny transportér 2 organických katiónov (organic cation transporter 2, OCT2) a efluxný transportér MATE-1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1). V podmienkach in vivo bol u pacientov pozorovaný 10 - 14 % pokles klírensu kreatinínu (vylúčené množstvo závisí od transportu OCT2 a MATE-1). V podmienkach in vivo dolutegravir môže zvyšovať plazmatické koncentrácie liekov, ktorých vylučovanie závisí od OCT2 a/alebo MATE-1 (napr. fampridín [známy aj ako dalfampridín], metformín) (pozri tabuľku 3).

V podmienkach in vitro dolutegravir inhiboval transportéry organických aniónov OAT1 a OAT3, ktoré sú zodpovedné za vychytávanie v obličkách. Na základe nedostatočného účinku na in vivo farmakokinetiku substrátu OAT tenofoviru je inhibícia OAT1 in vivo nepravdepodobná. Inhibícia OAT3 in vivo sa nesledovala. Dolutegravir môže zvyšovať plazmatické koncentrácie liekov, ktorých vylučovanie závisí od OAT3.

Preukázané a teoretické interakcie s vybranými antiretrovirotikami a s neantiretrovírusovými liekmi sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľkasinterakciami
Interakcie medzi dolutegravirom a súbežne podávanými liekmi sú uvedené v tabuľke 3 (zvýšenie je
označené ako „↑“, zníženie ako „↓“, bez zmeny ako „↔“, plocha pod časovou krivkou koncentrácie ako „AUC“, maximálna pozorovaná koncentrácia ako „Cmax“, koncentrácia na konci dávkovacieho intervalu ako „Cτ“).

Tabuľka 3: Liekové interakcie

Lieky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Zmena geometrického priemeru (%)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Antivirotiká proti HIV-1
Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy
Etravirín bez posilnených inhibítorov proteázy	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71 % Cmax ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Etravirín ↔ (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A)	Etravirín bez posilnených inhibítorov proteázy znížil plazmatickú koncentráciu dolutegraviru. Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých sa má podávať dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s etravirínom bez posilnených inhibítorov proteázy. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. Dolutegravir sa u pacientov rezistentných na INI nemá používať s etravirínom bez súbežného podávania atazanaviru/ritonaviru, darunaviru/ritonaviru alebo lopinaviru/ritonaviru (pozri ďalej v tabuľke).

L i eky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Z m ena geometrického priemeru (%)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Lopinavir/ritonavir + etravirín	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Darunavir/ritonavir + etravirín	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 12 % Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Efavirenz	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57 % Cmax ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Efavirenz ↔ (historické kontroly) (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A)	Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých sa má podávať dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s efavirenzom. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy sa majú zvážiť alternatívne kombinácie, ktoré nezahŕňajú efavirenz (pozri časť 4.4).
Nevirapín	Dolutegravir ↓ (Nesledované, očakáva sa podobné zníženie expozície ako sa pozorovalo pri efavirenze, v dôsledku indukcie)	Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých sa má podávať dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s nevirapínom. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy sa majú zvážiť alternatívne kombinácie, ktoré nezahŕňajú nevirapín (pozri časť 4.4).
Rilpivirín	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Rilpivirín ↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
N ukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy
Tenofovir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Tenofovir ↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
I nhibítory proteázy
Atazanavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91 % Cmax ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Atazanavir ↔ (historické kontroly) (inhibícia enzýmov UGT1A1 a CYP3A)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Tivicay sa nemá podávať v dávke vyššej ako 30 mg dvakrát denne v kombinácii s atazanavirom (pozri časť 5.2) kvôli chýbajúcim údajom.

L i eky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Z m ena geometrického priemeru (%)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Atazanavir/ritonavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62 % Cmax ↑ 34 % Cτ ↑ 121 % Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inhibícia enzýmov UGT1A1 a CYP3A)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Tivicay sa nemá podávať v dávke vyššej ako 30 mg dvakrát denne v kombinácii s atazanavirom (pozri časť 5.2) kvôli chýbajúcim údajom.
Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A)	Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých sa má podávať dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s tipranavirom/ritonavirom. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy sa treba tejto kombinácii vyhnúť (pozri časť 4.4).
Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A)	V neprítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy nie je potrebná žiadna úprava dávky. V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy sa majú zvážiť alternatívne kombinácie, ktoré nezahŕňajú fosamprenavir/ritonavir.
Darunavir/ritonavir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22 % Cmax ↓ 11 % C24 ↓ 38 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Lopinavir/ritonavir	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4 % Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 %	Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
I né antivirotiká
Daklatasvir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33 % Cmax ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Daklatasvir ↔	Daklatasvir nezmenil plazmatickú koncentráciu dolutegraviru v klinicky významnej miere. Dolutegravir nezmenil plazmatickú koncentráciu daklatasviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Iné lieky
B l okátor draslíkových kanálov
Fampridín (známy aj ako dalfampridín)	Fampridín ↑	Súbežné podávanie dolutegraviru môže zapríčiniť záchvaty kŕčov z dôvodu zvýšenej plazmatickej koncentrácie fampridínu spôsobenej inhibíciou transportéra OCT2; súbežné podávanie sa nesledovalo. Súbežné podávanie fampridínu s dolutegravirom je kontraindikované.

L i eky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Z m ena geometrického priemeru (%)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania
A ntikonvulzíva
Karbamazepín	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % Cτ ↓ 73 %	Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých sa má podávať dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s karbamazepínom. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. U pacientov rezistentných na INI sa majú vždy, keď je to možné, použiť alternatívy karbamazepínu.
Oxkarbazepín Fenytoín Fenobarbital	Dolutegravir ↓ (Nesledovalo sa, očakáva sa zníženie v dôsledku indukcie enzýmov UGT1A1 a CYP3A, očakáva sa podobné zníženie expozície, aké sa pozorovalo pri karbamazepíne)	Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých sa má podávať dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s týmito induktormi metabolických enzýmov. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. U pacientov rezistentných na INI sa majú vždy, keď je to možné, použiť alternatívne kombinácie, ktoré neobsahujú tieto induktory metabolických enzýmov.
A z olové antimykotiká
Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol	Dolutegravir ↔ (Nesledovalo sa)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Na základe údajov získaných pri iných inhibítoroch CYP3A4 sa neočakáva výrazné zvýšenie.
R astlinné lieky
Ľubovník bodkovaný	Dolutegravir ↓ (Nesledovalo sa, očakáva sa zníženie v dôsledku indukcie enzýmov UGT1A1 a CYP3A, očakáva sa podobné zníženie expozície, aké sa pozorovalo pri karbamazepíne)	Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých sa má podávať dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s ľubovníkom bodkovaným. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. U pacientov rezistentných na INI sa majú vždy, keď je to možné, použiť alternatívne kombinácie, ktoré neobsahujú ľubovník bodkovaný.
A ntacidá a výživové doplnky
Antacidum obsahujúce horčík/hliník	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (Komplexná väzba na polyvalentné ióny)	Antacidum obsahujúce horčík/hliník sa má užívať v dostatočnom časovom odstupe od podania dolutegraviru (minimálne 2 hodiny po jeho užití alebo 6 hodín pred jeho užitím).
Výživové doplnky s obsahom vápnika	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 % (Komplexná väzba na polyvalentné ióny)	Výživové doplnky s obsahom vápnika, výživové doplnky s obsahom železa alebo multivitamíny sa majú užívať v dostatočnom časovom odstupe od podania dolutegraviru (minimálne 2 hodiny po jeho užití alebo 6 hodín pred jeho užitím).
Výživové doplnky s obsahom železa	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 % (Komplexná väzba na polyvalentné ióny)

L i eky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Z m ena geometrického priemeru (%)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Multivitamín	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 % (Komplexná väzba na polyvalentné ióny)
K ortikosteroidy
Prednizón	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 %	Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
A ntidiabetiká
Metformín	Metformín ↑ Pri súbežnom podávaní dolutegraviru 50 mg filmom obalených tabliet jedenkrát denne: Metformín AUC ↑ 79 % Cmax ↑ 66 % Pri súbežnom podávaní dolutegraviru 50 mg filmom obalených tabliet dvakrát denne: Metformín AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111 %	Pri začatí a po ukončení súbežného podávania dolutegraviru s metformínom sa má zvážiť úprava dávky metformínu, aby sa udržala glykemická kompenzácia. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť úprava dávky metformínu, keď sa podáva súbežne s dolutegravirom, kvôli zvýšenému riziku vzniku laktátovej acidózy u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v dôsledku zvýšenej koncentrácie metformínu (pozri časť 4.4).
A ntimykobakteriálne lieky
Rifampicín	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % Cτ ↓ 72 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A)	Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých sa má podávať dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s rifampicínom v neprítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy sa treba tejto kombinácii vyhnúť (pozri časť 4.4).
Rifabutín	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5 % Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
P erorálne kontraceptíva
Etinylestradiol (EE) a norelgestromín (NGMN)	Dolutegravir ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 %	Dolutegravir nemal žiaden farmakodynamický účinok na luteinizačný hormón (LH), folikuly stimulujúci hormón (FSH) a gestagén. Nie je potrebná žiadna úprava dávky perorálnych kontraceptív, keď sa podávajú súbežne s dolutegravirom.

L i eky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Z m ena geometrického priemeru (%)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania
A nalgetiká
Metadón	Dolutegravir ↔ Metadón ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↔ 0 % Cτ ↓ 1 %	Nie je potrebná žiadna úprava dávky niektorého z liečiv.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené o možnom riziku porúch neurálnej trubice v súvislosti
s dolutegravirom (pozri nižšie), čo zahŕňa zváženie účinných antikoncepčných opatrení.

Ak žena plánuje tehotenstvo, prínosy a riziká pokračovania v liečbe dolutegravirom sa majú
s pacientkou prediskutovať.

Gravidita

Skúsenosti u ľudí získané v štúdii zameranej na monitorovanie (surveillance) výsledkov tehotenstiev
v Botswane ukazujú malé zvýšenie výskytu porúch neurálnej trubice; 7 prípadov na 3 591 pôrodov (0,19 %; 95 % IS: 0,09 %, 0,40 %) u matiek, ktoré boli v čase počatia liečené režimami obsahujúcimi dolutegravir, v porovnaní s 21 prípadmi na 19 361 pôrodov (0,11 %; 95 % IS: 0,07 %, 0,17 %) u žien, ktoré boli v čase počatia liečené režimami, ktoré neobsahovali dolutegravir.

Výskyt porúch neurálnej trubice sa vo všeobecnej populácii pohybuje v rozmedzí 0,5 - 1 prípad
na 1 000 živonarodených detí (0,05 - 0,1 %). K poruchám neurálnej trubice väčšinou dochádza počas
prvých 4 týždňov embryonálneho vývinu po počatí (približne 6 týždňov po poslednej menštruácii). Ak sa potvrdí tehotenstvo v prvom trimestri počas liečby dolutegravirom, s pacientkou sa majú
prediskutovať prínosy a riziká pokračovania v liečbe dolutegravirom v porovnaní s prechodom na iný
antiretrovírusový režim, pričom sa má vziať do úvahy gestačný vek a kritické časové obdobie rozvoja
porúch neurálnej trubice.

Analyzované údaje z Antiretroviral Pregnancy Registry (t. j. register, ktorý zahŕňa údaje o expozícii antiretrovirotikám v období tehotenstva na účely hodnotenia potenciálnej teratogenity týchto liekov) nepoukazujú na zvýšené riziko závažných vrodených chýb u viac ako 600 žien vystavených dolutegraviru počas tehotenstva, ale v súčasnosti nepostačujú na riešenie rizika porúch neurálnej trubice.

V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách neboli zistené žiadne nežiaduce vplyvy na vývin vrátane porúch neurálnej trubice (pozri časť 5.3). Preukázalo sa, že dolutegravir u zvierat prechádza placentou.

Po expozícii v druhom a treťom trimestri tehotenstva nevyplynuli z viac ako 1 000 výsledkov žiadne dôkazy o zvýšenom riziku toxicity pre plod/novorodenca. Dolutegravir sa môže počas druhého
a tretieho trimestra tehotenstva používať v prípade, ak očakávaný prínos liečby pre matku prevyšuje
potenciálne riziká pre plod.

D ojčenie

Nie je známe, či sa dolutegravir vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné toxikologické údaje získané
u zvierat preukázali vylučovanie dolutegraviru do mlieka. U potkanov v období laktácie, ktorým bola podaná jednorazová perorálna dávka 50 mg/kg na 10. deň po pôrode, sa dolutegravir zistil v mlieku
v koncentráciách typicky vyšších ako v krvi. Odporúča sa, aby matky infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Odporúča sa, aby matky infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo
prenosu HIV.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch dolutegraviru na fertilitu mužov alebo žien. Štúdie
na zvieratách nepreukázali žiadne účinky dolutegraviru na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba informovať, že počas liečby dolutegravirom boli hlásené závraty. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na dolutegravir.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najzávažnejšou nežiaducou reakciou, pozorovanou u jednotlivého pacienta, bola reakcia
z precitlivenosti, ktorá zahŕňala vyrážku a závažné účinky na pečeň (pozri časť 4.4). Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami vznikajúcimi počas liečby boli nauzea (13 %), hnačka (18 %)
a bolesť hlavy (13 %).

Tabuľkový súhrnnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie, o ktorých sa usúdilo, že majú prinajmenšom možnú súvislosť s liečbou
dolutegravirom, sú uvedené podľa telového systému, orgánovej triedy a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

T abuľka 4 Nežiaduce reakcie

Poruchy imunitného systému	Menej časté	Precitlivenosť (pozri časť 4.4)
Poruchy imunitného systému	Menej časté	Syndróm imunitnej reaktivácie (pozri časť 4.4)**
Psychické poruchy	Časté	Insomnia
	Časté	Nezvyčajné sny
	Časté	Depresia
	Časté	Úzkosť
	Menej časté	Samovražedné myšlienky, pokus o samovraždu *najmä u pacientov s depresiou alebo psychiatrickým ochorením v predchádzajúcej anamnéze.
P oruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
P oruchy nervového systému	Časté	Závraty
Poruchy gastrointestinálneho t raktu	Veľmi časté	Nauzea
	Veľmi časté	Hnačka
	Časté	Vracanie
	Časté	Flatulencia
	Časté	Bolesť v hornej časti brucha
	Časté	Bolesť brucha
	Časté	Brušný dyskomfort
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (ALT) a/alebo hladiny aspartátaminotransferázy (AST)
	Menej časté	Hepatitída
	Zriedkavé	Akútne zlyhanie pečene, zvýšená hladina bilirubínu***
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	Artralgia
	Menej časté	Myalgia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Únava
L aboratórne a f unkčné vyšetrenia	Časté	Zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CK)

Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B alebo C
Do štúdií fázy III mohli byť zaradení pacienti so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C, pokiaľ ich východiskové hodnoty biochemických vyšetrení funkcie pečene neprekračovali 5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN). Bezpečnostný profil u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C bol celkovo podobný ako bezpečnostný profil pozorovaný u pacientov bez súbežnej infekcie vírusom hepatitídy B a/alebo C, hoci výskyt abnormalít AST a ALT bol vyšší v podskupine pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C vo všetkých liečebných skupinách. U niektorých pacientov so súbežnou infekciou vírusom
hepatitídy B a/alebo C boli na začiatku liečby dolutegravirom pozorované vzostupy biochemických parametrov funkcie pečene zodpovedajúce syndrómu imunitnej reaktivácie, hlavne u tých, u ktorých bola liečba proti hepatitíde B ukončená (pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Hlásené boli aj autoimunitné poruchy (akou je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Na základe dostupných údajov z prebiehajúcich štúdií P1093 (ING112578) a ODYSSEY (201296)
u 172 dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku od 4 a viac týždňov až do menej ako 18 rokov
a vážiacich aspoň 3 kg), ktorí užívali odporúčané dávky dispergovateľných tabliet alebo filmom
obalených tabliet jedenkrát denne, sa nezistili žiadne ďalšie typy nežiaducich reakcií okrem tých, ktoré
sa pozorovali v populácii dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti s predávkovaním dolutegravirom.

Obmedzené skúsenosti s jednorazovými vyššími dávkami (do 250 mg vo forme filmom obalených tabliet u zdravých osôb) neodhalili žiadne špecifické príznaky alebo prejavy okrem tých, ktoré sú uvedené ako nežiaduce reakcie.

Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom alebo odporúčaniami národného toxikologického centra, keď sú k dispozícii. K dispozícii nie je špecifická liečba predávkovania dolutegravirom. Ak dôjde
k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním. Keďže dolutegravir sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny, je nepravdepodobné, že by sa významne odstraňoval dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká, ATC kód: J05AX12

Mechanizmus účinku

Dolutegravir inhibuje HIV integrázu naviazaním sa na aktívne miesto integrázy a blokovaním fázy
transferu vlákien pri integrácii retrovírusovej kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá je
nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV.

Farmakodynamické účinky

Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre
Hodnota IC50 (50 % inhibičnej koncentrácie) dolutegraviru v rôznych laboratórnych kmeňoch
pri použití PBMC (periferal blood mononuclear cells - mononukleárnych buniek periférnej krvi) bola
0,5 nmol/l a pri použití MT-4 buniek sa pohybovala v rozmedzí od 0,7 do 2 nmol/l. Podobné hodnoty
IC50 sa pozorovali pre klinické izoláty bez akéhokoľvek významného rozdielu medzi podtypmi;
v paneli 24 HIV-1 izolátov podtypov (clades) A, B, C, D, E, F a G a skupiny O bola priemerná hodnota IC50 0,2 nmol/l (rozmedzie 0,02 - 2,14). Priemerná hodnota IC50 pre 3 HIV-2 izoláty bola
0,18 nmol/l (rozmedzie 0,09 - 0,61).

Antivírusová aktivita pri kombinácii s inými antivirotikami
V podmienkach in vitro sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri dolutegravire a iných testovaných antiretrovirotikách: pri stavudíne, abakavire, efavirenze, nevirapíne, lopinavire, amprenavire, enfuvirtide, maraviroku a raltegravire. Okrem toho sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri dolutegravire a adefovire a ribavirín nemal žiaden zjavný vplyv na účinok dolutegraviru.

Vplyv ľudského séra
V 100 % ľudskom sére bol priemerný posun v účinnosti v dôsledku väzby na bielkoviny 75-násobný,
čo viedlo k hodnote IC90 upravenej vzhľadom na bielkoviny rovnajúcej sa 0,064 µg/ml.

Rezistencia

Rezistencia v podmienkach in vitro

Na sledovanie vývoja rezistencie v podmienkach in vitro sa používa sériové pasážovanie. Pri použití laboratórneho kmeňa HIV-1 IIIB počas pasážovania trvajúceho 112 dní sa vyselektované mutácie objavovali pomaly, so substitúciami na pozíciách S153Y a F, čo malo za následok maximálnu násobnú zmenu v citlivosti (fold change, FC) rovnajúcu sa 4 (rozmedzie 2 - 4). Tieto mutácie neboli vyselektované u pacientov liečených dolutegravirom v klinických štúdiách. Pri použití kmeňa NL432 boli vyselektované mutácie E92Q (FC 3) a G193E (tiež FC 3). Mutácia E92Q bola vyselektovaná
u pacientov s už existujúcou rezistenciou na raltegravir, ktorí boli následne liečení dolutegravirom (je
uvedená ako sekundárna mutácia súvisiaca s dolutegravirom).

V ďalších selekčných experimentoch s použitím klinických izolátov podtypu B sa pozorovala mutácia
R263K vo všetkých piatich izolátoch (po 20 týždňoch a neskôr). V izolátoch podtypu C (n = 2)
a podtypu A/G (n = 2) bola vyselektovaná substitúcia v integráze R263K v jednom izoláte a G118R v dvoch izolátoch. V programe klinických štúdií bola substitúcia R263K hlásená u dvoch individuálnych pacientov s podtypmi B a C, ktorí boli po predchádzajúcej ART a bez predchádzajúcej liečby INI, ale bez vplyvu na citlivosť na dolutegravir v podmienkach in vitro. Substitúcia G118R znižuje citlivosť na dolutegravir pri miestne cielených mutantoch (t.j. pri mutantoch vytvorených metódami miestne cielenej mutagenézy) (FC 10), ale nezistila sa u pacientov liečených
dolutegravirom v programe klinických štúdií fázy III.

Primárne mutácie súvisiace s raltegravirom/elvitegravirom (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q a T66I) neovplyvňujú citlivosť na dolutegravir v podmienkach in vitro, keď sú prítomné ako jednotlivé mutácie. Keď sa mutácie uvádzané ako sekundárne mutácie súvisiace s inhibítormi integrázy (súvisiace s raltegravirom/elvitegravirom) pridajú k týmto primárnym mutáciám
v experimentoch s miestne cielenými mutantmi, citlivosť na dolutegravir je stále nezmenená (FC < 2
v porovnaní s divokým typom vírusu), s výnimkou prípadu mutácií Q148, pri ktorej sa zistila
FC 5 - 10 alebo vyššia pri kombináciách s niektorými sekundárnymi mutáciami. Vplyv mutácií Q148 (H/R/K) sa overil aj v experimentoch s pasážovaním s miestne cielenými mutantmi. V sériovom
pasážovaní s kmeňom NL432, ktoré sa začalo s miestne cielenými mutantmi prechovávajúcimi
mutáciu N155H alebo E92Q, sa nepozorovala žiadna ďalšia selekcia rezistencie (FC okolo 1 zostala nezmenená). Naopak, keď sa začalo s mutantmi prechovávajúcimi mutáciu Q148H (FC 1), pozorovali sa rôzne sekundárne mutácie s následným zvýšením FC na hodnoty > 10.

Klinicky relevantná fenotypová hraničná hodnota (FC v porovnaní s divokým typom vírusu) sa nestanovila; genotypová rezistencia bola lepším predpovedným faktorom výsledku.

Sedemstopäť izolátov rezistentných na raltegravir získaných od pacientov predtým liečených raltegravirom bolo analyzovaných na citlivosť na dolutegravir. Dolutegravir má FC nižšiu ako alebo rovnajúcu sa 10 proti 94 % zo 705 klinických izolátov.

Rezistencia v podmienkach in vivo

U predtým neliečených pacientov, ktorým bol podávaný dolutegravir + 2 NRTI (nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy) v štúdiách fázy IIb a fázy III, sa nepozoroval žiadny vývoj rezistencie na inhibítory integrázy ani na NRTI (n = 1 118, sledovanie trvajúce 48 - 96 týždňov).
U predtým neliečených pacientov, ktorým bol podávaný dolutegravir + lamivudín v štúdiách GEMINI
až do 96. týždňa (n = 716) sa nepozoroval žiadny vývoj rezistencie na inhibítory integrázy ani na NRTI.

U pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcich terapií, ale ktorí predtým neboli liečení inhibítorom integrázy (štúdia SAILING), sa pozorovali substitúcie súvisiace s inhibítormi integrázy u 4/354 pacientov (sledovanie trvajúce 48 týždňov) liečených dolutegravirom podávaným
v kombinácii so základným režimom (backround regimen, BR) zvoleným skúšajúcim lekárom. Dve z týchto štyroch osôb mali jedinečnú substitúciu v integráze R263K, s maximálnou FC 1,93, jedna'
osoba mala polymorfnú substitúciu v integráze V151V/I, s maximálnou FC 0,92 a jedna osoba mala už existujúce mutácie v integráze a predpokladá sa, že predtým bola liečená inhibítorom integrázy
alebo bola infikovaná vírusom rezistentným na inhibítory integrázy prostredníctvom prenosu vírusu. Mutácia R263K bola vyselektovaná aj v podmienkach in vitro (pozri vyššie).

V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy (štúdia VIKING-3) boli vyselektované nasledujúce mutácie u 32 pacientov s protokolom definovaným virologickým zlyhaním (PDVF) do 24. týždňa
a s párovanými genotypmi (všetci boli liečení 50 mg dávkou dolutegraviru vo forme filmom obalených tabliet dvakrát denne + liečivami podávanými v rámci optimalizovaného základného režimu): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H
(n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4) a N155H (n = 1) a E157E/Q (n = 1). Rezistencia na
inhibítory integrázy vznikajúca počas liečby sa typicky objavila u pacientov, ktorí mali v anamnéze
mutáciu Q148 (zistenú na začiatku štúdie alebo v minulosti). U 5 ďalších pacientov došlo k PDVF medzi 24. a 48. týždňom a 2 z týchto 5 pacientov mali mutácie vznikajúce počas liečby. Pozorované mutácie vznikajúce počas liečby alebo kombinácie mutácií boli L74I (n = 1), N155H (n = 2).

Štúdia VIKING-4 skúmala dolutegravir (plus optimalizovanú základnú liečbu) u osôb s primárnou genotypovou rezistenciou na INI pri skríningu u 30 osôb. Pozorované mutácie vznikajúce počas liečby sa zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v štúdiu VIKING-3.

U pediatrických pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcich terapií, ale ktorí predtým neboli liečení inhibítorom integrázy, sa pozorovala substitúcia G118R súvisiaca s rezistenciou

na inhibítory integrázy u 5/159 pacientov liečených dolutegravirom podávaným v kombinácii
so základným režimom zvoleným skúšajúcim lekárom. Štyria z týchto piatich účastníkov mali ďalšie
substitúcie súvisiace s rezistenciou na inhibítory integrázy, a to: L74M, E138E/K, E92E/Q a T66I. U štyroch z 5 účastníkov, u ktorých vznikla substitúcia G118R, boli dostupné fenotypové údaje.
U týchto štyroch účastníkov sa FC (násobná zmena v citlivosti v porovnaní s divokým typom vírusu)
dolutegraviru pohybovala v rozmedzí od 6- do 25-násobku.

Účinky naelektrokardiogram

Pri dávkach približne trojnásobne prekračujúcich klinickú dávku sa nepozorovali významné účinky
na QTc interval.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Predtýmneliečenípacienti
Účinnosť dolutegraviru u HIV-infikovaných, predtým neliečených osôb je založená na analýze
96-týždňových údajov z dvoch randomizovaných, medzinárodných, dvojito zaslepených, aktívnym komparátorom kontrolovaných klinických skúšaní, SPRING-2 (ING113086) a SINGLE (ING114467).
Jeho účinnosť podporujú 96-týždňové údaje z otvorenej, randomizovanej a aktívnym komparátorom kontrolovanej štúdie FLAMINGO (ING114915) a dodatočné údaje z otvorenej fázy štúdie SINGLE
trvajúccej do 144. týždňa. Účinnosť dolutegraviru v kombinácii s lamivudínom u dospelých podporujú
96-týždňové údaje z dvoch identických 148-týždňových, randomizovaných, multicentrických, dvojito
zaslepených štúdií noninferiority, GEMINI-1 (204861) a GEMINI-2 (205543).

V SPRING-2 bolo randomizovaných 822 dospelých a bola im podaná aspoň jedna dávka buď
dolutegraviru vo forme 50 mg filmom obalených tabliet jedenkrát denne, alebo raltegraviru (RAL)
400 mg dvakrát denne, pričom obidva sa podávali buď s ABC (abakavir)/3TC (lamivudín), alebo s
TDF (tenofovir)/FTC (emtricitabín). Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 36 rokov, 14 %
bolo žien, 15 % bolo inej ako belošskej rasy, 11 % malo súbežnú infekciu vírusom
hepatitídy B a/alebo C a 2 % mali infekciu HIV v štádiu C podľa CDC (Centers for Disease Control and Prevention, Centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb), tieto charakteristiky boli medzi liečebnými
skupinami podobné.

V SINGLE bolo randomizovaných 833 osôb a bola im podaná aspoň jedna dávka buď dolutegraviru vo forme 50 mg filmom obalených tabliet jedenkrát denne s fixnou dávkou abakaviru-lamivudínu (dolutegravir + ABC/3TC), alebo fixná dávka efavirenzu-tenofoviru-emtricitabínu (EFV/TDF/FTC). Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 35 rokov, 16 % bolo žien, 32 % bolo inej ako belošskej rasy, 7 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy C a 4 % mali infekciu HIV v štádiu C podľa CDC, tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné.

Primárny cieľ a ďalšie výsledky v 48. týždni (vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových
kovariantov) získané v SPRING-2 a SINGLE sú uvedené v tabuľke 5.

T abuľka 5 Odpoveď na liečbu v SPRING-2 a SINGLE v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus,

	SPRING-2			SINGLE
	D olutegravir 50 mg jedenkrát denne + 2 NRTI N = 411		RA L 400 mg dvakrát denne + 2 NRTI N = 411	D olutegravir 50 mg + ABC/3TC j edenkrát denne N = 414	EF V/ TDF / FTC j edenkrát denne N = 419
H I V- 1 RNA < 50 kópií/ml	88 %		85 %	88 %	81 %
R ozdiel medzi liečbami*	2,5 % (95 % IS: -2,2 %, 7,1 %)			7,4 % (95 % IS: 2,5 %, 12,3 %)
N eprítomnosť virologickej odpovede†	5 %		8 %	5 %	6 %
H I V- 1 RNA < 50 kópií/ml podľa východiskových kovariantov
V ýchodisková vírusová záťaž (kópie/ml)
≤ 100 000 > 100 000	267/297 (90 %) 94/114 (82 %)	264/295 (89 %) 87/116 (75 %)		253/280 (90 %) 111/134 (83 %)	238/288 (83 %) 100/131 (76 %)
V ýchodiskový počet CD4+ ( bunky/mm 3 )
< 200 200 až < 350 ≥ 350	43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %)	34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %)		45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %)	48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %)
NRT I v základnom režime
ABC/3TC	145/169 (86 %) 216/242 (89 %)	142/164 (87 %) 209/247 (85 %)		N/A N/A	N/A N/A
TDF/FTC	145/169 (86 %) 216/242 (89 %)	142/164 (87 %) 209/247 (85 %)		N/A N/A	N/A N/A
Pohlavie
Mužské Ženské	308/348 (89 %) 53/63 (84 %)	305/355 (86 %) 46/56 (82 %)		307/347 (88 %) 57/67 (85 %)	291/356 (82 %) 47/63 (75 %)
R asa
Belošská Afroamerický/africký pôvod/iné	306/346 (88 %) 55/65 (85 %)	301/352 (86 %) 50/59 (85 %)		255/284 (90 %) 109/130 (84 %)	238/285 (84 %) 99/133 (74 %)
V ek (roky)
< 50 ≥ 50	324/370 (88 %) 37/41 (90 %)	312/365 (85 %) 39/46 (85 %)		319/361 (88 %) 45/53 (85 %)	302/375 (81 %) 36/44 (82 %)
Priemerná zmena počtu CD4 oproti východiskovému počtu	230	230		246‡	187‡
* Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory. † Zahŕňa osoby, ktoré zmenili BR na novú liekovú skupinu alebo ktorých zmenená BR nebola povolená protokolom, alebo ktoré ukončili liečbu kvôli nedostatočnej účinnosti pred 48. týždňom (len v štúdii SPRING-2), osoby, ktoré ukončili liečbu pred 48. týždňom kvôli nedostatočnej účinnosti alebo strate účinnosti a osoby, ktoré mali ≥ 50 kópií v 48. týždni. ‡ Upravený priemerný rozdiel medzi liečbami bol štatisticky významný (p < 0,001)

< 50 kópií/ml)

V 48. týždni bol dolutegravir noninferiórny oproti raltegraviru v štúdii SPRING-2
a dolutegravir + ABC/3TC bol superiórny oproti efavirenzu/TDF/FTC (p = 0,003) v štúdii SINGLE,
tabuľka 5 uvedená vyššie. V SINGLE bol medián času do dosiahnutia vírusovej supresie kratší u pacientov liečených dolutegravirom (28 oproti 84 dňom, (p < 0,0001), analýza bola vopred špecifikovaná a upravená vzhľadom na multiplicitu).

V 96. týždni sa výsledky zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v 48. týždni. V SPRING-2 bol dolutegravir stále noninferiórny oproti raltegraviru (vírusová supresia u 81 % oproti 76 % pacientov) a priemerná zmena počtu CD4 buniek bola 276 oproti 264 bunkám/mm3, v uvedenom poradí.
V SINGLE bol dolutegravir + ABC/3TC stále superiórny oproti EFV/TDF/FTC (vírusová supresia
u 80 % oproti 72 %, rozdiel medzi liečbami 8,0 % (2,3; 13,8), p = 0,006 a upravená priemerná zmena počtu CD4 buniek bola 325 oproti 281 bunkám/mm3, v uvedenom poradí. V 144. týždni otvorenej fázy štúdie SINGLE bola virologická supresia zachovaná, pričom v skupine
s dolutegravirom + ABC/3TC (71 %) bola superiórna oproti skupine s EFV/TDF/FTC (63 %) a rozdiel
medzi liečbami bol 8,3 % (2,0; 14,6).

V FLAMINGO (ING114915), čo bola otvorená, randomizovaná a aktívnym komparátorom kontrolovaná štúdia, bola 484 dospelým infikovaným HIV-1, ktorí boli bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, podaná jedna dávka buď dolutegraviru vo forme 50 mg filmom obalených tabliet jedenkrát denne (n = 242), alebo darunaviru/ritonaviru (DRV/r) 800 mg/100 mg jedenkrát denne (n = 242), pričom obidva sa podávali buď s ABC/3TC, alebo s TDF/FTC. Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 34 rokov, 15 % bolo žien, 28 % bolo inej ako belošskej rasy, 10 % malo
súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C a 3 % mali infekciu HIV v štádiu C podľa CDC; tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné. V 48. týždni bola virologická supresia
(HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v skupine s dolutegravirom (90 %) superiórna oproti skupine s DRV/r (83 %). Upravený rozdiel v percente a 95 % IS bol 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. V 96. týždni bola virologická supresia v skupine s dolutegravirom (80 %) superiórna oproti skupine s DRV/r (68 %) (upravený rozdiel medzi liečbami [dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 % IS: [4,7; 20,2]).

V GEMINI-1 (204861) a GEMINI-2 (205543), čo boli identické 148-týždňové, randomizované,
dvojito zaslepené štúdie, bolo 1 433 dospelých osôb infikovaných HIV-1, ktoré boli
bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, randomizovaných buď na režim s dvojkombináciou dolutegravir vo forme 50 mg filmom obalených tabliet plus lamivudín 300 mg jedenkrát denne, alebo na režim s trojkombináciou dolutegravir vo forme 50 mg filmom obalených tabliet jedenkrát denne
s fixnou dávkou TDF/FTC. Do štúdií boli zaradené osoby, ktoré mali pri skríningu hodnotu plazmatickej HIV-1 RNA rovnú 1 000 kópiám/ml až ≤ 500 000 kópiám/ml. Podľa analýzy súhrnných
údajov bol na začiatku štúdie medián veku pacientov 33 rokov, 15 % bolo žien, 31 % bolo inej ako belošskej rasy, 6 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy C a 9 % malo infekciu HIV v štádiu 3
podľa CDC. Približne jedna tretina pacientov bola infikovaná vírusom HIV iného podtypu ako B; tieto
charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné. V 48. týždni bola virologická supresia
(HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v skupine s dolutegravirom plus lamivudínom noninferiórna oproti skupine s dolutegravirom plus TDF/FT, ako je uvedené v tabuľke 6. Výsledky analýzy súhrnných
údajov sa zhodovali s výsledkami jednotlivých štúdií, ktoré splnili primárny cieľ (rozdiel
v percentuálnom podiele pacientov s plazmatickou HIV RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni na základe
„Snapshot“ algoritmu). Upravený rozdiel bol -2,6 % (95 % IS: -6,7; 1,5) v prípade GEMINI-1
a -0,7 % (95 % IS: -4,3; 2,9) v prípade GEMINI-2, pričom vopred špecifikovaná hranica
noninferiority sa rovnala 10 %.

T abuľka 6 Odpoveď na liečbu (< 50 kópií/ml, „snapshot“) v GEMINI 1 + 2, súhrnné údaje

	D o l u t egravir + 3TC (N = 716) n/N (%)	D o l u t egravir + TDF/FTC (N = 717) n/N (%)
Všetci pacienti	655/716 (91)	669/717 (93)
	upravený rozdiel -1,7 % (95 % IS: -4,4; 1,1)a
Podľa východiskovej hodnoty HIV-1 RNA
≤ 100 000 kópií/ml	526/576 (91)	531/564 (94)
> 100 000 kópií/ml	129/140 (92)	138/153 (90)
Podľa počtu CD4+
≤ 200 buniek/mm3	50/63 (79)	51/55 (93)
> 200 buniek/mm3	605/653 (93)	618/662 (93)
Podľa podtypu HIV-1
B	424/467 (91)	452/488 (93)
Iný ako B	231/249 (93)	217/229 (95)

Virologický „rebound“ do 48. tyždňab	6 (< 1)	4 (< 1)

Priemerná zmena počtu CD4 v 48. týždni oproti východiskovému počtu, bunky/mm3	224	217
a Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory: plazmatická HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml vs > 100 000 kópií/ml) a počet CD4+ buniek (≤ 200 buniek/mm3 vs > 200 buniek/mm3). b Potvrdené zvýšenie plazmatickej hladiny HIV-1 RNA na ≥ 200 kópií/ml po predchádzajúcej potvrdenej supresii na < 200 kópií/ml.

P acienti, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcej li ečby, ale ktorí predtým neboli vystavení
pôsobeniu inhibítorov integrázy
V medzinárodnej, multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii SAILING (ING111762) bolo randomizovaných 719 dospelých infikovaných HIV-1, ktorí boli po predchádzajúcej antiretrovírusovej
terapii (ART) a ktorým bol podávaný buď dolutegravir vo forme 50 mg filmom obalených tabliet
jedenkrát denne, alebo raltegravir 400 mg dvakrát denne so základným režimom zvoleným skúšajúcim lekárom, ktorý zahŕňal najviac dva lieky (vrátane aspoň jedného plne účinného lieku). Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 43 rokov, 32 % bolo žien, 50 % bolo inej ako belošskej rasy, 16 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C a 46 % malo infekciu HIV v štádiu C podľa CDC. Na začiatku štúdie mali všetci pacienti rezistenciu na aspoň dve skupiny antiretrovirotík a 49 % osôb malo rezistenciu na aspoň 3 skupiny antiretrovirotík.

Výsledky v 48. týždni (vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových kovariantov) získané
v štúdii SAILING sú uvedené v tabuľke 7.

T abuľka 7 Odpoveď na liečbu v štúdii SAILING v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus,
< 50 kópií/ml)

	D olutegravir 50 mg j edenkrát denne + BR N = 354§	RA L 400 mg dvakrát denne + BR N = 361§
H I V- 1 RNA < 50 kópií/ml	71 %	64 %
Upravený rozdiel medzi liečbami‡	7,4 % (95 % IS: 0,7 %, 14,2 %)
N eprítomnosť virologickej odpovede	20 %	28 %
H I V- 1 RNA < 50 kópií/ml podľa východiskových kovariantov
V ýchodisková vírusová záťaž (kópie/ml)
≤ 50 000 kópií/ml > 50 000 kópií/ml	186/249 (75 %) 65/105 (62 %)	180/254 (71 %) 50/107 (47 %)
V ýchodiskový počet CD4+ (bunky/mm 3 )
< 50 50 až < 200 200 až < 350 ≥ 350	33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %)	30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (72 %)
Z ákladný režim
Skóre genotypovej citlivosti* < 2 Skóre genotypovej citlivosti* = 2 Použitie DRV v základnom režime Bez použitia DRV Použitie DRV s primárnymi mutáciami súvisiacimi s PI Použitie DRV bez primárnych mutácií súvisiacich s PI	155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %)	129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %)
Pohlavie
Muži	172/247 (70 %)	156/238 (66 %)
Ženy	79/107 (74 %)	74/123 (60 %)
R asa
Belošská	133/178 (75 %)	125/175 (71 %)
Afroamerický/africký pôvod/iné	118/175 (67 %)	105/185 (57 %)
V ek (roky)
< 50	196/269 (73 %)	172/277 (62 %)
≥ 50	55/85 (65 %)	58/84 (69 %)
Podtyp HIV
Podtyp B	173/241 (72 %)	159/246 (65 %)
Podtyp C	34/55 (62 %)	29/48 (60 %)
Iné†	43/57 (75 %)	42/67 (63 %)
Priemerné zvýšenie počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3)	162	153
‡ Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory. § 4 osoby boli vylúčené z analýzy účinnosti kvôli integrite údajov na jednom pracovisku štúdie * Skóre genotypovej citlivosti (Genotypic Susceptibility Score, GSS) bolo definované ako celkový počet antiretrovirotík v BR, na ktoré vírusový izolát osoby vykazoval citlivosť na začiatku štúdie na základe testov genotypovej rezistencie. † Iné podtypy zahŕňali: komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14) alebo iné < 10.

P acienti, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcej li ečby, ktorá zahŕňala inhibítor i ntegrázy
(a r e z i st e nciu na inhibítory integrázy)
V multicentrickej, otvorenej štúdii s jednou skupinou, VIKING-3 (ING112574), bola dospelým infikovaným HIV-1, ktorí boli po predchádzajúcej ART a ktorí mali virologické zlyhanie a rezistenciu na raltegravir a/alebo elvitegravir preukázanú v súčasnosti alebo v minulosti, podávaná 50 mg dávka Tivicayu vo forme filmom obalených tabliet dvakrát denne so súčasným zlyhávajúcim základným režimom počas 7 dní, ale s optimalizovanou základnou ART od 8. dňa. Do štúdie bolo zaradených
183 pacientov, pričom 133 pacientov malo rezistenciou na INI pri skríningu a 50 pacientov malo rezistenciu preukázanú len v minulosti (a nie pri skríningu). Raltegravir/elvitegravir boli súčasťou súčasného zlyhávajúceho režimu u 98/183 pacientov (a súčasťou predchádzajúcich zlyhávajúcich terapií u ostatných). Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 48 rokov, 23 % bolo žien, 29 % bolo inej ako belošskej rasy a 20 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C. Priemerný východiskový počet CD4+ bol 140 buniek/mm3, medián trvania predchádzajúcej ART bol 14 rokov
a 56 % malo infekciu HIV v štádiu C podľa CDC. Na začiatku štúdie vykazovali osoby rezistenciu na
viaceré skupiny antiretrovirotík: 79 % malo rezistenciu na ≥ 2 NRTI, 75 % malo rezistenciu
na ≥ 1 NNRTI (nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy) a 71 % malo významné mutácie súvisiace s rezistenciou na ≥ 2 PI; 62 % malo non-R5 vírus.

Na 8. deň (primárny cieľ) bola priemerná zmena v HIV RNA oproti východiskovej
hodnote -1,4 log10 kópií/ml (95 % IS -1,3 až -1,5 log10, p < 0,001). Odpoveď na liečbu súvisela
s profilmi mutácií súvisiacimi s INI na začiatku liečby, ako je uvedené v tabuľke 8.

Východiskové parametre	Dolutegravir 50 mg dvakrát denne N = 88*
Východiskové parametre	n	Priemerná (SD) plazmatická HIV-1 RNA log10 kópií/ml	Medián
Skupina odvodených mutácií v integráze (IN) na začiatku liečby pri pokračujúcej liečbe RAL/EVG
Primárna mutácia iná ako Q148H/K/Ra	48	-1,59 (0,47)	-1,64
Sekundárna mutácia Q148 + 1b	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Sekundárna mutácia Q148 + ≥ 2b	14	-0,75 (0,84)	-0,45
* Z 98 pacientov liečených RAL/EVG ako súčasti súčasnej zlyhávajúcej liečby malo 88 zistiteľné primárne mutácie súvisiace s INI na začiatku štúdie a výsledok plazmatickej HIV-1 RNA na 8. deň, čo bolo potrebné pre hodnotenie a Zahrnuté boli primárne mutácie v IN súvisiace s rezistenciou: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Sekundárne mutácie spomedzi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Tabuľka 8 Virologická odpoveď (8. deň) po 7 dňoch funkčnej monoterapie, u pacientov s RAL/EVG ako súčasťou súčasnej zlyhávajúcej liečby, VIKING-3

U pacientov bez primárnej mutácie zistenej na začiatku liečby (N = 60) (t.j. RAL/EVG neboli
súčasťou súčasnej zlyhávajúcej liečby) došlo na 8. deň k zníženiu vírusovej záťaže o 1,63 log10.

Po fáze funkčnej monoterapie mali osoby príležitosť znovu optimalizovať svoj základný režim, keď to bolo možné. Výskyt celkovej odpovede na liečbu dosiahnutej počas 24 týždňov liečby sa u 69 % (126/183) spravidla udržal počas 48 týždňov, pričom 116/183 (63 %) pacientov malo
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (ITT-E, „Snapshot“ algoritmus). Keď boli konkrétne z analýzy populácie s virologickým výsledkom (Virological Outcome (VO) populácia) vylúčení pacienti, ktorí ukončili
liečbu z dôvodu neúčinnosti, a pacienti s významnými odchýlkami od protokolu (nesprávne

	24. týždeň (N = 161)					48. týždeň (N = 160)
Skupina odvodených mutácií v IN	OSS = 0	OSS = 1	OSS = 2	OSS > 2	Celkovo	Celkovo
Žiadna primárna mutácie v IN1	2/2 (100 %)	15/20 (75 %)	19/21 (90 %)	9/12 (75 %)	45/55 (82 %)	38/55 (69 %)
Primárna mutácia iná ako Q148H/K/R2	2/2 (100 %)	20/20 (100 %)	21/27 (78 %)	8/10 (80 %)	51/59 (86 %)	50/58 (86 %)
Q148 + 1 sekundárna mutácia3	2/2 (100 %)	8/12 (67 %)	10/17 (59 %)	-	20/31 (65 %)	19/31 (61 %)
Q148 + ≥ 2 sekundárne mutácie3	1/2 (50 %)	2/11 (18 %)	1/3 (33 %)	-	4/16 (25 %)	4/16 (25 %)
1 Rezistencia na INI preukázaná len v minulosti alebo fenotypovo. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: kombinovaná genotypová a fenotypová rezistencia (Sieťové hodnotenie od spoločnosti Monogram Biosciences)

Tabuľka 9 Odpoveď na liečbu podľa rezistencie na začiatku štúdie,VIKING-3, populácia s VO (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, „Snapshot“ algoritmus)

V štúdii VIKING-3 bola priemerná zmena počtu CD4+ T-buniek oproti východiskovému počtu
na základe pozorovaných údajov 61 buniek/mm3 v 24. týždni a 110 buniek/mm3 v 48. týždni.

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii VIKING-4 (ING116529) bolo 30 dospelých infikovaným HIV-1, ktorí boli po predchádzajúcej ART a ktorí mali primárnu genotypovú rezistenciu na INI pri skríningu, randomizovaných na liečbu dolutegravirom vo forme 50 mg filmom obalených tabliet dvakrát denne, alebo placebom, ktoré sa podávali so súčasnou zlyhávajúcou liečbou počas
7 dní, po ktorej nasledovala fáza otvorenej liečby u všetkých osôb liečených dolutegravirom. Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 49 rokov, 20 % bolo žien, 58 % bolo inej ako belošskej rasy a 23 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C. Priemerný východiskový počet CD4+ bol 160 buniek/mm3, medián trvania predchádzajúcej ART bol 13 rokov a 63 % malo infekciu HIV v štádiu C podľa CDC. Na začiatku štúdie vykazovali osoby rezistenciu na viaceré skupiny antiretrovirotík: 80 % malo rezistenciu na ≥ 2 NRTI, 73 % malo rezistenciu na ≥ 1 NNRTI a 67 % malo významné mutácie súvisiace s rezistenciou na ≥ 2 PI; 83 % malo non-R5 vírus. Na začiatku štúdie malo 16 z 30 osôb (53 %) vírus Q148. Primárny cieľ na 8. deň ukázal, že dolutegravir vo forme
50 mg filmom obalených tabliet dvakrát denne bol účinnejší ako placebo, pričom upravený priemerný rozdiel medzi liečbami týkajúci sa zmeny v plazmatickej HIV-1 RNA oproti východiskovej hodnote
bol -1,2 log10 kópií/ml (95 % IS -1,5 až -0,8 log10 kópií/ml, p < 0,001). Na 8. deň sa odpovede
na liečbu v tejto placebom kontrolovanej štúdii plne zhodovali s odpoveďami na liečbu pozorovanými
v štúdii VIKING-3 (nekontrolovanej placebom), vrátane odpovedí na liečbu podľa kategórií rezistencie na inhibítory integrázy na začiatku liečby. V 48. týždni malo 12/30 (40 %) osôb HIV RNA < 50 kópií/ml (ITT-E, „Snapshot“ algoritmus).

Na základe kombinovanej analýzy VIKING-3 a VIKING-4 (n = 186, populácia s VO) bol podiel osôb s HIV RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni 123/186 (66 %). Podiel osôb s HIV RNA < 50 kópií/ml bol
96/126 (76 %) u osôb bez mutácie Q148, 22/41 (54 %) u osôb s mutáciou Q148 + 1 sekundárnou
mutáciou a 5/19 (26 %) u osôb s mutáciou Q148+ ≥ 2 sekundárnymi mutáciami.

Pediatrická populácia

V prebiehajúcej 48-týždňovej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy I/II (P1093/ING112578) sa
hodnotili farmakokinetické parametre, bezpečnosť, tolerabilita a účinnosť dolutegraviru podávaného jedenkrát denne v kombinovaných režimoch u HIV-1 infikovaných dojčiat, detí a dospievajúcich
vo veku ≥ 4 týždne až < 18 rokov, z ktorých väčšina už podstúpila predchádzajúcu liečbu.

Výsledky účinnosti (tabuľka 10) sa týkajú účastníkov, ktorým boli jedenkrát denne podávané odporúčané dávky buď dispergovateľných tabliet, alebo filmom obalených tabliet.

	24. týždeň N = 75		48. týždeň N = 66
	n/N	% (95 % IS)	n/N	% (95 % IS)
Podiel účastníkov s HIV RNA < 50 kópií/mla, b	42/75	56 (44,1; 67,5)	43/66	65,2 (52,4; 76,5)
Podiel účastníkov s HIV RNA < 400 kópií/mlb	62/75	82,7 (72,2; 90,4)	53/66	80,3 (68,7; 89,1)
	Medián (n)	(Q1, Q3)	Medián (n)	(Q1, Q3)
Zmena počtu CD4+ buniek (bunky/mm3) oproti východiskovému počtu	145 (72)	(-64; 489)	184 (62)	(-179; 665)
Zmena percenta CD4+ buniek oproti východiskovému percentu	6 (72)	(2,5; 10)	8 (62)	(0,4; 11)
Q1, Q3 = prvý a tretí kvartil v uvedenom poradí. a V tejto analýze boli výsledky < 200 kópií/ml zistené testom HIV-1 RNA, v ktorom bola použitá dolná hranica detegovateľnosti (lower limit of detection, LLOD) 200 kópií/ml, cenzúrované na > 50 kópií/ml. b V týchto analýzach bol použitý „Snapshot“ algoritmus.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dolutegraviru je medzi zdravými osobami a HIV-infikovanými osobami podobná. Farmakokinetická (FK) variabilita dolutegraviru je nízka až stredná. V štúdiách fázy I so zdravými osobami sa interindividuálny CVb% (percentuálny biologický koeficient variácie) pre AUC a Cmax pohyboval približne od 20 do 40 % a pre Cτ od 30 do 65 % naprieč štúdiami. Interindividuálna FK variabilita dolutegraviru bola u HIV-infikovaných osôb vyššia ako u zdravých osôb. Intraindividuálna variabilita (CVw% - percentuálny intraindividuálny koeficient variácie) je nižšia ako interindividuálna variabilita.

Dispergovateľné tablety a filmom obalené tablety nemajú rovnakú biologickú dostupnosť. Relatívna biologická dostupnosť dispergovateľných tabliet je približne 1,6-násobne vyššia v porovnaní s filmom obalenými tabletami. Preto sa po 30 mg dávke dolutegraviru podanej vo forme šiestich 5 mg dispergovateľných tabliet dosiahne podobná expozícia ako po 50 mg dávke dolutegraviru podanej
vo forme filmom obalenej (obalených) tablety (tabliet). Podobne, 25 mg dávka dolutegraviru podaná vo forme piatich 5 mg dispergovateľných tabliet zaistí expozíciu porovnateľnú s expozíciou
dosiahnutou po 40 mg dávke dolutegraviru podanej vo forme štyroch 10 mg filmom obalených tabliet.

Absorpcia

Dolutegravir sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, pričom medián tmax sa dosiahne do 2 až 3 hodín po dávke podanej vo forme tablety.

Jedlo zvyšuje rozsah a spomaľuje rýchlosť absorpcie dolutegraviru. Biologická dostupnosť dolutegraviru vo forme filmom obalených tabliet závisí od obsahu jedla: jedlo s nízkym obsahom tuku, so stredným obsahom tuku a s vysokým obsahom tuku zvýšilo hodnotu AUC(0-∞) dolutegraviru o 33 %, 41 % a 66 %, v uvedenom poradí, zvýšilo hodnotu Cmax o 46 %, 52 % a 67 %, v uvedenom poradí, a predĺžilo tmax na 3, 4 a 5 hodín, v uvedenom poradí, z 2 hodín po podaní nalačno. Tieto
zvýšenia môžu byť klinicky významné v prítomnosti rezistencie na niektoré inhibítory integrázy. Preto
sa odporúča, aby pacienti infikovaní HIV s rezistenciou na inhibítory integrázy užívali Tivicay
s jedlom (pozri časť 4.2). Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie skúmajúce vplyv jedla pri podávaní
dispergovateľných tabliet. Na základe dostupných údajov sa však neočakáva vyšší vplyv jedla
pri dispergovateľnej tablete v porovnaní s filmom obalenou tabletou.

Absolútna biologická dostupnosť dolutegraviru nebola stanovená.

Distribúcia

Na základe údajov získaných in vitro sa dolutegravir vo vysokej miere viaže (z > 99 %) na ľudské
plazmatické bielkoviny. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je zdanlivý distribučný
objem u HIV-infikovaných pacientov 17 l až 20 l. Väzba dolutegraviru na plazmatické bielkoviny nezávisí od koncentrácie dolutegraviru. Celkový pomer koncentrácie izotopom značenej látky súvisiacej s liekom v krvi a v plazme sa pohyboval medzi 0,441 až 0,535, čo poukazuje na minimálnu súvislosť izotopom značenej látky s bunkovými zložkami krvi. Neviazaná časť dolutegraviru v plazme je zvýšená pri nízkych hladinách sérového albumínu (< 35 g/l), čo sa pozorovalo u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.

Dolutegravir je prítomný v cerebrospinálnej tekutine (CSF). U 13 osôb bez predchádzajúcej liečby, ktorí užívali stabilnú dávku dolutegraviru plus abakavir/lamivudín, bola koncentrácia dolutegraviru v CSF v priemere 18 ng/ml (čo je porovnateľné s plazmatickou koncentráciou neviazaného liečiva
a prevyšujúce IC50).

Dolutegravir je prítomný v ženskom a mužskom genitálnom systéme. Hodnota AUC
v cervikovaginálnej tekutine, v cervikálnom tkanive a vo vaginálnych tkanivách predstavovala
6 - 10 % zodpovedajúcej hodnoty AUC v plazme v rovnovážnom stave. Hodnota AUC v sperme predstavovala 7 % a v rektálnom tkanive 17 % zodpovedajúcej hodnoty AUC v plazme
v rovnovážnom stave.

Biotransformácia

Dolutegravir sa primárne metabolizuje glukuronidáciou prostredníctvom UGT1A1 a v malej miere
prostredníctvom CYP3A. Dolutegravir je prevládajúcou cirkulujúcou zložkou v plazme; renálna
eliminácia nezmeneného liečiva je nízka (< 1 % dávky). Päťdesiattri percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči v nezmenenej forme stolicou. Nie je známe, či celé toto množstvo alebo jeho časť je dôsledkom neabsorbovaného liečiva alebo biliárnej exkrécie glukuronidovaného konjugátu, ktorý
môže byť ďalej degradovaný na východiskovú zlúčeninu v lúmene čreva. Tridsaťdva percent celkovej perorálnej dávky sa vylučuje močom, v ktorom je zastúpený éterový glukuronid dolutegraviru (18,9 %
celkovej dávky), N-dealkylovaný metabolit (3,6 % celkovej dávky) a metabolit tvorený oxidáciou na benzylovom uhlíku (3,0 % celkovej dávky).

Liekové interakcie

Preukázalo sa, že v podmienkach in vitro dolutegravir nevykazuje žiadnu priamu alebo vykazuje len
slabú inhibíciu (IC50 > 50 μmol/l) enzýmov cytochrómu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (UGT)1A1
alebo UGT2B7, alebo transportérov Pg-p, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 alebo MRP4. V podmienkach in vitro dolutegravir neindukoval CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4. Na základe týchto údajov sa neočakáva, že by dolutegravir ovplyvňoval farmakokinetiku liekov, ktoré sú substrátmi významných enzýmov alebo transportérov (pozri časť 4.5).

V podmienkach in vitro dolutegravir nebol substrátom ľudských transportérov OATP 1B1, OATP 1B3
alebo OCT 1.

Eliminácia

Dolutegravir má terminálny polčas približne 14 hodín. Na základe populačnej farmakokinetickej
analýzy je zdanlivý perorálny klírens (CL/F) u HIV-infikovaných pacientov približne 1 l/h.

Linearita/nelinearita

Linearita farmakokinetiky dolutegraviru závisí od dávky a liekovej formy. Po perorálnom podaní
vo forme filmom obalených tabliet dolutegravir zvyčajne vykazoval nelineárnu farmakokinetiku
s menej ako dávkovo úmernými vzostupmi plazmatickej expozície pri dávke od 2 do 100 mg; zdá sa však, že vzostupy expozície dolutegraviru sú úmerné dávke od 25 mg do 50 mg podávanej vo forme filmom obalených tabliet. Pri 50 mg filmom obalenej tablete podávanej dvakrát denne bola expozícia počas 24 hodín približne dvojnásobná v porovnaní s 50 mg filmom obalenou tabletou podávanou jedenkrát denne.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

V randomizovanom klinickom skúšaní zisťujúcom optimálne rozmedzie dávky sa u osôb infikovaných
HIV-1, ktoré boli liečené dolutegravirom v monoterapii (ING111521), preukázal rýchly a od dávky
závislý antivírusový účinok, s priemerným poklesom HIV-1 RNA o 2,5 log10 na 11. deň pri podávaní
50 mg dávky vo forme filmom obalených tabliet. Táto antivírusová odpoveď sa zachovala počas
3 až 4 dní po podaní poslednej dávky v skupine s 50 mg filmom obalenou tabletou.

FK/FD modelovanie s použitím súhrnných údajov z klinických štúdií s pacientmi rezistentnými
na inhibítory integrázy naznačuje, že zvýšenie dávky z 50 mg filmom obalenej tablety dvakrát denne na 100 mg filmom obalenú tabletu dvakrát denne môže zvýšiť účinnosť dolutegraviru u pacientov
s rezistenciou na inhibítory integrázy a s obmedzenými možnosťami liečby z dôvodu pokročilej
rezistencie na viaceré skupiny liekov. Predpovedalo sa, že percento pacientov odpovedajúcich na
liečbu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v 24. týždni sa zvýši asi o 4 - 18 % u osôb s mutáciou Q148 + ≥ 2 sekundárnymi mutáciami spomedzi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Hoci sa tieto simulované výsledky nepotvrdili v klinických skúšaniach, táto vysoká dávka sa môže zvážiť
v prítomnosti mutácie Q148 + ≥ 2 sekundárnych mutácií spomedzi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
u pacientov s celkovými obmedzenými možnosťami liečby z dôvodu pokročilej rezistencie na viaceré skupiny liekov. K dispozícii nie sú klinické údaje o bezpečnosti alebo účinnosti 100 mg filmom
obalenej tablety podávanej dvakrát denne. Súbežná liečba atazanavirom výrazne zvyšuje expozíciu
dolutegraviru a atazanavir sa nemá používať v kombinácii s touto vysokou dávkou, pretože
bezpečnosť pri výslednej expozícii dolutegraviru nebola stanovená.

Osobitné skupiny pacientov

Deti
Farmakokinetika dolutegraviru podávaného jedenkrát denne vo forme dispergovateľných tabliet a filmom obalených tabliet u HIV-1 infikovaných dojčiat, detí a dospievajúcich vo veku ≥ 4 týždne až < 18 rokov sa hodnotila v dvoch prebiehajúcich štúdiách (P1093/ING112578 a ODYSSEY/201296). Údaje o simulovanej expozícii v plazme v rovnovážnom stave po dávkach
podávaných jedenkrát denne a stanovených na základe hmotnostných skupín sú zhrnuté v tabuľke 11.

Hmotnostná skupina (kg)	Lieková forma dolutegravirua	Dávka (mg) podávaná jedenkrát denne	FK parameter Geometrický priemer (90 % IS)
Hmotnostná skupina (kg)	Lieková forma dolutegravirua	Dávka (mg) podávaná jedenkrát denne	C (µg/ml)	AUC (µ*gh/ml)**	C (ng/ml)
3 až < 6	DT	5	4,02 (2,12; 7,96)	49,4 (21,6; 115)	1 070 (247; 3 830)
6 až < 10b	DT	10	5,90 (3,23; 10,9)	67,4 (30,4; 151)	1 240 (257; 4 580)
6 až < 10c	DT	15	6,67 (3,75; 12,1)	68,4 (30,6; 154)	964 (158; 4 150)
10 až < 14	DT	20	6,61 (3,80; 11,5)	63,1 (28,9; 136)	719 (102; 3 340)
14 až < 20	DT FCT	25 40	7,17 (4,10; 12,6) 6,96 (3,83; 12,5)	69,5 (32,1; 151) 72,6 (33,7; 156)	824 (122; 3 780) 972 (150; 4 260)
20 až < 25	DT FCT	30 50	7,37 (4,24; 12,9) 7,43 (4,13; 13,3)	72,0 (33,3; 156) 78,6 (36,8; 171)	881 (137; 3 960) 1 080 (178; 4 690)
25 až < 30	FCT	50	6,74 (3,73; 12,1)	71,4 (33,2; 154)	997 (162; 4 250)

Tabuľka 11 Súhrn simulovaných FK parametrov dolutegraviru po dávkách podávaných jedenkrát denne a stanovených na základe hmotnostných skupín u pediatrických osôb infikovaných HIV-1

m ax

0-24h

24h

Hm o t nostná skupina (kg)	L i eková forma dolutegraviru a	D ávka (mg) podávaná jedenkrát denne	FK parameter G eometrický priemer (90 % IS)
Hm o t nostná skupina (kg)	L i eková forma dolutegraviru a	D ávka (mg) podávaná jedenkrát denne	C m ax (µg/ml)	AUC 0-24h (µ*gh/ml)**	C 24h ( ng/ml)
30 až < 35	FCT	50	6,20 (3,45; 11,1)	66,6 (30,5; 141)	944 (154; 4 020)
≥ 35	FCT	50	4,93 (2,66; 9,08)	54,0 (24,4; 118)	814 (142; 3 310)
C i eľ: geometrický priemer				46 (37 - 134)	995 (697 - 2 260)
DT = dispergovateľná tableta FCT = filmom obalená tableta a Biologická dostupnosť DT dolutegraviru je ~1,6-násobne vyššia v porovnaní s FCT dolutegraviru. b vek < 6 mesiacov c vek ≥ 6 mesiacov

Údaje o simulovanej expozícii v plazme v rovnovážnom stave po alternatívnych dávkach podávaných
dvakrát denne a stanovených na základe hmotnostných skupín sú zhrnuté v tabuľke 12. Na rozdiel od dávok podávaných jedenkrát denne neboli údaje o alternatívnych dávkach podávaných dvakrát denne potvrdené v klinických skúšaniach.

Tabuľka 12 Súhrn simulovaných FK parametrov dolutegraviru po alternatívnych dávkách podávaných dvakrát denne a stanovených na základe hmotnostných skupín u pediatrických osôb infikovaných HIV-1

Hm o t nostná skupina (kg)	L i eková forma dolutegraviru a	D ávka (mg) podávaná dvakrát denne	FK parameter G eometrický priemer (90 % IS)
Hm o t nostná skupina (kg)	L i eková forma dolutegraviru a	D ávka (mg) podávaná dvakrát denne	C (µg/ml)	AUC (µ*gh/ml)**	C (ng/ml)
6 až < 10b	DT	5	4,28 (2,10; 9,01)	31,6 (14,6; 71,4)	1 760 (509; 5 330)
6 až < 10c	DT	10	6,19 (3,15; 12,6)	43,6 (19,4; 96,9)	2 190 (565; 6 960)
10 až < 14	DT	10	4,40 (2,27; 8,68)	30,0 (13,5; 66,0)	1 400 (351; 4 480)
14 až < 20	DT FCT	15 20	5,78 (2,97; 11,4) 4,98 (2,55; 9,96)	39,6 (17,6; 86,3) 35,9 (16,5; 77,4)	1 890 (482; 6 070) 1 840 (496; 5 650)
20 až < 25	DT FCT	15 25	5,01 (2,61; 9,99) 5,38 (2,73; 10,8)	34,7 (15,8; 76,5) 39,2 (18,1; 85,4)	1 690 (455; 5 360) 2 040 (567; 6 250)
25 až < 30	DT FCT	15 25	4,57 (2,37; 9,05) 4,93 (2,50; 9,85)	32,0 (14,6; 69,1) 35,9 (16,4; 77,4)	1 580 (414; 4 930) 1 910 (530; 5 760)

m ax

0-12h

12h

Hm o t nostná skupina (kg)	L i eková forma dolutegraviru a	D ávka (mg) podávaná dvakrát denne	FK parameter G eometrický priemer (90 % IS)
Hm o t nostná skupina (kg)	L i eková forma dolutegraviru a	D ávka (mg) podávaná dvakrát denne	C m ax (µg/ml)	AUC 0-12h (µ*gh/ml)**	C 12h ( ng/ml)
30 až < 35	FCT	25	4,54 (2,31; 9,10)	33,3 (15,3; 72,4)	1 770 (494; 5 400)
≥ 35	FCT	25	3,59 (1,76; 7,36)	26,8 (12,1; 58,3)	1 470 (425; 4 400)
DT = dispergovateľná tableta FCT = filmom obalená tableta a Biologická dostupnosť DT dolutegraviru je ~1,6-násobne vyššia v porovnaní s FCT dolutegraviru. b vek < 6 mesiacov c vek ≥ 6 mesiacov

Staršie osoby
Populačná farmakokinetická analýza dolutegraviru s použitím údajov získaných u dospelých infikovaných HIV-1 ukázala, že vek nemal žiaden klinicky významný vplyv na expozíciu
dolutegraviru.

Farmakokinetické údaje dolutegraviru získané u osôb vo veku > 65 rokov sú obmedzené.

Porucha funkcie obličiek
Renálny klírens nezmeneného liečiva je vedľajšia cesta eliminácie dolutegraviru. Štúdia
farmakokinetiky jednorazovej 50 mg dávky dolutegraviru vo forme filmom obalených tabliet sa uskutočnila u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min) a zodpovedajúcich zdravých kontrolných osôb. Expozícia dolutegraviru bola znížená približne o 40 % u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Mechanizmus tohto zníženia je neznámy. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa úprava dávkovania nepovažuje za potrebnú. Tivicay sa nesledoval u pacientov podstupujúcich dialýzu.

Porucha funkcie pečene
Dolutegravir sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. Jednorazová 50 mg dávka dolutegraviru vo forme filmom obalených tabliet bola podaná 8 osobám so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň B podľa Childa-Pugha) a 8 zodpovedajúcim zdravým dospelým kontrolným osobám. Zatiaľ čo celková koncentrácia dolutegraviru v plazme bola u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene
v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami podobná, pozorovalo sa 1,5- až 2-násobné zvýšenie expozície neviazanému dolutegraviru. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie
pečene sa úprava dávkovania nepovažuje za potrebnú. Vplyv ťažkej poruchy funkcie pečene na
farmakokinetiku Tivicayu sa nesledoval.

Polymorfizmus enzýmov metabolizujúcich lieky
Nepreukázalo sa, že bežný polymorfizmus enzýmov metabolizujúcich lieky mení farmakokinetiku dolutegraviru v klinicky významnej miere. V metaanalýze s použitím farmakogenomických vzoriek
odobratých v klinických štúdiách so zdravými osobami mali osoby s genotypmi UGT1A1 (n = 7)
spôsobujúcimi slabý metabolizmus dolutegraviru o 32 % nižší klírens dolutegraviru a o 46 % vyššiu hodnotu AUC v porovnaní s osobami s genotypmi súvisiacimi s normálnym metabolizmom
sprostredkovaným UGT1A1 (n = 41).

Pohlavie
Populačné FK analýzy s použitím súhrnných farmakokinetických údajov z klinických skúšaní fázy IIb a fázy III s dospelými neodhalili žiaden klinicky významný vplyv pohlavia na expozíciu
dolutegraviru.

Rasa
Populačné FK analýzy s použitím súhrnných farmakokinetických údajov z klinických skúšaní fázy IIb a fázy III s dospelými neodhalili žiaden klinicky významný vplyv rasy na expozíciu dolutegraviru. Farmakokinetika dolutegraviru po perorálnom podaní jednorazovej dávky osobám japonského pôvodu sa zdá byť podobná pozorovaným parametrom u osôb západného (amerického) pôvodu.

Súbežná infekcia vírusom hepatitis B alebo C
Populačná farmakokinetická analýza poukázala na to, že súbežná infekcia vírusom hepatitídy C nemala žiaden klinicky významný vplyv na expozíciu dolutegraviru. K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa osôb so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Dolutegravir nebol mutagénny ani klastogénny v in vitro testoch na baktériách a kultivovaných cicavčích bunkách a v in vivo mikronukleovom teste na hlodavcoch. Dolutegravir nebol karcinogénny v dlhodobých štúdiách na myšiach a potkanoch.

Dolutegravir neovplyvnil samčiu ani samičiu fertilitu u potkanov pri dávkach do 1 000 mg/kg/deň, čo bola najvyššia testovaná dávka (24-násobok klinickej expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní dávky dvakrát denne, na základe AUC).

Perorálne podávanie dolutegraviru gravidným potkanom v dávkach do 1 000 mg/kg denne
od 6. do 17. dňa gravidity nevyvolalo toxické účinky na samice, vývojovú toxicitu ani teratogenitu (27-násobok klinickej expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní dávky dvakrát denne, na základe AUC). V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja na potkanoch sa pozorovala znížená telesná hmotnosť vyvíjajúcich sa mláďat v období laktácie pri podávaní dávky toxickej pre matku (približne
27-násobok expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní maximálnej odporúčanej dávky).

Perorálne podávanie dolutegraviru gravidným králikom v dávkach do 1 000 mg/kg denne
od 6. do 18. dňa gravidity nevyvolalo vývojovú toxiciu ani teratogenitu (0,40-násobok klinickej expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní dávky dvakrát denne, na základe AUC). U králikov boli pozorované toxické účinky na samice (znížený príjem potravy, nedostatočná/žiadna stolica/moč, znížený prírastok telesnej hmotnosti) pri dávke 1 000 mg/kg (0,40-násobok klinickej expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní dávky dvakrát denne, na základe AUC).

V štúdii juvenilnej toxicity na potkanoch viedlo podávanie dolutegraviru k úmrtiu dvoch mláďat pred odstavením pri dávke 75 mg/kg/deň. Počas liečby v období pred odstavením bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti v tejto skupine znížený a u samíc toto zníženie pretrvávalo aj v období
po odstavení počas celej štúdie. Systémová expozícia dolutegraviru pri tejto dávke (na základe AUC)
bola približne 17- až 20-násobne vyššia ako expozícia dosiahnutá u ľudí po podávaní odporúčaných pediatrických dávok. U mláďat sa v porovnaní s dospelými zvieratami nezistili žiadne nové cieľové orgány toxicity. Pri dávke 2 mg/kg/deň, pri ktorej sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky
(no observed adverse effects levels, NOAEL), boli hodnoty AUC u juvenilných potkanov na 13. deň
po pôrode približne 3- až 6-násobne vyššie ako u pediatrických pacientov vážiacich od 3 až do < 10 kg
(vek od 4 týždňov až do > 6 mesiacov).

Vplyv dlhotrvajúcej dennej liečby vysokými dávkami dolutegraviru sa hodnotil v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní perorálnej dávky na potkanoch (až do 26 týždňov) a na opiciach
(až do 38 týždňov). Hlavným účinkom dolutegraviru bola gastrointestinálna intolerancia alebo
gastrointestinálne podráždenie u potkanov a opíc pri dávkach, ktoré viedli k systémovej expozícii predstavujúcej približne 21-násobok a 0,82-násobok, v uvedenom poradí, klinickej expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní dávky dvakrát denne, na základe AUC. Keďže gastrointestinálna (GI) intolerancia sa považuje za dôsledok lokálneho podania liečiva, prepočty na mg/kg alebo mg/m2 sú vhodnými determinantmi bezpečnostného pokrytia pre túto toxicitu. GI intolerancia sa u opíc vyskytla pri dávke ekvivalentnej 15-násobku dávky pre ľudí v prepočte na mg/kg (na základe 50 kg človeka)
a pri dávke ekvivalentnej 5-násobku dávky podávanej dvakrát denne u ľudí v prepočte na mg/m2.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

manitol (E421)
mikrokryštalická celulóza povidón
sodná soľ karboxymetylškrobu
silicifikovaná mikrokryštalická celulóza krospovidón
stearyl-fumarát sodný
dihydrát síranu vápenatého sukralóza
jahodová krémová príchuť

Obal tablety

oxid titaničitý (E171)
hypromelóza makrogol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou. Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú. Vysúšadlo nevyberajte. Vysúšadlo neprehltnite.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľašky z HDPE (polyetylénu s vysokou hustotou) uzavreté detskými bezpečnostnými polypropylénovými uzávermi so závitom, s polyetylénovou krycou membránou zatavenou za indukčného tepla. Fľašky obsahujú 60 dispergovateľných tabliet a vysúšadlo.

Súčasťou balenia je dávkovacia odmerka a perorálna striekačka, ktoré sú vyrobené z polypropylénu a ktoré sú kalibrované. Piest striekačky je vyrobený z HDPE.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Podrobné pokyny na rozpustenie tablety sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa (pozri
Podrobný návod na použitie).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/892/007

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. januára 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. septembra 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Názov lieku	ATC	V	T	P. cena	Poisťovňa	Pacient
TIVICAY 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x10 mg (fľ.HDPE)	J05AX12Dolutegravir	Rx	O	n/a	n/a	n/a
TIVICAY 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90x10 mg (fľ.HDPE)	J05AX12Dolutegravir	Rx	O	n/a	n/a	n/a
TIVICAY 25 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x25 mg (fľ.HDPE)	J05AX12Dolutegravir	Rx	O	n/a	n/a	n/a
TIVICAY 25 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90x25 mg (fľ.HDPE)	J05AX12Dolutegravir	Rx	O	n/a	n/a	n/a
TIVICAY 50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x50 mg (fľ.HDPE)	J05AX12Dolutegravir	Rx	O	558,98	558,98	0,00
TIVICAY 50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90x50 mg (fľ.HDPE)	J05AX12Dolutegravir	Rx	O	n/a	n/a	n/a