TELMISARTAN SANDOZ 40 MG TABLETY tbl 28x40 mg (blis.Al/Al)

ečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nemá dávkovanie presiahnuť 40 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4).

Starší ľudia
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Deti a dospievajúci
Telmisartan Sandoz sa neodporúča podávať deťom mladším ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1)
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)
- Obštrukčné žlčové poruchy
- Ťažké poškodenie funkcie pečene

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Gravidita

Liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa nesmie začať počas gravidity. Pokiaľ nie je nevyhnutné pokračovať v liečbe antagonistami receptora angiotenzínu II, pacientky plánujúce otehotnieť majú byť prestavené na alternatívne antihypertenzné liečby s preukázaným bezpečnostným profilom pri používaní v gravidite. Ak je potvrdená gravidita, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí ihneď ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Poškodenie funkcie pečene

Keďže telmisartan sa vylučuje prevažne žlčou, Telmisartan Sandoz sa nemá podávať pacientom s cholestázou, obštrukčnými žlčovými poruchami alebo ťažkou insuficienciou pečene (pozri časť 4.3). U týchto pacientov možno očakávať znížený hepatálny klírens telmisartanu. Telmisartan Sandoz sa má podávať iba s opatrnosťou pacientom s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene.

Renovaskulárna hypertenzia

Ak sa pacienti s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky liečia liekmi pôsobiacimi prostredníctvom inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón, je u nich zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie.

Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličky

Ak sa Telmisartan Sandoz používa u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, odporúča sa pravidelné monitorovanie sérových hladín draslíka a kreatinínu. Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním Telmisartanu Sandoz pacientom po nedávnej transplantácii obličky.

Intravaskulárna hypovolémia

U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka kvôli silnej diuretickej liečbe, obmedzeniu soli diétou, hnačke alebo vracaniu, sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia, najmä po podaní prvej dávky. Takéto stavy sa musia pred začatím liečby Telmisartanom Sandoz upraviť. Pred podávaním Telmisartanu Sandoz sa má upraviť deplécia objemu a/alebo sodíka.

Dvojitá blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón

V dôsledku inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón boli u citlivých jedincov zaznamenané hypotenzia, synkopa, hyperkaliémia a zmeny v renálnej funkcii (vrátane akútneho renálneho zlyhania), najmä v kombinácii s liekmi ovplyvňujúcimi tento systém. Z tohto dôvodu sa u pacientov s už kontrolovaným krvným tlakom neodporúča dvojitá blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. prídavnou liečbou ACE inhibítormi k antagonistom receptoru angiotenzínu II). Liečba sa má obmedziť na individuálne definované prípady a starostlivo sa majú monitorovať renálne funkcie.

Iné stavy spojené so stimuláciou systému renín-angiotenzín-aldosterón

U pacientov, ktorých vaskulárny tonus a renálna funkcia závisia prevažne od činnosti systému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. pacienti so závažným kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie) bola liečba s liekmi ovplyvňujúcimi tento systém spojená s výskytom hypotenzie, hyperazotémie, oligúrie alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním (pozri časť 4.8).

Primárny aldosteronizmus

Pacienti s primárnym aldosteronizmom obvykle nereagujú na antihypertenzné lieky pôsobiace prostredníctvom inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón. Použitie telmisartanu sa preto neodporúča.

Stenóza aorty a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Tak ako pri iných vazodilatanciách, u pacientov so stenózou aorty alebo mitrálnej chlopne alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je nutná osobitná pozornosť.

Hyperkaliémia

Použitie liekov ovplyvňujúcich systém renín-angiotenzín-aldosterón môže spôsobiť hyperkaliémiu.
U starších pacientov, u pacientov s renálnou insuficienciou, u diabetikov, u pacientov súbežne liečených s inými liekmi potenciálne zvyšujúcimi hladinu draslíka a/alebo u pacientov s pridruženými stavmi, môže byť hyperkaliémia fatálna.

Pred zvážením súbežnej liečby liekmi ovplyvňujúcimi systém renín-angiotenzín-aldosterón sa má zhodnotiť pomer prínosu a rizika.

Hlavnými rizikovými faktormi pre vznik hyperkaliémie, ktoré je nutné zvážiť, sú:

· Diabetes mellitus, poškodenie funkcie obličiek, vek (> 70 rokov)
· Kombinovaná liečba s jedným alebo viacerými liekmi, ktoré ovplyvňujú systém renín-angiotenzín-aldosterón a/alebo doplnkami draslíka. Lieky alebo terapeutické skupiny liekov, ktoré môžu vyvolať hyperkaliémiu, sú náhrady solí s obsahom draslíka, draslík-šetriace diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptora angiotenzínu II, nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov COX-2), heparín, imunosupresíva (cyklosporín alebo takrolimus) a trimetoprim.
· Pridružené stavy, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza, zhoršenie renálnej funkcie, náhle zhoršenie stavu obličiek (napr. infekčné ochorenie), odumieranie buniek (napr. akútna ischémia končatín, rabdomyolýza, rozsiahla trauma).

U rizikových pacientov sa odporúča dôkladné monitorovanie hladín draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Etnické rozdiely

Tak ako sa pozorovalo pri ACE inhibítoroch, aj telmisartan a iné antagonisty receptora angiotenzínu II sú menej účinné v znižovaní krvného tlaku u ľudí čiernej pleti ako u ostatných, pravdepodobne z dôvodu vyššieho výskytu nízkorenínových stavov u hypertenznej populácie s čiernou pleťou.

Iné

Tak ako pri inom antihypertenzíve, výrazné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo s ischemickým kardiovaskulárnym ochorením môže viesť k infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhode.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie interakcií boli vykonané len u dospelých.
Tak ako iné lieky pôsobiace na systém renín-angiotenzín-aldosterón, aj telmisartan môže vyvolať hyperkaliémiu (pozri časť 4.4). Riziko môže byť zvýšené pri kombinovanej liečbe s inými liekmi taktiež potenciálne vyvolávajúcimi hyperkaliémiu (náhrady solí s obsahom draslíka, draslík-šetriace diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptora angiotenzínu II, nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov COX-2), heparín, imunosupresíva (cyklosporín alebo takrolimus) a trimetoprim).
Výskyt hyperkaliémie závisí od pridružených rizikových faktorov. Riziko je zvýšené v prípade podávania vyššie uvedených kombinácii liekov. Riziko je obzvlášť vysoké pri podávaní v kombinácii s draslík-šetriacimi diuretikami a s náhradami solí s obsahom draslíka. Napríklad, kombinácia s ACE inhibítormi alebo NSAID predstavuje nižšie riziko za predpokladu dôsledného dodržania odporúčaní na používanie.

Súbežné užívanie, ktoré sa neodporúča

Draslík-šetriace diuretiká alebo doplnky solí

Antagonisty receptora angiotenzínu II, ako je telmisartan, zmierňujú straty draslíka spôsobené diuretikami. Draslík-šetriace diuretiká, napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid, doplnky draslíka alebo náhrady solí s obsahom draslíka môžu viesť významnému zvýšeniu sérového draslíka. Ak je súbežné podávanie indikované pri dokázanej hypokaliémii, majú sa používať s opatrnosťou a pravidelne sa majú monitorovať sérové hladiny draslíka.

Lítium

Pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a antagonistami receptora angiotenzínu II, vrátane telmisartanu, bol zaznamenaný reverzibilný nárast sérových koncentrácií lítia a toxicity. Ak je použitie tejto kombinácie nevyhnutné, odporúča sa dôsledné monitorovanie sérových hladín lítia.

Súbežné užívanie, ktoré vyžaduje opatrnosť

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)

NSAID (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizápalových dávkovacích režimoch, inhibítory COX-2 a neselektívne NSAID) môžu znížiť antihypertenzný účinok antagonistov receptora angiotenzínu II. U niektorých pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (napr. dehydrovaných pacientov alebo starších pacientov so zníženou funkciou obličiek) vedie súbežné podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II a látok inhibujúcich cyklooxygenázu k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania, ktoré je obvykle reverzibilné. Táto kombinácia sa má preto podávať s opatrnosťou, hlavne u starších pacientov. Pacienti majú byť adekvátne hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie funkcie obličiek po začatí súbežnej liečby a následne v pravidelných intervaloch.
V jednej štúdii súbežné podávanie telmisartanu a ramiprilu viedlo až k 2,5‑násobnému zvýšeniu hodnôt AUC_0-24 a C_max ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy.

Diuretiká (tiazidové alebo slučkové diuretiká)

Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík, ako je furosemid (sľučkové diuretikum) a hydrochlorotiazid (tiazidové diuretikum) môže viesť k deplécii objemu, a tým k riziku hypotenzie po začatí liečby telmisartanom.

Pri súbežnom užívaní treba zvážiť

Iné antihypertenzíva

Účinok telmisartanu na znižovanie krvného tlaku môže byť zosilnený pri súbežnom užívaní iných antihypertenzív.

Na základe farmakologických vlastností možno očakávať, že nasledujúce liečivá môžu zosilniť hypotenzný účinok všetkých antihypertenzív, vrátane telmisartanu: baklofen, amifostín. Navyše, ortostatická hypotenzia môže byť zhoršená alkoholom, barbiturátmi, narkotikami alebo antidepresívami.

Kortikosteroidy (systémové použitie)

Zníženie antihypertenzného účinku.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita


Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Telmisartanu Sandoz u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení sa účinku ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie sú preukázané. Napriek tomu, nie je možné vylúčiť malé zvýšenie rizika. Pokiaľ neexistujú kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov receptora angiotenzínu II, pre túto triedu liečiv sú riziká podobné. Pokiaľ nie je nevyhnutné pokračovať v liečbe antagonistami receptora angiotenzínu II, pacientky plánujúce otehotnieť majú byť prestavené na alternatívne antihypertenzné liečby s preukázaným bezpečnostným profilom pri používaní v gravidite. Ak je potvrdená gravidita, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí ihneď ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že vystavenie sa účinku antagonistom receptora angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva fetotoxicitu u ľudí (zhoršenie renálnej funkcie, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak došlo k expozícii antagonistom receptora angiotenzínu II od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali antagonisty receptora angiotenzínu II, majú byť starostlivo pozorované kvôli riziku hypotenzie (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Laktácia

Keďže nie sú dostupné žiadne údaje o použití Telmisartanu Sandoz počas laktácie, Telmisartan Sandoz sa neodporúča používať a majú sa uprednostniť alternatívne liečby s lepšie preukázanými profilmi bezpečnosti pri užívaní počas laktácie, najmä pri dojčení novorodencov a predčasne narodených detí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je však nutné zvážiť, že počas antihypertenznej liečby sa môžu ojedinele vyskytnúť závraty a ospanlivosť.

4.8 Nežiaduce účinky

V kontrolovaných skúšaniach u pacientov s hypertenziou bol celkový hlásený výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou telmisartanom (41,4 %) porovnateľný s placebom (43,9 %). Výskyt nežiaducich udalostí nezávisel od dávky a nebola preukázaná súvislosť s pohlavím, vekom ani rasou pacientov. U pacientov liečených z dôvodu zníženia kardiovaskulárnej morbidity bol profil bezpečnosti telmisartanu podobný ako u hypertenzných pacientov.

Nežiaduce reakcie na liek uvedené nižšie boli zhromaždené zo všetkých kontrolovaných klinických skúšaní u pacientov s hypertenziou a z post-marketingových hlásení. V zozname sa brali do úvahy aj závažné nežiaduce udalosti a nežiaduce udalosti vedúce k prerušeniu liečby, ktoré boli zaznamenané v troch dlhodobých klinických štúdiách zahŕňajúcich 21 642 pacientov liečených telmisartanom z dôvodu zníženia kardiovaskulárnej morbidity v priebehu až 6 rokov.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu za použitia nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (³ 1/10)
časté (³ 1/100 až < 1/10)
menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100)
zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000)
veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy
Menej časté: infekcie horných dýchacích ciest, vrátane faryngitídy a sinusitídy, infekcie močových ciest, vrátane cystitídy
Neznáme: sepsa, aj s fatálnym následkom*

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: anémia
Zriedkavé: trombocytopénia
Neznáme: eozinofília

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: hypersenzitivita
Neznáme: anafylaktická reakcia

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: hyperkaliémia

Psychické poruchy
Menej časté: depresia, insomnia
Zriedkavé: úzkosť

Poruchy nervového systému
Menej časté: synkopa

Poruchy oka
Zriedkavé: poruchy videnia

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: vertigo

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: bradykardia
Zriedkavé: tachykardia

Poruchy ciev
Menej časté: hypotenzia**, ortostatická hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: bolesť brucha, diarea, dyspepsia, flatulencia, vracanie
Zriedkavé: žalúdočný diskomfort, sucho v ústach

Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: abnormálna funkcia pečene/poruchy pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: hyperhidróza, pruritus, exantém
Zriedkavé: erytém, angioedém, lieková erupcia, toxická kožná erupcia, ekzém
Neznáme: urtikária

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: myalgia, bolesť chrbta (napr. ischias), svalové kŕče
Zriedkavé: artralgia, bolesť v končatinách
Neznáme: bolesť šliach (symptómy podobné tendinitíde)

Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Poškodenie funkcie obličiek, vrátane akútneho renálneho zlyhania

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: bolesť na hrudi, asténia (slabosť)
Zriedkavé: ochorenie podobné chrípke

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: zvýšenie hodnôt kreatinínu v krvi
Zriedkavé: zvýšenie hodnôt kyseliny močovej v krvi, zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, zvýšenie hodnôt kreatínfosfokinázy v krvi, zníženie hodnôt hemoglobínu.

*V klinickom skúšaní PRoFESS sa po podaní telmisartanu, v porovnaní s placebom, pozoroval zvýšený výskyt sepsy. Táto nežiaduca udalosť môže byť náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmom, ktorý v súčasnosti nie je známy (pozri časť 5.1).

**Hlásené ako časté u pacientov s kontrolovaným krvným tlakom, ktorí boli liečení telmisartanom z dôvodu zníženia kardiovaskulárnej morbidity na najvyššej úrovni štandardnej liečby.

4.9 Predávkovanie

Vo vzťahu k predávkovaniu u ľudí sú dostupné iba obmedzené údaje.

Symptómy:
Najdôležitejšími symptómami predávkovania telmisartanom boli hypotenzia a tachykardia; zaznamenala sa tiež bradykardia, závraty, zvýšenie hodnôt kreatinínu v sére a akútne renálne zlyhanie.

Liečba:
Telmisartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Pacient má byť starostlivo monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Liečba závisí od času požitia a závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú vyvolanie vracania a/alebo výplach žalúdka. Pri liečbe predávkovania môže byť užitočné aktívne uhlie. Pravidelne je nutné monitorovať sérové elektrolyty a kreatinín. Ak sa objaví hypotenzia, pacient má byť uložený do polohy na chrbte a ihneď mu treba podať náhrady soli a objemu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty receptora angiotenzínu II, samotné
ATC kód: C09CA07

Mechanizmus účinku
Telmisartan je perorálne aktívny a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II (typ AT₁). Telmisartan vytesňuje s veľmi vysokou afinitou angiotenzín II z jeho väzbového miesta na subtype receptora AT₁, ktorý je zodpovedný za známe pôsobenie angiotenzínu II. Telmisartan nevykazuje žiadnu parciálnu agonistickú účinnosť na AT₁ receptore. Telmisartan sa selektívne viaže na AT₁ receptor. Väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom, vrátane AT₂ a iným menej charakterizovaným AT receptorom. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú podávaním telmisartanu. Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý taktiež odbúrava bradykinín. Z tohto dôvodu sa neočakáva, že sa zosilnia bradykinínom sprostredkované nežiaduce účinky.

U ľudí dávka 80 mg telmisartanu takmer úplne inhibuje angiotenzínom II vyvolané zvýšenie tlaku krvi. Inhibičný účinok zotrváva počas 24 hodín a je merateľný do 48 hodín.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Liečba esenciálnej hypertenzie
Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzný účinok postupne prejavuje v priebehu 3 hodín. Maximálne zníženie krvného tlaku sa zvyčajne dosiahne po 4 až 8 týždňoch od začiatku liečby a pretrváva počas dlhodobej liečby.
Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzný účinok pretrváva
konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou dávkou. Toto
potvrdzujú pomery najnižšej a najvyššej koncentrácie, ktoré boli po podaní dávok 40 a 80 mg telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach trvalo nad 80 %. Je zrejmý vzťah dávky k času návratu na základnú úroveň systolického tlaku krvi (STK). Z tohto hľadiska sú údaje týkajúce sa diastolického krvného tlaku (DTK) rozporné.

U pacientov s hypertenziou znižuje telmisartan tak systolický, ako aj diastolický krvný tlak bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. Diuretický a natriuretický účinok prínosu lieku k jeho hypotenznému pôsobeniu sa ešte len bude určovať. Antihypertenzná účinnosť telmisartanu je porovnateľná s účinnosťou predstaviteľov iných tried antihypertenzív (bola preukázaná v klinických skúšaniach porovnávajúcich telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlorotiazidom a lizinoprilom).
Po náhlom prerušení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou v priebehu niekoľkých dní bez dôkazu o rebound hypertenzii.'
Výskyt suchého kašľa bol u pacientov liečených telmisartanom významne nižší ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúšaniach priamo porovnávajúcich tieto dve antihypertenzné liečby.

Kardiovaskulárna prevencia
Štúdia ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinácie telmisartanu s ramiprilom v kardiovaskulárnych ukazovateľoch u 25 620 pacientov vo veku 55 rokov alebo starších s anamnézou koronárneho ochorenia srdca, cievnej mozgovej príhody, prechodného ischemického ataku (transient ischemic attack, TIA), periférneho vaskulárneho ochorenia alebo diabetes mellitus 2. typu sprevádzaného príznakmi poškodenia cieľového orgánu (t.j. retinopatia, hypertrofia ľavej komory, makro- alebo mikroalbuminúria), čo je populácia s vysokým rizikom kardiovaskulárnych príhod.
Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch nasledovných liečebných skupín: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576) alebo kombinácia telmisartanu 80 mg s ramiprilom 10 mg (n = 8 502) a následne boli sledovaní priemerne počas obdobia 4,5 roka.
Telmisartan preukázal podobnú účinnosť ako ramipril pri znižovaní primárnych zložených cieľových ukazovateľov kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu kongestívneho srdcového zlyhania. Výskyt primárnych ukazovateľov bol podobný v skupine pacientov liečených telmisartanom (16,7 %) a ramiprilom (16,5 %). Pomer rizika telmisartanu v porovnaní s ramiprilom bol 1,01 (97,5 % CI 0,93‑1,10; p (non-inferiority) = 0,0019 pri hranici 1,13). Pomer všetkých prípadov mortality bol 11,6 % a 11,8 % medzi pacientmi liečenými telmisartanom a ramiprilom.

Zistilo sa, že telmisartan je podobne účinný ako ramipril vo vopred špecifikovaných sekundárnych konečných ukazovateľoch kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody [0,99 (97,5 % CI 0,90‑1,08), p (non-inferiority) = 0,0004], v primárnom ukazovateli referenčnej štúdie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), ktorá skúmala účinky ramiprilu v porovnaní s placebom.

V TRANSCEND štúdii boli randomizovaní ACE-I intolerantní pacienti na základe podobných
vstupných kritérií ako v ONTARGET štúdii do skupiny telmisartan 80 mg (n = 2 954) alebo placebo (n = 2 972), v oboch pri najvyššej úrovni štandardnej liečby. Sledovanie trvalo priemerne 4 roky a 8 mesiacov. Nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel v primárnych zložených cieľových ukazovateľoch (kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu kongestívneho srdcového zlyhania [15,7 % v skupine s telmisartanom a 17,0 % v skupine s placebom s mierou rizika 0,92 (95 % CI 0,81‑1,05; p = 0,22)]. Zistil sa prínos telmisartanu v porovnaní s placebom vo vopred špecifikovaných kompozitných sekundárnych výsledkoch pri kardiovaskulárnej smrti, nefatálnom infarkte myokardu a nefatálnej mozgovej príhode [0,87 (95 % CI 0,76‑1,00; p = 0,048)]. Nezistil sa žiaden prínos v kardiovaskulárnej mortalite (miera rizika 1,03; 95 % CI 0,85‑1,24).
U pacientov liečených telmisartanom boli kašeľ a angioedém zaznamenané menej často než u pacientov liečených ramiprilom, zatiaľ čo hypotenzia bola častejšie zaznamenaná pri telmisartane.
Kombinácia telmisartanu s ramiprilom nepriniesla ďalší prínos prevyšujúci ramipril alebo telmisartan v monoterapii. Kardiovaskulárna mortalita a všetky prípady mortality boli numericky vyššie pri kombinácii. Ďalej, v skupine s kombináciou bol významne vyšší výskyt hyperkaliémie, renálneho zlyhania, hypotenzie a synkopy. Preto sa v tejto skupine pacientov použitie kombinácie telmisartanu s ramiprilom neodporúča.

V klinickom skúšaní "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS) s 50‑ročnými a staršími pacientmi, ktorí mali nedávno cievnu mozgovú príhodu, bola po telmisartane v porovnaní s placebom zaznamenaná zvýšená incidencia sepsy 0,70 % oproti 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval spoľahlivosti 1,00‑2,06)]; incidencia smrteľných prípadov sepsy bola zvýšená u pacientov užívajúcich telmisartan (0,33 %) oproti pacientom užívajúcich placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spoľahlivosti 1,14‑3,76)]. Pozorovaná zvýšená miera výskytu sepsy v súvislosti s používaním telmisartanu môže byť buď náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmom, ktorý v súčasnosti nie je známy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Telmisartan sa absorbuje rýchlo, hoci sa absorbované množstvo líši. Priemerná absolútna biologická dostupnosť telmisartanu je okolo 50 %. Keď sa telmisartan užíva s jedlom, redukcia plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC_0-∞) telmisartanu sa mení od približne 6 % (40 mg dávka) do približne 19 % (160 mg dávka). Plazmatické koncentrácie telmisartanu sú podobné 3 hodiny po podaní nalačno alebo s jedlom.

Linearita/nelinearita

Nepredpokladá sa, že by malé zníženie AUC zapríčinilo zníženie terapeutickej účinnosti.
Medzi dávkami a plazmatickými hladinami nie je lineárny vzťah. C_max a v menšej miere AUC sa pri dávkach nad 40 mg zvyšujú disproporčne.

Distribúcia

Telmisartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny (> 99,5 %), hlavne na albumíny a kyslý alfa-1 glykoproteín. Zjavný distribučný objem (V_dss) v priemernom rovnovážnom stave je približne 500 l.

Metabolizmus

Telmisartan sa metabolizuje konjugáciou na glukuronid materskej látky. Konjugát nevykazuje žiadnu farmakologickú aktivitu.

Eliminácia

Telmisartan je charakterizovaný farmakokinetikou biexponenciálneho rozkladu s terminálnym polčasom eliminácie > 20 hodín. Maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) a v menšej miere plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) sa zvyšuje s dávkou disproporčne. Nie je dôkaz klinicky významnej akumulácie telmisartanu, ak sa užíva v odporúčanej dávke. Plazmatické koncentrácie boli vyššie u žien ako u mužov bez významného vplyvu na účinnosť.

Po perorálnom (a intravenóznom) podaní sa telmisartan takmer výlučne vylučuje stolicou prevažne ako nezmenená zlúčenina. Kumulatívne vylučovanie močom je < 1 % dávky. Celkový plazmatický klírens (Cl_tot) je vysoký (približne 1 000 ml/min) v porovnaní s prietokom krvi v pečeni (okolo 1 500 ml/min).

Osobitné skupiny pacientov

Účinky na pohlavie

Boli pozorované rozdiely v plazmatických koncentráciách medzi pohlaviami, C_max a AUC boli približne 3- a 2‑násobne vyššie u žien v porovnaní s mužmi.

Starší pacienti

U pacientov mladších ako 65 rokov a starších pacientov sa farmakokinetika telmisartanu nelíši.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek boli pozorované dvojnásobné plazmatické koncentrácie. Avšak u pacientov s renálnou insuficienciou, ktorí podstupovali dialýzu, boli pozorované nižšie plazmatické koncentrácie. Telmisartan má u pacientov s renálnou insuficienciou pevnú väzbu na plazmatické proteíny a nedá sa odstrániť dialýzou.
U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa polčas vylučovania nemení.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodením funkcie pečene ukázali zvýšenie absolútnej biologickej dostupnosti až do takmer 100 %. Polčas vylučovania sa u pacientov s poškodením funkcie pečene nemení.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V predklinických štúdiách bezpečnosti s normotenznými zvieratami vyvolávali dávky porovnateľné s klinickým terapeutickým rozsahom zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zmeny v renálnej hemodynamike (zvýšený dusík močoviny v krvi a kreatinín), ako aj zvýšenie sérového draslíka. U psov bola pozorovaná dilatácia obličkových kanálikov a atrofia. U potkanov a psov bolo tiež zaznamenané poškodenie žalúdočnej sliznice (erózia, vredy alebo zápal). Týmto farmakologicky sprostredkovaným nežiaducim účinkom, známym z predklinických štúdií s obidvoma inhibítormi ACE a antagonistami receptora angiotenzínu II, sa predchádzalo perorálnou náhradou soli.
U oboch druhov sa pozorovala zvýšená aktivita plazmatického renínu a hypertrofia/hyperplázia renálnych juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny, ako aj skupinový účinok inhibítorov ACE a iných antagonistov receptora angiotenzínu II, však zrejme nemajú klinický význam.
Nie je žiadny dôkaz o teratogénnom účinku, ale štúdie na zvieratách naznačili určitý rizikový potenciál telmisartanu na postnatálny vývoj potomstva, ako nižšia telesná hmotnosť, oneskorené otvorenie očí a vyššia mortalita.
V štúdiách in vitro nebola preukázaná mutagenita a významná klastogénna aktivita, ani karcinogenita u potkanov a myší.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydroxid sodný
Meglumín
Povidón K25
Monohydrát laktózy
Povidón K30
Krospovidón
Bezvodá laktóza
Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al//Al blistre obsahujúce 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabliet.

Al//Al blistre pre jednotlivú dávku obsahujúce 28 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Telmisartan Sandoz 20 mg tablety: 58/0783/10-S
Telmisartan Sandoz 40 mg tablety: 58/0784/10-S
Telmisartan Sandoz 80 mg tablety: 58/0785/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU