TELMARK PLUS 80 MG/12,5 MG tbl 14x80 mg/12,5 mg (blis.Al/Al)

1">poruchou funkcie pečene alebo
progresívnym pečeňovým ochorením, pretože menšie zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu
vyvolať hepatálnu kómu. U pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú žiadne klinické skúsenosti
s Telmarkom Plus.

Renovaskulárna hypertenzia
U pacientov s bilaterálnou stenózou artérie renalis alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, ktorí
sa liečia liekmi, ktoré pôsobia na renín-angiotenzín-aldosterónový systém, je zvýšené riziko závažnej
hypotenzie a renálnej insuficiencie.

Porucha funkcie obličiek a transplantovaná oblička
Telmark Plus sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
<30 ml/min) (pozri časť 4.3). Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním Telmarku Plus pacientom
s nedávnou transplantáciou obličky. Skúsenosti s Telmarkom Plus sú u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek malé, preto sa odporúča pravidelné sledovanie sérových hladín
draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa môže objaviť azotémia súvisiaca s tiazidovými diuretikami.

Intravaskulárna hypovolémia
U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka následkom silnej diuretickej liečby, diétnym obmedzením soli, hnačkou alebo vracaním, sa najmä po prvej dávke môže vyskytnúť symptomatická
hypotenzia. Takéto stavy sa pred podávaním Telmarku Plus majú upraviť.

Duálna blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému
Ako dôsledok inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému sa zaznamenali u citlivých
jedincov hypotenzia, synkopa, hyperkaliémia a zmeny v obličkových funkciách (vrátane akútneho
zlyhania obličiek), obzvlášť pri kombinácii liekov, ktoré ovplyvňujú tento systém. Dvojitá blokáda
renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pridaním ACE inhibítora k antagonistovi receptora angiotenzínu II) sa preto u pacientov s kontrolovaných tlakom krvi neodporúča a má sa obmedziť pre individuálne stanovené prípady so starostlivým sledovaním funkcie obličiek.

Ostatné stavy so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému
U pacientov, ktorých vaskulárny tonus a funkcia obličiek závisí predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo základným ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), sa pri liečbe liekmi, ktoré ovplyvňujú tento systém, spájala s akútnou hypotenziou, hyperazotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličky (pozri časť 4.8).

Primárny aldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldosteronizmom spravidla nereagujú na antihypertenzíva pôsobiace
prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Použitie Telmarku Plus sa preto
neodporúča.

Stenóza aorty a mitrálnej srdcovej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako pri iných vazodilatanciách, osobitná pozornosť je potrebná u pacientov trpiacich na aortálnu
alebo mitrálnu stenózu alebo obštrukčnú hypertrofickú kardiomyopatiu.

Metabolické a endokrinné účinky
Liečba tiazidmi môže znížiť znášanlivosť glukózy. U diabetických pacientov preto môže byť potrebná úprava dávky inzulínu alebo perorálneho antidiabetika. Počas tiazidovej liečby sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus.

S terapiou tiazidovými diuretikami je spojené zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov; avšak pri
dávke 12,5 mg obsiahnutej v Telmarku Plus sa nehlásili žiadne alebo len minimálne účinky.
U niektorých pacientov liečených tiazidmi sa môže objaviť hyperurikémia alebo vyvolať dna.

Elektrolytová nerovnováha
Tak ako u iných pacientov liečených diuretikami, aj tu sa má vo vhodných intervaloch uskutočniť
pravidelné stanovenie sérových elektrolytov.

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zapríčiniť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (vrátane
hypokaliémie, hyponatriémie a hypochloremickej alkalózy). Varovnými signálmi tejto nerovnováhy sú sucho v ústach, smäd, asténia, apatia, ospanlivosť, únava, bolesti svalov alebo kŕče, svalová únava,
hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako je nauzea alebo vracanie (pozri
časť 4.8).

̶ Hypokaliémia
Hoci sa pri používaní tiazidových diuretík môže vyvinúť hypokaliémia, sprievodná liečba
telmisartanom môže znížiť diuretikami vyvolanú hypokaliémiu. Riziko hypokaliémie je vyššie
u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s výraznou diurézou, u pacientov s nedostatočným
perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súbežnou terapiou kortikosteroidmi alebo
adrenokortikotropným hormónom (ACTH) (pozri časť 4.5).

