r />Nie je potrebná úprava dávky pre starších ľudí.
Deti a mladiství
Telmark sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov, kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1)
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)
- Obštrukčné žlčové poruchy
- Ťažká porucha funkcie pečene
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Gravidita:
Antagonisty receptora angiotenzínu II sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je
pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri používaní v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
Porucha funkcie pečene:
Telmark sa nemá podávať pacientom s cholestázou, obštrukčnými žlčovými poruchami alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3), pretože telmisartan sa prevažne vylučuje žlčou. U týchto pacientov možno očakávať znížený hepatálny klírens telmisartanu.
Telmark sa má používať len s opatrnosťou u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.
Renovaskulárna hypertenzia:
U pacientov s bilaterálnou stenózou artérie renalis alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, ktorí sa liečia liekmi, ktoré pôsobia na renín-angiotenzín-aldosterónový systém, je zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie.
Porucha funkcie obličiek a transplantácia obličky:
Ak sa Telmark používa u pacientov s poruchou funkcie obličiek, odporúča sa pravidelné sledovanie hladín sérového draslíka a kreatinínu. Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním Telmarku pacientom s nedávnou transplantáciou obličky.
Intravaskulárna hypovolémia:
U pacientov, ktorí sú v objemovej a/alebo sodíkovej deplécii silnou diuretickou liečbou, diétnym
obmedzením soli, diareou alebo vracaním, sa najmä po prvej dávke môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Tieto stavy sa musia pred podávaním Telmarku upraviť. Objemová a/alebo sodíková deplécia sa má upraviť ešte pred podávaním Telmarku.
Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému: Ako dôsledok inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému sa zaznamenali u citlivých jedincov hypotenzia, synkopa,
hyperkaliémia a zmeny v obličkových funkciách (vrátane akútneho zlyhania obličiek), zvlášť ak sa kombinujú lieky, ktoré ovplyvňujú tento systém. Dvojitá blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pridaním ACE inhibítorov k antagonistom receptoru angiotenzínu II) sa preto neodporúča u pacientov s už kontrolovaným krvným tlakom a musí sa obmedziť na individuálne definované prípady s dôkladným monitorovaním obličkových funkcií.
Iné stavy spojené so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému:
U pacientov, ktorých vaskulárny tonus a funkcia obličiek závisí predovšetkým od činnosti renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo existujúcou chorobou obličky vrátane stenózy renálnej artérie), sa pri liečbe liekmi, ktoré ovplyvňujú tento systém, ako aj telmisartan, spájala s akútnou hypotenziou, hyperazotemiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličky (pozri časť 4.8).
Primárny aldosteronizmus:
Pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne nereagujú na antihypertenzíva pôsobiace
prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Použitie telmisartanu sa preto neodporúča.
Stenóza aorty a mitrálnej srdcovej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia:
Tak ako pri iných vazodilatanciách osobitná pozornosť je potrebná u pacientov trpiacich na aortálnu alebo mitrálnu stenózu alebo obštrukčnú hypertrofickú kardiomyopatiu.
Hyperkaliémia:
Užívanie liekov, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém môže spôsobiť
hyperkaliémiu.
U starších pacientov, u pacientov s renálnou insuficienciou, u diabetikov, u pacientov liečených
súčasne inými liekmi, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka a/alebo u pacientov s pridruženými
udalosťami môže byť hyperkaliémia smrteľná.
Pred zvážením súbežného použitia liekov, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém sa má zhodnotiť pomer prínosu a rizika.
Najdôležitejšie rizikové faktory pre vznik hyperkaliémie, ktoré treba zvážiť sú:
- diabetes mellitus, porucha funkcie obličiek, vek (>70 rokov)
- kombinácia s jedným alebo viacerými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín
aldosterónový systém a/alebo s doplnkami draslíka. Lieky alebo terapeutické skupiny liekov, ktoré môžu vyvolať hyperkaliémiu sú náhrady solí s obsahom draslíka, draslík-šetriace diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptoru angiotenzínu II, nesteroidné protizápalové lieky (NSA, vrátane selektívnych COX-2 inhibítorov), heparín, imunosupresíva (cyklosporín alebo takrolimus) a trimetoprim.
- pridružené udalosti, hlavne dehydratácia, akútne srdcové zlyhanie, metabolická acidóza,
zhoršovanie obličkových funkcií, náhle zhoršenie stavu obličiek (napr. infekčné ochorenie),
odumieranie buniek (napr. akútna končatinová ischémia, rabdomyolýza, vonkajšia trauma).
