TARGIN 20/10 MG TABLETY S PREDĹŽENÝM UVOĽŇOVANÍM tbl plg 100x20 mg/10 mg (blis.PVC/Al)

i. Targin je liek s predĺženým uvoľňovaním, preto nie je určený na liečbu prelomovej bolesti. Pri liečbe prelomovej bolesti sa jedna dávka „záchrannej liečby“ má rovnať približne jednej šestine ekvivalentnej dennej dávky oxykodóniumchloridu. Potreba viac ako dvoch dávok pomocnej medikácie denne je obvykle signálom, že je potrebné zvýšiť dávkovanie. Toto zvýšenie sa má robiť postupne, každý deň alebo každý druhý deň, dvakrát denne, pričom dávka oxykodóniumchloridu sa má zvyšovať o 5 mg a dávka naloxóniumchloridu o 2,5 mg, v prípade nutnosti o 2,5/1,25 mg alebo 10 mg a 5 mg až po dosiahnutie správnej stabilnej dávky. Cieľom je stanoviť špecifickú dávku podávanú pacientovi 2-krát denne so zachovaným adekvátnym analgetickým účinkom počas celej doby liečby a minimálnou potrebou “záchrannej liečby“. Ak sa použijú tablety v sile 2,5 mg/1,25 mg, je potrebné vziať do úvahy mierne zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií (pri upravenej dávke).

Targin sa užíva v stanovenej dávke dvakrát denne podľa pevne určeného časového režimu. Väčšine pacientov vyhovuje symetrické podávanie lieku (v rovnakých dávkach ráno a večer) podľa pevného časového režimu (každých 12 hodín), u niektorých pacientov môže byť v závislosti od individuálnej bolesti vhodné asymetrické dávkovanie prispôsobené ich modelu bolesti. Všeobecne platí, že sa má zvoliť najnižšia účinná analgetická dávka.

Pri liečbe bolesti nenádorového pôvodu obvykle postačia dávky do 40 mg oxykodóniumchloridu a 20 mg naloxóniumchloridu, ale môžu byť potrebné aj vyššie dávky.

Pre dávky nerealizovateľné týmito silami sú k dispozícii iné sily lieku.

Doba užívania
Targin sa nesmie podávať dlhšie, ako je absolútne nevyhnutné. Ak je s ohľadom na povahu a závažnosť ochorenia potrebná dlhodobá liečba, je nutné dôsledné a pravidelné sledovanie, do akej miery je nevyhnutná ďalšia liečba. Ak už pacient nepotrebuje ďalšiu liečbu opioidmi, odporúča sa dávku znižovať postupne (pozri časť 4.4).

Osobitné populácie
Starší pacienti

Podobne ako u mladších dospelých sa má dávkovanie upraviť podľa intenzity bolesti a individuálnej citlivosti pacientov.

Pacienti s poruchou funkcioe pečene

Klinické skúšania preukázali, že u pacientov s poruchou funkciou pečene sa plazmatické koncentrácie oxykodónu a naloxónu zvyšujú. Koncentrácie naloxónu sú ovplyvnené vo väčšej miere ako v prípade oxykodónu (pozri časť 5.2). Klinický význam týchto relatívne vysokých koncentrácií naloxónu u pacientov s poruchou funkcie pečene zatiaľ nie je známy. Pri podávaní Targinu pacientom s miernou poruchou funkcie pečene je nutná opatrnosť (pozri časť 4.4). U pacientov so strednezávažnou a závažnou poruchou funkcie pečene je podávanie Targinu kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Klinické skúšania preukázali, že u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa plazmatické koncentrácie oxykodónu a naloxónu zvyšujú (pozri časť 5.2). Koncentrácie naloxónu sú ovplyvnené vo väčšej miere ako v prípade oxykodónu. Klinický význam týchto relatívne vysokých koncentrácií naloxónu u pacientov s poruchou funkcie obličiek zatiaľ nie je známy. Na začiatku podávania Targinu pacientom so poruchou funkcie obličiek je nutná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia
Údaje o bezpečnosti a účinnosti Targinu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli skúmané. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.


Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Targin sa užíva v určených dávkach dvakrát denne podľa pevne stanoveného časového režimu.

Tablety s predĺženým uvoľňovaním sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla a zapíjajú sa dostatočným množstvom tekutiny. Targin sa musí prehĺtať celý, nerozlomený, nerozhryzený a nerozdrvený (pozri časť 4.4).


4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku uvedených v časti 6.1,
· Závažné dýchacie problémy spojené s hypoxiou a/alebo hyperkapniou,
· Závažné chronické obštrukčné ochorenie pľúc,
· Cor pulmonale,
· Závažná bronchiálna astma,
· Paralytický ileus nevyvolaný opioidmi,
· Mierna až závažná porucha funkcie pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hlavným rizikom nadmerného užívania opioidov je respiračná depresia.
Nutná je zvýšená opatrnosť pri podávaní Targinu starším a chorobou oslabeným pacientom, pacientom s paralytickým ileom spôsobeným opioidmi, pacientom so závažne zhoršenou funkciou pľúc, s myxedémom, hypotyreózou, Addisonovou chorobou (nedostatočnosť kôry nadobličiek), toxickou psychózou, cholelitiázou, hypertrofiou prostaty, alkoholizmom, deliriom tremens, pankreatitídou, hypotenziou, hypertenziou, diagnostikovaným kardiovaskulárnym ochorením, poranením hlavy (vzhľadom na riziko zvýšenia intrakraniálneho tlaku), epileptickými poruchami alebo predispozíciou ku kŕčom alebo pacientom, ktorí užívajú inhibítory MAO.

Opatrnosť je nutná aj pri podávaní Targinu pacientom s miernou poruchou funkcie pečene alebo obličiek. Obzvlášť starostlivé sledovanie je nutné u pacientov so závažným poškodením obličiek.

Hnačka sa môže považovať za možný účinok naloxónu.

U pacientov dlhodobo liečených opioidmi môže zmena na Targin na začiatku vyvolať abstinenčné symptómy. Takíto pacienti vyžadujú zvýšenú pozornosť.

Targin nie je vhodný na liečbu abstinenčných príznakov.

Počas dlhodobého podávania sa môže u pacienta vyvinúť tolerancia na liek a pacient bude potrebovať vyššiu dávku lieku na udržanie rovnakého účinku. Dlhodobé podávanie Targinu môže viesť k fyzickej závislosti. Pri okamžitom prerušení liečby sa môžu prejaviť abstinenčné príznaky. Ak liečba už viac nie je potrebná, je nutné znižovať denné dávky lieku postupne, aby sa predišlo vzniku abstinenčného syndrómu (pozri časť 4.2.).

Existuje potenciálne riziko vzniku psychickej závislosti (adikcie) od opioidných analgetík, Targin nevynímajúc. Targin sa musí užívať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s predchádzajúcou históriou závislosti od alkoholu a drog. Samotný oxykodón má podobný profil zneužitia ako ostatné silné agonisty opioidných receptorov.

Aby sa nenarušilo predĺžené uvoľňovanie, tablety sa musia užiť celé a nesmú sa deliť, rozlomiť, rozžuť alebo rozdrviť. Delenie, prelomenie, rozžutie alebo rozdrvenie tablety spôsobí rýchlejšie uvoľnenie liečiv a možnú absorpciu fatálnej dávky oxykodónu (pozri časť 4.9).

Súbežné požívanie alkoholu a Targinu môže zvýšiť nežiaduce účinky Targinu. Súbežnému užívaniu sa treba vyhýbať.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o bezpečnosti a účinku Targinu u detí a dospievajúcich do veku 18 rokov. Z tohto dôvodu sa užívanie u detí a adolescentov do 18 rokov neodporúča.

Neexistujú klinické skúsenosti u pacientov s nádorovým ochorením v spojení s peritoneálnou karcinomatózou alebo subokluzívnym syndrómom v pokročilých štádiách nádorového ochorenia tráviaceho traktu alebo panvy. Užívanie Targinu sa preto u takýchto pacientov neodporúča.

Užívanie Targinu predoperačne alebo prvých 12 – 24 hodín po operácii sa neodporúča. Presné načasovanie a opätovné začatie pooperačnej liečby Targinom je založené na posúdení rizík a prospechu u každého jednotlivého pacienta a závisí od typu a rozsahu chirurgického zákroku, zvolenej anestézie, ďalšej medikácie a individuálneho stavu pacienta.

Je nutné zabrániť akémukoľvek zneužitiu Targinu drogovo závislými osobami.

Ak sa Targin zneužije parenterálne, intranazálne alebo perorálne osobami závislými od agonistov opioidných receptorov ako sú heroín, morfín alebo metadón, dá sa očakávať, že sa dostavia výrazné abstinenčné príznaky – z dôvodu antagonistických vlastností naloxónu na opioidné receptory - alebo sa ešte zintenzívnia už existujúce abstinenčné príznaky (pozri časť 4.9).

Targin je zložený z matrice z dvoch polymérov určenej výhradne na perorálne podávanie. Dá sa očakávať, že pri zneužití tabliet s predĺženým uvoľňovaním do parenterálnej injekčnej formy môžu mať zložky lieku (hlavne mastenec) za následok nekrózu miestneho tkaniva a pľúcne granulómy, alebo môžu spôsobiť iné závažné nežiaduce účinky s prípadnými fatálnymi následkami.

Prázdna matrica tablety s predĺženým uvoľňovaním je viditeľná v stolici.

Užívanie Targinu môže viesť k pozitívnym výsledkom pri dopingových testoch.
Užívanie Targinu ako dopingu predstavuje nebezpečenstvo ohrozenia zdravia.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá, ktoré majú depresívny účinok na CNS (napr. iné opioidy, sedatíva, hypnotiká, antidepresíva, antipsychotiká, antihistaminiká a antiemetiká) môžu zvyšovať depresívny účinok Targinu na CNS (napr. respiračnú depresiu).

Alkohol môže zosilniť farmakodynamické účinky Targinu; súbežnému používaniu sa treba vyhýbať.

Klinicky relevantné zmeny v medzinárodnom normalizovanom pomere (INR alebo výsledok Quickovho testu) oboma smermi sa pozorovali u osôb so súbežnou aplikáciou kumarínových antikoagulancií a oxykodónu.

Oxykodón sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 a čiastočne prostredníctvom CYP2D6 (pozri časť 5.2).
Aktivity týchto dráh môžu byť buď inhibované alebo indukované rôznymi súbežne podávanými
liekmi alebo zložkami potravín. Môže byť potrebné príslušne upraviť dávky Targinu.
Inhibítory CYP3A4 , ako sú napr. makrolidové antibiotiká (napr. klaritromycín, erytromycín,
telitromycín), azolové antimykotiká (ako napr. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol,
posakonazol), inhibítory proteázy (ako napr. ritonavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir), cimetidín a grapefruitový džús môžu znížiť klírens oxykodónu čo môže viesť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie oxykodónu.
Preto môže byť potrebné príslušne upraviť dávku Targinu a následne vykonať retitráciu.
Induktory CYP3A4 , ako sú rifampicín, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný
môžu indukovať metabolizmus oxykodónu a zvýšiť klírensu lieku, čo môže spôsobiť zníženie
plazmatických koncentrácií oxykodónu. Odporúča sa opatrnosť a môže byť potrebná ďalšia titrácia na dosiahnutie adekvátnej úrovne kontroly bolesti.

Lieky, ktoré inhibujú aktivitu CYP2D6, ako sú paroxetín, fluoxetín a chinidín, môžu teoreticky spôsobiť pokles klírensu oxykodónu, čo môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií oxykodónu. Súbežné podávanies inhibítormi CYP2D6 má nevýznamný vplyv na elimináciu oxykodónu a tiež nemá žiaden vplyv na farmakodynamické účinky oxykodónu.

Štúdie metabolizmu in vitro naznačujú, že medzi oxykodónom a naloxónom nemožno predpokladať klinicky relevantné interakcie.
Pravdepodobnosť klinicky relevantných interakcií medzi paracetamolom, kyselinou acetylsalicylovou alebo naltrexónom a kombináciou oxykodónu a naloxónu v terapeutických koncentráciách je minimálna.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní Targinu u gravidných žien a pri pôrode. Obmedzené údaje o užívaní oxykodónu počas gravidity u ľudí neprinášajú dôkaz o zvýšení rizika vrodených chýb. Existuje len obmedzené množstvo klinických údajov o použití naloxónu v tehotenstve. Systémová expozícia naloxónu žien po použití Targinu je pomerne nízka (pozri časť 5.2). Oxykodón aj naloxón prechádzajú do placenty. Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách s podávaním kombinácie oxykodónu a naloxónu (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách, pri ktorých sa podávali oxykodón a naloxón samostatne, nepreukázali žiadne teratogénne ani embryotoxické účinky.

Dlhodobé užívanie oxykodónu počas tehotenstva môže viesť k abstinenčným príznakom u novorodenca. Pokiaľ sa podáva počas pôrodu, oxykodón môže spôsobiť u novorodenca respiračnú depresiu.

Targin sa môže užívať počas gravidity len v prípade, ak prínos preváži nad možnými rizikami pre nenarodené dieťa alebo novorodenca.


Dojčenie
Oxykodón sa vylučuje do materského mlieka. Zistený pomer koncentrácie medzi mliekom a plazmou je 3,4:1, v dôsledku čoho sú možné účinky oxykodónu na dojča. Nie je známe, či sa aj naloxón vylučuje do materského mlieka. Po užití Targinu sú však systémové koncentrácie naloxónu veľmi nízke (pozri časť 5.2).

Nedá sa však vylúčiť riziko pre dojča hlavne pri opakovanom užívaní Targinu dojčiacou matkou.
Dojčenie sa má počas liečby Targinom ukončiť.

Fertilita
Neexistujú žiadne údaje týkajúce sa ovplyvnenia fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Targin má stredne silný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Platí to hlavne na začiatku liečby, po zvýšení dávky, pri rotácii lieku, alebo ak sa Targin kombinuje s inými liekmi tlmiacimi CNS. Pacientov stabilizovaných na špecifickej dávke nie je nutné obmedzovať. Pacienti sa však musia poradiť so svojím ošetrujúcim lekárom, či môžu viesť vozidlá a obsluhovať stroje.


4.8 Nežiaduce účinky

Hodnotenie nežiaducich účinkov je založené na základe nasledovnej frekvencie výskytu:

Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy imunitného systému
Menej časté: hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: znížená chuť do jedla alebo strata chuti do jedla

Psychické poruchy
Časté: nespavosť
Menej časté: porucha myslenia, úzkosť, zmätenosť, depresia,  zníženie libida, nervozita, nepokoj

Neznáme: euforická nálada, halucinácie, nočné mory

Poruchy nervového systému
Časté: závraty, bolesť hlavy, somnolencia
Menej časté: kŕče (hlavne u osôb s epileptickými poruchami alebo s predispozíciou ku kŕčom), zhoršená pozornosť, dysgeúzia, poruchy reči, synkopa, tremor, letargia

Neznáme: parestézia, sedácia

Poruchy oka
Menej časté: poruchy videnia

Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: angina pectoris, hlavne u pacientov s anamnézou ochorenia koronárnych artérií, palpitácie

Zriedkavé: tachykardia

Poruchy ciev
Časté: návaly tepla
Menej časté: zníženie krvného tlaku, zvýšenie krvného tlaku

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: dyspnoe, výtok z nosa, kašeľ
Zriedkavé: zívanie

Neznáme: respiračná depresia

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha, zápcha, hnačka, sucho v ústach, dyspepsia, vracanie, nevoľnosť, plynatosť
Menej časté: abdominálna distenzia
Zriedkavé: zmeny na zuboch
Neznáme: eruktácia

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, žlčová kolika

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: svrbenie, kožné reakcie, hyperhidróza

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: svalové spazmy, šklbanie vo svaloch, myalgia

Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: častá potreba močiť
Neznáme: zadržiavanie moču

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Neznáme: poruchy erekcie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: asténia, únava
Menej časté: bolesť na hrudi, syndróm z vysadenia lieku, celkový pocit choroby, bolesť, periférny edém, smäd

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: zníženie hmotnosti
Zriedkavé: zvýšenie hmotnosti

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Menej časté: náhodný úraz

Pre liečivo oxykodóniumchlorid sú známe nasledovné ďalšie nežiaduce účinky:
Vzhľadom na farmakologické vlastnosti môže oxykodóniumchlorid spôsobiť respiračnú depresiu, miózu, bronchiálny spazmus a spazmy hladkého svalstva a môže potlačiť kašľový reflex.

Infekcie a nákazy
Zriedkavé: Herpes simplex

Poruchy imunitného systému
Neznáme: anafylaktické reakcie

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: dehydratácia
Zriedkavé: zvýšená chuť do jedla

Psychické poruchy
Časté: zmena nálady a osobnosti, znížená aktivita, psychomotorická hyperaktivita
Menej časté agitácia), poruchy vnímania reality (napr. derealizácia), závislosť na lieku
Neznáme: agresivita

Poruchy nervového systému
Menej časté: poruchy koncentrácie, migréna, hypertónia, mimovoľné svalové kontrakcie, hypestézia, nezvyčajná koordinácia
Neznáme: hyperalgézia

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: poruchy sluchu

Poruchy ciev
Menej časté: vazodilatácia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: dysfónia

Gastrointestinálne poruchy
Časté: singultus
Menej časté: dysfágia, ileus, tvorba vredov v ústach, stomatitída
Zriedkavé: meléna, krvácanie ďasien
Neznáme: zubný kaz

Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: cholestáza

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: suchá koža
Zriedkavé: urtikária

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté: dyzúria

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: hypogonadizmus
Neznáme: amenorea

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: opuch, tolerancia na liek
Neznáme: abstinenčný syndróm novorodenca

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky intoxikácie
Podľa anamnézy pacienta sa predávkovanie pacienta Targinom môže prejaviť príznakmi, ktoré sú spôsobené buď oxykodónom (agonista opioidných receptorov) alebo naloxónom (antagonista opioidných receptorov).

K príznakom predávkovania oxykodónom patria mióza, respiračná depresia, somnolencia prechádzajúca do stuporu, hypotónia, bradykardia ako aj hypotenzia. V závažnejších prípadoch sa môže vyskytnúť kóma, nekardiogenný pľúcny edém a obehové zlyhanie s fatálnymi následkami.

Symptómy predávkovania samotným naloxónom sú nepravdepodobné.

Liečba intoxikácie
Abstinenčné príznaky predávkovania naloxónom je nutné liečiť symptomaticky v prostredí so starostlivým odborným dohľadom. Klinické symptómy naznačujúce predávkovanie oxykodónom sa dajú liečiť podaním opioidných antagonistov (napr. 0,4-2 mg naloxóniumchloridu intravenózne). Podanie je potrebné opakovať podľa klinickej potreby v dvoj- až trojminútových intervaloch. Tiež je možné aplikovať infúziu 2 mg naloxóniumchloridu v 500 ml 0,9% chloridu sodného alebo 5% dextrózy (0,004 mg/ml naloxónu). ). Rýchlosť infúzie sa má nastaviť podľa predchádzajúcich bolusových dávok a odpovede pacienta. Zvážiť sa môže aj gastrická laváž.
V prípade potreby sa dajú použiť podporné prostriedky (umelá ventilácia, kyslík, vazopresory a infúzia) na zvládnutie obehového šoku spojeného s predávkovaním. Pri zastavení srdca alebo arytmii je nutné vykonať masáž srdca alebo defibriláciu. Ak je to potrebné, treba zabezpečiť umelú ventiláciu. Musí sa zachovať metabolizmus tekutín a elektrolytov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká; opioidné analgetiká (anodyná); prírodné ópiové alkaloidy
ATC kód: N02AA55

Mechanizmus účinku
Oxykodón a naloxón majú afinitu ku kappa, mí a delta opioidným receptorom v mozgu, chrbtici a v periférnych orgánoch (napr. črevo). Oxykodón pôsobí ako agonista opioidného receptora a zmierňuje bolesť naviazaním sa na endogénne receptory v CNS. Naloxón je naopak úplný antagonista pôsobiaci na všetky typy opioidných receptorov.

Farmakodynamické účinky
Z dôvodu výrazného first-pass metabolizmu je biologická dostupnosť naloxónu po perorálnom podaní < 3%, a preto je klinicky relevantný systémový účinok nepravdepodobný. Vzhľadom na lokálny konkurenčný antagonizmus účinku oxykodónu na opioidné receptory sprostredkovaný naloxónom v čreve, naloxón znižuje poruchu funkcie vyprázdňovania čreva, typickú pre liečbu opioidmi.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dvanásťtýždňová paralelná skupinová dvojito zaslepená štúdia uskutočnená u 322 pacientov so zápchou spôsobenou opioidmi preukázala, že pacienti liečení kombináciou oxykodóniumchloridu a naloxóniumchloridu mali v poslednom týždni liečby priemerne o jednu spontánnu stolicu (bez laxatív) viac v porovnaní s pacientmi, ktorí pokračovali v užívaní podobných dávok tabliet oxykodóniumchloridu s predĺženým uvoľňovaním (p<0,0001). V skupine pacientov liečených oxykodónom a naloxónom bolo užívanie laxatív počas prvých štyroch týždňov liečby nižšie ako v skupine liečenej iba oxykodónom (31% oproti 55%, p<0,0001). Podobné výsledky boli zistené v štúdii uskutočnenej u 265 pacientov s nenádorovým ochorením, ktorí užívali denné dávky oxykodóniumchloridu a naloxóniumchloridu 60 mg/30 mg až 80 mg/40 mg v porovnaní s pacientmi liečenými len oxykodóniumchloridom v rovnakých dávkach.

Opioidy môžu ovplyvniť os hypotalamus-hypofyza-nadobličky alebo gonádovú os. K pozorovaným zmenám patrí zvýšenie prolaktínu v sére a znížené plazmatické koncentrácie kortizolu a testosterónu.Ako dôsledok týchto hormonálnych zmien sa môžu vyskytnúť klinické príznaky.

Predklinické štúdie poukazujú na rôzne účinky prírodných opioidov na súčasti imunitného systému. Klinický význam týchto zistení nie je známy. Taktiež nie je známe, či polysyntetický opioid oxykodón má podobné účinky na imunitný systém ako prírodné opioidy.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Oxykodóniumchlorid
Absorpcia
Oxykodón má pri perorálnom podaní vysokú absolútnu biologickú dostupnosť až do 87%.

Distribúcia
Po absorpcii sa oxykodón distribuuje do celého tela. Približne 45% sa viaže na plazmatické bielkoviny.
Oxykodón prechádza placentou a môže sa vyskytnúť v materskom mlieku.

Biotransformácia
Oxykodón sa metabolizuje v čreve a v pečeni na noroxykodón a oxymorfón a na rôzne glukuronidové konjugáty. Noroxykodón, oxymorfón a noroxymorfón sa vytvárajú pomocou systému cytochrómu P450. Chinidín znižuje tvorbu oxymorfónu u človeka bez podstatného ovplyvnenia farmakodynamiky oxykodónu. Vplyv metabolitov na celkový farmakodynamický účinok je nevýznamný.

Eliminácia
Oxykodón a jeho metabolity sa vylučujú močom a stolicou.

Naloxóniumchlorid
Absorpcia
Naloxón má pri perorálnom podaní veľmi nízku systémovú dostupnosť <3%.

Distribúcia
Naloxón prechádza do placenty. Nie je známe, či naloxón prechádza aj do materského mlieka.

Biotransformácia a eliminácia
Po parenterálnom podaní je plazmatický polčas lieku približne 1 hodina. Doba pôsobenia závisí od dávky a cesty podania, intramuskulárna injekcia má dlhší účinok ako intravenózne dávky. Naloxóniumchlorid sa metabolizuje v pečeni a vylučuje sa močom. Hlavnými metabolitmi sú naloxóniumglukuronid, 6b-naloxol a jeho glukuronidy.

Kombinácia oxykodóniumchloridu a naloxóniumchloridu (Targin)
Farmokokinetické/farmakodynamické vlastnosti oxykodónu v Targine sú rovnaké ako vlastnosti oxykodónu v tabletách s predĺženým uvoľňovaním , podávaných spolu s tabletami s obsahom naloxónu s predĺženým uvoľňovaním.'

Všetky sily Targinu sa môžu navzájom kombinovať.

Po perororálnom podaní Targinu zdravým osobám v maximálnej dávke sú koncentrácie naloxónu v plazme také nízke, že nie je možné vykonať farmakokinetickú analýzu. Dá sa však uskutočniť farmakokinetická analýza naloxón-3-glukuronidu ako náhradného markeru, pretože jeho plazmatická koncentrácia je dostatočne vysoká na stanovenie.

Celkovo po raňajkách s vysokým obsahom tukov je biologická dostupnosť a maximálna plazmatická koncentrácia oxykodónu (C_max) po požití lieku Targin približne o 16% a 30% vyššia v uvedenom poradí v porovnaní s podaním lieku nalačno. To bolo zhodnotené ako klinicky nevýznamné, a preto je užívanie Targinu možné s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 4.2).

In vitro štúdie metabolizmu lieku preukázali, že výskyt klinicky relevantných interakcií týkajúcich sa Targinu je nepravdepodobný.

Starší pacienti

Oxykodón
U starších pacientov v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi sa hodnota AUCt oxykodónu zvýšila v priemere na 118% (90% I.S.: 103,135). Hodnota C_max oxykodónu sa zvýšila v priemere na 114% (90% I.S.: 102,127). Hodnota C_min oxykodónu sa zvýšila v priemere na 128% (90% I.S.: 107,152).

Naloxón
U starších pacientov v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi sa hodnota AUCt naloxónu zvýšila v priemere na 182% (90% I.S.: 123,270). Hodnota C_max naloxónu sa zvýšila v priemere na 173% (90% I.S.: 107,280). Hodnota C_min naloxónu sa zvýšila v priemere na 317% (90% I.S.: 142,708).

Naloxón-3-glukuronid
U starších pacientov v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi sa hodnota AUCt naloxón-3-glukuronidu zvýšila v priemere na 128% (90% I.S.: 113,147). Hodnota C_max naloxón-3-glukuronidu sa zvýšila v priemere na 127% (90% I.S.: 112,144). Hodnota C_min naloxón-3-glukuronidu sa zvýšila v priemere na 125% (90% I.S.: 105,148).

Pacienti so zhoršenou funkciou pečene

Oxykodón
U pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením pečene sa hodnota AUC_INF oxykodónu zvýšila v priemere na 143% (90% I.S.: 111,184), 319% (90% I.S.: 248,411) a 310% (90% I.S.: 241,398) v uvedenom poradí porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota C_max oxykodónu sa u pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením pečene zvýšila v priemere na 120% (90% I.S.: 99,144), 201% (90% I.S.: 166,242) a 191% (90% I.S.: 158,231) v uvedenom poradí porovnaním s mladšími dobrovoľníkmi. Hodnota t_1/2Z oxykodónu sa u pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením pečene zvýšila v priemere na 108% (90% I.S.: 70,146), 176% (90% IS: 138,215) a 183% (90% I.S.: 145,221) v uvedenom poradí porovnaním s mladšími dobrovoľníkmi.

Naloxón
U pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením pečene sa hodnota AUC_t naloxónu zvýšila v priemere na 411% (90% I.S.: 152, 1 112), 11518% (90% I.S.: 4259, 31 149) a 10 666% (90% I.S.: 3 944, 28 847) v uvedenom poradí porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota C_max naloxónu sa u pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením pečene sa zvýšila v priemere na 193% (90% IS: 115,324), 5292% (90% I.S.: 3148, 8 896) a 5252% (90% I.S.: 3 124, 8 830) v uvedenom poradí porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Vzhľadom k nedostatočnému množstvu údajov sa t_1/2Z a odpovedajúci AUC_INF naloxónu nestanovovali. Porovnanie biologickej dostupnosti naloxónu bolo taktiež založené na hodnotách AUC_t.

Naloxón‑3‑glukuronid
U pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením pečene sa hodnota AUC_INF naloxón-3-glukuronidu zvýšila v priemere na 157% (90% I.S.: 89,279), 128% (90% I.S.: 72,227) a 125% (90% I.S.: 71,222 v uvedenom poradí porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota C_max naloxón-3-glukuronidu sa zvýšila v priemere na 141% (90% I.S.: 100,197) a 118% (90% I.S.: 84,166) u pacientov s miernym, stredným poškodením pečene a u pacientov so závažným poškodením pečene sa znížila na 98% (90% I.S.: 70,137) v uvedenom poradí porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota t_1/2Z naloxón-3-glukuronidu sa u pacientov s miernym poškodením pečene zvýšila v priemere na 117% (90% I.S.: 72,161) a u pacientov so stredným poškodením pečene sa znížila na 77% (90% I.S.: 32,121) respektíve na 94% (90% I.S.: 49,139) u pacientov so závažným poškodením pečene v uvedenom poradi porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi.

Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek

Oxykodón
U pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením obličiek sa hodnota AUC_INF oxykodónu zvýšila v priemere na 153% (90% I.S.: 130,182), 166% (90% I.S.: 140,196) a 224% (90% I.S.: 190,266) v uvedenom poradí porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota C_max oxykodónu sa u pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 110% (90% I.S.: 94,129), 135% (90% I.S.: 115,159) a 167% (90% I.S.: 142,196) v uvedenom poradí porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota t_1/2Z sa u pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 149%, 123% a 142% porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi.
 
Naloxón
U pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením obličiek sa hodnota AUC_t  naloxónu zvýšila v priemere na 2850% (90% I.S.: 369,22042), 3910% (90% I.S.: 506,30243) a 7612% (90% I.S.: 984,58871) v uvedenom poradí porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota C_max naloxónu sa u pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 1076% (90% I.S.: 154,7502), 858% (90% I.S.: 123,5981) a 1675% (90% I.S.: 240,11676) v uvedenom poradí porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Vzhľadom na nedostatočné množstvo údajov sa t_1/2Z a odpovedajúci AUC_INF naloxónu nestanovovali. Z tohto dôvodu porovnanie biologickej dostupnosti naloxónu bolo založené na hodnotách AUC_t. Pomery mohli byť ovplyvnené nemožnosťou plne charakterizovať plazmatické profily naloxónu u zdravých jedincov.
 
Naloxón-3-glukuronid
U pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením obličiek sa hodnota AUC_INF naloxón-3-glukuronidu zvýšila v priemere na 220% (90% I.S.: 148,327), 370% (90% I.S.: 249,550) a 525% (90% I.S.: 354,781) v uvedenom poradí porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota C_max naloxón-3-glukuronidu sa u pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 148% (90% I.S.: 110,197), 202% (90% I.S.: 151,271) a 239% (90% I.S.: 179,320) v uvedenom poradí porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Pri hodnote t_1/2Z naloxón-3-glukuronidu v priemere nedošlo k žiadnej významnej zmene medzi pacientmi s poškodením ľadvín a zdravými jedincami.

Zneužitie
Aby sa zamedzilo narušeniu vlastností predĺženého uvoľňovania tabliet s predĺženým uvoľňovaním, Targin sa nesmie deliť, drviť, lámať na kúsky ani žuť, pretože to vedie k rýchlejšiemu uvoľňovaniu liečiv. Navyše naloxón, ak je podaný intranazálne, má pomalšiu eliminačnú rýchlosť. Obe tieto vlastnosti znamenajú, že zneužitie Targinu nebude mať zamýšľaný účinok. U potkanov závislých od oxykodónu viedlo intravenózne podanie naloxónu v pomere 2:1 k abstinenčným príznakom.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú k dispozícii žiadne údaje zo štúdií reprodukčnej toxicity kombinácie oxykodónu a naloxónu. Štúdie vykonané s jednotlivými liečivami preukázali, že oxykodón v dávkach do 8 mg/kg telesnej hmotnosti nemá vplyv na plodnosť samcov a samíc potkanov a na skorý vývin embrya a nespôsobil malformácie u potkanov v dávkach do 8 mg/kg a u králikov v dávkach do 125 mg/kg telesnej hmotnosti. Ak sa však na králikoch aplikovalo štatistické hodnotenie jednotlivých plodov, bol pozorovaný nárast vývinových zmien súvisiaci s dávkou (zvýšený výskyt 27 presakrálnych stavcov, páry rebier navyše).
Pri štatistickom hodnotení týchto parametrov v rámci vrhov sa zvýšil len výskyt 27 presakrálnych stavcov,a to len v skupine, ktorej bola podávaná denná dávka 125 mg/kg, t.j. dávka, ktorá spôsobila silné farmakotoxické účinky u brezivých zvierat. Štúdia prenatálneho a postnatálneho vývinu potkanov F1 preukázala, že telesná hmotnosť potkanov, ktorým bola podávaná denná dávka 6 mg/kg, bola nižšia v porovnaní s telesnou hmotnosťou kontrolnej skupiny pri dávkach znižujúcich hmotnosť matky a príjem potravy (NOAEL, hladina bez pozorovaného nepriaznivého účinku 2 mg/kg telesnej hmotnosti).
Nezistil sa žiaden účinok na fyzické, reflexologické a senzorické vývinove parametre ani na ukazovatele správanie a reprodukcia. Štandardné štúdie perorálnej reprodukčnej toxicity naloxónu preukázali, že vysoké perorálne dávky naloxónu neboli teratogénne ani embryo/fetotoxické a nemajú nepriaznivý vplyv na perinatálny a postnatálny vývin.
Naloxón vo veľmi vysokých dávkach (800 mg/kg/deň), ktoré vyvolali u samíc potkanov významnú toxicitu (napr. zníženie telesnej hmotnosti, kŕče), spôsobil zvýšenú úmrtnosť mláďat v období ihneď po pôrode. Na živých mláďatách však neboli pozorované žiadne účinky na vývin alebo správanie.

Neuskutočnili sa žiadne dlhodobé štúdie karcinogenity pri podávaní kombinácie oxykodónu/naloxónu ani samotného oxykodónu. S naloxónom sa uskutočnila 24-mesačná štúdia perorálnej karcinogenity na potkanoch pri dávkovaní 100 mg/kg/deň. Výsledky preukázali, že naloxón za týchto podmienok nie je karcinogénny.

Oxykodón a naloxón ako samostatné liečivá v in vitro štúdiách vykazujú klastrogénny potenciál. Žiadne podobné účinky však v štúdiách in vivo neboli zistené, a to ani pri toxických dávkach. Výsledky naznačujú, že mutagénne riziko Targinu pre ľudí v terapeutických koncentráciách sa dá považovať za nepravdepodobné.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
etylcelulóza
stearylalkohol
monohydrát laktózy
mastenec
steraran horečnatý
Povidon K30

Targin 60 mg/30 mg

Obal tablety:
polyvinylalkohol, čiastočne hydrolyzovaný
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3350
mastenec
červený oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172)

Targin 80 mg/40 mg

Obal tablety:
polyvinylalkohol, čiastočne hydrolyzovaný
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3350
mastenec
žltý oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172)


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blistre: 3 roky
Fľaše: 2 roky Čas použiteľnosti po prvom otvorení fľaše: 6 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre s fóliou PVC/Al bezpečné pre deti.

Veľkosti balení: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 alebo 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
Nemocničné balenie: 100 (10 x 10) tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

HDPE fľaše s PP uzáverom bezpečným pre deti:
Veľkosť balenia: 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mundipharma GmbH
Apollogasse 16-18
Viedeň
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Targin 60 mg/30 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0534/16-S
Targin 80 mg/40 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0535/16-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2016