h metformínom a inzulínom v kombinovanej terapii má byť dávka lieku Siofor SR 1000 mg ekvivalentná dennej dávke tabliet s obsahom metformínu, až do maximálnej dávky 2000 mg podávanej s večerným jedlom, zatiaľ čo dávka inzulínu je upravená na základe meraní hodnôt glukózy v krvi.
Starší ľudiaU starších jedincov sa má dávkovanie metformínu upraviť na základe funkcie obličiek, kvôli jej možnému zníženiu. Potrebná je pravidelná kontrola funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiekPred začatím liečby metformínom a minimálne raz ročne po jej začatí je potrebné vyhodnotiť GFR. U pacientov so zvýšeným rizikom ďalšej progresie poruchy funkcie obličiek a u starších osôb je potrebné funkciu obličiek hodnotiť častejšie, napr. každých 3-6 mesiacov.
GFR (mL/min)
| Celková maximálna denná dávka
| Ďalšie uváženie
|
60 – 89
| 2000 mg
| Je možné zvážiť zníženie dávky vzhľadom na pokles funkcie obličiek.
|
45 – 59
| 2000 mg
| Pred zvážením zahájenia liečby metformínom je potrebné posúdiť faktory, ktoré by mohli zvyšovať riziko laktátovej acidózy (pozri časť 4.4).
Úvodná dávka je nanajvýš polovica z maximálnej dávky.
|
30 – 44
| 1000 mg
|
< 30
| ‑
| Metformín je kontraindikovaný.
|
Pediatrická populácia
Z dôvodu nedostatku dostupných údajov sa Siofor SR nemá používať u detí.
Spôsob podávaniaTablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou. Nemajú sa žuvať alebo drviť.
4.3 Kontraindikácie
· Precitlivenosť na metformín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Akýkoľvek typ akútnej metabolickej acidózy (ako napríklad laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza).
· Diabetická prekóma
· Závažné zlyhanie obličiek (GFR < 30 ml/min).
· Akútne stavy, ktoré môžu ovplyvniť renálne funkcie, ako je:
- dehydratácia,
- závažná infekcia,
- šok.
· Ochorenie, ktoré môže spôsobiť hypoxiu tkaniva (najmä akútne ochorenie alebo zhoršenie chronického ochorenia), ako napríklad:
- dekompenzované zlyhanie srdca,
- respiračné zlyhanie,
- nedávno prekonaný infarkt myokardu,
- šok
· Hepatálna insuficiencia, akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Laktátová acidóza
Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ktorá sa najčastejšie vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse. Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej acidózy.
V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie metformínu a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.
Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a NSAID) sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne kompenzovaný diabetes mellitus, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s hypoxiou, ako aj súbežné používanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a 4.5).
Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať metformín a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (>5 mmol/l) a zvýšená aniónová medzera a pomer laktátu/pyruvátu.
Lekár musí informovať pacientov o riziku a príznakoch laktátovej acidózy.
Funkcia obličiekGFR sa má stanoviť pred začatím liečby a potom v pravidelných intervaloch, pozri časť 4.2. Metformín je kontraindikovaný u pacientov s GFR < 30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza k zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať podávať, pozri časť 4.3.
Funkcia srdca U pacientov so srdcovým zlyhávaním je zvýšené riziko hypoxie a renálnej insuficiencie. Pacienti so stabilným chronickým srdcovým zlyhávaním môžu užívať metformín vtedy, ak sa pravidelne monitoruje funkcia srdca a obličiek.
U pacientov s akútnym a nestabilným srdcovým zlyhávaním je užívanie metformínu kontraindikované (pozri časť 4.3).
Podanie jódovej kontrastnej látkyIntravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie metformínu a v podávaní pokračujte nie skôr ako po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú, pozrite časti 4.2 a 4.5.
Chirurgický zákrokMetformín sa musí vysadiť v čase chirurgického zákroku s celkovou, spinálnou alebo epidurálnou anestéziou. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy a za predpoklady, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a pri zistení, že je stabilná.
Iné opatreniaVšetci pacienti majú pokračovať v ich diéte s pravidelne rozdeleným denným príjmom uhľohydrátov. Pacienti s nadváhou majú pokračovať v ich nízkoenergetickej diéte.
Pravidelne sa majú vykonávať zvyčajné laboratórne vyšetrenia na monitorovanie diabetu.
Hoci samotný metformín nikdy nespôsobuje hypoglykémiu, opatrnosť sa odporúča pri jeho užívaní v kombinácii s inzulínom alebo inými perorálnymi antidiabetikami (napr. deriváty sulfonylurey alebo meglitinidy).
V stolici môžu byť prítomné obaly tabliet. Pacientov je potrebné upozorniť na to, že sa jedná o normálny jav.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Súbežné užívanie, ktoré sa neodporúčaAlkoholIntoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä v prípade
hladovania, nedostatočnej výživy alebo poruchy funkcie pečene.
Jódové kontrastné látkyPred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa metformín musí vysadiť a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín potom, za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná, pozri časti 4.2 a 4.4.
Kombinácia, pri ktorej sa vyžaduje opatrnosť pri používaníNiektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy,napr. NSAID vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítorov ACE, antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľučkových diuretík. Ak sa začína používať alebo používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie funkcie obličiek.
Lieky, ktoré majú vlastnú hyperglykemickú aktivitu (napríklad glukokortikoidy (systémové a lokálne podanie) a sympatomimetiká).Môže byť potrebné častejšie monitorovanie hladiny glukózy v krvi, hlavne na začiatku terapie. V prípade potreby sa má upraviť dávkovanie metformínu počas liečby s iným liekom a po jej ukončení.
Transportéry pre organické katióny (organic cation transporters, OCT)Metformín je substrátom pre oba transportéry OCT1 a OCT2.
Súbežné podávanie metformínu s
• inhibítormi OCT1 (ako je verapamil) môže znížiť účinnosť metformínu.
• induktormi OCT1 (ako je rifampicín) môže zvýšiť gastrointestinálnu absorpciu a účinnosť metformínu.
• inhibítormi OCT2 (ako je cimetidín, dolutegravir, ranolazín, trimetoprim, vandetanib, isavukonazol) môže znížiť renálnu elimináciu metformínu, čo vedie k zvýšenej koncentrácii metformínu v plazme.
• inhibítormi oboch OCT1 a OCT2 (ako je krizotinib, olaparib) môže zmeniť účinnosť a renálnu elimináciu metformínu.
Preto sa, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek, odporúča opatrnosť pri súbežnom podávaní týchto liečiv s metformínom, pretože sa môže zvýšiť koncentrácia metformínu v plazme. Ak je to potrebné, môže sa zvážiť úprava dávky metformínu, nakoľko inhibítory/induktory OCT môžu zmeniť účinnosť metformínu.
4.6 Fertilita, gravidita and laktácia
Gravidita
Počas gravidity je nekontrolovaný diabetes (tehotenský alebo trvalý) spojený so zvýšeným rizikom vrodených abnormalít a perinatálnej úmrtnosti.
Obmedzené množstvo údajov o užívaní metformínu u tehotných žien nenaznačuje zvýšené riziko vrodených abnormalít. Štúdie na zvieratách nenaznačujú škodlivé účinky na graviditu, vývoj embrya alebo plodu, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
V období, keď pacientka plánuje otehotnieť a počas gravidity, sa diabetes neodporúča liečiť metformínom, ale na udržiavanie hladiny glukózy v krvi, ktorá je čo najbližšia normálnej hladine, sa má použiť inzulín, aby sa znížilo riziko malformácií plodu.
Dojčenie
Metformín sa vylučuje do materského mlieka. U dojčených novorodencov/dojčiat sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky. Avšak, pretože sú dostupné iba obmedzené údaje, počas liečby metformínom sa dojčenie neodporúča. Treba rozhodnúť, či sa preruší dojčenie, pričom treba vziať do úvahy prínos dojčenia a možné riziko nežiaducich účinkov pre dieťa.
Fertilita
Podávanie metformínu potkanom v dávkach vyšších ako 600 mg/kg/deň, ktoré sú približne trikrát vyššie ako je maximálna odporúčaná denná dávka pre ľudí na základe plochy povrchu tela, nemalo žiaden vplyv na fertilitu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Monoterapia metformínom nespôsobuje hypoglykémiu, a preto nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Avšak, pacienti majú byť upozornení na riziko vzniku hypoglykémie, keď sa metformín užíva v kombinácii s inými antidiabetikami (napr. sulfonylmočoviny, inzulín alebo meglitinidy).
4.8 Nežiaduce účinky
Na základe
postmarketingových údajov a kontrolovaných klinických štúdií bol charakter a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré sa hlásili u pacientov liečených metformínom s predĺženým uvoľňovaním podobný tomu, ktorý sa hlásil u pacientov liečených metformínom s okamžitým uvoľňovaním.
Najčastejšie nežiaduce účinky na začiatku liečby sú nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla, ktoré vo väčšine prípadov spontánne ustúpia.
Nasledujúce nežiaduce reakcie sa môžu objaviť pri užívaní Sioforu SR.
Častosť výskytu je definovaná nasledovne:
Veľmi časté: ≥ 1/10
Časté: ≥ 1/100 to < 1/10
Menej časté: ≥ 1/1,000 to < 1/100
Zriedkavé: ≥ 1/10,000 to < 1/1,000
Veľmi zriedkavé: < 1/10,000
Neznáme: (nemožno určiť z dostupných údajov)
V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Poruchy metabolizmu a výživyVeľmi zriedkavé: • Laktátová acidóza (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
• Zníženie absorpcie vitamínu B12 so znížením hladiny v sére počas dlhodobého užívania metformínu. Odporúča sa zvážiť túto etiológiu u pacientov s megaloblastickou anémiou.
Poruchy nervového systémuČasté: • Poruchy chuti.
Poruchy gastrointestinálneho traktuVeľmi časté: • Gastrointestinálne poruchy ako nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla. Tieto nežiaduce účinky sa najčastejšie vyskytujú na začiatku terapie a vo väčšine prípadov spontánne vymiznú. Pomalé zvyšovanie dávky môže tiež zlepšiť gastrointestinálnu toleranciu.
Poruchy pečene a žlčových ciestVeľmi zriedkavé:• Ojedinelé hlásenia abnormálnych výsledkov testov pečeňových funkcií alebo hepatitída, ktorá sa vyliečila po vysadení metformínu.
Poruchy kože a podkožného tkanivaVeľmi zriedkavé:
• Kožné reakcie ako erytém, pruritus, urtikária.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Hypoglykémia sa nepozorovala pri dávkach do 85 g metformínu, hoci za týchto podmienok sa vyskytla laktátová acidóza. Vysoká dávka alebo sprievodné riziká môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je medicínsky naliehavý stav a musí sa liečiť v nemocnici. Najúčinnejším spôsobom odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antidiabetiká s výnimkou inzulínov, biguanidy
ATC kód: A10BA02
Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, znižujúci bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu, a preto nevyvoláva hypoglykémiu.
Mechanizmus účinkuMetformín môže účinkovať 3 mechanizmami:
• redukcia tvorby hepatálnej glukózy inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy '
• zvyšovanie citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšovanie periférneho vychytávania a utilizácie glukózy
• a spomalenie intestinálnej absorpcie glukózy.
Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu.
Metformín zvyšuje transportnú kapacitu všetkých typov prenášačov glukózy cez membrány (GLUT).
Farmakodynamický účinokV klinických štúdiách je stabilita telesnej hmotnosti alebo mierne zníženie telesnej hmotnosti najvýznamnejší neglykemický účinok metformínu.
U ľudí má metformín s okamžitým uvoľňovaním priaznivý vplyv na metabolizmus lipidov, nezávisle od svojho účinku na glykémiu. Preukázalo sa to pri podávaní terapeutických dávok v kontrolovaných stredne dlhodobých alebo dlhodobých klinických štúdiách: metformín s okamžitým uvoľňovaním znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridov. Podobný účinok sa nepreukázal pri podávaní liekových foriem s predĺženým uvoľňovaním, pravdepodobne z dôvodu večerného užívania. Môže sa vyskytnúť aj zvýšenie triglyceridov.
Klinická účinnosťProspektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) preukázala dlhodobý prínos intenzívnej kontroly glykémie u pacientov s diabetom typu 2, ktorí boli liečení metformínom s okamžitým uvoľňovaním ako liečbou prvej voľby po zlyhaní diéty. Analýza výsledkov u obéznych pacientov liečených metformínom po zlyhaní samotnej diéty ukázala:
• signifikantné zníženie absolútneho rizika akýchkoľvek komplikácií spojených s diabetom v skupine liečenej metformínom (29,8 prípadov/ 1000 pacientorokov) oproti skupine liečenej samotnou diétou (43,3 prípadov/ 1000 pacientorokov), p = 0,0023, a oproti skupinám liečeným kombináciou so sulfonylmočovinou a monoterapiou inzulínom (40,1 prípadov/ 1000 pacientorokov), p = 0,0034.
• signifikantnú redukciu absolútneho rizika mortality spojenej s diabetom: metformín 7,5 prípadov/1000 pacientorokov, diéta samotná 12,7 prípadov/1000 pacientorokov, p = 0,017;
• signifikantnú redukciu absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 prípadov/1000 pacientorokov oproti skupine liečenej samotnou diétou 20,6 prípadov/1000 pacientorokov (p = 0,011) a oproti skupinám liečeným kombináciou so sulfonylmočovinou a monoterapiou inzulínom 18,9 prípadov/1000 pacientorokov, (p = 0,021);
• signifikantnú redukciu absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 prípadov/1000 pacientorokov, diéta samotná 18 prípadov/1000 pacientorokov (p = 0,01).
Prínos týkajúci sa klinickej účinnosti metformínu používaného ako liek druhej voľby v kombinácii s derivátmi sulfonylmočoviny sa nepreukázal.
U diabetu typu 1 sa u vybraných pacientov použila kombinácia metformínu a inzulínu, ale klinický prospech tejto kombinácie sa formálne nedokázal.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Po jednorazovom perorálnom podaní 1000 mg tablety metformínu po jedle (s predĺženým uvoľňovaním) sa priemerne po 5 hodinách (v rozmedzí 4 až 10 hodín) dosahuje priemerná maximálna plazmatická koncentrácia 1214 ng/ml.
Preukázalo sa, že u zdravých jedincov po jedle a nalačno je metformín 1000 mg (s predĺženým uvoľňovaním) bioekvivalentný s metformínom 500 mg (s predĺženým uvoľňovaním) pri podaní 1000 mg dávky s ohľadom na c
max a AUC.
Podobne, ako v prípade liekových foriem s okamžitým uvoľňovaním, sa hodnota c
max a AUC v rovnovážnom stave nezvyšovala proporcionálne s podanou dávkou. Krivka závislosti plazmatickej koncentrácie lieku od času (AUC) po jednorazovom perorálnom podaní 2000 mg tablety metformínu s predĺženým uvoľňovaním je podobná tej, ktorá sa pozorovala po podaní 1000 mg tabliet metformínu s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne.
Intrasubjektívna variabilita maximálnej plazmatickej koncentrácie (c
max) a AUC metformínu s predĺženým uvoľňovaním je porovnateľná s tou, ktorá sa pozorovala po podávaní tabliet metformínu s okamžitým uvoľňovaním.
Pri podaní 1000 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním po jedle sa hodnota AUC zvýšila o 77 % (c
max sa zvýšila o 26% a t
max sa mierne predĺžila asi o 1 hodinu).
Zloženie jedla takmer neovplyvňuje priemernú absorpciu metformínu v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním.
Po opakovanom podávaní až 2000 mg metformínu vo fome tabliet s predĺženým uvoľňovaním sa nepozorovala žiadna kumulácia.
Distribúcia
Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín preniká do erytrocytov. Najvyššia koncentrácia v celej krvi je nižšia ako v plazme a dosiahne sa približne v rovnakom čase. Erytrocyty sú pravdepodobne sekundárnou oblasťou distribúcie. Priemerný distribučný objem (V
d) sa pohybuje medzi 63 - 276 l.
Biotransformácia
Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí sa nezistili žiadne metabolity.
Eliminácia
Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo indikuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po aplikácii perorálnej dávky je evidentný terminálny eliminačný polčas približne 6,5 hodiny.
Pri funkčnom poškodení obličiek sa znižuje renálny klírens proporčne ku kreatinínu a tak sa eliminačný polčas predlžuje, čo vedie k zvýšeniu hladín metformínu v plazme.
Charakteristika v osobitných skupinách pacientov
Porucha funkcie obličiek
Dostupné údaje u jedincov so stredne závažnou renálnou insuficienciou sú nedostatočné a v tejto podskupine sa nedá spoľahlivo určiť systémová expozícia metformínu v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Preto sa má úprava dávky vykonať s prihliadnutím na klinickú účinnosť/znášanlivosť (pozri časť4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií bezpečnosti, farmakológie, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
stearan horečnatý
oxid kremičitý, koloidný bezvodý
karamelóza, sodná soľ
hypromelóza
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
15, 30, 60, 90 alebo 120 tabliet s predĺženým uvoľňovaním v blistri zloženom z hliníkovej fólie a PVC.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Berlin-Chemie AG
Glienicker Weg 125
12489 Berlín
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
18/0374/18-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
11/2018