U rizikových pacientov sa odporúča intenzívne sledovanie hladín draslíka v sére (pozri časť 4.5).
Laktóza:
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pokiaľ ste neoznámili svojmu lekárovi, že máte intoleranciu na niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Etnické rozdiely:
Ako sa pozorovalo pri inhibítoroch ACE, telmisartan a iné antagonisty receptora angiotenzínu II, sú zjavne menej účinné v znižovaní krvného tlaku u ľudí čiernej pleti ako u ostatných, pravdepodobne pre vyšší výskyt nízkorenínových stavov u čiernej populácie s hypertenziou.
Iné:
Ako pri inom antihypertenzíve, nadmerná redukcia tlaku krvi u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickou kardiovaskulárnou chorobou môže viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej príhode.
4.5 Liekové a iné interakcie
Štúdie interakcií sa vykonali len u dospelých.
Ako iné lieky účinkujúce na renín-angiotenzín-aldosterónový systém, telmisartan môže vyvolať
hyperkaliémiu (pozri časť 4.4). Riziko sa môže zvýšiť v prípade liečby kombináciou s inými liekmi, ktoré môžu tiež vyvolať hyperkaliémiu (náhrady soli s obsahom draslíka, draslík-šetriace diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptora angiotenzínu II, nesteroidné protizápalové lieky (NSA, vrátane selektívnych COX-2 inhibítorov), heparín, imunosupresíva (cyklosporín alebo takrolimus) a trimetoprim.
Výskyt hyperkaliémie závisí od pridružených rizikových faktorov. Riziko sa zvyšuje v prípade vyššie uvedených liečebných kombinácií. Riziko je obzvlášť vysoké pri kombinácii draslík-šetriacich diuretík, keď sú kombinované s náhradami soli s obsahom draslíka. Kombinácia s ACE inhibítormi alebo NSA napríklad predstavuje nižšie riziko pri dodržaní odporúčaných zásad používania.
Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča
Draslík šetriace diuretiká a doplnky draslíka:
Antagonisty receptora angiotenzínu II, ako telmisartan, zmierňujú straty draslíka spôsobené
diuretikami. Draslík šetriace diuretiká, napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid,
doplnky draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu
sérového draslíka. Ak je súbežné použitie týchto liečiv indikované pri dokázanej hypokaliémii, majú sa užívať veľmi opatrne a majú sa pravidelne monitorovať sérové hladiny draslíka.
Lítium:
Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a s antagonistami receptora angiotenzín II, vrátane telmisartanu, boli hlásené reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a toxicita. Ak sa ukáže nevyhnutnosť použitia takejto kombinácie, odporúča sa dôkladné monitorovanie hladín lítia v sére.
Súbežné použitie, ktoré vyžaduje zvýšenú pozornosť
Nesteroidné protizápalové lieky:
NSA (t.j. acetylsalicylová kyselina v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory
a neselektívne NSA) môžu znížiť antihypertenzný účinok antagonistov receptora angiotenzínu II. U niektorých pacientov so zníženou funkciou obličiek (napr. dehydrovaní pacienti alebo starší pacienti so zníženou funkciou obličiek) súčasné podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II a účinných látok, ktoré inhibujú cyklooxygenázu, môže viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. A preto, táto kombinácia sa má podávať veľmi opatrne obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní, má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začiatku súbežnej liečby a pravidelne počas jej trvania.
V jednej štúdii súbežné podávanie telmisartanu a ramiprilu viedlo k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC0-24 a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinická významnosť tohto pozorovania nie je známa.
Diuretiká (tiazidové diuretiká alebo slučkové diuretiká):
Predchádzajúca liečba s vysokými dávkami diuretík ako je furosemid (slučkové diuretikum) a hydrochlorotiazid (tiazidové diuretikum), môže viesť k hypovolémii a riziku hypotenzie pri začatí liečby telmisartanom.
Pri súbežnom používaní treba vziať do úvahy
Iné antihypertenzné látky:
Účinok telmisartanu na znižovanie krvného tlaku môže byť zvýšený pri súbežnom použití iných
antihypertenzných liekov.
Na základe farmakologických vlastností možno očakávať, že nasledujúce lieky môžu zosilniť
hypotenzný účinok všetkých antihypertenzív vrátane telmisartanu: baklofén, amifostín. Navyše, ortostatická hypotenzia môže byť zhoršená alkoholom, barbiturátmi, narkotikami alebo antidepresívami.
Kortikosteroidy (systémové užívanie):
Zníženie antihypertenzného účinku.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:
Užívanie antagonistov receptora angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení účinku ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie sú preukazné, napriek tomu, malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov receptora angiotenzínu II, pre túto triedu liečiv môžu existovať podobné rizika. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá ma preukázaný bezpečnostný profil pri používaní v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Expozícia liečbe antagonistami receptora angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známa tým, že indukuje fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3). Ak došlo od druhého trimestra gravidity k vystaveniu účinkom antagonistov receptora angiotenzínu II, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.
Dojčatá, ktorých matky užívali antagonistov receptora angiotenzínu II, sa majú starostlivo sledovať z dôvodu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).
Laktácia:
Keďže nie sú dostupné žiadne informácie ohľadom používania Telmarku počas dojčenia, Telmark sa neodporúča a vhodnejšie je používať alternatívne liečby s lepšie preukázanými profilmi bezpečnosti pre obdobie dojčenia, najmä počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených deti.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidla a obsluhovať stroje. Avšak pri vedení vozidiel a obsluhe strojov sa musí vziať do úvahy, že pri antihypertenznej liečbe sa občas môže vyskytnúť závrat alebo ospalosť.
4.8 Nežiaduce účinky
V kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov liečených na hypertenziu bol celkový výskyt nežiaducich účinkov hlásených s telmisartanom (41,4%) zvyčajne porovnateľný s placebom (43,9%) v placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov liečených na hypertenziu.
Výskyt nežiaducich účinkov nebol závislý od dávky a nebola preukázaná súvislosť s pohlavím, vekom alebo rasou pacientov. Bezpečnostný profil telmisartanu u pacientov podstupujúcich liečbu na zníženie kardiovaskulárnej morbidity bol zhodný s tým, ktorý sa získal u pacientov s hypertenziou.
Nežiaduce reakcie lieku, uvedené nižšie, sa zhromaždili z kontrolovaných klinických skúšaní s
pacientmi liečenými na hypertenziu a z post-marketingových hlásení. Zoznam tiež zohľadňuje závažné nežiaduce účinky a nežiaduce účinky vedúce k prerušeniu liečby, ktoré sa hlásili v troch dlhodobých klinických skúšaniach, ktoré zahŕňali 21642 pacientov liečených telmisartanom na zníženie kardiovaskulárnej morbidity počas šiestich rokov.
Nežiaduce účinky sú usporiadané podľa frekvencie výskytu s použitím nasledovnej konvencie:
veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé
(≥1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.
Infekcie a nákazy
Menej časté: Infekcie horných dýchacích ciest, vrátane faryngitídy a sinusitídy,
Infekcie močových ciest, vrátane cystitídy
Neznáme: Sepsa vrátane smrteľných následkov1
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: Anémia
Zriedkavé: Trombocytopénia
Neznáme: Eozinofília
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Precitlivenosť
Neznáme: Anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Hyperkaliémia
Psychické poruchy
Menej časté: Depresia, nespavosť
Zriedkavé: Úzkosť
Poruchy nervového systému
Menej časté: Mdloby
Poruchy oka
Zriedkavé: Porucha videnia
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia
Zriedkavé: Tachykardia
Poruchy ciev
Menej časté: Hypotenzia2, ortostatická hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, flatulencia, vracanie
Zriedkavé: Brušný dyskomfort, sucho v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Abnormálna funkcia pečene/poruchy pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Hyperhidróza, pruritus, vyrážka
Zriedkavé: Erytém, angioedém, lieková erupcia, toxická kožná erupcia, ekzém
Neznáme: Urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: Myalgia, bolesť chrbta (napr. ischias), svalové kŕče
Zriedkavé: Artralgia, bolesť v končatinách
Neznáme: Bolesť šliach (symptómy podobné tendinitíde)
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: porucha funkcie obličiek vrátane akútneho zlyhania obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Bolesť na hrudníku, asténia (slabosť)
Zriedkavé: Ochorenie podobné chrípke
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Zvýšenie kreatinínu v krvi
Zriedkavé: Zvýšenie kyseliny močovej v krvi, zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zníženie hemoglobínu
1V klinickom skúšaní PRoFESS sa po telmisartane, v porovnaní s placebom, pozorovala zvýšená incidencia sepsy. Udalosť môže byť náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré v súčasnosti nie sú známe (pozri časť 5.1).
2Hlasené ako časté u pacientov s kontrolovaným krvným tlakom, ktorí sa liečili telmisartanom na
zníženie kardiovaskulárnej morbidity na najvyššej úrovni štandardnej liečby.
4.9 Predávkovanie
Čo sa týka predávkovania u ľudí, dostupné sú len obmedzené údaje.
Príznaky
Najhlavnejšie prejavy predávkovania telmisartanom boli hypotenzia a tachykardia; taktiež sa zaznamenali bradykardia, závraty, zvýšenie kreatinínu v sére a akútne zlyhanie obličiek.
Liečba
Telmisartan sa neodstráni hemodialýzou. Pacient musí byť starostlivo monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Liečba závisí od času užitia a závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahrňujú vyvolanie vracania a/alebo výplach žalúdka. Aktívne uhlie môže byť užitočné pri liečbe predávkovania. Často sa majú sledovať sérové elektrolyty a kreatinín. Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy na chrbte a urýchlene podať náhrady solí a objemu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II, samotné
ATC kód: C09CA07
Mechanizmus účinku:
Telmisartan je perorálne aktívny a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II (typ AT1).
Telmisartan vytesňuje angiotenzín II s veľmi vysokou afinitou z jeho väzbového miesta na subtype receptora AT1, ktorý je zodpovedný za známe pôsobenie angiotenzínu II. Telmisartan nejaví žiadnu parciálnu agonistickú účinnosť na AT1 receptor. Telmisartan sa selektívne viaže na AT1 receptor. Táto väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom vrátane AT2 a iné menej charakterizované AT receptory. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú telmisartanom. Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý taktiež odbúrava bradykinín. Preto sa neočakáva, že sa zosilnia bradykinínom sprostredkované nežiaduce účinky.
U ľudí, 80 mg dávka telmisartanu takmer úplne inhibuje angiotenzínom II vyvolané zvýšenie tlaku krvi. Inhibičný účinok sa zachová v priebehu 24 hodín a je merateľný do 48 hodín.
Klinická účinnosť a bezpečnosť:
Liečba esenciálnej hypertenzie
Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzná aktivita postupne prejavuje v priebehu 3 hodín.
Maximálne zníženie tlaku krvi sa zvyčajne dosiahne za 4 až 8 týždňov od začiatku liečby a pretrváva počas dlhodobej liečby.
Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzný účinok pretrváva
konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou dávkou. Toto potvrdzujú pomery najnižšej a najvyššej koncentrácie, ktoré sú trvalo nad 80 % po dávkach 40 a 80 mg telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Je zrejmý vzťah dávky k času návratu na základnú úroveň systolického tlaku krvi (STK). Z tohto hľadiska sú údaje týkajúce sa diastolického tlaku krvi (DTK) rozporné.
U pacientov s hypertenziou telmisartan znižuje tak systolický, ako aj diastolický tlak krvi bez
ovplyvnenia tepovej frekvencie. Diuretický a natriuretický účinok prínosu lieku k jeho hypotenznému pôsobeniu sa ešte len bude určovať. Antihypertenzná účinnosť telmisartanu je porovnateľná s účinnosťou predstaviteľov iných tried antihypertenzív (demonštrovala sa v klinických skúšaniach porovnávajúcich telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlorotiazidom a lizinoprilom).
Po prerušení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou v priebehu niekoľkých dní bez dôkazu rebound hypertenzie.'
Výskyt suchého kašľa bol signifikantne nižší u pacientov liečených telmisartanom ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúšaniach priamo
porovnávajúcich tieto dve antihypertenzné liečby.
Kardiovaskulárna prevencia
ONTARGET štúdia (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) porovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinácie telmisartanu s ramiprilom v kardiovaskulárnych ukazovateľoch u 25620 pacientov vo veku 55 rokov alebo starších s anamnézou koronárneho ochorenia srdca, mozgovej príhody, periférneho vaskulárneho ochorenia alebo diabetu mellitus 2. typu sprevádzaného známkami poškodenia cieľového orgánu (t.j. retinopatia, hypertrofia ľavej komory, makro- alebo mikroalbuminúria), ktoré predstavujú širokú populáciu pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom.
Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch nasledovných liečebných skupín: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg (n=8576) alebo kombinácia telmisartanu 80 mg s ramiprilom 10 mg (n=8502) a následne boli sledovaní priemerne počas obdobia 4,5 roka.