̶ Hyperkaliémia
Na druhej strane, sa môže z dôvodu antagonizmu receptorov angiotenzínu II (AT₁) telmisartanom, zložkou Telmarku Plus, vyskytnúť hyperkaliémia.
Hoci sa pri Telmarku Plus nezaznamenala klinicky významná hyperkaliémia, rizikové faktory vývinu
hyperkaliémie zahrňujú obličkovú nedostatočnosť a/alebo zlyhanie srdca a diabetes mellitus.
S Telmarkom Plus sa draslík šetriace diuretiká, náhrady draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka majú podávať opatrne (pozri časť 4.5).

̶ Hyponatriémia a hypochloremická alkalóza
Nie sú dôkazy o tom, že Telmark Plus znižuje alebo predchádza diuretikami vyvolanú hyponatriémiu.
Nedostatok chloridov je spravidla mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.

̶ Hyperkalciémia
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a zapríčiniť občasné a mierne zvýšenie sérového
vápnika pri absencii známych porúch metabolizmu vápnika. Stanovená hyperkalciémia môže byť
dôkazom skrytého hyperparatyroidizmu. Pred vykonaním testov funkcií prištítnych teliesok sa tiazidy
majú vysadiť.

̶ Hypomagneziémia
Ukázalo sa, že tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka v moči, čo môže zapríčiniť hypomagneziémiu
(pozri časť 4.5).

Monohydrát laktózy
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy.

Pacienti so zriedkavými vrodenými problémami intolerancie fruktózy a/alebo so zriedkavými vrodenými problémami intolerancie galaktózy, s Lappovou deficienciou laktázy alebo s nedostatočným vstrebávaním glukózo-galaktózy nesmú užívať tento liek.

Etnické rozdiely
Tak ako pri iných antagonistoch receptora angiotenzínu II, telmisartan je zjavne menej účinný
v znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti, ako u nečernochov, pravdepodobne pre vyšší výskyt nízkorenínových stavov v populácii pacientov čiernej pleti s hypertenziou.

Iné
Tak ako pri iných antihypertenzívach, nadmerná redukcia tlaku krvi u pacientov s ischemickou
kardiopatiou alebo ischemickou kardiovaskulárnou chorobou môže viesť k infarktu myokardu alebo
cievnej mozgovej príhode.

Všeobecné
Reakcie precitlivenosti na hydrochlorotiazid sa môžu vyskytnúť u pacientov s anamnézou alebo bez
anamnézy alergie precitlivenosti alebo s bronchiálnou astmou, ale sú pravdepodobnejšie u pacientov
s takouto anamnézou. Pri použití tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, sa hlásilo zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Pri tiazidových diuretikách sa hlásili prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas
liečby vyskytne fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podávanie diuretík
považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti tela pred slnkom alebo umelým UVA
žiarením.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa vykonali len u dospelých.

Lítium
Pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín sa hlásili reverzibilné
zvýšenia koncentrácií lítia v sére a toxicita. Zriedkavo sa hlásili prípady s antagonistami receptora
angiotenzínu II (vrátane Telmarku Plus). Súbežné podávanie lítia a Telmarku Plus sa neodporúča
(pozri časť 4.4). Ak je táto kombinácia nevyhnutná, odporúča sa súbežného podávania dôkladné sledovanie sérových hladín lítia.

Lieky súvisiace so stratou draslíka a hypokaliémiou (napr. iné kaliuretické diuretiká, laxatíva,
kortikosteroidy, ACTH, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ benzylpenicilínu, kyselina salicylová
a jej deriváty)
Ak sú tieto látky predpísané s kombináciou hydrochlorotiazid-telmisartan, odporúča sa sledovať
plazmatické hladiny draslíka. Tieto lieky môžu zvýšiť účinok hydrochlorotiazidu na sérový draslík
(pozri časť 4.4).

Lieky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka alebo vyvolať hyperkaliémiu (napr. ACE inhibítory, draslík
šetriace diuretiká, náhrady draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík, cyklosporín alebo iné liečivá, ako
sodná soľ heparínu)
Ak sú tieto lieky predpísané s kombináciou hydrochlorotiazid-telmisartan, odporúča sa sledovanie
plazmatickej hladiny draslíka. Na základe skúseností z použitia iných liekov, ktoré tlmia renín-angiotenzínový systém, súbežné použitie vyššie uvedených liekov môže viesť k zvýšeniu sérového
draslíka a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Lieky, ovplyvnené poruchami sérového draslíka
Keď sa Telmark Plus podáva s liekmi, ktoré sú ovplyvnené poruchami sérového draslíka (digitalisové
glykozidy, antiarytmiká) a liekmi vyvolávajúcimi torsade de pointes (čo zahŕňajú niektoré
antiarytmiká), odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka a EKG, hypokaliémia je
pred dispozičný faktor na torsade de pointes.
̶ antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, disopyramid)
̶ antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)
̶ niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlorpromazín, levomepromazín, trifluoperazín,
cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
̶ iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, pentamidín,
sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v.).

Digitalisové glykozidy
Tiazidmi vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia podporuje začiatok digitalisom vyvolanej
arytmie (pozri časť 4.4).

Iné antihypertenzíva
Telmisartan môže zvýšiť hypotenzný účinok iných antihypertenzív.

Antidiabetiká (perorálne látky a inzulín)
Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetika (pozri časť 4.4).

Metformín
Metformín sa má používať s opatrnosťou: riziko laktátovej acidózy vyvolané možným funkčným
zlyhaním obličiek má súvislosť s hydrocholorotiazidom.

Cholestyramín a kolestipolové živice
Absorpcia hydrochlorotiazidu je narušená prítomnosťou živíc na báze aniónových iónomeničov.

Nesteroidné protizápalové lieky
NSAID (t.j. acetylsalicylová kyselina v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory
a neselektívne NSAID) môžu znížiť diuretické, natriuretické a antihypertenzné účinky tiazidových
diuretík a antihypertenzné účinky antagonistov receptora angiotenzínu II.

U niektorých pacientov so zníženou funkciou obličiek (napr. dehydratovaní pacienti alebo starší
pacienti so zníženou funkciou obličiek) súbežné podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II a
účinných látok, ktoré inhibujú cyklooxygenázu môže viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek,
vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. A preto, sa má táto kombinácia obzvlášť u starších pacientov podávať veľmi opatrne. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní, po začiatku súbežnej liečby sa má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií a pravidelne počas jej trvania.

V jednej štúdii viedlo súbežné podávanie telmisartanu a ramiprilu k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC_0-24 a C_max ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy.

Pressorické amíny (napr. norandrenalín)
Účinok pressorických amínov môže byť znížený.

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)
Účinok nedepolarizačných relaxancií kostrového svalstva môže byť hydrochlorotiazidom
potenciovaný.

Lieky používané pri liečbe dny (napr. probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)
Môže byť potrebná úprava dávkovania urikozurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu
sérovej kyseliny močovej. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfínpyrazónu.
Súbežné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt reakcií precitlivenosti na alopurinol.

Soli vápnika
Tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu sérového vápnika z dôvodu zníženého vylučovania. Ak sa
musia predpísať náhrady vápnika, musia sa sledovať hladiny sérového vápnika a podľa toho upraviť
dávkovanie vápnika.

Beta-blokátory a diazoxid
Hyperglykemický účinok beta-blokátorov a diazoxidu sa môže tiazidmi zvýšiť.

Anticholínergné látky (napr. atropín, biperidén): môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík
tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdnenia žalúdka.

Amantadín
Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov zapríčinených amantadínom.

Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)
Tiazidy môžu znížiť renálne vylučovanie cytotoxických liekov a potenciovať ich myelosupresívne
účinky.

Na základe ich farmakologických vlastností sa dá očakávať, že nasledovné lieky môžu zvyšovať
hypotenzné účinky všetkých antihypertenzív vrátane telmisartanu: baklofén, amifostín.
Navyše, ortostatická hypotenzia môže byť zhoršená alkoholom, barbiturátmi, narkotikami alebo
antidepresívami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita


Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní Telmarku Plus u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení účinku ACE inhibítorov počas
prvého trimestra gravidity nie sú preukazné; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť.
Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov receptora
angiotenzínu II, pre túto triedu liečiv môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračovanie
liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú
graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný
profil pri používaní v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora
angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Expozícia liečbe antagonistami receptora angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známa
tým, že indukuje fetotoxicitu u ľudí (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, retardáciu osifikácie
lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenziu, hyperkaliémiu). (Pozri časť 5.3). Ak došlo od druhého trimestra gravidity k vystaveniu účinkom antagonistov receptora angiotenzínu II, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky. Novorodenci, ktorých matky užívali antagonisty receptora angiotenzínu II sa majú starostlivo sledovať na hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

S užívaním hydrochlorotiazidu počas gravidity sú len obmedzené skúsenosti, obzvlášť počas prvého
trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Vychádzajúc
z farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu môže jeho užívanie počas druhého a
tretieho trimestra znížiť fetálnu a placentovú perfúziu a môže mať následky na plod a novorodenca,
ako je ikterus, porucha elektrolytickej rovnováhy a trombocytopénia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii, pre riziko zníženého objemu plazmy a hypoperfúzii placenty, bez pozitívneho účinku na priebeh
ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá užívať pri esenciálnej hypertenzii gravidných žien s výnimkou
zriedkavých prípadov, kedy sa nedá použiť žiadna iná liečba.

Laktácia
Keďže nie sú dostupné informácie o používaní Telmarku Plus počas laktácie, užívanie Telmarku Plus sa neodporúča a má sa použiť alternatívna liečba s vhodnejším bezpečnostným profilom pre obdobie
laktácie, zvlášť pre dojčenie novorodencov a predčasne narodených dojčiat.

Hydrochlorotiazid sa v malých množstvách vylučuje do materského mlieka. Tiazidy, ktoré vo
vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, môžu utlmiť tvorbu mlieka. Užívanie Telmarku Plus
sa počas dojčenia neodporúča. Ak sa Telmark Plus užíva počas dojčenia, dávky majú byť čo najnižšie.

Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne vplyvy telmisartanu a hydrochlorotiazidu na fertilitu
samcov a samíc.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie účinku na schopnosť vedenia vozidiel a obsluhy strojov. Avšak, pri vedení vozidiel a obsluhe strojov treba zohľadniť skutočnosť, že pri antihypertenznej liečbe sa občas môže vyskytnúť závrat alebo ospalosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti
Najčastejšie hláseným vedľajším účinkom je závrat. Zriedkavo sa môže vyskytnúť závažný angioedém (menej ako 1 prípad z 1000 pacientov).

Kombinácia fixných dávok
Celkový výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaných s Telmarkom Plus bol porovnateľný s účinkami zaznamenanými so samotným telmisartanom v randomizovaných, kontrolovaných štúdiách s 1471 pacientami, ktorí náhodne dostávali telmisartan s hydrochlorotiazidom (835) alebo samotný telmisartan (636). Nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou sa nestanovili a nebola preukázaná ani súvislosť s pohlavím, vekom alebo rasou pacientov.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie zaznamenané vo všetkých klinických skúškach a vyskytujúce sa častejšie (p ≤ 0,05)
s telmisartanom plus hydrochlorotiazidom než s placebom sú ukázané nižšie podľa triedy orgánových
systémov. Známe nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli s každou zložkou podávanou samostatne, ale ktoré sa neukázali v klinických skúškach sa môžu vyskytnúť počas liečby Telmarkom Plus.

Nežiaduce reakcie boli vyhodnotené podľa výskytu použitím nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií výskytu sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.

Infekcie a nákazy
Zriedkavé: Bronchitída, faryngitída, sinusitída

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Hypokaliémia
Zriedkavé: Hyperurikémia, hyponatriémia

Psychické poruchy
Menej časté: Úzkosť
Zriedkavé: Depresia

Poruchy nervového systému
Časté: Závrat
Menej časté: Synkopa, parestézia
Zriedkavé: Nespavosť, poruchy spánku

Poruchy oka
Zriedkavé: Porucha zraku, rozmazané videnie

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: Vertigo

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: Tachykardia, arytmie

Poruchy ciev
Menej časté: Hypotenzia, ortostatická hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dyspnoe
Zriedkavé: Ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Hnačka, sucho v ústach, plynatosť
Zriedkavé: Bolesť brucha, zápcha, dyspepsia, vracanie, gastritída

Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Abnormálna funkcia pečene/ochorenie pečene2

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Angioedém (aj so smrteľnými následkami), erytém, pruritus, vyrážka, nadmerné potenie, urtikária

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: Bolesť chrbta, svalové kŕče, myalgia
Zriedkavé: Bolesť kĺbov, ochromenie svalov, bolesť v končatinách

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: Erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Bolesť v hrudníku
Zriedkavé: Ochorenie podobné chrípke, bolesť

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Zvýšená kyselina močová v krvi
Zriedkavé: Zvýšený kreatinín v krvi, zvýšená kreatinínfosfokináza v krvi, zvýšené pečeňové enzýmy

1: Na základe skúseností po uvedení lieku na trh
2: Pre ďalší popis, prosím, pozri v časti 4.8 „Popis vybraných nežiaducich reakcií“.

Dodatočné informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce účinky prevažne zaznamenané pri jednotlivých zložkách môžu byť potenciálne nežiaduce
účinky Telmarku Plus, aj keď sa nepozorovali v klinických skúškach tohto lieku.

Telmisartan
Nežiaduce účinky sa prejavili u pacientov užívajúcich placebo, ako aj telmisartan, s rovnakou
frekvenciou.

Celkový výskyt nežiaducich reakcií hlásených pri telmisartane (41,4 %) bol zvyčajne porovnateľný s
placebom (43,9 %) v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Nasledovný zoznam
nežiaducich reakcií bol vypracovaný zo všetkých klinických skúšaní s pacientmi s hypertenziou
liečenými telmisartanom alebo s pacientmi 50-ročnými či staršími s vysokým rizikom
kardiovaskulárnych príhod.

Infekcie a nákazy
Menej časté: Infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest
vrátane cystitíd
Zriedkavé Sepsa, vrátane smrteľných následkov³

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: Anémia
Zriedkavé: Eozinofília, trombocytopénia

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Precitlivenosť, anafylaktické reakcie

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Hyperkaliémia
Zriedkavé: Hypoglykémia (u diabetických pacientov)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Zriedkavé: Žalúdočné ťažkosti

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Ekzém, lieková vyrážka, toxická kožná vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: Artróza, bolesť šliach

Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Porucha funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Asténia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zriedkavé: Znížený hemoglobín

3: Pre ďalší popis, prosím, pozri v časti 4.8 „Popis vybraných nežiaducich reakcií“.


Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid môže vyvolať alebo zhoršiť hypovolémiu, ktorá by mohla viesť k elektrolytovej nerovnováhe (pozri časť 4.4).
Nežiaduce reakcie s neznámou frekvenciou hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu
zahŕňajú:

Infekcie a nákazy
Neznáme: Zápal slinnej žľazy

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme: Aplastická anémia, hemolytická anémia, zlyhanie kostnej drene, leukopénia, neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia

Poruchy imunitného systému
Neznáme: Anafylaktická reakcia, precitlivenosť

Poruchy endokrinného systému
Neznáme: Diabetes mellitus nedostatočne kontrolovateľný

Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme: Anorexia, znížená chuť do jedla, nerovnováha elektrolytov, hypercholesterolémia, hyperglykémia, hypovolémia
Psychické poruchy
Neznáme: Nepokoj

Poruchy nervového systému
Neznáme: Točenie hlavy

Poruchy oka
Neznáme: Xantopsia, akútny glaukóm s uzavretým uhlom

Poruchy ciev
Neznáme: Nekrotizujúca vaskulitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme: Pankreatitída, žalúdočné ťažkosti

Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: Hepatocelulárna žltačka, cholestatická žltačka

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: Syndróm podobný lupusu, fotosenzitívne reakcie, kožná vaskulitída, toxická epidermálna nekrolýza

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme: Slabosť

Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme: Intersticiálna nefritída, dysfunkcia obličiek, glykozúria

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Neznáme: Pyrexia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme: Zvýšené triglyceridy

Popis vybraných nežiaducich reakcií
1) Abnormálna funkcia pečene/porucha pečene
Mnohé prípady abnormálnej funkcie pečene/poruchy pečene sa na základe skúseností po uvedení lieku
na trh vyskytli u japonských pacientov. Tieto nežiaduce reakcie sa pravdepodobnejšie vyskytnú
u japonských pacientov.

2) Sepsa
V klinickom skúšaní PRoFESS sa po telmisartane, v porovnaní s placebom, pozorovala zvýšená
incidencia sepsy. Udalosť môže byť náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmom, ktorý
v súčasnosti nie je známy (pozri časť 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Dostupné sú len obmedzené informácie týkajúce sa predávkovania telmisartanom u ľudí. Telmisartan sa neodstraňuje hemodialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou sa nestanovil.

Príznaky
Najvýznamnejšími prejavmi predávkovania telmisartanom bola hypotenzia a tachykardia; hlásila sa aj
bradykardia, závrat, vracanie, zvýšenie kreatinínu v sére a akútne zlyhanie obličiek. Predávkovanie
hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a
hypovolémia v dôsledku nadmernej diurézy. Najčastejšie znaky a príznaky predávkovania sú nauzea a
ospanlivosť. Hypokaliémia môže mať za následok svalové kŕče a/alebo zvýraznenie arytmie spojenej
so súbežným používaním digitalisových glykozidov alebo niektorých antiarytmík.'

Liečba
Telmisartan sa neodstraňuje hemodialýzou. Pacient musí byť starostlivo monitorovaný a liečba má byť
symptomatická a podporná. Liečba závisí od času užitia a závažnosti symptómov. Navrhované
opatrenia zahŕňajú vyvolanie vracania a/alebo výplach žalúdka. Aktívne uhlie môže byť užitočné pri
liečbe predávkovania. Majú sa často sledovať sérové elektrolyty a kreatinín. Ak sa objaví hypotenzia,
pacient sa má položiť do polohy na chrbte a urýchlene podať náhrady soli a objemu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA07

Telmark Plus je kombinácia antagonistu receptora angiotenzínu II telmisartanu a tiazidového diuretika
hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto zložiek má aditívny antihypertenzný účinok, znižujúci tlak
krvi vo vyššej miere ako každý komponent samostatne. Telmark Plus podávaný raz denne poskytuje
účinné a pravidelné zníženie krvného tlaku v rozpätí terapeutickej dávky.

Telmisartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II subtypu 1 (AT₁).
Telmisartan vytesňuje angiotenzín II s veľmi vysokou afinitou z jeho väzbového miesta na subtype
receptora AT₁, ktorý je zodpovedný za známe pôsobenie angiotenzínu II. Telmisartan nevykazuje
žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na AT₁ receptor. Telmisartan sa selektívne viaže na AT₁ receptor. Táto väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom vrátane AT₂ a ďalším menej charakterizovaným AT receptorom. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú telmisartanom.
Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý tiež odbúrava bradykinín. Preto sa neočakáva potenciácia bradykinínom sprostredkovaných nežiaducich účinkov.

Dávka 80 miligramov telmisartanu podávaná zdravým dobrovoľníkom takmer úplne inhibuje zvýšenie
tlaku krvi vyvolané angiotenzínom II. Inhibičný účinok sa zachová v priebehu 24 hodín a je merateľný
do 48 hodín.

Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzná aktivita postupne prejavuje v priebehu 3 hodín.
Maximálna redukcia krvného tlaku sa zvyčajne dosahuje 4 – 8 týždňov od začiatku liečby a pretrváva
počas dlhodobej liečby. Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzný
účinok pretrváva konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou
dávkou. Toto potvrdzujú merania na bode maximálneho účinku a bezprostredne pred nasledujúcou
dávkou (pomer najnižšej a najvyššej koncentrácie je trvalo nad 80 % po dávkach 40 a 80 mg
telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach).

U pacientov s hypertenziou telmisartan znižuje tak systolický, ako aj diastolický krvný tlak bez
ovplyvnenia tepovej frekvencie. Antihypertenzná účinnosť telmisartanu je porovnateľná s účinnosťou
predstaviteľov iných tried antihypertenzív (čo sa dokázalo v klinických skúšaniach porovnávajúcich
telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlorotiazidom a lisinoprilom).

Po náhlom ukončení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou v priebehu niekoľkých dní, bez dôkazu rebound hypertenzie. Výskyt suchého kašľa bol u pacientov liečených telmisartanom signifikantne nižší ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúškach priamo porovnávajúcich tieto dve antihypertenzné liečby.

V klinickom skúšaní "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS) s 50-
ročnými a staršími pacientmi, ktorí mali nedávno mozgovú príhodu, bola po telmisartane v porovnaní
s placebom zaznamenaná zvýšená incidencia sepsy 0,70 % voči 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval
spoľahlivosti 1,00–2,06)]; incidencia smrteľných prípadov sepsy bola zvýšená u pacientov užívajúcich
telmisartan (0,33 %) voči pacientom užívajúcim placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval
spoľahlivosti 1,14–3,76)]. Pozorovaná zvýšená miera výskytu sepsy v súvislosti s používaním
telmisartanu môže byť buď náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré
v súčasnosti nie sú známe.

Účinky telmisartanu na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu nie sú v súčasnosti známe.

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových
diuretík ešte nie je celkom známy. Tiazidy pôsobia renálnym tubulárnym mechanizmom na
elektrolytovú reabsorpciu, priamo zvyšujúc vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakých
množstvách. Diuretické pôsobenie hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje
plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje vylučovanie aldosterónu s nasledovným zvýšením
vylučovaním močového draslíka a bikarbonátu a znižovaním sérového draslíka. Súbežné podávanie
s telmisartanom vedie k zvráteniu straty draslíka spojeného s týmito diuretikami, a to cez
predpokladanú blokádu renín-angiotenzín-aldosterónového systému. Po podaní hydrochlortiazidu sa
začiatok diurézy objaví do 2 hodín a vrchol dosahuje okolo 4 hodín, účinok trvá približne 6 – 12 hodín. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko
kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Účinky fixnej dávky kombinácie telmisartan/hydrochlorotiazid na mortalitu a kardiovaskulárnu
morbiditu nie sú v súčasnosti známe.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých jedincov nemá súbežné podávanie hydrochlorotiazidu a telmisartanu vplyv na
farmakokinetiku jednotlivých liečiv.

Absorpcia
Telmisartan: Po perorálnom podaní sa maximálne koncentrácie telmisartanu dosahujú po 0,5-1,5
hodine po užití. Absolútna biologická dostupnosť telmisartanu 40 mg a 160 mg bola 42 % prípadne
58 %. Jedlo mierne znižuje biologickú dostupnosť telmisartanu redukciou plochy pod krivkou
závislosti plazmatických koncentrácií od času (AUC) približne o 6 % pri dávke 40 mg tablety a
približne o 19 % pri dávke 160 mg. Od 3 hodín po podaní telmisartanu nalačno alebo s jedlom sú
plazmatické koncentrácie podobné. Nepredpokladá sa, že by malé zníženie AUC zapríčiňovalo
zníženie terapeutickej účinnosti. Farmakokinetika perorálne podaného telmisartanu je nelineárna po
dávkach od 20–160 mg s väčším než proporčným zvýšením plazmových koncentrácií (Cmax a AUC) so zvyšujúcimi sa dávkami. Pri opakovanom podávaní sa telmisartan výrazne nehromadí v plazme.

Hydrochlorotiazid: Po perorálnom podaní Telmarku Plus sa maximálne koncentrácie hydrochlorotiazidu dosahujú približne po 1,0 – 3,0 hodinách po podaní. Vychádzajúc z kumulatívnej
renálnej exkrécie hydrochlorotiazidu bola absolútna biologická dostupnosť okolo 60 %.

Distribúcia
Telmisartan sa pevne viaže na plazmatické proteíny (> 99,5 %), zväčša na albumíny a kyslý alfa-1
glykoproteín. Zjavný distribučný objem telmisartanu je približne 500 litrov, čo svedčí o aditívnej
tkanivovej väzbe.

Hydrochlorotiazid sa v plazme viaže zo 68 % na proteín a jeho zjavný distribučný objem je 0,83 – 1,14 l/kg.

Biotransformácia a eliminácia
Telmisartan: Po intravenóznom alebo perorálnom podaní 14C-značeného telmisartanu sa väčšina
podanej dávky (>97 %) vylúčila stolicou ako biliárna exkrécia. V moči sa zistilo len nepatrné
množstvo. Telmisartan: sa metabolizuje konjugáciou na farmakologicky neúčinný acylglukuronid. Glukuronid materskej zlúčeniny je jediný metabolit, ktorý bol identifikovaný u ľudí. Po jednorazovej dávke 14C značeného telmisartanu, glukuronid predstavuje asi 11 % meranej rádioaktivity v plazme. Izoenzýmy cytochrómu P450 nie sú zapojené do metabolizmu telmisartanu. Celkový plazmatický klírens telmisartanu po perorálnom podaní je >1 500 ml/min. Terminálny polčas vylučovania bol >20 hodín.

Hydrochlorotiazid: Hydrochlorotiazid sa u ľudí nemetabolizuje sa vylučuje takmer výhradne v moči ako nezmenená látka. Okolo 60 % perorálne podanej dávky sa vylučuje v priebehu 48 hodín. Renálny klírens je okolo 250–300 ml/min. Terminálny polčas vylučovania hydrochlorotiazidu je 10–15 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu sa u osôb mladších ako 65 rokov nelíši od starších osôb.

Pohlavie
Plazmatické koncentrácie telmisartanu sú všeobecne 2 - 3-krát vyššie u žien, ako u mužov. V klinických skúšaniach sa však u žien nepozorovali významne väčšie reakcie na krvný tlak alebo výskyt ortostatickej hypotenzie. Nie je potrebná úprava dávkovania. U žien bola vyššia náchylnosť k vyšším plazmatickým koncentráciám hydrochlorotiazidu, ako u mužov. Nepovažuje sa to za klinicky
významné.

Porucha funkcie obličiek
Vylučovanie obličkami neprispieva ku klírensu telmisartanu. Na základe niekoľkých málo skúseností
u pacientov s miernym až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreratinínu 30–60
ml/min., v priemere okolo 50 ml/min.) nie je u pacientov so zníženou funkciou obličiek potrebná
úprava dávkovania. Telmisartan sa neodstraňuje z krvi hemodialýzou. U pacientov s poškodenými
funkciami obličiek je znížený pomer vylučovania hydrochlorotiazidu. V typickej štúdii s pacientmi
s priemerným klírensom kreatinínu 90 ml/min. bol polčas vylučovania hydrochlorotiazidu zvýšený.
U funkčne anefrických pacientov je polčas vylučovania asi 34 hodín.

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetické štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene ukázali zvýšenú absolútnu biologickú dostupnosť až do takmer 100 %. Polčas vylučovania sa u pacientov s poruchou funkcie pečene nemení.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V predchádzajúcich predklinických štúdiách bezpečnosti zameraných na súbežné podávanie
telmisartanu a hydrochlorotiazidu normotenzným potkanom a psom, v dávke porovnateľnej s
klinickými terapeutickými dávkami, nevyvolávali ďalšie nálezy ako pri podávaní jednotlivých zložiek
samostatne. Pozorované toxikologické nálezy pravdepodobne nemajú význam pri terapeutickom
použití u ľudí.

Toxikologické nálezy takisto dobre známe z predklinických štúdií s inhibítormi angiotenzín
konvertujúceho enzýmu a antagonistami receptora angiotenzínu II boli: zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zmeny v renálnej hemodynamike (zvýšený dusík močoviny v krvi a kreatinín), zvýšená plazmatická renínová aktivita, hypertrofia/hyperplázia
juxtaglomerulárnych buniek a poškodenie žalúdočnej sliznice. Léziám na žalúdku možno
predísť/zmierniť ich perorálnou suplementáciou soli a skupinovým chovom zvierat. U psov sa
pozorovala dilatácia a atrofia obličkových kanálikov. Tieto nálezy sa považujú za následok
farmakologickej aktivity telmisartanu.

Nepozoroval sa priamy dôkaz teratogénneho účinku, ale pozorovalo sa, že hladiny toxickej dávky
telmisartanu majú mierny vplyv na postnatálny vývoj plodu ako je nižšia telesná hmotnosť
a oneskorené otvorenie očí.

U potkanov a myší sa po podávaní telmisartanu nepotvrdili známky mutagenity a relevantnej
klastogénnej aktivity v štúdiách in vitro a tiež známky karcinogenity. Štúdie s hydrochlorotiazidom
ukázali nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku na niektorých pokusných
modeloch. Avšak značné skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí neukázali súvislosť medzi jeho
použitím a zvýšením neoplaziem.

Pre možné toxické pôsobenie kombinácie telmisartanu/hydrochlorotiazidu na plod pozri časť 4.6.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Krospovidón (typ A)
Hypromelóza
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát
Manitol (E421)
Meglumín
Povidón K25
Bezvodý koloidný oxid kremičitý
Hydroxid sodný
Stearylfumarát sodný
Mastenec
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom
obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkovo/hliníkové blistre so základnou fóliou typu cold forming foil – 60 µ PVC / 50 µ Alu / 25 µ OPA a 0,025 zlupovacou hliníkovou fóliou balené v škatuľkách po 14, 28, 30, 56, 84, 90 alebo 98 tabletách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0367/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU