TENZAR 10 MG tbl flm 28x10 mg (blis.PA/Al/PVC)

Hyperkaliémia
Rovnako ako pri liečbe inými antagonistami angionetzínu II a ACE inhibítormi, môže hyperkaliémia vzniknúť aj pri aplikácii olmesartan-medoxomilu, zvlášť u pacientov s poškodením funkcie obličiek
a /alebo srdcovým zlyhaním (pozri časť 4.5). U rizikových pacientov sa odporúča dôsledné monitorovanie hladiny draslíka v sére.

Lítium
Kombinácia olmesartan-medoxomilu s lítiom sa rovnako ako u iných antagonistov receptorov angiotenzínu II neodporúča (pozri časť 4.5).

Stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne; obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Mimoriadnu pozornosť treba venovať pacientom s aortálnou stenózou alebo stenózou mitrálnej chlopne, alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, rovnako ako u iných liečiv
s vazodilatačným účinkom.

Primárny aldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldsoteronizmom obvykle neodpovedajú na antihypertenzíva, ktorých mechanizmom účinku je inhibícia renín-angiotenzínového systému. Použitie olmesartan- medoxomilu sa preto u týchto pacientov neodporúča.

Etnické rozdiely
Znižovanie krvného tlaku olmesartan-medoxomilom rovnako ako inými antagonistami angiotenzínu
II je o niečo nižšie u čiernej populácie ako u ostatných pacientov. Príčinou je pravdepodobne vyššia prevalencia nízkorenínového statusu u čiernej populácie s hypertenziou.

Iné
Príliš prudké zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo ischemickým cerebrovaskulárnym ochorením môže vyvolať rovnako ako u iných antihypertenzívnych liečiv
infarkt myokardu alebo mozgovú príhodu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv iných liečiv na olmesartan-medoxomil

Náhrady draslíka a draslík šetriace diuretiká
Zo skúseností s používaním iných liečiv ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém spolu
s diuretikami šetriacimi draslík, náhradami draslíka, náhradami solí s obsahom draslíka alebo inými liečivami, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín) vyplýva, že môže dôjsť
k zvýšeniu hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.4). Súčasné užívanie takýchto liečiv sa preto neodporúča.

Súbežná liečba inými antihypertenzívami
Súčasným užívaním iných antihypertenzív sa antihypertenzívny účinok olmesartan-medoxomilu môže zosilniť.

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID)
NSAID (vrátane kyseliny acetylsalicylovej v dávkach > 3 g /deň a tiež COX-2 inhibítorov)
a antagonisty receptorov angiontezínu II môžu pôsobiť synergicky znižovaním glomerulárnej fitrácie. Rizikom ich súčasnej aplikácie je preto výskyt akútneho renálneho zlyhania. Odporúča sa preto monitorovanie renálnych funkcií na začiatku terapie, ako aj pravidelná hydratácia pacienta.
Okrem toho súčasná aplikácia môže znížiť antihypertenzívny účinok antagonistov receptorov
angiontenzínu II, čo vedie k čiastočnej strate účinnosti.

Iné liečivá
Po terapii antacidom (hydroxid hlinito-horečnatý) sa pozorovala mierna redukcia biologickej dostupnosti olmesartan-medoxomilu. Súčasná aplikácia warfarínu a digoxínu nemala žiaden vplyv
na farmakokinetiku olmesartanu.

Vplyv olmesartan-medoxomilu na iné liečivá

Lítium
Popísané je reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií lítia a toxicity počas jeho súbežnej aplikácie s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín a antagonistami angiotenzínu II. Používanie olmesartan-medoxomilu v kombinácii s lítiom sa preto neodporúča (pozri časť 4.4).
Pokiaľ je táto kombinácia potrebná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladín lítia v sére.

Iné liečivá
V špecifických klinických štúdiách sa u zdravých dobrovoľníkoch študovali kombinácie s warfarínom, digoxínom, antacidom (hydroxid hlinito-horečnatý), hydrochlorotiazidom
a pravastatinom. Nezistili sa žiadne klinicky významné interakcie a najmä olmesartan-medoxomil nemá signifikantný vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku warfarínu alebo
farmakokinetiku digoxínu.

Olmesartan nemá klinicky významný inhibičný efekt in vitro na enzýmy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19,
2D6, 2E1 a 3A4 ľudského cytochrómu P450 a žiadny, alebo minimálny indukčný efekt na aktivitu cytochrómu P450 u potkana. Na základe týchto výsledkov sa in vivo interakčné štúdie so známymi inhibítormi a induktormi enzýmov cytochrómu P450 nerobili, pretože sa nedajú predpokladať žiadne klinicky významné interakcie medzi olmesartanom a liečivami, ktoré sa metabolizujú horeuvedenými enzýmami cytochrómu P450.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie

Gravidita (pozri časť4.3)
Doposiaľ nie sú žiadne skúsenosti s používaním olmesartan-medoxomilu u gravidných žien. Vzhľadom na známu skutočnosť, že liečivá, ktoré účinkujú priamo cez renín-angiotenzínový systém podávané v druhom a treťom trimestri gravidity môžu spôsobiť poškodenie plodu
a novorodenca (hypotenzia, renálna dysfunkcia, oligúria a /alebo anúria, oligohrydramnióza, hypoplázia lebky, retardácia intrauterinného rastu, hypoplázia pľúc, abnormality tváre, kontraktúry končatín), dokonca aj smrť.
Na základe uvedeného je liečba olmesartan-medoxomilom, rovnako ako ostatnými liečivami tejto skupiny, kontraindikovaná v druhom a treťom trimestri gravidity. Navyše sa olmesartan-medoxomil nesmie podávať ani v prvom trimestri. Pokiaľ pacientka otehotnie počas liečby, podávanie olmesartan-medoxomilu sa musí čo najskôr prerušiť.

Laktácia (pozri časť4.3)
Olmesartan sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov, ale nie známe, či sa vylučuje aj do
ľudského mlieka. Matky počas liečby olmesartan-medoxomilom nesmú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Vplyv lieku Tenzar® na schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje sa cielene neštudoval. Vo vzťahu k uvedeným činnostiam treba vziať do úvahy, že u pacientov, ktorí užívajú antihypertenzíva sa občas môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky
V dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách, kde sa olmesartan podával
v monoterapii, incidencia nežiaducich účinkov spojených s liečbou bola 42,4 % u olmesartan- medoxomilu a 40,9 % u placeba. Počas dlhodobej terapie (2 roky), incidencia prerušenia liečby v dôsledku výskytu nežiaducich účinkov pri podávaní olmesartan-medoxomilu 10 – 20 mg raz denne bola 3,7 %.

V placebom kontrolovaných štúdiách, kde sa olmesartan podával v monoterapii, jediným nežiaducim účinkom, ktorý bol jednoznačne dôsledkom terapie boli závraty (2,5 % u olmesartan- medoxomilu, 0,9 % u placeba).

Nežiaduce účinky zaznamenané počas všetkých klinických štúdií s olmesartan-medoxomilom
(vrátane štúdií – liečivo kontrolované placebom) bez ohľadu na kauzalitu alebo incidenciu v skupine s placebom, sú uvedené ďalej.

Frekvencia výskytu je definovaná nasledovne:
- časté: ≥1 /100, < 1 /10
- menej časté: ≥1 /1000, < 1 /100
- zriedkavé: ≥1 /10000, < 1 /1000
- veľmi zriedkavé: < 1 /10000

Uvedené sú všetky bežne sa vyskytujúce nežiaduce účinky a ďalšie, ktoré majú potenciálnu klinickú závažnosť.

Poruchy centrálneho nervového systému
Časté: závraty
Menej časté: vertigo

Kardiovaskulárne poruchy
Zriedkavé: hypotenzia

Poruchy myo /endo /perikardiálne a poruchy chlopní
Menej časté: angina pectoris

Poruchy respiračného systému
Časté: bronchitída, kašeľ, faryngitída, rinitída

Gastrointestinálne poruchy
Časté: abdominálna bolesť, hnačka, dyspepsia, gastroenteritída, nauzea

Poruchy kože a kožných adnexov
Menej časté: raš
Vzhľadom na to, že angioedém sa u iných antagonistov angiotenzínu II popisuje veľmi zriedkavo, je možnosť jeho vzniku pri terapii olmesartan-medoxomilom veľmi zriedkavá.

Poruchy svalovo-kostrového systému
Časté: artritída, bolesti chrbta, bolesti skeletu

Poruchy močového systému
Časté: hematúria, infekcie močového traktu

Celkové poruchy
Časté: bolesti na hrudi, únava, symptómy podobné chrípke, periférny edém, bolesť

Laboratórne parametre
V placebom kontrolovaných štúdiách bola v skupine, ktorá dostávala olmesartan-medoxomil
v monoterapii o niečo vyššia hypertriglyceridémia (2,0 % oproti 1,1 %) a kreatinín fosfokináza (1,3
% oproti 0,7 %) oproti placebu.

Nežiaduce účinky zaznamenané v klinických štúdiách s olmesartan-medoxomilom (štúdie kontrolované placebom aj bez takejto kontroly) týkajúce sa laboratórnych parametrov, bez ohľadu na príčinnú súvislosť alebo incidenciu k placebu boli nasledovné:

Metabolické a nutričné poruchy
Časté: zvýšená kreatinín fosfokináza, hypertriglyceridémia, hyperurikémia
Zriedkavé: hyperkaliémia

Poruchy pečene a biliárne poruchy
Časté: zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním olmesartan-medoxomilu u ľudí sú len malé skúsenosti. Najpravdepodobnejším príznakom predávkovania je hypotenzia.

Pokiaľ by prišlo k predávkovaniu, pacienta treba starostlivo monitorovať a začať symptomatickú a podpornú liečbu.

Zatiaľ nie sú informácie, či je olamesartan dialyzovateľný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina
antagonista angiotenzínu II, ATC kód: C09CA

Olmesartan-medoxomil je silný, perorálne účinný selektívny antagonista receptora angiotenzínu II (typ AT1). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu II sprostredkované AT1 receptormi, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu II. Dôsledkom selektívneho antagonizmu AT1 receptorov angiotenzínu II je zvýšenie plazmatickej hladiny renínu, koncentrácie angiotenzínu I a angiotenzínu II a určité zníženie plazmatickej koncentrácie aldosterónu.

Angiotenzín II je primárne vazoaktívny hormón renín – angiotenzín – aldosterónového systému a má signifikantnú úlohu v patofyziológii hypertenzie, ktorá vzniká cez typ 1 (AT1) receptory.

U pacientov s hypertenziou aplikácia olmesartan-medoxomilu vyvolá dlhotrvajúce zníženie krvného tlaku v artériách, ktoré závisí od dávky. Doposiaľ nie sú informácie, že by došlo k hypotenzii po prvej dávke, tachyfylaxii počas dlhodobej liečby alebo k rebound hypertenzii po prerušení liečby.

Dávkovaním olmesartan-medoxomilu jeden krát denne sa dosiahne účinný plynulý pokles krvného tlaku v intervale 24 hodín. Pri dávkovaní 1 krát denne sa dosiahol podobný pokles krvného tlaku ako pri aplikácii rovnakej dennej dávky rozdelenej na 2 denné dávky.

Pri kontinuálnej liečbe sa maximálny pokles krvného tlaku dosiahne do 8 týždňov po začatí liečby, hoci podstatný pokles krvného tlaku sa pozoruje po 2 týždňoch. Súbežná terapia
s hydrochlorotiazidom má aditívny efekt na pokles krvného tlaku, pacienti ju dobre tolerujú. Vplyv olmesartanu na morbiditu a mortalitu nie je doteraz známy.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia'
Olmesartan medoxomil je prodrug, rýchle sa konvertuje na farmakologicky aktívny metabolit olmesartan esterázami v črevnej sliznici a v portálnej krvi počas absorpcie z gastrointestinálneho traktu.
V plazme alebo exkrétoch sa nenašiel intaktný olmesartan-medoxomil alebo intaktný bočný
reťazec medoxomilu. Stredná absolútna biologická dostupnosť olmesartanu z tabletovej formy je
25,6 %.

Stredná vrcholová plazmatická koncentrácia (Cmax) olmesartanu sa dosiahne približne do 2 hodín po perorálnom podaní olmesartan-medoxomilu, plazmatická koncentrácia olmesartanu sa zvyšuje približne lineárne so zvyšujúcimi sa jednorazovými perorálnymi dávkami až do dávky asi 80 mg.

Potrava mala minimálny vplyv na biologickú dostupnosť olmesartanu, preto sa olmesartan- medoxomil môže podávať s jedlom, ale aj bez jedla.
Nezistili sa klinicky závažné rozdiely vo farmakokinetike olmesartanu vo vzťahu k pohlaviu. Olmesartan sa pevne viaže na plazmatické proteíny (99,7 %), ale potenciál pre klinicky významné
interakcie podmienené vytesňovaním z väzby na proteíny medzi olmesartanom a inými súčasne
podávanými liečivami, ktoré sa pevne viažu na plazmatické proteíny je nízky (ako sa potvrdilo chýbaním klinicky signifikatných interakcií medzi olmesartan-medoxomilom a warfarínom). Väzba

olmesartanu na krvné bunky je zanedbateľná. Stredný distribučný objem po intravenóznom podaní je nízky (16 – 29 l).

Metabolizmus a eliminácia
Celkový plazmatický klírens bol typicky 1,3 l /h (CV, 19 %) a bol relatívne mierne porovnateľný
s prietokom krvi pečeňou (cca 30 l /h). Po jednej perorálnej dávke 14C značkovaného olmesartan- medoxomilu sa 10 – 16 % podanej rádioaktivity vylúčilo močom (veľká väčšina podanej dávky do
24 hodín) a zvyšná časť zachytenej rádioaktivity sa vylúčila stolicou. Na základe systémovej
dostupnosti 25,6 % sa dá vypočítať, že olmesartan sa eliminuje obličkami (cca 40 %) aj hepatobiliárne (cca 60 %).
V rádioaktívnom materiáli, ktorý sa získal po eliminácii sa identifikoval len olmesartan, žiadne iné signifikatné metabolity sa nedetegovali. Enterohepatálne recyklovanie olmesartanu je minimálne. Vzhľadom na to, že veľká časť olmesartanu sa vylučuje žlčovými cestami, u pacientov s biliárnou
obštrukciou je jeho použitie kontraindikované (pozri 4.3).

Terminálny polčas eliminácie olmesartanu sa pohyboval medzi 10 a 15 hodinami po viacnásobnom perorálnom dávkovaní. Rovnovážny stav sa dosiahol po prvých niekoľkých dávkach, po 14 dňoch opakovaného podávania sa nedokázala ďalšia akumulácia. Renálny klírens bol približne 0,5 –0,7 l
/h a nebol závislý od dávky.

Farmakokinetika u špeciálnej populácie
Starší pacienti
AUC v rovnovážnom stave sa u hypertenzívnych pacientov vo veku 65 – 75 rokov zvýšila približne o 35 %, u pacientov vo veku nad 75 rokov približne o 44 % v porovnaní s mladšou vekovou
skupinou (pozri 4.2)

Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov, ktorí mali poškodenie funkcie obličiek sa AUC v rovnovážnom stave zvýšila o 62 %,
82 % a 179 % u mierneho, stredne ťažkého alebo ťažkého poškodenia v porovnaní so zdravými pacientmi. (pozri časť 4.2 a 4.4)

Poškodenie funkcie pečene
Po jednorázovej perorálnej dávke boli hodnoty AUC olmesartanu vyššie o 6 % a 65 % u pacientov s miernym a stredne ťažkým poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravou kontrolnou
skupinou. Nenaviazaná časť olmesartanu po dvoch hodinách po podaní zdravým subjektom, pacientom s miernym a stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bola 0,26 %, 0,34 % a 0,41
%. Olmesartan-medoxomil sa nestanovoval u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene
(pozri časť 4.2, 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách chronickej toxicity na potkanoch a psoch mal olmesartan medoxomil podobné účinky ako iné antagonisty AT1 receptorov a ACE inihibítory: v krvi bola zvýšená hodnota močoviny (BUN) a kreatinínu (vyvolaná funkčnými zmenami na obličkách zapríčinené blokovaním AT1 receptorov), redukcia váhy srdca, zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), histologické nálezy poškodenia obličiek (regeneratívne lézie renálneho epitelu, zhrubnnutie bazálnej membrány, dilatácia tubulov). Tieto nežiaduce reakcie spôsobené farmakologickou aktivitou olemsartan-medoxomilu sa vyskytli aj v predklinických štúdiách s inými antagonistami AT1 receptorov a ACE inhibítormi, dajú sa redukovať simultánym perorálnym podaním chloridu sodného.

U obidvoch druhov sa zistilo zvýšenie renínovej aktivity v plazme a hypertrofia /hyperplázia juxtaglomerulárnych buniek v obličkách. Zistené zmeny sú typické pre skupinu ACE inhibítorov a pre iné antagonisty AT1 receptorov, zdá sa však, že nemajú žiadnu klinickú významnosť.

Rovnako ako iné antagonisty AT1 receptorov, aj olemsartan-medoxomil zvyšoval incidenciu chromozómových zlomov na bunkových kultúrach in vitro. V niekoľkých in vivo štúdiách
s olmesartan-medoxomilom podávaným vo veľmi vysokých dávkach, až do 2000 mg /kg per os, sa nezistil žiaden významný efekt. Celkové údaje z testovania komplexnej genotoxicity poukazujú, že
je veľmi nepravdepodobné, že by v klinických podmienkach mal olmesartan genotoxický efekt.

Olmesartan-medoxomil nebol karcinogénny ani u potkanov v štúdii trvajúcej 2 roky, ani u myší v dvoch 6 mesačných štúdiách karcinogenicity za použitia transgénových modelov.

V reprodukčných štúdiách na potkanoch olmesartan-medoxomil neovplyvňoval fertilitu a nezistil sa žiaden teratogénny účinok. Rovnako ako u iných antagonistov angiotenzínu II, aj po expozícii olmesartan-medoxomilu sa znížilo prežívanie potomstva, a došlo k dilatácii panvičky obličiek po expozícii samíc v neskorých štádiách gravidity a počas laktácie. Všeobecne sa dá skonštatovať, že rovnako ako iné antihypertenzíva, aj olmesartan-medoxomil bol toxickejší pre gravidné králiky ako pre gravidné potkany, avšak bez žiadnej indikácie fetotoxicity.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, hyprolosum, magnesii stearas

Obal tablety
titanii dioxidum (E 171), talcum, hypromellosum

6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti
3 roky

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Žiadne špeciálne upozornenia
Uchovávať mimo dosahu detí!

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Vnútorný obal:
Veľkosť balenia:
hliníkové blistre z laminovaného polyamidu /Al /polyvinylchloridu
14, 28, 56 a 98 filmom obalených tabliet

Firma nemusí dodávať všetky veľkosti balenia.

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Žiadne špeciálne upozornenia.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Berlin Chemie AG (Menarini Group) Glienicker Weg 125
12489
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


9. DÁTUM REGISTRÁCIE


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
apríl 2004