Telmisartan preukázal podobnú účinnosť ako ramipril pri znižovaní primárnych kompozitných
cieľových ukazovateľov kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej
mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu kongestívneho srdcového zlyhania. Incidencia
primárnych ukazovateľov bola podobná v skupine pacientov liečených telmisartanom (16,7%) a
ramiprilom (16,5%). Pomer rizika telmisartanu v porovnaní s ramiprilom bol 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10; p (non-inferiority) =0,0019 pri hranici 1,13). Pomer všetkých prípadov mortality bol 11,6% a 11,8% medzi pacientmi liečenými telmisartanom a ramiprilom.
Pri telmisartane bola zistená podobná účinnosť ako pri ramiprile v predšpecifikovaných sekundárnych konečných ukazovateľoch kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (non-inferiority) =0,0004], v primárnych ukazovateľoch referenčnej štúdie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), ktorá skúmala účinky ramiprilu v porovnaní s placebom.
V TRANSCEND štúdii sa randomizovali ACE-I intolerantní pacienti na základe podobných
inkluzných kritérií ako v ONTARGET štúdii do skupiny telmisartan 80 mg (n=2 954) alebo placebo (n=2 972), v oboch pri najvyššej úrovni štandardnej liečby. Sledovanie trvalo priemerne 4 roky a 8 mesiacov. Nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel v primárnych kompozitných cieľových ukazovateľoch (kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu kongestívneho srdcového zlyhania [15,7% v skupine s telmisartanom a 17,0% v skupine s placebom s mierou rizika 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p=0,22)]. Zistil sa prínos telmisartanu v porovnaní s placebom v predšpecifikovaných kompozitných sekundárnych výsledkoch pri kardiovaskulárnej smrti, nefatálnom infarkte myokardu a nefatálnej mozgovej príhode [0,87 (95% CI 0,76-1,00; p=0,048)]. Nezistil sa žiadny benefit v kardiovaskulárnej mortalite (miera rizika 1,03; 95% CI 0,85-1,24).
Kašeľ a angioedém sa zaznamenali menej často u pacientov liečených telmisartanom než u pacientov liečených ramiprilom, zatiaľ čo hypotenzia sa častejšie zaznamenala pri telmisartane.
Kombináciou telmisartanu s ramiprilom sa nepridal ďalší benefit prevyšujúci ramipril alebo
telmisartan samotný. Kardiovaskulárna mortalita a všetky následky mortality boli numericky vyššie pri kombinácii. Ďalej, v skupine s kombináciou bol signifikantne vyšší výskyt hyperkaliémie, renálneho zlyhania, hypotenzie a synkopy. Preto sa v tejto skupine pacientov použitie kombinácie telmisartanu s ramiprilom neodporúča.
V klinickom skúšaní "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS) s 50-ročnými a staršími pacientmi, ktorí mali nedávno mozgovú príhodu, bola po telmisartane v porovnaní s placebom zaznamenaná zvýšená incidencia sepsy 0,70% voči 0,49% [RR 1,43 (95% interval spoľahlivosti 1,00-2,06)]; incidencia smrteľných prípadov sepsy bola zvýšená u pacientov užívajúcich telmisartan (0,33%) voči pacientom užívajúcim placebo (0,16%) [RR 2,07 (95% interval spoľahlivosti 1,14-3,76)]. Pozorovaná zvýšená miera výskytu sepsy v súvislosti s používaním telmisartanu môže byť buď náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré v súčasnosti nie sú známe.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia:
Telmisartan sa absorbuje rýchlo, hoci sa absorbované množstvo líši. Priemerná absolútna biologická dostupnosť telmisartanu je okolo 50%. Keď sa telmisartan užíva s jedlom, redukcia plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC0-∞) telmisartanu sa mení od približne 6% (40 mg dávka) do približne 19% (160 mg dávka). Od 3 hodín po podaní telmisartanu nalačno alebo s jedlom sú plazmatické koncentrácie podobné.
Linearita/ne-linearita:
Nepredpokladá sa, že by malé zníženie AUC zapríčinilo zníženie terapeutickej účinnosti. Medzi
dávkami a plazmatickými hladinami nie je lineárny vzťah. Cmax a v menšej miere AUC sa pri dávkach nad 40 mg zvyšujú disproporčne.
Distribúcia:
Telmisartan sa z veľkej časti viaže na plazmatické proteíny (>99,5%), hlavne na albumíny a kyslý alfa-1 glykoproteín. Zjavný distribučný objem (Vdss) pri priemernom rovnovážnom stave je približne 500 l.
Metabolizmus:
Telmisartan sa metabolizuje konjugáciou na glukuronid základnej zlúčeniny. Konjugát nevykazuje žiadnu farmakologickú aktivitu.
Eliminácia:
Telmisartan je charakterizovaný farmakokinetikou biexponenciálneho rozkladu s terminálnym
polčasom eliminácie >20 hodín. Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a v menšej miere plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) sa zvyšuje s dávkou disproporčne.
Nie je dôkaz klinicky významnej akumulácie telmisartanu, ak sa užíva v odporúčanej dávke.
Plazmatické koncentrácie boli vyššie u žien ako u mužov bez významného vplyvu na účinnosť.
Po perorálnom (a intravenóznom) podaní sa telmisartan takmer výlučne vylučuje stolicou prevažne ako nezmenená zlúčenina. Kumulatívne vylučovanie močom je <1% dávky. Celkový plazmatický klírens (Cltot) je vysoký (približne 1000 ml/min) v porovnaní s prietokom krvi v pečeni (okolo 1500 ml/min).
Osobitné skupiny pacientov
Účinky na pohlavie:
Pozorovali sa rozdiely v plazmatických koncentráciách medzi pohlaviami, Cmax a AUC boli približne 3- a 2-násobne vyššie u žien v porovnaní s mužmi.
Starší pacienti:
U mladších ako 65 rokov a starších pacientov sa farmakokinetika telmisartanu nelíši.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek:
U pacientov s miernym až stredne ťažkým a ťažkým poruchou funkcie obličiek sa pozorovali
dvojnásobne plazmatické koncentrácie. Avšak u pacientov s renálnou insuficienciou, ktorí sa
podrobujú dialýze, sa pozorovali nižšie plazmatické koncentrácie. Telmisartan má u pacientov s
renálnou insuficienciou pevnú väzbu na proteíny plazmy a nemôže sa odstrániť dialýzou. Polčas
vylučovania sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nemení.
Pacienti s poruchou funkcie pečene:
Farmakokinetické štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene ukázali zvýšenie absolútnej
biologickej dostupnosti až do takmer 100%. Polčas vylučovania sa u pacientov s poruchou funkcie pečene nemení.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V predklinických štúdiách bezpečnosti s normotenznými zvieratami dávky porovnateľné s klinickým terapeutickým rozsahom vyvolávali zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zmeny v renálnej hemodynamike (zvýšený dusík močoviny v krvi a kreatinín), ako aj zvýšenie sérového draslíka. U psov bola pozorovaná dilatácia obličkových kanálikov a atrofia. U potkanov a psov sa tiež zaznamenalo poškodenie žalúdočnej sliznice (erózia, vredy alebo zápal).
Týmto farmakologicky sprostredkovaným nežiaducim účinkom, známym z predklinických štúdií
s obidvoma inhibítormi ACE a antagonistami receptora angiotenzínu II, sa predchádzalo perorálnou náhradou solí.
U oboch druhov sa pozorovala zvýšená aktivita plazmatického renínu a hypertrofia/hyperplázia
renálnych juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny, ako aj skupinový účinok inhibítorov ACE
a iných antagonistov receptora angiotenzínu II, však zrejme nemajú klinický význam.
Nie je žiadny dôkaz teratogénneho účinku, ale štúdie na zvieratách naznačili určitý rizikový potenciál telmisartanu na postnatálny vývoj plodu, ako nižšia telesná hmotnosť, oneskorené otvorenie očí a vyššia mortalita.
Nedokázala sa mutagenita a významná klastogénna aktivita v štúdiách in vitro ani karcinogenita u potkanov a myší.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Hydroxid sodný
Povidón (K25)
Meglumín
Monohydrát laktózy
Krospovidón
Žltý oxid železa (E172)
Magnéziumstearát
Filmotvorná vrstva:
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 400
Mastenec
Žltý oxid železa (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hliníkovo/hliníkové blistre (za studena formovaná and teplom formovaná hliníková fólia).
Veľkosti balenia:
Blister s 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90 alebo 98 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Telmark 20 mg: 58/0257/11-S
Telmark 40 mg: 58/0258/11-S
Telmark 80 mg: 58/0259/11-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU