SKILARENCE 120 MG GASTROREZISTENTNÉ TABLETY tbl ent 200x120 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

4.3 Kontraindikácie

− Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
− Závažné poruchy gastrointestinálneho traktu.
− Závažná porucha funkcie pečene a obličiek.
− Gravidita a dojčenie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematológia

Skilarence môže znižovať počet leukocytov a lymfocytov (pozri časť 4.8). Tento liek sa neskúmal u
pacientov s existujúcim nízkym počtom leukocytov a lymfocytov.

Pred liečbou
Pred začiatkom liečby má byť k dispozícii aktuálne vyšetrenie celkového krvného obrazu (vrátane diferenciálneho leukogramu a počtu krvných doštičiek). Liečba sa nemá začať, ak je hodnota leukopénie pod 3,0 x 109/l, lymfopénie pod 1,0 x 109/l alebo sú zistené iné patologické výsledky.

Počas liečby
Počas liečby sa má každé 3 mesiace vykonať celkový krvný obraz s diferenciálnym leukogramom. V nasledujúcich prípadoch sú potrebné ďalšie opatrenia:

Leukopénia
V prípade výrazného poklesu celkového počtu bielych krviniek sa musí stav dôkladne monitorovať a liečba sa má prerušiť pri poklese na hodnotu nižšiu ako 3,0 x 109/l.

Lymfopénia
Ak počet lymfocytov klesne pod 1,0 x 109/l, ale je ≥0,7 x 109/l, mala by sa krv monitorovať každý mesiac, až kým sa počet nevráti na úroveň 1,0 x 109/l alebo vyššiu pri dvoch, po sebe nasledujúcich, testoch krvi, kedy sa môže monitorovanie opäť vykonávať každé 3 mesiace.
Ak počet lymfocytov klesne pod 0,7 x 109/l, test krvi sa musí opakovať a ak budú hladiny potvrdené pod hodnotou 0,7x109/l, liečba sa musí ihneď ukončiť.
Pacientov s vyvinutou lymfopéniou je potrebné monitorovať po ukončení liečby, až kým sa počet lymfocytov nevráti na normálnu hodnotu (pozri časť 4.8).

Iné hematologické poruchy
V prípade výskytu iných patologických výsledkov sa má liečba prerušiť a ďalej sa má postupovať opatrne. V každom prípade je potrebné monitorovať krvný obraz, až kým sa hodnoty nevrátia do
normálneho rozsahu.

Infekcie

Skilarence je imunomodulátor a môže pôsobiť na spôsob reakcie imunitného systému na infekciu.
U pacientov s existujúcimi klinicky významnými infekciami by mal lekár rozhodnúť, či má liečba
začať ihneď po vyliečení infekcie. Ak sa u pacienta rozvinie infekcia počas liečby, má sa zvážiť prerušenie liečby a pred opätovným začatím liečby by sa mali opätovne prehodnotiť prínosy a riziká. Pacienti užívajúci tento liek majú byť poučení o tom, aby hlásili príznaky infekcie lekárovi.

Oportúnne infekcie/progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
Prípady oportúnnych infekcií, najmä progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) boli hlásené pri iných liekoch s obsahom dimetylfumarátu (pozri časť 4.8). PML je oportúnna infekcia spôsobená Johnom-Cunnighamovým vírusom (JCV), ktorá môže byť fatálna alebo môže spôsobiť ťažké zdravotné postihnutia. PML pravdepodobne spôsobuje niekoľko faktorov.

Predchádzajúca infekcia vírusom JCV sa považuje za predpoklad vzniku PML. K rizikovým faktorom

môže patriť predchádzajúca imunosupresívna liečba a niektoré súbežné choroby (ako niektoré autoimunitné poruchy alebo malígne hematologické ochorenia). Modifikovaný alebo oslabený imunitný systém, ako aj genetické alebo environmentálne faktory môžu tiež predstavovať rizikové faktory.

Pretrvávajúca stredne závažná alebo závažná lymfopénia pri liečbe dimetylfumarátom sa tiež považuje za rizikový faktor vzniku PML. Pacienti, u ktorých sa vyvinula lymfopénia sa musia monitorovať na prejavy a príznaky oportúnnych infekcií, najmä príznaky indikujúce PML. Typické príznaky spojené
s PML sú rôzne, zhoršujúce sa v priebehu dní až týždňov a zahŕňajú progresívnu slabosť na jednej
strane tela alebo nemotornosť končatín, poruchy videnia a zmeny v myslení, pamäti a orientácii, ktoré vedú k zmätenosti a zmenám osobnosti. Ak existuje podozrenie na PML, liečba sa musí okamžite
ukončiť a musia sa vykonať ďalšie príslušné neurologické a rádiologické vyšetrenia.

Predchádzajúce alebosúbežnéimunosupresívnealeboimunomodulačnéliečby

O účinnosti a bezpečnosti lieku Skilarence u pacientov, ktorí boli v minulosti liečení inými
imunosupresívnymi alebo imunomodulačnými liečbami je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov. Pri zmene z týchto terapií na liečbu liekom Skilarence je potrebné vziať do úvahy polčas
a mechanizmus účinku inej liečby, aby sa predišlo aditívnym účinkom na imunitný systém.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti lieku Skilarence pri súbežnom užívaní
s inými imunosupresívnymi alebo imunomodulárnymi liečbami (pozri časť 4.5).

Existujúce gastrointestinálne ochorenie

Skilarence nebol skúmaný u pacientov s existujúcim gastrointestinálnym ochorením. Je
kontraindikovaný pacientom s ťažkým gastrointestinálnym ochorením (pozri časť 4.3). Gastrointestinálna znášanlivosť sa môže zlepšiť pomocou nasledujúcej schémy titrácie dávky na
začiatku liečby a užívaním gastrorezistentnej tablety/gastrorezistentných tabliet s jedlom (pozri
časti 4.2 a 4.8).

Funkcia obličiek

Počas placebom kontrolovanej klinickej štúdie fázy III sa pri liečbe v jednotlivých liečebných
skupinách nepozorovalo zhoršenie funkcie obličiek. Skilarence sa však neskúmal u pacientov so
závažnou poruchou funkcie obličiek a niektoré prípady renálnej toxicity s estermi kyseliny fumarovej boli hlásené po uvedení lieku na trh. Preto je Skilarence kontraindikovaný pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.3).

Funkciu obličiek (napr. kreatinín, dusík močoviny v krvi a rozbor moču) je potrebné skontrolovať pred začiatkom liečby a následne každé 3 mesiace. V prípade klinicky relevantnej zmeny funkcie obličiek,
a to najmä, ak neexistuje alternatívne vysvetlenie, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie
liečby.

Fanconiho syndróm
Včasná diagnóza Fanconiho syndrómu a prerušenie liečby liekom Skilarence sú dôležité pri prevencii vzniku poruchy funkcie obličiek a osteomalácie, keďže syndróm je obyčajne reverzibilný. Najdôležitejšími prejavmi sú: proteinúria, glukozúria (s normálnymi hladinami cukru v krvi), hyperaminoacidúria a fosfatúria (s možnou súbežnou hypofosfatémiou) (pozri časť 4.8). Pri progresii sa môžu vyskytnúť príznaky ako polyúria, polydipsia a slabosť proximálnych svalov. V zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť hypofosfatemická osteomalácia s nelokalizovanou bolesťou kostí, zvýšená alkalická fosfatáza v sére a únavové zlomeniny. Je dôležité, že k Fanconiho syndrómu môže dôjsť aj bez zvýšených hladín kreatinínu, či zníženej miery glomerulárnej filtrácie. V prípade nejasných príznakov by sa mal Fanconiho syndróm vziať do úvahy a mali by sa vykonať príslušné vyšetrenia.

Funkcia pečene

Skilarence nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene a je týmto pacientom
kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Pred začiatkom liečby a následne každé 3 mesiace sa odporúča monitorovať funkciu pečene (SGOT, SGPT, gama-GT, AP), pretože u niektorých pacientov v štúdii fázy III (pozri časť 4.8) bola pozorovaná zvýšená hladina pečeňových enzýmov. V prípade klinicky relevantnej zmeny pečeňových parametrov, najmä ak neexistujú alternatívne vysvetlenia, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Sčervenanie

Pacienti si majú byť vedomí toho, že sa u nich v prvých niekoľkých týždňoch liečby pravdepodobne
vyskytnú návaly horúčavy (pozri časť 4.8).

Pomocné látky

Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Skilarence by sa mal v kombinácii s inou systémovou liečbou psoriázy (napr. metotrexátom, retinoidmi, psoralénmi, cyklosporínom, imunosupresívami alebo cytostatikami) používať opatrne (pozri časť 4.4). Počas liečby je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu iných derivátov kyseliny fumarovej (lokálnemu či systémovému).

Súbežná liečba nefrotoxickými liečivami (napr. metotrexátom, cyklosporínom, aminoglykozidmi, diuretikami, nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSA) alebo lítiom) môže zvýšiť možnosť renálnych nežiaducich reakcií (napr. proteinúrie) u pacientov liečených liekom Skilarence.

V prípadoch závažnej alebo dlhotrvajúcej hnačky počas liečby liekom Skilarence môže dôjsť
k ovplyvneniu vstrebávania iných liekov. Pri predpisovaní liekov s úzkym terapeutickým indexom, ktoré vyžadujú vstrebanie v tráviacom trakte, je potrebné postupovať opatrne. Účinnosť perorálnej antikoncepcie môže byť znížená a na prevenciu možného zlyhania antikoncepcie sa odporúča použitie alternatívnej, bariérovej metódy antikoncepcie (pozri písomné informácie o predpisovaní perorálnej antikoncepcie).

Konzumácia veľkého množstva silných alkoholických nápojov (s obsahom viac ako 30 % obj alkoholu) môže viesť ku zvýšenej rýchlosti rozpúšťania lieku Skilarence, čo môže zvýšiť výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov, a preto je potrebné sa jej vyhýbať.

Vakcinácia počas liečby liekom Skilarence nebola skúmaná. Imunosupresia je rizikovým faktorom pri používaní živých vakcín. Riziká a prínosy vakcinácie je potrebné zvážiť.

Keďže neexistujú dôkazy o interakcii s cytochrómom P450 a najčastejšími efluxnými transportérmi a transportérmi vychytávania, neočakávajú sa žiadne interakcie s liekmi metabolizovanými alebo prenášanými týmito systémami (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ž eny vofertilnomveku

Užívanie Skilarence sa neodporúča ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú
antikoncepciu. V prípade žalúdočných a tráviacich ťažkostí, ktoré môžu znížiť účinnosť perorálnej antikoncepcie, môže byť potrebné používanie dodatočných antikoncepčných metód (pozri časť 4.5).

Gravidita

V súvislosti s používaním dimetylfumarátu u gravidných žien je k dispozícii iba obmedzené množstvo
údajov. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Skilarence je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa dimetylfumarát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u
novorodencov alebo dojčiat sa nedá vylúčiť. Preto je Skilarence kontraindikovaný počas dojčenia
(pozri časť 4.3).

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch lieku Skilarence na ľudskú a zvieraciu fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Skilarence má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní lieku Skilarence sa môžu objaviť závraty a únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najbežnejšími nežiaducimi účinkami pozorovanými s liekom Skilarence sú účinky
na gastrointestinálny trakt nasledované sčervenaním a lympoféniou.

Tabuľkový súhrnnežiaducichreakcií

Nasledujúci zoznam obsahuje nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli u pacientov liečených liekom
Skilarence počas klinického vývoja, na základe skúseností po uvedení na trh a skúseností s
Fumadermom, príbuzným liekom s obsahom dimetylfumarátu, spolu s ďalšími estermi kyseliny fumarovej.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce účinky	Frekvencia
Infekcie a nákazy	Herpes zoster	Neznáme**
Poruchy krvi a lymfatického systému	Lymfopénia Leukopénia Eozinofília Leukocytóza Akútna lymfatická leukémia* Ireverzibilná pancytopénia*	Veľmi časté Veľmi časté Časté Časté Veľmi zriedkavé Veľmi zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla	Časté

T rieda orgánových systémov	N ežiaduce účinky	Frekvencia
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy Parestézia Závraty* Progresívna multifokálna leukoencefalopatia	Časté Časté Menej časté Neznáme
Poruchy ciev	Sčervenanie	Veľmi časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka Abdominálna distenzia Bolesť brucha Nauzea Vracanie Dyspepsia Zápcha Abdominálny diskomfort Flatulencia	Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté Časté Časté Časté Časté Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Erytém Pocit pálenia kože Svrbenie Alergické reakcie na koži	Časté Časté Časté Zriedkavé
Poruchy obličiek a močových ciest	Proteinúria Zlyhanie obličiek Fanconiho syndróm*	Menej časté Neznáme Neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava Pocity horúčavy Asténia	Časté Časté Časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov Zvýšená hladina sérového kreatinínu	Časté Menej časté

* Ďalšie nežiaduce účinky hlásené s Fumadermom, príbuzným liekom s obsahom dimetylfumarátu, spolu s ďalšími estermi
kyseliny fumarovej.
** Nežiaduce reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení na trh.

Opis vybraných nežiaducichúčinkov

Gastrointestinálne poruchy
Údaje z klinickej štúdie fázy III ako aj z literatúry ukazujú, že gastrointestinálne poruchy spôsobené
liekmi s obsahom dimetylfumarátu sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyskytnú počas prvých 2 až 3 mesiacov od začiatku liečby. Pri výskyte týchto nežiaducich účinkov nebol identifikovaný žiadny priamy vzťah s dávkou ani žiadnym rizikovým faktorom. U pacientov užívajúcich Skilarence bola hnačka častým nežiaducim účinkom (36,9 %), čo viedlo k vysadeniu lieku približne u 10 % pacientov. Viac ako 90 % z týchto prípadov hnačky malo slabú až miernu intenzitu (pozri časť 4.4).
Jediné nežiaduce účinky, ktoré viedli k ukončeniu liečby u >5 % pacientov, boli gastrointestinálne účinky. Odporúčania na monitorovanie a klinický manažment nežiaducich účinkov, pozri časť 4.4.

Sčervenanie kože
Na základe pozorovaní v klinickej štúdii fázy III, ako aj údajov z literatúry sa najpravdepodobnejšie sčervenanie vyskytuje počas prvých týždňov liečby a časom ustúpi. V klinickej štúdii celkovo 20,8 %
pacientov liečených Skilarence zaznamenalo návaly horúčavy, ktoré boli vo väčšine prípadov slabé
(pozri časť 4.4). Zverejnené klinické štúdie s liekmi obsahujúcimi dimetylfumarát ukazujú, že jednotlivé epizódy sčervenania obyčajne začali krátko po užití tabliet a ustúpili v priebehu niekoľkých hodín.

Hematologické zmeny
Údaje z klinickej štúdie fázy III ako aj z literatúry ukazujú, že zmeny v hematologických parametroch

sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyskytnú počas prvých 3 mesiacov od začiatku liečby dimetylfumarátom. V klinickej štúdii došlo najmä k miernemu zníženiu priemerného počtu lymfocytov medzi 3. a 5. týždňom s dosiahnutým maximom v 12. týždni, keď približne jedna tretina
pacientov mala hodnoty lymfocytov pod úrovňou 1,0 x 109/l. Priemerné a stredné hodnoty lymfocytov zostali v normálnom rozmedzí počas klinickej štúdie. V 16. týždni (ukončenie liečby) nedošlo
k ďalšiemu poklesu počtu lymfocytov. V 16. týždni liečby malo 13/175 (7,4 %) pacientov hladiny lymfocytov <0,7x 109/l. Odbery vzoriek krvi pre klinické, bezpečnostné, laboratórne testy pri kontrolných návštevách boli vykonané iba v prípade výsledkov mimo normy pri predchádzajúcej návšteve. Pri následnej kontrole v čase bez liečby boli pozorované hladiny lymfocytov <0,7x 109/l u
1/29 (3,5 %) pacientov po 6 mesiacoch a 0/28 (0 %) po 12 mesiacoch po ukončení liečby. 12 mesiacov po ukončení liečby malo 3/28 (10,7 %) pacientov hodnoty lymfocytov pod úrovňou 1,0 x 109/l, čo zodpovedá 3/279 (1,1 %) pacientom, ktorí začali užívať liek Skilarence.
Celkový počet leukocytov viditeľne poklesol v 12. týždni liečby a pomaly sa opäť zvyšoval v 16. týždni (ukončenie liečby). 12 mesiacov po ukončení liečby mali všetci pacienti hodnoty nad úrovňou
3,0 x 109/l.

Prechodné zvýšenia priemerných hodnôt eozinofilov boli pozorované už v 3. týždni, dosiahli
maximum v 5. a 8. týždni a vrátili sa späť k východiskovým hodnotám v 16. týždni.
Odporúčania na monitorovanie a klinický manažment nežiaducich účinkov, pozri časť 4.4. Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe  V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania je indikovaná symptomatická liečba. Nie je známe žiadne špecifické antidotum.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX07

Mechanizmus účinku

Protizápalové a imunomodulačné účinky dimetylfumarátu a jeho metabolitu monometylfumarátu nie
sú úplne objasnené, ale sú považované predovšetkým za dôsledok interakcie s intracelulárnym redukovaným glutatiónom v bunkách, ktoré sa priamo podieľajú na patogenéze psoriázy. Táto interakcia s glutatiónom vedie k inhibícii translokácie do jadra a transkripčnej aktivite nukleárneho faktora kappa, –zosilňovača (enhancera) ľahkých reťazcov aktivovaných B-lymfocytov (NF-κB).

Hlavný účinok dimetylfumarátu a monometylfumarátu je imunomodulačný, dôsledkom je posun pomocných T-lymfocytov (Th) z profilu Th1 a Th17 na fenotyp Th2. Produkcia zápalového cytokínu je znížená indukciou proapoptotických signálov, inhibícia proliferácie keratinocytov, znížená expresia adhéznych molekúl a znížené prenikanie zápalových infiltrátov do psoriatických ložísk.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť lieku Skilarence bola vyhodnotená v jednej dvojito zaslepenej, placebom
a aktívnou referenčnou vzorkou kontrolovanej štúdii fázy III (1102) v 3 skupinách na pacientoch so stredne ťažkou až ťažkou ložiskovou psoriázou (štúdia 1102). 704 pacientov bolo randomizovaných

na užívanie lieku Skilarence, aktívna referenčná vzorka (Fumaderm, kombinovaný prípravok
s rovnakým obsahom dimetylfumarátu spolu s 3 soľami monometylfumarátu) a placebo v pomere
2:2:1. Pacienti začali liečbu tabletami obsahujúcimi 30 mg dimetylfumarátu na deň alebo placebom, pri titrácii až na maximálnu hodnotu 720 mg/deň v oboch aktívnych liečebných skupinách, ako je
popísané v časti 4.2. V prípadoch, keď bola liečba úspešná pred dosiahnutím maximálnej dávky
720 mg/deň dimetylfumarátu, nebolo nutné dávku ďalej zvyšovať a bola rovnomerne znižovaná na individuálnu udržiavaciu dávku. V prípade individuálnej neznášanlivosti zvýšenej dávky počas 4. až
16. týždňa bola dávka pacientovi znížená na poslednú tolerovanú dávku užívanú od začiatku 4. týždňa,
a táto dávka bola potom udržiavaná do konca obdobia liečby (16. týždeň). Pacienti boli liečení až
16 týždňov a kontroly boli naplánované  až do 12 mesiacov po ukončení liečby.

Demografické charakteristiky na začiatku liečby boli v obidvoch liečebných skupinách vyvážené. Zo
699 pacientov prevažovali belosi (99 %) a muži (65 %) a priemerný vek bol 44 rokov. Väčšina pacientov (91 %) bola vo veku do 65 rokov. Väčšina pacientov mala na začiatku liečby stredne ťažkú
psoriázu stanovenú na základe indexu PASI (Psoriasis Area and Severity Index) a celkového
hodnotenia lekárom (Physician’s Global Assessment, PGA): stredná hodnota indexu PASI na začiatku liečby bola 16,35 a 60 % pacientov získalo skóre PGA zodpovedajúce stredne ťažkej psoriáze.
Väčšina pacientov označila vplyv psoriázy na základe dotazníka Dermatology Life Quality Index
(DLQI) na ich život za „veľmi silný“ alebo „extrémne silný“, pričom stredná hodnota DLQI bola 11,5.

Po 16 týždňoch liečby sa zistilo, že Skilarence bol účinnejší ako placebo (p < 0,0001) na základe klinickej odpovede PASI 75 a skórePGA „čisté“ alebo „takmer čisté“ a je minimálne rovnako účinný (pri použití miery rovnakej účinnosti 15 %) ako aktívna referenčná vzorka (p < 0,0003) na základe skóre PASI 75.

Súhrn klinickej účinnosti po 16 týždňoch liečby v štúdii 1102

Hodnotenie		Skilarence		Placebo		Fumaderm
		N=267		N=131		N=273
Testovanie účinnosti vs. placebo
PASI 75, n (%)		100 (37,5)		20 (15,3)		110 (40,3)
	p-hodnota		<0,0001a		<0,0001a
	Obojstranný IS 99,24 %		10,7; 33,7a		13,5; 36,6a

Úplné alebo takmer úplné vymiznutie podľa

p-hodnota' <0,0001a <0,0001a Obojstranný IS 99,24 % 9,0; 31,0 a 13,3; 35,5 a

bo d ov é h o hodnotenia PGA, n (%)

88 (33,0) 17 (13,0) 102 (37,4)

	Sk ilarence	Fumaderm
	N=267	N=273
Non-inferiorita Skilarence vs. Fumaderm
PASI 75, n (%)	100 (37,5)	110 (40,3)

p-hodnota 0,0003b
Jednostranný, opakovaný IS 97,5 % (dolná hranica) -11,6b

Úplné alebo takmer úplné vymiznutie podľa bodového
hod n o tenia PGA, n (%)

88 (33,0) 102 (37,4)

p-hodnota 0,0007b
Jednostranný, opakovaný IS 97,5 % (dolná hranica) -13,0b
Fumaderm = Aktívna referenčná vzorka, kombinovaný prípravok s rovnakým obsahom dimetylfumarátu a 3 solí monoetylhydrogenfumarátu; n = počet pacientov s dostupnými údajmi; N = počet pacientov v populácii; PASI= Psoriasis Area and Severity Index; PGA = Physician’s Global Assessment, celkové hodnotenie lekára; a = prevaha Skilarence
v porovnaní s placebom s rozdielom 22,2 % pre PASI 75 a 20,0 % pre čisté alebo takmer čisté skóre PGA, prevaha Fumadermu v porovnaní s placebom s rozdielom 25,0 % pre PASI 75 a 24,4% pre čisté alebo takmer čisté skóre PGA; b Non-inferiorita Skilarence v porovnaní s Fumadermom s rozdielom -2,8% pre PASI 75 a -4,4 % pre čisté alebo takmer čisté skórePGA.

Bol zaznamenaný trend vo vývoji strednej percentuálnej zmeny skóre PASI, cieľového ukazovateľa účinnosti, čo naznačuje nástup klinickej odpovede na Skilarence už v 3. týždni (-11,8 %), čo je štatistický významné v porovnaní s placebom až do 8. týždňa (-30,9 %). Ďalšie zlepšenie bolo pozorované v 16. týždni (-50,8 %).

Prínosy liečby liekom Skilarence boli tiež potvrdené zlepšením kvality života, ktoré vnímali samotní pacienti. V 16. týždni mali pacienti liečení liekom Skilarence nižšiu priemernú hodnotu DLQI
v porovnaní s placebom (5,4 oproti 8,8).

Rebound (definovaný ako zhoršenie ≥125 % začiatočnej hodnoty PASI) bol hodnotený po 2 mesiacoch od prerušenia liečby a ukázalo sa, že pri esteroch kyseliny fumarovej nebol klinicky závažný, keďže bol zaznamenaný v prípade veľmi malého množstva pacientov (Skilarence 1,1 % a aktívna referenčná vzorka 2,2 % v porovnaní so skupinou s placebom 9,3 %).

Údaje o dlhodobej účinnosti nie sú v súčasnosti pre Skilarence k dispozícii, avšak v štúdiách farmakokinetiky a klinických štúdiách sa systémová expozícia, účinnosť a bezpečnosť lieku Skilarence ukázali ako porovnateľné voči aktívnej referenčnej vzorkes obsahom dimetylfumarátu. Preto sa logicky očakáva, že dlhodobá účinnosť lieku Skilarence bude tiež porovnateľná s liekmi
s obsahom dimetylfumarátu (DMF). Udržanie dlhodobej účinnosti bolo tiež popísané pre iné produkty
s obsahom dimetylfumarátu a preto sa očakáva, že prínosy liečby liekom Skilarence pozorované v 16. týždni budú udržané u dlhodobo liečebných pacientov, aspoň po dobu 24 mesiacov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom
Skilarence vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s psoriázou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní nie je dimetylfumarát detekovaný v plazme, pretože sa rýchlo hydrolyzuje
esterázami na aktívny metabolit, monometylfumarát. Po perorálnom podaní jednej 120 mg tablety
lieku Skilarence zdravým osobám dosiahla plazmatická koncentrácia monometylfumarátu maximálnu hodnotu 1 325 ng/ml v prípade užitia nalačno, alebo 1 311 ng/ml v prípade užitia po jedle. Užívanie lieku Skilarence s jedlom spomalilo čas do dosiahnutia tmax koncentrácie monometylfumarátu z 3,5 na
9,0 hodín.

Distribúcia

Väzba monometylfumarátu na plazmatické bielkoviny je približne 50 %. Dimetylfumarát nevykazuje
žiadnu väzbovú afinitu k sérovým bielkovinám, ktoré môžu ďalej prispievať k jeho rýchlej eliminácii
z krvného obehu.

Biotransformácia

Biotransformácia dimetylfumarátu nezapája izoenzýmy cytochrómu P450. Štúdie in vitro preukázali,
že monometylfumarát v liečebnej dávke neinhibuje ani neindukuje žiadne enzýmy cytochrómu P450, nie je substrátom ani inhibítorom P-glykoproteínu a nie je inhibítorom najčastejších efluxných
transportérov a transportérov vychytávania. Štúdie in vitro preukázali, že dimetylfumarát v liečebnej
dávke neinhibuje CYP3A4/5 a BCRP a je slabým inhibítorom P-glykoproteínu.

Štúdie in vitro ukázali, že hydrolýza dimetylfumarátu na monometylfumarát prebieha rýchlo pri pH 8 (pH v tenkom čreve), avšak nie pri pH 1 (pH v žalúdku). Časť celkového dimetylfumarátu sa hydrolyzuje pomocou esteráz a v zásaditom prostredí v tenkom čreve, zatiaľ čo zvyšok vstupuje do portálnej žily (vrátnice). Ďalšie štúdie preukázali, že dimetylfumarát (a v menšej miere monometyl- fumarát) čiastočne reaguje s redukovaným glutatiónom za vzniku aduktu glutatiónu. Tieto adukty boli zistené v štúdiách na zvieratách v črevnej sliznici potkanov a v menšom množstve v krvi portálnej žily. Nekonjugovaný dimetylfumarát však nie je možné zistiť v plazme zvierat ani u psoriatických pacientov po perorálnom podaní. Naopak nekonjugovaný monometylfumarát je detekovateľný

v plazme. K ďalšej metabolizácii dochádza prostredníctvom oxidácie v cykle trikarboxylových
kyselín, počas ktorého vzniká oxid uhličitý a voda.

Eliminácia

Vydychovanie CO2 v dôsledku metabolizmu monometylfumarátu je hlavným spôsobom eliminácie;
močom alebo stolicou sa vylučuje iba malé množstvo nezmeneného monometylfumarátu. Časť dimetylfumarátu, ktorá reaguje s glutatiónom za vzniku aduktu glutatiónu, sa ďalej metabolizuje na
merkapturovú kyselinu, ktorá sa vylučuje močom.

Zdanlivý terminálny eliminačný polčas monometylfumarátu je približne 2 hodiny.

Linearita/nelinearita

Napriek vysokej interindividuálnej variabilite bola expozícia meraná ako AUC a Cmax po podaní jednorazovej dávky 4 x 30 mg tabliet dimetylfumarátu (celková dávka 120 mg) a 2 x 120 mg tabliet
dimetylfumarátu (celková dávka 240 mg) celkovo úmerná podanej dávke.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek neboli vykonané žiadne špecifické štúdie. Pretože však
eliminácia obličkami nie je významná pre celkový plazmatický klírens, je nepravdepodobné, že by porucha funkcie obličiek ovplyvnila farmakokinetické vlastnosti lieku Skilarence (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene neboli vykonané žiadne špecifické štúdie. Pretože je však
dimetylfumarát metabolizovaný esterázami a v zásaditom prostredí tenkého čreva bez účasti cytochrómu P450, neočakáva sa, že porucha funkcie pečene bude mať vplyv na expozíciu (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe konvenčných farmakologických štúdií bezpečnosti
a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Toxikológia

V predklinických štúdiách boli obličky identifikované ako hlavný cieľový orgán toxického pôsobenia.
Zistenia na obličkách psov zahŕňali minimálnu až stredne ťažkú tubulárnu hypertrofiu, zvýšený výskyt a závažnosť tubulárnej vakuolizácie a minimálnu až miernu tubulárnu degeneráciu. Tieto
prejavy boli považované za toxikologicky relevantné. Dávka bez pozorovaného nepriaznivého účinku
(NOAEL) bola po 3 mesiacoch liečby 30 mg/kg/deň, čo zodpovedá 2,9-násobku hodnoty AUC a 9,5-
násobku Cmax systémovej expozície človeka pri najvyššej odporúčanej dávke (720 mg/deň).

Reprodukčná toxicita

S liekom Skilarence neboli vykonané žiadne štúdie fertility, ani štúdie prenatálneho a postnatálneho
vývinu.

Neboli zistené žiadne účinky na telesnú hmotnosť alebo malformácie plodu, ktoré by sa dali pripísať podávaniu dimetylfumarátu matke v gravidite počas štúdie embryo-fetálneho vývinu na potkanoch. Došlo však ku zvýšeniu počtu plodov s odchýlkami, ako je „viacpočetný pečeňový lalok“ a
„abnormálne bedrové usporiadanie“, pri dávkach toxických pre matku. Hodnota NOAEL pre
maternálnu a embryo-fetálnu toxicitu bola 40 mg/kg/deň, čo zodpovedá 0,2-násobku hodnoty AUC
a 2,0-násobku Cmax systémovej expozície pri najvyššej odporúčanej dávke (720 mg/deň).

Ukázalo sa, že u potkanov dimetylfumarát prechádza cez placentárnu membránu do fetálnej krvi.

Karcinogenita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogénnych účinkov lieku Skilarence. Na základe dostupných
údajov, ktoré naznačujú, že estery kyseliny fumarovej môžu aktivovať bunkové dráhy spojené so vznikom obličkových nádorov, nemôže byť vylúčená potenciálna tumorogénna aktivita exogénne podávaného dimetylfumarátu na obličky.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Skilarence 30 mg a 120 mg gastrorezistentné tablety

Jadro
monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy bezvodý koloidný oxid kremičitý stearát horečnatý

Skilarence 30 mg gastrorezistentné tablety

Obal
kopolymér kyseliny metakrylovej s etylakrylátom (1: 1)
mastenec trietylcitrát
oxid titaničitý (E171)
simetikón

Skilarence 120 mg gastrorezistentné tablety

Obal
kopolymér kyseliny metakrylovej s etylakrylátom (1: 1)
mastenec trietylcitrát
oxid titaničitý (E171)
simetikón indigokarmín (E132)
hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Skilarence 30 mg gastrorezistentné tablety

42, 70 a 210 gastrorezistentných tabliet v blistroch PVC/PVDC-hliník.

Skilarence 120 mg gastrorezistentné tablety

40, 70, 90, 100, 120, 180, 200, 240, 300, 360 a 400 gastrorezistentných tabliet v blistroch
PVC/PVDC-hliník.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Almirall, S.A.
Ronda General Mitre, 151
08022 Barcelona
Španielsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/17/1201/001
EU/1/17/1201/002
EU/1/17/1201/003
EU/1/17/1201/004
EU/1/17/1201/005
EU/1/17/1201/006
EU/1/17/1201/007
EU/1/17/1201/008
EU/1/17/1201/009
EU/1/17/1201/010
EU/1/17/1201/011
EU/1/17/1201/012
EU/1/17/1201/013
EU/1/17/1201/014



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. jún 2017
Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. február 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.