RIXUBIS 1000 IU PRÁŠOK A ROZPÚŠTADLO NA INJEKČNÝ ROZTOK plv iol 1x1000 IU+5 ml solv. (liek.inj.skl.+fľ.skl.)

Celkom bolo liekom RIXUBIS liečených 26 krvácaní, z čoho 23 krvácaní bolo následkom
zranenia, 2 spontánne a 1 neznámeho pôvodu. 19 krvácaní bolo iných než kĺbových (mäkké tkanivo, sval, telesná dutina, intrakraniálne a ďalšie) a 7 bolo kĺbových, z toho 1 do cieľového kĺbu. Z celkového počtu 26 krvácaní bolo 15 menšieho rozsahu, 9 miernych a 2 väčšieho rozsahu. Liečba bola individualizovaná na základe vážnosti, príčiny a miesta krvácania. Väčšina (23, 88,5 %) bola
liečená 1-2 infúziami. Hemostatická účinnosť pri riešení krvácania bola hodnotená ako výborná alebo dobrá v 96,2 % všetkých prípadov krvácania.

Perioperatívne riadenie:
Bezpečnosť a účinnosť v perioperatívnom prostredí bola zhodnotená v prebiehajúcej
fáze 3 prospektívnej otvorenej multicentrickej nekontrolovanej štúdie. Pacientmi boli predtým liečení muži s vážnou a mierne vážnou hemofíliou B, ktorým bol podávaný liek RIXUBIS. Analýza účinnosti podľa protokolu obsahuje 13 operácií 13 pacientov vo veku 19 až 54 rokov, ktorí sa podrobili chirurgickej, zubnej alebo inej invazívnej procedúre menšieho alebo veľkého rozsahu. Desať procedúr bolo veľkého rozsahu vrátane 6 ortopedických a 1 zubného chirurgického zákroku. Tri procedúry,
z toho dve trhania zubov, boli menšieho rozsahu. Pacienti podrobujúci sa zákrokom veľkého rozsahu sa museli podrobiť farmakokinetickému hodnoteniu. Dávka pre každého pacienta bola vždy založená na jeho najaktuálnejšej prírastkovej obnove. Odporúčaná počiatočná dávka lieku RIXUBIS bola stanovená tak, aby sa počas zákroku veľkého rozsahu zachovala úroveň aktivity faktoru IX 80-100 % a počas zákroku menšieho rozsahu 30-60 %. Liek RIXUBIS bol podávaný bolusovými infúziami.
Počas trvania štúdie bola udržovaná hemostáza. Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom
RIXUBIS u predtým neliečených pacientov v liečbe a profylaxii krvácania pri hemofílii B (informácie o pediatrickom použití pozrite v časti 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Predtým liečení pacienti 12-roční a starší:
Ako súčasť kombinovanej fáze 1/3 pilotnej štúdie bola vykonaná randomizovaná zaslepená kontrolovaná krížová farmakokinetická štúdia lieku RIXUBIS a komparátora u nekrvácajúcich mužských pacientov (15-roční a starší). Jedincom bol podaný jeden z liekov prostredníctvom jednej intravenóznej infúzie. Priemerná (± stredná hodnota) a stredná dávka lieku RIXUBIS v analyzačnej sade podľa protokolu (n=25) bola 74,69±2,37 a 74,25 IU/kg s rozmedzím 71,27 až 79,38 IU/kg. Farmakokinetické parametre boli vypočítané z meraní aktivity faktora IX v krvných vzorkách odobratých do 72 hodín po každej infúzii.

Farmakokinetické hodnotenie bolo pre liek RIXUBIS zopakované v otvorenej nekontrolovanej štúdii s pacientmi mužského pohlavia, ktorí sa zúčastnili pôvodnej krížovej PK štúdie a bola im podávaná profylaxia s liekom RIXUBIS počas 26±1 týždňa (priemerne ± stredná hodnota), pričom účinkom lieku RIXUBIS boli vystavovaní počas aspoň 30 dní. Rozmedzie dávky lieku RIXUBIS bolo
v opakovanej farmakokinetickej štúdii 64,48 až 79,18 IU/kg (n=23)

Farmakokinetické parametre pre hodnotiteľných jedincov (analýza podľa protokolu) sa nachádzajú v nasledujúcej tabuľke.

Parameter RIXUBIS Pôvodná krížová štúdia (N=25) RIXUBIS Opakované hodnotenie (N = 23) AUC0-72 hod (IU hod./dl)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 1067,81±238,42 1108,35 (696,07-1571,16) 1156,15±259,44 1170,26 (753,85-1626,81) Prírastková obnova v Cmax. (IU/dl:IU/kg)b Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,87±0,22 0,88 (0,53-1,35) 0,95±0,25 0,93 (0,52-1,38) Polčas života (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 26,70±9,55 24,58 (15,83-52,34) 25,36±6,86 24,59 (16,24-42,20) Cmax. (IU/dl) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 66,22±15,80 68,10 (41,70-100,30) 72,75±19,73 72,40 (38,50-106,30) Stredný čas zdržania (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 30,82±7,26 28,93 (22,25-47,78) 29,88±4,16 29,04 (21,32-37,52) Vssc (dl/kg) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 2,02±0,77 1,72 (1,10-3,94) 1,79±0,45 1,74 (1,12-2,72) Klírens (dl/(kg/hod)) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,0644±0,0133 0,0622 (0,0426-0,0912) 0,0602±0,0146 0,0576 (0,0413-0,0945)

a Plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do 72 hodín po infúzii.
b Vypočítané ako (Cmax.-základná hodnota faktora IX) delené dávka IU/kg, pričom Cmax. je maximálne meranie faktora IX po infúzii.
c Distribučný objem v stálom stave

Prírastková obnova 30 minút po infúzii bola pre všetkých jedincov v kombinovanej fáze 1/3 štúdie určená na 1. deň vystavenia, na deň návštevy v 5., 13. a 26. týždni a na čas dokončenia alebo ukončenia štúdie, pokiaľ nepripadol na deň návštevy v 26. týždni. Z údajov vidno, že prírastková obnova je časovo konzistentná (pozri tabuľku nižšie)

Expozícia - Deň 1 (N = 73) Týždeň 5 (N = 71) Týždeň 13 (N = 68) Týždeň 26 (N = 55) Pri dokončení/ ukončení štúdieb (N = 23) Prírastková obnova 30 minút po infúzii (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,79±0,20 0,78 (0,26-1,35) 0,83±0,21 0,79 (0,46-1,48) 0,85±0,25 0,83 (0,14-1,47) 0,89±0,12 0,88 (0,52-1,29) 0,87±0,20 0,89 (0,52-1,32)

a Vypočítané ako (C30min-základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.
b Pokiaľ nepripadá na deň návštevy v 26. týždni.

Pediatrická populácia (predtým liečení pacienti mladší ako 12 rokov):

Ako súčasť kombinovanej fáze 2/3 pediatrickej štúdie sa všetkých 23 jedincov mužského pohlavia podrobilo v nekrvácajúcom stave farmakokinetickému hodnoteniu lieku RIXUBIS. Aby sa obmedzilo

bremeno častého odberu krvi, boli jedinci náhodné rozdelení do dvoch skupín na odber. Priemerná
(± stredná hodnota) a stredná dávka lieku RIXUBIS v plnej analyzačnej sade (n=23)
bola 75,50±3,016 a 75,25 IU/kg s rozmedzím 70,0 až 83,6 IU/kg. Farmakokinetické parametre boli vypočítané z meraní aktivity faktora IX v krvných vzorkách odobratých do 72 hodín po infúzii.

Farmakokinetické parametre pre všetkých jedincov (plná analyzačná sada) sa nachádzajú v nasledujúcej tabuľke.

Parameter < 6 rokov (N = 11) 6 - < 12 rokov (N = 12) Všetci (N = 23) AUCinf (IU hod./dl)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 723,7 ± 119,00 717,2 (488-947) 886,0 ± 133,66 863,7 (730-1138) 808,4 ± 149,14 802,9 (488-1138) Polčas života (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 27,67 ± 2,66 27,28 (24,0-32,2) 23,15 ± 1,58 22,65 (21,8-27,4) 25,31 ± 3,13 24,48 (21,8-32,2) Stredný čas zdržania (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 30,62 ±3,27 30,08 (26,2-36,2) 25,31 ± 1,83 24,74 (23,7-30,3) 27,85 ± 3,73 26,77 (23,7-36,2) Vssb (dl/kg) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 3,22 ± 0,52 3,16 (2,65-4,42) 2,21 ± 0,32 2,185 (1,70-2,70) 2,7 ± 0,67 2,69 (1,70-4,42) Klírens (dl/(kg.hod.)) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,1058 ± 0,01650 0,1050 (0,081-0,144) 0,0874 ± 0,01213 0,0863 (0,069-0,108) 0,0962 ± 0,01689 0,0935 (0,069-0,144)

a Plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do nekonečna.
b Distribučný objem v stálom stave

Prírastková obnova 30 minút po infúzii bola pre všetkých jedincov v kombinovanej fáze 2/3 štúdie určená na prvotné farmakokinetické hodnotenie (1. deň vystavenia), na deň návštevy v 5., 13. a 26. týždni a na čas dokončenia alebo ukončenia štúdie, pokiaľ nepripadol na deň návštevy v 26. týždni. Z údajov vidno, že prírastková obnova je konzistentná naprieč všetkými pediatrickými vekovými skupinami. Pozri tabuľku nižšie.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, obe pediatrické vekové skupiny:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 22) Týždeň 5 Všetci (N = 23) Týždeň 13 Všetci (N = 21) Týždeň 26 Všetci (N = 21) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,67 ±0,16 0,69 (0,31 – 1,00) 0,68 ± 0,12 0,66 (0,48 – 0,92) 0,71 ± 0,13 0,66 (0,51-1,00) 0,72 ± 0,15 0,734 (0,51-1,01)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, pediatrickí pacienti < 6 rokov:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 10) Týždeň 5 Všetci (N = 11) Týždeň 13 Všetci (N = 10) Týždeň 26 Všetci (N = 10) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,59 ± 0,13 0,59 (0,31-0,75) 0,63 ± 0,10 0,6 (0,49-0,80) 0,68 ± 0,12 0,66 (0,51-0,84) 0,65 ± 0,13 0,61 (0,51-0,84)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min.je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, pediatrickí pacienti 6 až < 12 rokov:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 12) Týždeň 5 Všetci (N = 12) Týždeň 13 Všetci (N = 11) Týždeň 26 Všetci (N = 11) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,73 ± 0,16 0,71 (0,51-1,00) 0,73 ± 0,13 0,70 (0,48-0,92) 0,73 ± 0,14 0,70 (0,54 – 1,00) 0,8 ± 0,14 0,78 (0,56-1,01)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Liek RIXUBIS nebol trombogenický pri dávke 750 IU/kg v modeli králičej stázy (Wessler test). Liek RIXUBIS nespôsobil žiadne nežiaduce klinické, respiračné ani kardiovaskulárne účinky u makakov krabožravých pri dávkach do 450 IU/kg.
Štúdie karcinogenity, zhoršenia fertility a vývoja plodu neboli realizované.
Liek RIXUBIS bol dobre tolerovaný pri toxikologických štúdiách po jednej dávke a po opakovaných dávkach u myší, potkanov a makakov krabožravých až do dávky 7500 IU/kg (v jednej dávke)
a 750 IU/kg (opakované použitie).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok Sacharóza Manitol Chlorid sodný
Chlorid vápenatý L-histidín Polysorbát 80

Rozpúšťadlo
Sterilizovaná voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

S týmto výrobkom používajte iba plastové striekačky s konektorom typu luer-lock. K nesprávnemu dávkovaniu môže dôjsť v dôsledku adsorpcie ľudského koagulačného faktora IX na vnútorný povrch niektorých infúznych zariadení.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Pred otvorením môže byť produkt vybratý z chladničky na obdobie maximálne 6 mesiacov a pri teplote neprekračujúcej 30 ºC. Nový dátum trvanlivosti má byť napísaný na vonkajšom obale. Tento nový dátum trvanlivosti nesmie prekračovať pôvodný dátum uvedený na vonkajšom obale. Na konci tohto obdobia sa prípravok nesmie znovu uložiť do chladničky, ale má sa použiť alebo znehodnotiť.

Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 3 hodín pri teplote neprekračujúcej 30 °C. Ak spôsob rekonštitúcie vopred nevylúči nebezpečenstvo mikrobiálnej kontaminácie, z mikrobiologického hľadiska má byť prípravok použitý ihneď. Ak sa produkt nespotrebuje ihneď, preberá používateľ zodpovednosť za čas použiteľnosti a podmienky skladovania. Neuchovávajte v chladničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie

Jedno balenie obsahuje injekčnú liekovku s práškom (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) a uzáverom, fľaštičku s 5 ml rozpúšťadla (sklo typu I) so zátkou (chlórbutylová guma) a uzáverom a bezihlové rekonštitučné zariadenie (BAXJECT II).
Veľkosť balenia 1.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Po rekonštitúcii prášku s priloženým rozpúšťadlom sa liek RIXUBIS podáva intravenózne.

- Na rekonštitúciu používať iba priložené rozpúšťadlo a rekonštitučné zariadenie (BAXJECT II).
- Na podávanie je nutné použiť striekačku s konektorom typu luer-lock.
- Nepoužívajte, ak je zariadenie BAXJECT II, jeho systém sterilnej bariéry alebo balenie poškodené alebo vykazuje akékoľvek známky poškodenia.

Rekonštitúcia
Použite aseptickú techniku

1. Pokiaľ je produkt stále uchovávaný v chladničke, vezmite z nej prášok RIXUBIS i rozpustné liekovky a nechajte ich zohriať sa na izbovú teplotu (medzi 15 °C a 25 °C).
2. Dôkladne si umyte ruky pomocou mydla a teplej vody.
3. Odstráňte uzávery z liekoviek prášku a rozpúšťadla.
4. Očistite zátky alkoholovými tampónmi. Položte liekovky na čistý rovný povrch.
5. Otvorte balenie zariadenia BAXJECT II. Odlúpnite papierové viečko bez toho, aby ste sa dotkli vnútrajška (obr. a). Nevyberajte zariadenie z balenia.

6. Obráťte balenie a priehľadným plastovým tŕňom prepichnite zátku rozpúšťadla. Uchopte balenie za jeho okraj a pretiahnite ho cez BAXJECT II (obr. b). Neodstraňujte modrý kryt zo zariadenia BAXJECT II.
7. Zariadenie BAXJECT II je teraz pripojené k liekovke rozpúšťadla. Otočte celý systém tak, aby bola liekovka navrchu zariadenia. Bielym plastovým tŕňom prepichnite zátku RIXUBIS. Vákuum vtiahne rozpúšťadlo do liekovky RIXUBIS (obr. c).
8. Jemne otáčajte, kým sa všetok materiál nerozpustí. Produkt sa rozpúšťa rýchlo (do 2 minút).
Uistite sa, že liek RIXUBIS sa úplne rozpustil, inak neprejde všetok rekonštituovaný roztok cez filter zariadenia. Rekonštituované lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa
v ňom nenachádzajú častice a či nezmenil farbu. Roztok má byť číry alebo mierne opalizujúci. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo sú v nich usadeniny.

Obr. a Obr. b Obr. c













Po rekonštitúcii znovu nezmrazujte a nevracajte do chladničky.
Použite ihneď.

Podávanie
Použite aseptickú techniku

1. Odstráňte modrý kryt zo zariadenia BAXJECT II. Nenaťahujte vzduch do injekčnej striekačky. Pripojte striekačku k zariadeniu BAXJECT II (obr. d).
2. Obráťte systém (liekovka s rekonštituovaným roztokom musí byť navrchu). Pomaly späť
vtiahnite piest a tak vtiahnite rekonštituovaný roztok do striekačky (obr. e).
3. Odpojte striekačku.
4. Pripojte na striekačku motýľovú ihlu. Injekciu podajte intravenózne. Roztok má byť podávaný pomaly na úrovni, ktorá je pacienta pohodlná, maximálne 10 ml za minútu.

Obr. d Obr. e














Pri každom podaní dávky RIXUBIS sa odporúča, aby sa vždy zaznamenal názov a číslo šarže lieku a
aby sa viedli záznamy o použitých šaržách (napr. do denníku). Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Baxter Innovations GmbH Industriestrasse 67
A-1221 Viedeň
Rakúsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/970/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií
o bezpečnosti Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8



1. NÁZOV LIEKU

RIXUBIS 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna liekovka nominálne obsahuje 500 IU nonakog gama, rekombinantný ľudský koagulačný faktor
IX (rDNA), čo zodpovedá koncentrácii 100 IU/ml po rekonštitúcii s 5 ml rozpúšťadla.

Potencia (IU) sa určuje pomocou jednostupňového testu zrážanlivosti Európskeho liekopisu. Špecifická aktivita lieku RIXUBIS je približne 200-390 IU/mg proteínu.

Nonakog gama (rekombinantný koagulačný faktor IX) je jednoreťazcový čistený glykoproteín
so 415 aminokyselinami. Vyrába sa rekombinantnou technológiou DNA vo vaječnej (CHO) bunkovej línii čínskeho škrečka.

Pomocné látky so známym účinkom
Jedna liekovka obsahuje 19 mg sodíka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.
Prášok je biely až sivobiely. Roztok je číry a bezfarebný.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou B (vrodený nedostatok faktora IX). RIXUBIS je indikovaný u pacientov všetkých vekových skupín.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba musí byť pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch zrážania krvi. Dávkovanie

Dávkovanie a dĺžka substitučnej terapie závisia od závažnosti nedostatku faktora IX, od miesta
a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta, veku a farmakokinetických parametrov faktora IX, ako je prírastková obnova a polčas života.

Odporúča sa, aby sa podávaná dávka a frekvencia opakovaných infúzií počas liečby určovala podľa stanovených hladín faktora IX. Reakcia jednotlivých pacientov na faktor IX môže byť rôzna, čím sa demonštrujú rôzne polčasy života a obnovy. U pacientov s podváhou alebo nadváhou môže dávka založená na telesnej hmotnosti vyžadovať úpravu. Najmä v prípade veľkých chirurgických zásahov je nevyhnutné presné monitorovanie substitučnej liečby pomocou koagulačnej analýzy (plazmovej aktivity faktora IX).

Aby sa zabezpečilo dosiahnutie požadovanej hladiny plazmovej aktivity faktora IX, odporúča sa starostlivé monitorovanie s použitím príslušného testu aktivity faktora IX a ak je to potrebné, mali by byť vykonané príslušné úpravy dávky a frekvencie opakovaných infúzií. Pri použití jednostupňového testu zrážanlivosti založeného na tromboplastínovom čase (aPTT) in vitro na stanovenie aktivity faktora IX z krvných vzoriek pacientov môžu byť výsledky testovania plazmovej aktivity faktora IX významne ovplyvnené druhom činidla aPTT a referenčného štandardu použitého v teste. Táto skutočnosť je dôležitá najmä vtedy, ak sa zmení laboratórium, ktoré test vykonáva, alebo sa zmenia činidlá použité v teste.

Počet dávok podávaného faktora IX sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré zodpovedajú štandardom WHO pre produkty s faktorom IX. Plazmatická aktivita faktora IX sa vyjadruje v percentách (v pomere k normálnej ľudskej plazme) alebo v IU (v pomere k medzinárodným štandardom pre faktor IX v plazme).

Jedna IU aktivity faktora IX zodpovedá množstvu faktora IX v jednom mililitri normálnej ľudskej plazmy.

Liečba na vyžiadanie
Výpočet požadovanej dávky faktora IX je založený na empirickom zistení, že 1 medzinárodná jednotka (IU) faktora IX na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktora IX
o 0,9 IU/dl (v rozmedzí 0,5 až 1,4 IU/dl) alebo 0,9 % bežnej aktivity u pacientov od 12 rokov a starších (ďalšie informácie pozri časť 5.2).
Požadovaná dávka sa určuje podľa tohto vzorca: Pacienti 12-roční a starší

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x prevrátená hodnota
pozorovanej obnovy
(dl/kg)

Pre prírastkovú obnovu 0,9 IU/dl na IU/kg sa dávka vypočítava takto:

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x 1,1 dl/kg

Množstvo lieku, ktoré sa má použiť, a frekvencia použitia sa majú vždy riadiť podľa základnej
klinickej účinnosti u každého pacienta.

V prípade týchto hemoragických príhod by aktivita faktora IX nemala v danom období klesnúť pod určenú hladinu plazmatickej aktivity (v % normálu alebo IU/dl). Túto tabuľku možno použiť ako ukazovateľ v prípade krvácania alebo operácie:

Stupeň hemorágie/typ chirurgického zákroku	Požadovaná úroveň faktora IX (%) alebo (IU/dl)	Frekvencia dávok (v hodinách)/ Trvanie terapie (v dňoch)
Hemorágia Začínajúca hemartróza, krvácanie do svalov alebo ústnej dutiny Intenzívnejšia hemartróza, krvácanie do svalov alebo hematóm Hemorágia ohrozujúca život.	20 – 40 30 – 60 60 – 100	Opakujte každých 24 hodín. Aspoň 1 deň, kým sa krvácanie spojené s bolesťou nezastaví alebo sa nedosiahne vyliečenie. Opakujte infúziu každých 24 hodín počas 3 – 4 dní alebo viac, dokiaľ bolesť a akútne postihnutie neustúpi. Opakujte infúziu každých 8 až 24 hodín, kým hrozba neustúpi.

Stupeň hemorágie/typ chirurgického zákroku	Požadovaná úroveň faktora IX (%) alebo (IU/dl)	Frekvencia dávok (v hodinách)/ Trvanie terapie (v dňoch)
Operácia Operácia menšieho rozsahu vrátane trhania zubov	30 – 60	Každých 24 hodín počas aspoň 1 dňa, kým sa nedosiahne vyliečenie.
Operácia veľkého rozsahu	80 – 100 (predoperačné a pooperačné)	Opakujte infúziu každých 8 až 24 hodín až do primeraného vyliečenia rany, nasleduje terapia počas ďalších aspoň 7 dní na udržanie aktivity faktora IX 30 % až 60 % (IU/dl).

Dôkladné monitorovanie substitučnej liečby je mimoriadne dôležité najmä pri operáciách veľkého
rozsahu a hemorágiách ohrozujúcich život.

Profylaxia
Na dlhodobú profylaxiu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou B sú obvyklé dávky 40 až 60 IU faktora IX na kilogram telesnej hmotnosti v intervale 3 až 4 dni u pacientov od 12 rokov. V niektorých prípadoch môžu byť v závislosti od pacientovej farmakokinetiky, veku, fenotypu krvácania a fyzickej
aktivity potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie dávky.

Nepretržitá infúzia
Liek RIXUBIS nepodávajte nepretržitou infúziou.

Pediatrická populácia
Liečba na vyžiadanie:
Výpočet požadovanej dávky faktora IX je založený na empirickom zistení, že 1 medzinárodná jednotka (IU) faktora IX na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktora IX činnosť
o 0,7 IU/dl (v rozmedzí 0,31 až 1,0 IU/dl) alebo 0,7 % bežnej aktivity u pacientov mladších 12 rokov
(ďalšie informácie pozri časť 5.2).
Požadované dávkovanie sa určuje podľa tohto vzorca: Pacienti mladší ako 12 rokov:

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x prevrátená hodnota
pozorovanej obnovy
(dl/kg)

Pre prírastkovú obnovu 0,7 IU/dl na IU/kg sa dávka vypočítava takto:

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x 1,4 dl/kg

Rovnakú tabuľku ako u dospelých možno použiť ako ukazovateľ v prípade krvácania alebo operácie
(pozri vyššie).

Profylaxia:
Odporúčaná dávka pre pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov je 40 až 80 IU/kg v
intervaloch 3 až 4 dni. V niektorých prípadoch môžu byť v závislosti od pacientovej farmakokinetiky, veku, fenotypu krvácania a fyzickej aktivity potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie dávky.

Spôsob podania

Na intravenózne použitie.
V prípade samopodávania alebo podávania zo strany opatrovateľa je potrebná príslušná odbornosť. Liek RIXUBIS je nutné podávať v množstvách, ktoré zaistia pohodlie pacienta: max. 10 ml/min.

Po rekonštitúcii je roztok číry, bezfarebný, bez cudzích častíc a má pH 6,8 až 7,2. Osmolalita je väčšia než 240 m osmol/kg.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
S týmto výrobkom používajte iba plastové striekačky s konektorom typu luer-lock.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na škrečiu bielkovinu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť:
U lieku RIXUBIS bola hlásená precitlivenosť alergického typu. Výrobok obsahuje stopy škrečích bielkovín. Ak sa objavia príznaky precitlivenosti, pacienti alebo ich ošetrovatelia by mali okamžite prerušiť používanie tohto lieku a kontaktovať svojho lekára. Pacienti majú byť informovaní
o prvotných príznakoch reakcie z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej kožnej vyrážky, pocitu tiesne na hrudníku, sipotu, hypotenzie a anafylaxie.

Riziko je najvyššie počas prvotných fáz vystavenia koncentrátom faktoru IX u predtým neliečených pacientov (PUP), najmä u pacientov s vysoko rizikovými genetickými mutáciami. V literatúre sa vyskytujú správy o súvislosti medzi výskytom inhibítora faktora IX a alergickými reakciami, najmä u pacientov s vysoko rizikovými genetickými mutáciami. U pacientov s alergickými reakciami je teda nutné zistiť prítomnosť inhibítora.
V prípade šoku sa má použiť bežná medikamentózna liečba šoku. Inhibítory:
Po opakovanej liečbe produktmi obsahujúcimi ľudský koagulačný faktor IX (rDNA) by pacienti mali
byť sledovaní kvôli vývoju neutralizujúcich protilátok (inhibítorov), ktoré by mali byť kvantifikované v jednotkách Bethesda (BU) pomocou vhodného biologického testovania.

V literatúre sa vyskytujú správy o súvislosti medzi výskytom inhibítora faktora IX a alergickými reakciami. U pacientov s alergickými reakciami je teda nutné zistiť prítomnosť inhibítora. Je potrebné poznamenať, že pacienti s inhibítormi faktora IX môžu mať zvýšené riziko anafylaxie s následnou stimuláciou faktora IX.

Kvôli riziku alergických reakcií u koncentrátov faktora IX by sa počiatočné podávanie faktora IX podľa úsudku ošetrujúceho lekára malo vykonávať pod lekárskym dohľadom, aby mohla byť poskytnutá náležitá zdravotná starostlivosť v prípade alergických reakcií.

Nefrotický syndróm:
Nefrotický syndróm bol hlásený pri pokusoch o navodenie imunitnej tolerancie u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX.

Tromboembolizmus:
Vzhľadom na potenciálne riziko trombotických komplikácií by mal byť poskytnutý klinický dohľad na skoré známky trombózy a spotrebnej koagulopatie spolu so zodpovedajúcim biologickým skúšaním
pri podávaní tohto lieku pacientom s ochorením pečene, pacientom po operácii, novorodencom, alebo

pacientom s rizikom trombotických javov alebo DIC. V prípade každej z týchto situácií je treba zvážiť
pomer prínosu z liečby liekom RIXUBIS a možného rizika týchto komplikácií.

Kardiovaskulárne príhody
U pacientov s rizikovými faktormi kardiovaskulárnych príhod môže substitučná liečba s faktorom IX
toto riziko zvýšiť.

Komplikácie súvisiace so zavedeným katétrom
Ak je nutné použiť zariadenie na prístup do centrálnej žily (CVAD), je nutné zvážiť všetky s tým súvisiace riziká vrátane lokálnych infekcií, bakteriémie a trombózy na mieste zavedenie katétru.

Komplikácie spojené s pomocnou látkou
Po rekonštitúcii obsahuje tento liek 0,83 mmol (19 mg) sodíka na liekovku. Musí sa to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.

Pri každom podaní lieku RIXUBIS pacientovi sa dôrazne odporúča zaznamenať názov a číslo šarže prípravku, aby sa udržiavali záznamy o prepojení medzi pacientom a šaržou prípravku.

Pediatrická populácia
Uvedené výstrahy a upozornenia sa vzťahujú na dospelých i deti.

Starší pacienti
Klinické skúšania lieku RIXUBIS nezahŕňajú pacientov starších ako 65 rokov. Nie je známe, či na liek reagujú odlišne od mladších pacientov. Množstvo dávky by u starších pacientov, ostatne ako u všetkých pacientov, malo byť stanovené individuálne.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie produktov s ľudským koagulačným faktorom IX (rDNA) s ďalšími liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom IX sa neuskutočnili žiadne štúdie týkajúce sa zvieracej reprodukcie. Vzhľadom na neobvyklosť výskytu hemofílie B u žien nie sú k dispozícii žiadne poznatky o používaní faktoru IX počas gravidity a laktácie. Faktor IX sa má preto počas gravidity a laktácie používať, len ak je to absolútne nevyhnutné.
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinkoch faktoru IX na plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek RIXUBIS nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste
infúzie, zimnicu, návaly horúčavy, generalizovanú žihľavku, bolesť hlavy, vyrážky, hypotenziu, letargiu, nevoľnosť, nepokoj, tachykardiu, tlak na hrudníku, mravenčenie, vracanie, sipot) boli pozorované len výnimočne a v niektorých prípadoch môžu viesť až k vážnej anafylaxii (vrátane šoku). V niektorých prípadoch tieto reakcie viedli až k vážnej anafylaxii a vyskytli sa krátko po vytvorení inhibítorov faktora IX (pozri tiež 4.4)
Nefrotický syndróm bol hlásený pri pokusoch o navodenie imunitnej tolerancie u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX a so sklonom k alergickým reakciám.

Výnimočne bol pozorovaný vývoj protilátok voči škrečej bielkovine a s tým spojené precitlivené reakcie.

Pacienti s hemofíliou B môžu vytvárať neutralizujúce protilátky (inhibítory) faktora IX. Ak sa vyskytnú takéto inhibítory, stav sa prejaví nedostatočnou klinickou odpoveďou. V takom prípade sa odporúča obrátiť sa na špecializované centrum hemofílie.

Existuje potenciálne riziko tromboembolických príhod po podaní produktov s faktorom IX s vyšším rizikom prípravkov s nižšou čistotou. Použitie prípravkov s faktorom IX s nižšou čistotou je spojené s rizikom infarktu myokardu, diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, venóznej trombózy a pľúcnej embólie. Použitie faktora IX s vyššou čistotou je zriedkavo spojené s takými nežiaducimi účinkami.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Klinické štúdie s liekom RIXUBIS zahŕňali 99 subjektov, ktorí boli vystavené lieku RIXUBIS aspoň raz, s celkom 5 nežiaducimi účinkami. V tabuľke nižšie sú výsledky podľa Triedy orgánových systémov (SOC) MedDRA a podľa uprednostňovaného názvu.

Frekvencia bola určená podľa tejto konvencie: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až < 1/10), menej časté (³1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1,000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce liekové reakcie z klinických štúdií a spontánnych správ
Štandardná trieda orgánových systémov MedDRA	Nežiaduce reakcie	Frekvencia na pacienta
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť a)	Nie sú známe
Poruchy nervového systému	Poruchy chuti	Časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť v končatinách	Časté

a) Nežiaduci liekový účinok vysvetlený v časti nižšie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Precitlivenosť
Alergické reakcie zahŕňajú dýchavičnosť, pruritus, všeobecnú urtikáriu a vyrážku.

Pediatrická populácia
Frekvencia, druh a vážnosť nežiaducich reakcií sa u detí očakáva byť rovnaká ako u dospelých. Pre predtým neliečených pacientov však nie sú k dispozícii žiadne údaje, keďže na klinických štúdiách sa zúčastnili len už liečení pacienti. U tejto rizikovej populácie teda neboli vykonané žiadne šetrenia imunogenity ani vývoja inhibítorov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Účinky vyšších dávok lieku RIXUBIS, než sa odporúča, neboli charakterizované.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragické, krvný koagulačný faktor IX. ATC kód: B02BD04. Liek RIXUBIS obsahuje rekombinantný koagulačný faktor IX (nonakog gama). Faktor IX je
jednoreťazcový glykoproteín s molekulovou hmotnosťou asi 68000 dalton. Je to koagulačný faktor
závislý od vitamínu K a syntentizovaný v pečeni. Faktor IX je aktivovaný faktorom XIa vo vnútornej koagulačnej ceste a faktorom VII/komplexom tkaninového faktora vo vonkajšej ceste. Aktivovaný faktor IX v kombinácii s aktivovaným faktorom VIII aktivuje faktor X. Aktivovaný faktor X premieňa protrombín na trombín. Účinkom trombínu sa fibrinogén mení na fibrín, ktorý spôsobí tvorbu
zrazenín.

Hemofília B je pohlavne viazaná dedičná porucha zrážanlivosti krvi spôsobená zníženými hladinami faktora IX a má za následok silné krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, buď spontánne alebo v dôsledku náhodnej alebo chirurgickej traumy. Substitučnou liečbou sa plazmatické hladiny faktora IX zvýšia, a tým umožnia dočasnú korekciu nedostatku faktora a úpravu sklonu ku krvácaniu.

Klinická účinnosťa bezpečnosť:
Profylaxia a kontrola krvácania u predtým liečených pacientov starších ako 12 rokov: Účinnosť lieku RIXUBIS bola zhodnotená v otvorenej, nekontrolovanej časti kombinovanej
fáze 1/3 štúdie, v rámci ktorej bol celkom 73 predtým liečeným pacientom mužského pohlavia vo veku 12 až 59 rokov na vyžiadanie podaný liek RIXUBIS na profylaxiu a/alebo na liečenie krvácania. Všetci pacienti trpeli vážnou (úroveň faktora IX <1 %) alebo mierne vážnou (úroveň faktora IX ≤2 %) hemofíliou B. 59 pacientov dostalo liek RIXUBIS na profylaxiu. 56 týchto pacientov, ktorým bol liek RIXUBIS podávaný počas najmenej 3 mesiacov, bolo zahrnutých do zhodnotenia účinnosti na profylaxiu. Ďalším 14 pacientom bol liek RIXUBIS podávaný len na liečbu krvácania. Podmienkou zaradenia do kohorty pacientov bolo aspoň 12 zaznamenaných krvácaní vyžadujúcich liečbu v
období 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. Priemerná dĺžka liečby v kohorte
bola 3,5±1,00 mesiaca (stredná hodnota 3,4, rozmedzie 1,2 až 5,1 mesiaca), priemerná celková ročná miera krvácania (ABR) bola 33,9±17,37 so strednou hodnotou 27,0 a rozmedzím 12,9 až 73,1.

Stredná ABR na profylaxiu s liekom RIXUBIS bola 2,0 pre všetky krvácania, 0,0 pre spontánne krvácania a 0,0 pre krvácania kĺbov. 24 pacientov (42,9%) nekrvácalo ani raz.

Liekom RIXUBIS bolo liečených celkom 249 krvácaní, z toho 197 krvácaní kĺbov a 52 iných krvácaní
(mäkké tkanivo, svaly, telesná dutina, intrakraniálne a ďalšie). Z celkového počtu 249 krvácaní bolo 163 miernych, 71 menšieho rozsahu a 15 väčšieho rozsahu. Liečba bola individualizovaná na základe vážnosti, príčiny a miesta krvácania. Z týchto 249 krvácaní bola väčšina (211, 84,7 %)
liečená 1-2 infúziami. Hemostatická účinnosť pri riešení krvácania bola hodnotená ako výborná alebo dobrá v 95,4 % všetkých prípadov krvácania.

Profylaxia a kontrola krvácania u predtým liečených pacientov mladších ako 12 rokov: Účinnosť lieku RIXUBIS bola zhodnotená v otvorenej, nekontrolovanej časti kombinovanej
fáze 2/3 štúdie, v rámci ktorej bol celkom 23 predtým liečeným pacientom mužského pohlavia vo veku 1,8 až 11,8 rokov (stredná hodnota 7,10 rokov), z toho 11 pacientom mladším ako 6 rokov, na vyžiadanie podaný liek RIXUBIS na profylaxiu a/alebo na liečenie krvácania. Všetci jedinci trpeli vážnou (úroveň faktora IX <1 %) alebo mierne vážnou (úroveň faktora IX ≤ 2%) hemofíliou B. Všetkých 23 jedincov bolo liekom RIXUBIS počas najmenej 3 mesiacov liečených profylakticky
a všetci boli zahrnutí do štúdie účinnosti na profylaxiu.

Stredná ABR bola 2,0, pre spontánne krvácanie 0,0 a pre krvácanie kĺbov 0,0. Deväť jedincov (39,1 %) nekrvácalo vôbec.

Celkom bolo liekom RIXUBIS liečených 26 krvácaní, z čoho 23 krvácaní bolo následkom
zranenia, 2 spontánne a 1 neznámeho pôvodu. 19 krvácaní bolo iných než kĺbových (mäkké tkanivo, sval, telesná dutina, intrakraniálne a ďalšie) a 7 bolo kĺbových, z toho 1 do cieľového kĺbu. Z celkového počtu 26 krvácaní bolo 15 menšieho rozsahu, 9 miernych a 2 väčšieho rozsahu. Liečba bola individualizovaná na základe vážnosti, príčiny a miesta krvácania. Väčšina (23, 88,5 %) bola
liečená 1-2 infúziami. Hemostatická účinnosť pri riešení krvácania bola hodnotená ako výborná alebo dobrá v 96,2 % všetkých prípadov krvácania.

Perioperatívne riadenie:
Bezpečnosť a účinnosť v perioperatívnom prostredí bola zhodnotená v prebiehajúcej
fáze 3 prospektívnej otvorenej multicentrickej nekontrolovanej štúdie. Pacientmi boli predtým liečení muži s vážnou a mierne vážnou hemofíliou B, ktorým bol podávaný liek RIXUBIS. Analýza účinnosti podľa protokolu obsahuje 13 operácií 13 pacientov vo veku 19 až 54 rokov, ktorí sa podrobili chirurgickej, zubnej alebo inej invazívnej procedúre menšieho alebo veľkého rozsahu. Desať procedúr bolo veľkého rozsahu vrátane 6 ortopedických a 1 zubného chirurgického zákroku. Tri procedúry, z toho dve trhania zubov, boli menšieho rozsahu. Pacienti podrobujúci sa zákrokom veľkého rozsahu sa museli podrobiť farmakokinetickému hodnoteniu. Dávka pre každého pacienta bola vždy založená na jeho najaktuálnejšej prírastkovej obnove. Odporúčaná počiatočná dávka lieku RIXUBIS bola stanovená tak, aby sa počas zákroku veľkého rozsahu zachovala úroveň aktivity faktoru IX 80-100 %
a počas zákroku menšieho rozsahu 30-60 %. Liek RIXUBIS bol podávaný bolusovými infúziami.
Počas trvania štúdie bola udržovaná hemostáza. Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom RIXUBIS u predtým neliečených pacientov v liečbe a profylaxii krvácania pri hemofílii B (informácie o pediatrickom použití pozrite v časti 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Predtým liečení pacienti 12-roční a starší:
Ako súčasť kombinovanej fáze 1/3 pilotnej štúdie bola vykonaná randomizovaná zaslepená kontrolovaná krížová farmakokinetická štúdia lieku RIXUBIS a komparátora u nekrvácajúcich mužských pacientov (15-roční a starší). Jedincom bol podaný jeden z liekov prostredníctvom jednej intravenóznej infúzie. Priemerná (± stredná hodnota) a stredná dávka lieku RIXUBIS v analyzačnej sade podľa protokolu (n=25) bola 74,69±2,37 a 74,25 IU/kg s rozmedzím 71,27 až 79,38 IU/kg. Farmakokinetické parametre boli vypočítané z meraní aktivity faktora IX v krvných vzorkách odobratých do 72 hodín po každej infúzii.

Farmakokinetické hodnotenie bolo pre liek RIXUBIS zopakované v otvorenej nekontrolovanej štúdii s pacientmi mužského pohlavia, ktorí sa zúčastnili pôvodnej krížovej PK štúdie a bola im podávaná profylaxia s liekom RIXUBIS počas 26±1 týždňa (priemerne ± stredná hodnota), pričom účinkom lieku RIXUBIS boli vystavovaní počas aspoň 30 dní. Rozmedzie dávky lieku RIXUBIS bolo v opakovanej farmakokinetickej štúdii 64,48 až 79,18 IU/kg (n=23)

Farmakokinetické parametre pre hodnotiteľných jedincov (analýza podľa protokolu) sa nachádzajú v nasledujúcej tabuľke.

Parameter RIXUBIS Pôvodná krížová štúdia (N=25) RIXUBIS Opakované hodnotenie (N = 23) AUC0-72 hod (IU hod./dl)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 1067,81±238,42 1108,35 (696,07-1571,16) 1156,15±259,44 1170,26 (753,85-1626,81) Prírastková obnova v Cmax. (IU/dl:IU/kg)b Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,87±0,22 0,88 (0,53-1,35) 0,95±0,25 0,93 (0,52-1,38) Polčas života (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 26,70±9,55 24,58 (15,83-52,34) 25,36±6,86 24,59 (16,24-42,20) Cmax. (IU/dl) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 66,22±15,80 68,10 (41,70-100,30) 72,75±19,73 72,40 (38,50-106,30) Stredný čas zdržania (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 30,82±7,26 28,93 (22,25-47,78) 29,88±4,16 29,04 (21,32-37,52) Vssc (dl/kg) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 2,02±0,77 1,72 (1,10-3,94) 1,79±0,45 1,74 (1,12-2,72) Klírens (dl/(kg/hod)) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,0644±0,0133 0,0622 (0,0426-0,0912) 0,0602±0,0146 0,0576 (0,0413-0,0945)

a Plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do 72 hodín po infúzii.
b Vypočítané ako (Cmax.-základná hodnota faktora IX) delené dávka IU/kg, pričom Cmax. je maximálne meranie faktora IX po infúzii.
c Distribučný objem v stálom stave

Prírastková obnova 30 minút po infúzii bola pre všetkých jedincov v kombinovanej fáze 1/3 štúdie určená na 1. deň vystavenia, na deň návštevy v 5., 13. a 26. týždni a na čas dokončenia alebo ukončenia štúdie, pokiaľ nepripadol na deň návštevy v 26. týždni. Z údajov vidno, že prírastková obnova je časovo konzistentná (pozri tabuľku nižšie)

Expozícia - Deň 1 (N = 73) Týždeň 5 (N = 71) Týždeň 13 (N = 68) Týždeň 26 (N = 55) Pri dokončení/ ukončení štúdieb (N = 23) Prírastková obnova 30 minút po infúzii (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,79±0,20 0,78 (0,26-1,35) 0,83±0,21 0,79 (0,46-1,48) 0,85±0,25 0,83 (0,14-1,47) 0,89±0,12 0,88 (0,52-1,29) 0,87±0,20 0,89 (0,52-1,32)

a Vypočítané ako (C30min-základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.
b Pokiaľ nepripadá na deň návštevy v 26. týždni.

Pediatrická populácia (predtým liečení pacienti mladší ako 12 rokov):

Ako súčasť kombinovanej fáze 2/3 pediatrickej štúdie sa všetkých 23 jedincov mužského pohlavia podrobilo v nekrvácajúcom stave farmakokinetickému hodnoteniu lieku RIXUBIS. Aby sa obmedzilo

bremeno častého odberu krvi, boli jedinci náhodné rozdelení do dvoch skupín na odber. Priemerná
(± stredná hodnota) a stredná dávka lieku RIXUBIS v plnej analyzačnej sade (n=23)
bola 75,50±3,016 a 75,25 IU/kg s rozmedzím 70,0 až 83,6 IU/kg. Farmakokinetické parametre boli vypočítané z meraní aktivity faktora IX v krvných vzorkách odobratých do 72 hodín po infúzii.

Farmakokinetické parametre pre všetkých jedincov (plná analyzačná sada) sa nachádzajú v nasledujúcej tabuľke.

Parameter < 6 rokov (N = 11) 6 - < 12 rokov (N = 12) Všetci (N = 23) AUCinf (IU hod./dl)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 723,7 ± 119,00 717,2 (488-947) 886,0 ± 133,66 863,7 (730-1138) 808,4 ± 149,14 802,9 (488-1138) Polčas života (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 27,67 ± 2,66 27,28 (24,0-32,2) 23,15 ± 1,58 22,65 (21,8-27,4) 25,31 ± 3,13 24,48 (21,8-32,2) Stredný čas zdržania (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 30,62 ±3,27 30,08 (26,2-36,2) 25,31 ± 1,83 24,74 (23,7-30,3) 27,85 ± 3,73 26,77 (23,7-36,2) Vssb (dl/kg) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 3,22 ± 0,52 3,16 (2,65-4,42) 2,21 ± 0,32 2,185 (1,70-2,70) 2,7 ± 0,67 2,69 (1,70-4,42) Klírens (dl/(kg.hod.)) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,1058 ± 0,01650 0,1050 (0,081-0,144) 0,0874 ± 0,01213 0,0863 (0,069-0,108) 0,0962 ± 0,01689 0,0935 (0,069-0,144)

a Plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do nekonečna.
b Distribučný objem v stálom stave

Prírastková obnova 30 minút po infúzii bola pre všetkých jedincov v kombinovanej fáze 2/3 štúdie určená na prvotné farmakokinetické hodnotenie (1. deň vystavenia), na deň návštevy v 5., 13. a 26. týždni a na čas dokončenia alebo ukončenia štúdie, pokiaľ nepripadol na deň návštevy v 26. týždni. Z údajov vidno, že prírastková obnova je konzistentná naprieč všetkými pediatrickými vekovými skupinami. Pozri tabuľku nižšie.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, obe pediatrické vekové skupiny:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 22) Týždeň 5 Všetci (N = 23) Týždeň 13 Všetci (N = 21) Týždeň 26 Všetci (N = 21) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,67 ±0,16 0,69 (0,31 – 1,00) 0,68 ± 0,12 0,66 (0,48 – 0,92) 0,71 ± 0,13 0,66 (0,51-1,00) 0,72 ± 0,15 0,734 (0,51-1,01)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, pediatrickí pacienti < 6 rokov:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 10) Týždeň 5 Všetci (N = 11) Týždeň 13 Všetci (N = 10) Týždeň 26 Všetci (N = 10) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,59 ± 0,13 0,59 (0,31-0,75) 0,63 ± 0,10 0,6 (0,49-0,80) 0,68 ± 0,12 0,66 (0,51-0,84) 0,65 ± 0,13 0,61 (0,51-0,84)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min.je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, pediatrickí pacienti 6 až < 12 rokov:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 12) Týždeň 5 Všetci (N = 12) Týždeň 13 Všetci (N = 11) Týždeň 26 Všetci (N = 11) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,73 ± 0,16 0,71 (0,51-1,00) 0,73 ± 0,13 0,70 (0,48-0,92) 0,73 ± 0,14 0,70 (0,54 – 1,00) 0,8 ± 0,14 0,78 (0,56-1,01)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Liek RIXUBIS nebol trombogenický pri dávke 750 IU/kg v modeli králičej stázy (Wessler test). Liek RIXUBIS nespôsobil žiadne nežiaduce klinické, respiračné ani kardiovaskulárne účinky u makakov krabožravých pri dávkach do 450 IU/kg.
Štúdie karcinogenity, zhoršenia fertility a vývoja plodu neboli realizované.
Liek RIXUBIS bol dobre tolerovaný pri toxikologických štúdiách po jednej dávke a po opakovaných dávkach u myší, potkanov a makakov krabožravých až do dávky 7500 IU/kg (v jednej dávke)
a 750 IU/kg (opakované použitie).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok Sacharóza Manitol Chlorid sodný
Chlorid vápenatý L-histidín Polysorbát 80

Rozpúšťadlo
Sterilizovaná voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

S týmto výrobkom používajte iba plastové striekačky s konektorom typu luer-lock. K nesprávnemu dávkovaniu môže dôjsť v dôsledku adsorpcie ľudského koagulačného faktora IX na vnútorný povrch niektorých infúznych zariadení.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Pred otvorením môže byť produkt vybratý z chladničky na obdobie maximálne 6 mesiacov a pri teplote neprekračujúcej 30 ºC. Nový dátum trvanlivosti má byť napísaný na vonkajšom obale. Tento nový dátum trvanlivosti nesmie prekračovať pôvodný dátum uvedený na vonkajšom obale. Na konci tohto obdobia sa prípravok nesmie znovu uložiť do chladničky, ale má sa použiť alebo znehodnotiť.

Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 3 hodín pri teplote neprekračujúcej 30 °C. Ak spôsob rekonštitúcie vopred nevylúči nebezpečenstvo mikrobiálnej kontaminácie, z mikrobiologického hľadiska má byť prípravok použitý ihneď. Ak sa produkt nespotrebuje ihneď, preberá používateľ zodpovednosť za čas použiteľnosti a podmienky skladovania. Neuchovávajte v chladničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie

Jedno balenie obsahuje injekčnú liekovku s práškom (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) a uzáverom, fľaštičku s 5 ml rozpúšťadla (sklo typu I) so zátkou (chlórbutylová guma) a uzáverom a bezihlové rekonštitučné zariadenie (BAXJECT II).
Veľkosť balenia 1.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Po rekonštitúcii prášku s priloženým rozpúšťadlom sa liek RIXUBIS podáva intravenózne.

- Na rekonštitúciu používať iba priložené rozpúšťadlo a rekonštitučné zariadenie (BAXJECT II).
- Na podávanie je nutné použiť striekačku s konektorom typu luer-lock.
- Nepoužívajte, ak je zariadenie BAXJECT II, jeho systém sterilnej bariéry alebo balenie poškodené alebo vykazuje akékoľvek známky poškodenia.

Rekonštitúcia
Použite aseptickú techniku

1. Pokiaľ je produkt stále uchovávaný v chladničke, vezmite z nej prášok RIXUBIS i rozpustné liekovky a nechajte ich zohriať sa na izbovú teplotu (medzi 15 °C a 25 °C).
2. Dôkladne si umyte ruky pomocou mydla a teplej vody.
3. Odstráňte uzávery z liekoviek prášku a rozpúšťadla.
4. Očistite zátky alkoholovými tampónmi. Položte liekovky na čistý rovný povrch.
5. Otvorte balenie zariadenia BAXJECT II. Odlúpnite papierové viečko bez toho, aby ste sa dotkli vnútrajška (obr. a). Nevyberajte zariadenie z balenia.

6. Obráťte balenie a priehľadným plastovým tŕňom prepichnite zátku rozpúšťadla. Uchopte balenie za jeho okraj a pretiahnite ho cez BAXJECT II (obr. b). Neodstraňujte modrý kryt zo zariadenia BAXJECT II.
7. Zariadenie BAXJECT II je teraz pripojené k liekovke rozpúšťadla. Otočte celý systém tak, aby bola liekovka navrchu zariadenia. Bielym plastovým tŕňom prepichnite zátku RIXUBIS. Vákuum vtiahne rozpúšťadlo do liekovky RIXUBIS (obr. c).
8. Jemne otáčajte, kým sa všetok materiál nerozpustí. Produkt sa rozpúšťa rýchlo (do 2 minút).
Uistite sa, že liek RIXUBIS sa úplne rozpustil, inak neprejde všetok rekonštituovaný roztok cez filter zariadenia. Rekonštituované lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa
v ňom nenachádzajú častice a či nezmenil farbu. Roztok má byť číry alebo mierne opalizujúci. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo sú v nich usadeniny.

Obr. a Obr. b Obr. c













Po rekonštitúcii znovu nezmrazujte a nevracajte do chladničky.
Použite ihneď.

Podávanie
Použite aseptickú techniku

1. Odstráňte modrý kryt zo zariadenia BAXJECT II. Nenaťahujte vzduch do injekčnej striekačky. Pripojte striekačku k zariadeniu BAXJECT II (obr. d).
2. Obráťte systém (liekovka s rekonštituovaným roztokom musí byť navrchu). Pomaly späť
vtiahnite piest a tak vtiahnite rekonštituovaný roztok do striekačky (obr. e).
3. Odpojte striekačku.
4. Pripojte na striekačku motýľovú ihlu. Injekciu podajte intravenózne. Roztok má byť podávaný pomaly na úrovni, ktorá je pacienta pohodlná, maximálne 10 ml za minútu.

Obr. d Obr. e














Pri každom podaní dávky RIXUBIS sa odporúča, aby sa vždy zaznamenal názov a číslo šarže lieku a
aby sa viedli záznamy o použitých šaržách (napr. do denníku). Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Baxter Innovations GmbH Industriestrasse 67
A-1221 Viedeň
Rakúsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/970/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8



1. NÁZOV LIEKU

RIXUBIS 1000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna liekovka nominálne obsahuje 1000 IU nonakog gama, rekombinantný ľudský koagulačný faktor
IX (rDNA), čo zodpovedá koncentrácii 200 IU/ml po rekonštitúcii s 5 ml rozpúšťadla.

Potencia (IU) sa určuje pomocou jednostupňového testu zrážanlivosti Európskeho liekopisu. Špecifická aktivita lieku RIXUBIS je približne 200-390 IU/mg proteínu.

Nonakog gama (rekombinantný koagulačný faktor IX) je jednoreťazcový čistený glykoproteín
so 415 aminokyselinami. Vyrába sa rekombinantnou technológiou DNA vo vaječnej (CHO) bunkovej línii čínskeho škrečka.

Pomocné látky so známym účinkom
Jedna liekovka obsahuje 19 mg sodíka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.
Prášok je biely až sivobiely. Roztok je číry a bezfarebný.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou B (vrodený nedostatok faktora IX). RIXUBIS je indikovaný u pacientov všetkých vekových skupín.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba musí byť pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch zrážania krvi. Dávkovanie

Dávkovanie a dĺžka substitučnej terapie závisia od závažnosti nedostatku faktora IX, od miesta a
rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta, veku a farmakokinetických parametrov faktora IX, ako je prírastková obnova a polčas života.

Odporúča sa, aby sa podávaná dávka a frekvencia opakovaných infúzií počas liečby určovala podľa stanovených hladín faktora IX. Reakcia jednotlivých pacientov na faktor IX môže byť rôzna, čím sa demonštrujú rôzne polčasy života a obnovy. U pacientov s podváhou alebo nadváhou môže dávka založená na telesnej hmotnosti vyžadovať úpravu. Najmä v prípade veľkých chirurgických zásahov je nevyhnutné presné monitorovanie substitučnej liečby pomocou koagulačnej analýzy (plazmovej aktivity faktora IX).

Aby sa zabezpečilo dosiahnutie požadovanej hladiny plazmovej aktivity faktora IX, odporúča sa starostlivé monitorovanie s použitím príslušného testu aktivity faktora IX a ak je to potrebné, mali by byť vykonané príslušné úpravy dávky a frekvencie opakovaných infúzií. Pri použití jednostupňového testu zrážanlivosti založeného na tromboplastínovom čase (aPTT) in vitro na stanovenie aktivity faktora IX z krvných vzoriek pacientov môžu byť výsledky testovania plazmovej aktivity faktora IX významne ovplyvnené druhom činidla aPTT a referenčného štandardu použitého v teste. Táto skutočnosť je dôležitá najmä vtedy, ak sa zmení laboratórium, ktoré test vykonáva, alebo sa zmenia činidlá použité v teste.

Počet dávok podávaného faktora IX sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré zodpovedajú štandardom WHO pre produkty s faktorom IX. Plazmatická aktivita faktora IX sa vyjadruje v percentách (v pomere k normálnej ľudskej plazme) alebo v IU (v pomere k medzinárodným štandardom pre faktor IX v plazme).

Jedna IU aktivity faktora IX zodpovedá množstvu faktora IX v jednom mililitri normálnej ľudskej plazmy.

Liečba na vyžiadanie
Výpočet požadovanej dávky faktora IX je založený na empirickom zistení, že 1 medzinárodná jednotka (IU) faktora IX na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktora IX
o 0,9 IU/dl (v rozmedzí 0,5 až 1,4 IU/dl) alebo 0,9 % bežnej aktivity u pacientov od 12 rokov a starších (ďalšie informácie pozri časť 5.2).
Požadovaná dávka sa určuje podľa tohto vzorca: Pacienti 12-roční a starší

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x prevrátená hodnota
pozorovanej obnovy
(dl/kg)

Pre prírastkovú obnovu 0,9 IU/dl na IU/kg sa dávka vypočítava takto:

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x 1,1 dl/kg

Množstvo lieku, ktoré sa má použiť, a frekvencia použitia sa majú vždy riadiť podľa základnej
klinickej účinnosti u každého pacienta.

V prípade týchto hemoragických príhod by aktivita faktora IX nemala v danom období klesnúť pod určenú hladinu plazmatickej aktivity (v % normálu alebo IU/dl). Túto tabuľku možno použiť ako ukazovateľ v prípade krvácania alebo operácie:

Stupeň hemorágie/typ chirurgického zákroku	Požadovaná úroveň faktora IX (%) alebo (IU/dl)	Frekvencia dávok (v hodinách)/ Trvanie terapie (v dňoch)
Hemorágia Začínajúca hemartróza, krvácanie do svalov alebo ústnej dutiny Intenzívnejšia hemartróza, krvácanie do svalov alebo hematóm Hemorágia ohrozujúca život.	20 – 40 30 – 60 60 – 100	Opakujte každých 24 hodín. Aspoň 1 deň, kým sa krvácanie spojené s bolesťou nezastaví alebo sa nedosiahne vyliečenie. Opakujte infúziu každých 24 hodín počas 3 – 4 dní alebo viac, dokiaľ bolesť a akútne postihnutie neustúpi. Opakujte infúziu každých 8 až 24 hodín, kým hrozba neustúpi.

Stupeň hemorágie/typ chirurgického zákroku	Požadovaná úroveň faktora IX (%) alebo (IU/dl)	Frekvencia dávok (v hodinách)/ Trvanie terapie (v dňoch)
Operácia Operácia menšieho rozsahu vrátane trhania zubov	30 – 60	Každých 24 hodín počas aspoň 1 dňa, kým sa nedosiahne vyliečenie.
Operácia veľkého rozsahu	80 – 100 (predoperačné a pooperačné)	Opakujte infúziu každých 8 až 24 hodín až do primeraného vyliečenia rany, nasleduje terapia počas ďalších aspoň 7 dní na udržanie aktivity faktora IX 30 % až 60 % (IU/dl).

Dôkladné monitorovanie substitučnej liečby je mimoriadne dôležité najmä pri operáciách veľkého
rozsahu a hemorágiách ohrozujúcich život.

Profylaxia
Na dlhodobú profylaxiu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou B sú obvyklé dávky 40 až 60 IU faktora IX na kilogram telesnej hmotnosti v intervale 3 až 4 dni u pacientov od 12 rokov. V niektorých prípadoch môžu byť v závislosti od pacientovej farmakokinetiky, veku, fenotypu krvácania a fyzickej
aktivity potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie dávky.

Nepretržitá infúzia
Liek RIXUBIS nepodávajte nepretržitou infúziou.

Pediatrická populácia
Liečba na vyžiadanie:
Výpočet požadovanej dávky faktora IX je založený na empirickom zistení, že 1 medzinárodná jednotka (IU) faktora IX na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktora IX činnosť
o 0,7 IU/dl (v rozmedzí 0,31 až 1,0 IU/dl) alebo 0,7 % bežnej aktivity u pacientov mladších 12 rokov
(ďalšie informácie pozri časť 5.2).
Požadované dávkovanie sa určuje podľa tohto vzorca: Pacienti mladší ako 12 rokov:

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x prevrátená hodnota
pozorovanej obnovy
(dl/kg)

Pre prírastkovú obnovu 0,7 IU/dl na IU/kg sa dávka vypočítava takto:

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x 1,4 dl/kg

Rovnakú tabuľku ako u dospelých možno použiť ako ukazovateľ v prípade krvácania alebo operácie
(pozri vyššie).

Profylaxia:
Odporúčaná dávka pre pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov je 40 až 80 IU/kg v
intervaloch 3 až 4 dni. V niektorých prípadoch môžu byť v závislosti od pacientovej farmakokinetiky, veku, fenotypu krvácania a fyzickej aktivity potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie dávky.

Spôsob podania

Na intravenózne použitie.
V prípade samopodávania alebo podávania zo strany opatrovateľa je potrebná príslušná odbornosť. Liek RIXUBIS je nutné podávať v množstvách, ktoré zaistia pohodlie pacienta: max. 10 ml/min.

Po rekonštitúcii je roztok číry, bezfarebný, bez cudzích častíc a má pH 6,8 až 7,2. Osmolalita je väčšia než 240 m osmol/kg.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
S týmto výrobkom používajte iba plastové striekačky s konektorom typu luer-lock.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na škrečiu bielkovinu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť:
U lieku RIXUBIS bola hlásená precitlivenosť alergického typu. Výrobok obsahuje stopy škrečích bielkovín. Ak sa objavia príznaky precitlivenosti, pacienti alebo ich ošetrovatelia by mali okamžite prerušiť používanie tohto lieku a kontaktovať svojho lekára. Pacienti majú byť informovaní
o prvotných príznakoch reakcie z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej kožnej vyrážky, pocitu tiesne na hrudníku, sipotu, hypotenzie a anafylaxie.

Riziko je najvyššie počas prvotných fáz vystavenia koncentrátom faktoru IX u predtým neliečených pacientov (PUP), najmä u pacientov s vysoko rizikovými genetickými mutáciami. V literatúre sa vyskytujú správy o súvislosti medzi výskytom inhibítora faktora IX a alergickými reakciami, najmä u pacientov s vysoko rizikovými genetickými mutáciami. U pacientov s alergickými reakciami je teda nutné zistiť prítomnosť inhibítora.
V prípade šoku sa má použiť bežná medikamentózna liečba šoku. Inhibítory:
Po opakovanej liečbe produktmi obsahujúcimi ľudský koagulačný faktor IX (rDNA) by pacienti mali
byť sledovaní kvôli vývoju neutralizujúcich protilátok (inhibítorov), ktoré by mali byť kvantifikované v jednotkách Bethesda (BU) pomocou vhodného biologického testovania.

V literatúre sa vyskytujú správy o súvislosti medzi výskytom inhibítora faktora IX a alergickými reakciami. U pacientov s alergickými reakciami je teda nutné zistiť prítomnosť inhibítora. Je potrebné poznamenať, že pacienti s inhibítormi faktora IX môžu mať zvýšené riziko anafylaxie s následnou stimuláciou faktora IX.

Kvôli riziku alergických reakcií u koncentrátov faktora IX by sa počiatočné podávanie faktora IX podľa úsudku ošetrujúceho lekára malo vykonávať pod lekárskym dohľadom, aby mohla byť poskytnutá náležitá zdravotná starostlivosť v prípade alergických reakcií.

Nefrotický syndróm:
Nefrotický syndróm bol hlásený pri pokusoch o navodenie imunitnej tolerancie u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX.

Tromboembolizmus:
Vzhľadom na potenciálne riziko trombotických komplikácií by mal byť poskytnutý klinický dohľad na skoré známky trombózy a spotrebnej koagulopatie spolu so zodpovedajúcim biologickým skúšaním
pri podávaní tohto lieku pacientom s ochorením pečene, pacientom po operácii, novorodencom, alebo

pacientom s rizikom trombotických javov alebo DIC. V prípade každej z týchto situácií je treba zvážiť
pomer prínosu z liečby liekom RIXUBIS a možného rizika týchto komplikácií.

Kardiovaskulárne príhody
U pacientov s rizikovými faktormi kardiovaskulárnych príhod môže substitučná liečba s faktorom IX
toto riziko zvýšiť.

Komplikácie súvisiace so zavedeným katétrom
Ak je nutné použiť zariadenie na prístup do centrálnej žily (CVAD), je nutné zvážiť všetky s tým súvisiace riziká vrátane lokálnych infekcií, bakteriémie a trombózy na mieste zavedenie katétru.

Komplikácie spojené s pomocnou látkou
Po rekonštitúcii obsahuje tento liek 0,83 mmol (19 mg) sodíka na liekovku. Musí sa to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.

Pri každom podaní lieku RIXUBIS pacientovi sa dôrazne odporúča zaznamenať názov a číslo šarže prípravku, aby sa udržiavali záznamy o prepojení medzi pacientom a šaržou prípravku.

Pediatrická populácia
Uvedené výstrahy a upozornenia sa vzťahujú na dospelých i deti.

Starší pacienti
Klinické skúšania lieku RIXUBIS nezahŕňajú pacientov starších ako 65 rokov. Nie je známe, či na liek reagujú odlišne od mladších pacientov. Množstvo dávky by u starších pacientov, ostatne ako u všetkých pacientov, malo byť stanovené individuálne.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie produktov s ľudským koagulačným faktorom IX (rDNA) s ďalšími liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom IX sa neuskutočnili žiadne štúdie týkajúce sa zvieracej reprodukcie. Vzhľadom na neobvyklosť výskytu hemofílie B u žien nie sú k dispozícii žiadne poznatky o používaní faktoru IX počas gravidity a laktácie. Faktor IX sa má preto počas gravidity a laktácie používať, len ak je to absolútne nevyhnutné.
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinkoch faktoru IX na plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek RIXUBIS nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste
infúzie, zimnicu, návaly horúčavy, generalizovanú žihľavku, bolesť hlavy, vyrážky, hypotenziu, letargiu, nevoľnosť, nepokoj, tachykardiu, tlak na hrudníku, mravenčenie, vracanie, sipot) boli pozorované len výnimočne a v niektorých prípadoch môžu viesť až k vážnej anafylaxii (vrátane šoku). V niektorých prípadoch tieto reakcie viedli až k vážnej anafylaxii a vyskytli sa krátko po vytvorení inhibítorov faktora IX (pozri tiež 4.4)
Nefrotický syndróm bol hlásený pri pokusoch o navodenie imunitnej tolerancie u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX a so sklonom k alergickým reakciám.

Výnimočne bol pozorovaný vývoj protilátok voči škrečej bielkovine a s tým spojené precitlivené reakcie.

Pacienti s hemofíliou B môžu vytvárať neutralizujúce protilátky (inhibítory) faktora IX. Ak sa vyskytnú takéto inhibítory, stav sa prejaví nedostatočnou klinickou odpoveďou. V takom prípade sa odporúča obrátiť sa na špecializované centrum hemofílie.

Existuje potenciálne riziko tromboembolických príhod po podaní produktov s faktorom IX s vyšším rizikom prípravkov s nižšou čistotou. Použitie prípravkov s faktorom IX s nižšou čistotou je spojené s rizikom infarktu myokardu, diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, venóznej trombózy a pľúcnej embólie. Použitie faktora IX s vyššou čistotou je zriedkavo spojené s takými nežiaducimi účinkami.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Klinické štúdie s liekom RIXUBIS zahŕňali 99 subjektov, ktorí boli vystavené lieku RIXUBIS aspoň raz, s celkom 5 nežiaducimi účinkami. V tabuľke nižšie sú výsledky podľa Triedy orgánových systémov (SOC) MedDRA a podľa uprednostňovaného názvu.

Frekvencia bola určená podľa tejto konvencie: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až < 1/10), menej časté (³1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1,000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce liekové reakcie z klinických štúdií a spontánnych správ
Štandardná trieda orgánových systémov MedDRA	Nežiaduce reakcie	Frekvencia na pacienta
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť a)	Nie sú známe
Poruchy nervového systému	Poruchy chuti	Časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť v končatinách	Časté

a) Nežiaduci liekový účinok vysvetlený v časti nižšie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Precitlivenosť
Alergické reakcie zahŕňajú dýchavičnosť, pruritus, všeobecnú urtikáriu a vyrážku.

Pediatrická populácia
Frekvencia, druh a vážnosť nežiaducich reakcií sa u detí očakáva byť rovnaká ako u dospelých. Pre predtým neliečených pacientov však nie sú k dispozícii žiadne údaje, keďže na klinických štúdiách sa zúčastnili len už liečení pacienti. U tejto rizikovej populácie teda neboli vykonané žiadne šetrenia imunogenity ani vývoja inhibítorov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Účinky vyšších dávok lieku RIXUBIS, než sa odporúča, neboli charakterizované.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragické, krvný koagulačný faktor IX. ATC kód: B02BD04. Liek RIXUBIS obsahuje rekombinantný koagulačný faktor IX (nonakog gama). Faktor IX je
jednoreťazcový glykoproteín s molekulovou hmotnosťou asi 68000 dalton. Je to koagulačný faktor
závislý od vitamínu K a syntentizovaný v pečeni. Faktor IX je aktivovaný faktorom XIa vo vnútornej koagulačnej ceste a faktorom VII/komplexom tkaninového faktora vo vonkajšej ceste. Aktivovaný faktor IX v kombinácii s aktivovaným faktorom VIII aktivuje faktor X. Aktivovaný faktor X premieňa protrombín na trombín. Účinkom trombínu sa fibrinogén mení na fibrín, ktorý spôsobí tvorbu
zrazenín.

Hemofília B je pohlavne viazaná dedičná porucha zrážanlivosti krvi spôsobená zníženými hladinami faktora IX a má za následok silné krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, buď spontánne alebo v dôsledku náhodnej alebo chirurgickej traumy. Substitučnou liečbou sa plazmatické hladiny faktora IX zvýšia, a tým umožnia dočasnú korekciu nedostatku faktora a úpravu sklonu ku krvácaniu.

Klinická účinnosťa bezpečnosť:
Profylaxia a kontrola krvácania u predtým liečených pacientov starších ako 12 rokov: Účinnosť lieku RIXUBIS bola zhodnotená v otvorenej, nekontrolovanej časti kombinovanej
fáze 1/3 štúdie, v rámci ktorej bol celkom 73 predtým liečeným pacientom mužského pohlavia vo veku 12 až 59 rokov na vyžiadanie podaný liek RIXUBIS na profylaxiu a/alebo na liečenie krvácania. Všetci pacienti trpeli vážnou (úroveň faktora IX <1 %) alebo mierne vážnou (úroveň faktora IX ≤2 %) hemofíliou B. 59 pacientov dostalo liek RIXUBIS na profylaxiu. 56 týchto pacientov, ktorým bol liek RIXUBIS podávaný počas najmenej 3 mesiacov, bolo zahrnutých do zhodnotenia účinnosti na profylaxiu. Ďalším 14 pacientom bol liek RIXUBIS podávaný len na liečbu krvácania. Podmienkou zaradenia do kohorty pacientov bolo aspoň 12 zaznamenaných krvácaní vyžadujúcich liečbu v
období 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. Priemerná dĺžka liečby v kohorte
bola 3,5±1,00 mesiaca (stredná hodnota 3,4, rozmedzie 1,2 až 5,1 mesiaca), priemerná celková ročná miera krvácania (ABR) bola 33,9±17,37 so strednou hodnotou 27,0 a rozmedzím 12,9 až 73,1.

Stredná ABR na profylaxiu s liekom RIXUBIS bola 2,0 pre všetky krvácania, 0,0 pre spontánne krvácania a 0,0 pre krvácania kĺbov. 24 pacientov (42,9%) nekrvácalo ani raz.

Liekom RIXUBIS bolo liečených celkom 249 krvácaní, z toho 197 krvácaní kĺbov a 52 iných krvácaní
(mäkké tkanivo, svaly, telesná dutina, intrakraniálne a ďalšie). Z celkového počtu 249 krvácaní bolo 163 miernych, 71 menšieho rozsahu a 15 väčšieho rozsahu. Liečba bola individualizovaná na základe vážnosti, príčiny a miesta krvácania. Z týchto 249 krvácaní bola väčšina (211, 84,7 %)
liečená 1-2 infúziami. Hemostatická účinnosť pri riešení krvácania bola hodnotená ako výborná alebo dobrá v 95,4 % všetkých prípadov krvácania.

Profylaxia a kontrola krvácania u predtým liečených pacientov mladších ako 12 rokov: Účinnosť lieku RIXUBIS bola zhodnotená v otvorenej, nekontrolovanej časti kombinovanej
fáze 2/3 štúdie, v rámci ktorej bol celkom 23 predtým liečeným pacientom mužského pohlavia vo veku 1,8 až 11,8 rokov (stredná hodnota 7,10 rokov), z toho 11 pacientom mladším ako 6 rokov, na vyžiadanie podaný liek RIXUBIS na profylaxiu a/alebo na liečenie krvácania. Všetci jedinci trpeli vážnou (úroveň faktora IX <1 %) alebo mierne vážnou (úroveň faktora IX ≤ 2%) hemofíliou B. Všetkých 23 jedincov bolo liekom RIXUBIS počas najmenej 3 mesiacov liečených profylakticky a všetci boli zahrnutí do štúdie účinnosti na profylaxiu.

Stredná ABR bola 2,0, pre spontánne krvácanie 0,0 a pre krvácanie kĺbov 0,0. Deväť jedincov (39,1 %) nekrvácalo vôbec.

Celkom bolo liekom RIXUBIS liečených 26 krvácaní, z čoho 23 krvácaní bolo následkom
zranenia, 2 spontánne a 1 neznámeho pôvodu. 19 krvácaní bolo iných než kĺbových (mäkké tkanivo, sval, telesná dutina, intrakraniálne a ďalšie) a 7 bolo kĺbových, z toho 1 do cieľového kĺbu. Z celkového počtu 26 krvácaní bolo 15 menšieho rozsahu, 9 miernych a 2 väčšieho rozsahu. Liečba bola individualizovaná na základe vážnosti, príčiny a miesta krvácania. Väčšina (23, 88,5 %) bola
liečená 1-2 infúziami. Hemostatická účinnosť pri riešení krvácania bola hodnotená ako výborná alebo dobrá v 96,2 % všetkých prípadov krvácania.

Perioperatívne riadenie:
Bezpečnosť a účinnosť v perioperatívnom prostredí bola zhodnotená v prebiehajúcej
fáze 3 prospektívnej otvorenej multicentrickej nekontrolovanej štúdie. Pacientmi boli predtým liečení muži s vážnou a mierne vážnou hemofíliou B, ktorým bol podávaný liek RIXUBIS. Analýza účinnosti podľa protokolu obsahuje 13 operácií 13 pacientov vo veku 19 až 54 rokov, ktorí sa podrobili chirurgickej, zubnej alebo inej invazívnej procedúre menšieho alebo veľkého rozsahu. Desať procedúr bolo veľkého rozsahu vrátane 6 ortopedických a 1 zubného chirurgického zákroku. Tri procedúry, z toho dve trhania zubov, boli menšieho rozsahu. Pacienti podrobujúci sa zákrokom veľkého rozsahu sa museli podrobiť farmakokinetickému hodnoteniu. Dávka pre každého pacienta bola vždy založená na jeho najaktuálnejšej prírastkovej obnove. Odporúčaná počiatočná dávka lieku RIXUBIS bola stanovená tak, aby sa počas zákroku veľkého rozsahu zachovala úroveň aktivity faktoru IX 80-100 %
a počas zákroku menšieho rozsahu 30-60 %. Liek RIXUBIS bol podávaný bolusovými infúziami.
Počas trvania štúdie bola udržovaná hemostáza. Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom
RIXUBIS u predtým neliečených pacientov v liečbe a profylaxii krvácania pri hemofílii B (informácie o pediatrickom použití pozrite v časti 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Predtým liečení pacienti 12-roční a starší:
Ako súčasť kombinovanej fáze 1/3 pilotnej štúdie bola vykonaná randomizovaná zaslepená kontrolovaná krížová farmakokinetická štúdia lieku RIXUBIS a komparátora u nekrvácajúcich mužských pacientov (15-roční a starší). Jedincom bol podaný jeden z liekov prostredníctvom jednej intravenóznej infúzie. Priemerná (± stredná hodnota) a stredná dávka lieku RIXUBIS v analyzačnej sade podľa protokolu (n=25) bola 74,69±2,37 a 74,25 IU/kg s rozmedzím 71,27 až 79,38 IU/kg. Farmakokinetické parametre boli vypočítané z meraní aktivity faktora IX v krvných vzorkách odobratých do 72 hodín po každej infúzii.

Farmakokinetické hodnotenie bolo pre liek RIXUBIS zopakované v otvorenej nekontrolovanej štúdii s pacientmi mužského pohlavia, ktorí sa zúčastnili pôvodnej krížovej PK štúdie a bola im podávaná profylaxia s liekom RIXUBIS počas 26±1 týždňa (priemerne ± stredná hodnota), pričom účinkom lieku RIXUBIS boli vystavovaní počas aspoň 30 dní. Rozmedzie dávky lieku RIXUBIS bolo v opakovanej farmakokinetickej štúdii 64,48 až 79,18 IU/kg (n=23)

Farmakokinetické parametre pre hodnotiteľných jedincov (analýza podľa protokolu) sa nachádzajú v nasledujúcej tabuľke.

Parameter RIXUBIS Pôvodná krížová štúdia (N=25) RIXUBIS Opakované hodnotenie (N = 23) AUC0-72 hod (IU hod./dl)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 1067,81±238,42 1108,35 (696,07-1571,16) 1156,15±259,44 1170,26 (753,85-1626,81) Prírastková obnova v Cmax. (IU/dl:IU/kg)b Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,87±0,22 0,88 (0,53-1,35) 0,95±0,25 0,93 (0,52-1,38) Polčas života (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 26,70±9,55 24,58 (15,83-52,34) 25,36±6,86 24,59 (16,24-42,20) Cmax. (IU/dl) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 66,22±15,80 68,10 (41,70-100,30) 72,75±19,73 72,40 (38,50-106,30) Stredný čas zdržania (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 30,82±7,26 28,93 (22,25-47,78) 29,88±4,16 29,04 (21,32-37,52) Vssc (dl/kg) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 2,02±0,77 1,72 (1,10-3,94) 1,79±0,45 1,74 (1,12-2,72) Klírens (dl/(kg/hod)) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,0644±0,0133 0,0622 (0,0426-0,0912) 0,0602±0,0146 0,0576 (0,0413-0,0945)

a Plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do 72 hodín po infúzii.
b Vypočítané ako (Cmax.-základná hodnota faktora IX) delené dávka IU/kg, pričom Cmax. je maximálne meranie faktora IX po infúzii.
c Distribučný objem v stálom stave

Prírastková obnova 30 minút po infúzii bola pre všetkých jedincov v kombinovanej fáze 1/3 štúdie určená na 1. deň vystavenia, na deň návštevy v 5., 13. a 26. týždni a na čas dokončenia alebo ukončenia štúdie, pokiaľ nepripadol na deň návštevy v 26. týždni. Z údajov vidno, že prírastková obnova je časovo konzistentná (pozri tabuľku nižšie)

Expozícia - Deň 1 (N = 73) Týždeň 5 (N = 71) Týždeň 13 (N = 68) Týždeň 26 (N = 55) Pri dokončení/ ukončení štúdieb (N = 23) Prírastková obnova 30 minút po infúzii (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,79±0,20 0,78 (0,26-1,35) 0,83±0,21 0,79 (0,46-1,48) 0,85±0,25 0,83 (0,14-1,47) 0,89±0,12 0,88 (0,52-1,29) 0,87±0,20 0,89 (0,52-1,32)

a Vypočítané ako (C30min-základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.
b Pokiaľ nepripadá na deň návštevy v 26. týždni.

Pediatrická populácia (predtým liečení pacienti mladší ako 12 rokov):

Ako súčasť kombinovanej fáze 2/3 pediatrickej štúdie sa všetkých 23 jedincov mužského pohlavia podrobilo v nekrvácajúcom stave farmakokinetickému hodnoteniu lieku RIXUBIS. Aby sa obmedzilo

bremeno častého odberu krvi, boli jedinci náhodné rozdelení do dvoch skupín na odber. Priemerná
(± stredná hodnota) a stredná dávka lieku RIXUBIS v plnej analyzačnej sade (n=23)
bola 75,50±3,016 a 75,25 IU/kg s rozmedzím 70,0 až 83,6 IU/kg. Farmakokinetické parametre boli vypočítané z meraní aktivity faktora IX v krvných vzorkách odobratých do 72 hodín po infúzii.

Farmakokinetické parametre pre všetkých jedincov (plná analyzačná sada) sa nachádzajú v nasledujúcej tabuľke.

Parameter < 6 rokov (N = 11) 6 - < 12 rokov (N = 12) Všetci (N = 23) AUCinf (IU hod./dl)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 723,7 ± 119,00 717,2 (488-947) 886,0 ± 133,66 863,7 (730-1138) 808,4 ± 149,14 802,9 (488-1138) Polčas života (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 27,67 ± 2,66 27,28 (24,0-32,2) 23,15 ± 1,58 22,65 (21,8-27,4) 25,31 ± 3,13 24,48 (21,8-32,2) Stredný čas zdržania (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 30,62 ±3,27 30,08 (26,2-36,2) 25,31 ± 1,83 24,74 (23,7-30,3) 27,85 ± 3,73 26,77 (23,7-36,2) Vssb (dl/kg) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 3,22 ± 0,52 3,16 (2,65-4,42) 2,21 ± 0,32 2,185 (1,70-2,70) 2,7 ± 0,67 2,69 (1,70-4,42) Klírens (dl/(kg.hod.)) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,1058 ± 0,01650 0,1050 (0,081-0,144) 0,0874 ± 0,01213 0,0863 (0,069-0,108) 0,0962 ± 0,01689 0,0935 (0,069-0,144)

a Plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do nekonečna.
b Distribučný objem v stálom stave

Prírastková obnova 30 minút po infúzii bola pre všetkých jedincov v kombinovanej fáze 2/3 štúdie určená na prvotné farmakokinetické hodnotenie (1. deň vystavenia), na deň návštevy v 5., 13. a 26. týždni a na čas dokončenia alebo ukončenia štúdie, pokiaľ nepripadol na deň návštevy v 26. týždni. Z údajov vidno, že prírastková obnova je konzistentná naprieč všetkými pediatrickými vekovými skupinami. Pozri tabuľku nižšie.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, obe pediatrické vekové skupiny:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 22) Týždeň 5 Všetci (N = 23) Týždeň 13 Všetci (N = 21) Týždeň 26 Všetci (N = 21) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,67 ±0,16 0,69 (0,31 – 1,00) 0,68 ± 0,12 0,66 (0,48 – 0,92) 0,71 ± 0,13 0,66 (0,51-1,00) 0,72 ± 0,15 0,734 (0,51-1,01)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, pediatrickí pacienti < 6 rokov:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 10) Týždeň 5 Všetci (N = 11) Týždeň 13 Všetci (N = 10) Týždeň 26 Všetci (N = 10) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,59 ± 0,13 0,59 (0,31-0,75) 0,63 ± 0,10 0,6 (0,49-0,80) 0,68 ± 0,12 0,66 (0,51-0,84) 0,65 ± 0,13 0,61 (0,51-0,84)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min .je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, pediatrickí pacienti 6 až < 12 rokov:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 12) Týždeň 5 Všetci (N = 12) Týždeň 13 Všetci (N = 11) Týždeň 26 Všetci (N = 11) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,73 ± 0,16 0,71 (0,51-1,00) 0,73 ± 0,13 0,70 (0,48-0,92) 0,73 ± 0,14 0,70 (0,54 – 1,00) 0,8 ± 0,14 0,78 (0,56-1,01)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Liek RIXUBIS nebol trombogenický pri dávke 750 IU/kg v modeli králičej stázy (Wessler test). Liek RIXUBIS nespôsobil žiadne nežiaduce klinické, respiračné ani kardiovaskulárne účinky u makakov krabožravých pri dávkach do 450 IU/kg.
Štúdie karcinogenity, zhoršenia fertility a vývoja plodu neboli realizované.
Liek RIXUBIS bol dobre tolerovaný pri toxikologických štúdiách po jednej dávke a po opakovaných dávkach u myší, potkanov a makakov krabožravých až do dávky 7500 IU/kg (v jednej dávke)
a 750 IU/kg (opakované použitie).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok Sacharóza Manitol Chlorid sodný
Chlorid vápenatý L-histidín Polysorbát 80

Rozpúšťadlo
Sterilizovaná voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

S týmto výrobkom používajte iba plastové striekačky s konektorom typu luer-lock. K nesprávnemu dávkovaniu môže dôjsť v dôsledku adsorpcie ľudského koagulačného faktora IX na vnútorný povrch niektorých infúznych zariadení.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Pred otvorením môže byť produkt vybratý z chladničky na obdobie maximálne 6 mesiacov a pri teplote neprekračujúcej 30 ºC. Nový dátum trvanlivosti má byť napísaný na vonkajšom obale. Tento nový dátum trvanlivosti nesmie prekračovať pôvodný dátum uvedený na vonkajšom obale. Na konci tohto obdobia sa prípravok nesmie znovu uložiť do chladničky, ale má sa použiť alebo znehodnotiť.

Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 3 hodín pri teplote neprekračujúcej 30 °C. Ak spôsob rekonštitúcie vopred nevylúči nebezpečenstvo mikrobiálnej kontaminácie, z mikrobiologického hľadiska má byť prípravok použitý ihneď. Ak sa produkt nespotrebuje ihneď, preberá používateľ zodpovednosť za čas použiteľnosti a podmienky skladovania. Neuchovávajte v chladničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie

Jedno balenie obsahuje injekčnú liekovku s práškom (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) a uzáverom, fľaštičku s 5 ml rozpúšťadla (sklo typu I) so zátkou (chlórbutylová guma) a uzáverom a bezihlové rekonštitučné zariadenie (BAXJECT II).
Veľkosť balenia 1.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Po rekonštitúcii prášku s priloženým rozpúšťadlom sa liek RIXUBIS podáva intravenózne.

- Na rekonštitúciu používať iba priložené rozpúšťadlo a rekonštitučné zariadenie (BAXJECT II).
- Na podávanie je nutné použiť striekačku s konektorom typu luer-lock.
- Nepoužívajte, ak je zariadenie BAXJECT II, jeho systém sterilnej bariéry alebo balenie poškodené alebo vykazuje akékoľvek známky poškodenia.

Rekonštitúcia
Použite aseptickú techniku

1. Pokiaľ je produkt stále uchovávaný v chladničke, vezmite z nej prášok RIXUBIS i rozpustné liekovky a nechajte ich zohriať sa na izbovú teplotu (medzi 15 °C a 25 °C).
2. Dôkladne si umyte ruky pomocou mydla a teplej vody.
3. Odstráňte uzávery z liekoviek prášku a rozpúšťadla.
4. Očistite zátky alkoholovými tampónmi. Položte liekovky na čistý rovný povrch.
5. Otvorte balenie zariadenia BAXJECT II. Odlúpnite papierové viečko bez toho, aby ste sa dotkli vnútrajška (obr. a). Nevyberajte zariadenie z balenia.

6. Obráťte balenie a priehľadným plastovým tŕňom prepichnite zátku rozpúšťadla. Uchopte balenie za jeho okraj a pretiahnite ho cez BAXJECT II (obr. b). Neodstraňujte modrý kryt zo zariadenia BAXJECT II.
7. Zariadenie BAXJECT II je teraz pripojené k liekovke rozpúšťadla. Otočte celý systém tak, aby bola liekovka navrchu zariadenia. Bielym plastovým tŕňom prepichnite zátku RIXUBIS. Vákuum vtiahne rozpúšťadlo do liekovky RIXUBIS (obr. c).
8. Jemne otáčajte, kým sa všetok materiál nerozpustí. Produkt sa rozpúšťa rýchlo (do 2 minút).
Uistite sa, že liek RIXUBIS sa úplne rozpustil, inak neprejde všetok rekonštituovaný roztok cez filter zariadenia. Rekonštituované lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa
v ňom nenachádzajú častice a či nezmenil farbu. Roztok má byť číry alebo mierne opalizujúci. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo sú v nich usadeniny.

Obr. a Obr. b Obr. c













Po rekonštitúcii znovu nezmrazujte a nevracajte do chladničky.
Použite ihneď.

Podávanie
Použite aseptickú techniku

1. Odstráňte modrý kryt zo zariadenia BAXJECT II. Nenaťahujte vzduch do injekčnej striekačky. Pripojte striekačku k zariadeniu BAXJECT II (obr. d).
2. Obráťte systém (liekovka s rekonštituovaným roztokom musí byť navrchu). Pomaly späť
vtiahnite piest a tak vtiahnite rekonštituovaný roztok do striekačky (obr. e).
3. Odpojte striekačku.
4. Pripojte na striekačku motýľovú ihlu. Injekciu podajte intravenózne. Roztok má byť podávaný pomaly na úrovni, ktorá je pacienta pohodlná, maximálne 10 ml za minútu.

Obr. d Obr. e














Pri každom podaní dávky RIXUBIS sa odporúča, aby sa vždy zaznamenal názov a číslo šarže lieku a
aby sa viedli záznamy o použitých šaržách (napr. do denníku). Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Baxter Innovations GmbH Industriestrasse 67
A-1221 Viedeň
Rakúsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/970/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8



1. NÁZOV LIEKU

RIXUBIS 2000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna liekovka nominálne obsahuje 2000 IU nonakog gama, rekombinantný ľudský koagulačný faktor
IX (rDNA), čo zodpovedá koncentrácii 400 IU/ml po rekonštitúcii s 5 ml rozpúšťadla.

Potencia (IU) sa určuje pomocou jednostupňového testu zrážanlivosti Európskeho liekopisu. Špecifická aktivita lieku RIXUBIS je približne 200-390 IU/mg proteínu.

Nonakog gama (rekombinantný koagulačný faktor IX) je jednoreťazcový čistený glykoproteín
so 415 aminokyselinami. Vyrába sa rekombinantnou technológiou DNA vo vaječnej (CHO) bunkovej línii čínskeho škrečka.

Pomocné látky so známym účinkom
Jedna liekovka obsahuje 19 mg sodíka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.
Prášok je biely až sivobiely. Roztok je číry a bezfarebný.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou B (vrodený nedostatok faktora IX). RIXUBIS je indikovaný u pacientov všetkých vekových skupín.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba musí byť pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch zrážania krvi. Dávkovanie

Dávkovanie a dĺžka substitučnej terapie závisia od závažnosti nedostatku faktora IX, od miesta a
rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta, veku a farmakokinetických parametrov faktora IX, ako je prírastková obnova a polčas života.

Odporúča sa, aby sa podávaná dávka a frekvencia opakovaných infúzií počas liečby určovala podľa stanovených hladín faktora IX. Reakcia jednotlivých pacientov na faktor IX môže byť rôzna, čím sa demonštrujú rôzne polčasy života a obnovy. U pacientov s podváhou alebo nadváhou môže dávka založená na telesnej hmotnosti vyžadovať úpravu. Najmä v prípade veľkých chirurgických zásahov je nevyhnutné presné monitorovanie substitučnej liečby pomocou koagulačnej analýzy (plazmovej aktivity faktora IX).

Aby sa zabezpečilo dosiahnutie požadovanej hladiny plazmovej aktivity faktora IX, odporúča sa starostlivé monitorovanie s použitím príslušného testu aktivity faktora IX a ak je to potrebné, mali by byť vykonané príslušné úpravy dávky a frekvencie opakovaných infúzií. Pri použití jednostupňového testu zrážanlivosti založeného na tromboplastínovom čase (aPTT) in vitro na stanovenie aktivity faktora IX z krvných vzoriek pacientov môžu byť výsledky testovania plazmovej aktivity faktora IX významne ovplyvnené druhom činidla aPTT a referenčného štandardu použitého v teste. Táto skutočnosť je dôležitá najmä vtedy, ak sa zmení laboratórium, ktoré test vykonáva, alebo sa zmenia činidlá použité v teste.

Počet dávok podávaného faktora IX sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré zodpovedajú štandardom WHO pre produkty s faktorom IX. Plazmatická aktivita faktora IX sa vyjadruje v percentách (v pomere k normálnej ľudskej plazme) alebo v IU (v pomere k medzinárodným štandardom pre faktor IX v plazme).

Jedna IU aktivity faktora IX zodpovedá množstvu faktora IX v jednom mililitri normálnej ľudskej plazmy.

Liečba na vyžiadanie
Výpočet požadovanej dávky faktora IX je založený na empirickom zistení, že 1 medzinárodná jednotka (IU) faktora IX na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktora IX
o 0,9 IU/dl (v rozmedzí 0,5 až 1,4 IU/dl) alebo 0,9 % bežnej aktivity u pacientov od 12 rokov a starších (ďalšie informácie pozri časť 5.2).
Požadovaná dávka sa určuje podľa tohto vzorca:

Pacienti 12-roční a starší

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x prevrátená hodnota
pozorovanej obnovy
(dl/kg)

Pre prírastkovú obnovu 0,9 IU/dl na IU/kg sa dávka vypočítava takto:

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x 1,1 dl/kg

Množstvo lieku, ktoré sa má použiť, a frekvencia použitia sa majú vždy riadiť podľa základnej
klinickej účinnosti u každého pacienta.

V prípade týchto hemoragických príhod by aktivita faktora IX nemala v danom období klesnúť pod určenú hladinu plazmatickej aktivity (v % normálu alebo IU/dl). Túto tabuľku možno použiť ako ukazovateľ v prípade krvácania alebo operácie:

Stupeň hemorágie/typ chirurgického zákroku	Požadovaná úroveň faktora IX (%) alebo (IU/dl)	Frekvencia dávok (v hodinách)/ Trvanie terapie (v dňoch)
Hemorágia Začínajúca hemartróza, krvácanie do svalov alebo ústnej dutiny Intenzívnejšia hemartróza, krvácanie do svalov alebo hematóm Hemorágia ohrozujúca život.	20 – 40 30 – 60 60 – 100	Opakujte každých 24 hodín. Aspoň 1 deň, kým sa krvácanie spojené s bolesťou nezastaví alebo sa nedosiahne vyliečenie. Opakujte infúziu každých 24 hodín počas 3 – 4 dní alebo viac, dokiaľ bolesť a akútne postihnutie neustúpi. Opakujte infúziu každých 8 až 24 hodín, kým hrozba neustúpi.

Stupeň hemorágie/typ chirurgického zákroku	Požadovaná úroveň faktora IX (%) alebo (IU/dl)	Frekvencia dávok (v hodinách)/ Trvanie terapie (v dňoch)
Operácia Operácia menšieho rozsahu vrátane trhania zubov	30 – 60	Každých 24 hodín počas aspoň 1 dňa, kým sa nedosiahne vyliečenie.
Operácia veľkého rozsahu	80 – 100 (predoperačné a pooperačné)	Opakujte infúziu každých 8 až 24 hodín až do primeraného vyliečenia rany, nasleduje terapia počas ďalších aspoň 7 dní na udržanie aktivity faktora IX 30 % až 60 % (IU/dl).

Dôkladné monitorovanie substitučnej liečby je mimoriadne dôležité najmä pri operáciách veľkého
rozsahu a hemorágiách ohrozujúcich život.

Profylaxia
Na dlhodobú profylaxiu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou B sú obvyklé dávky 40 až 60 IU faktora IX na kilogram telesnej hmotnosti v intervale 3 až 4 dni u pacientov od 12 rokov. V niektorých prípadoch môžu byť v závislosti od pacientovej farmakokinetiky, veku, fenotypu krvácania a fyzickej
aktivity potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie dávky.

Nepretržitá infúzia
Liek RIXUBIS nepodávajte nepretržitou infúziou.

Pediatrická populácia
Liečba na vyžiadanie:
Výpočet požadovanej dávky faktora IX je založený na empirickom zistení, že 1 medzinárodná jednotka (IU) faktora IX na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktora IX činnosť
o 0,7 IU/dl (v rozmedzí 0,31 až 1,0 IU/dl) alebo 0,7 % bežnej aktivity u pacientov mladších 12 rokov
(ďalšie informácie pozri časť 5.2).
Požadované dávkovanie sa určuje podľa tohto vzorca: Pacienti mladší ako 12 rokov:

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x prevrátená hodnota
pozorovanej obnovy
(dl/kg)

Pre prírastkovú obnovu 0,7 IU/dl na IU/kg sa dávka vypočítava takto:

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x 1,4 dl/kg

Rovnakú tabuľku ako u dospelých možno použiť ako ukazovateľ v prípade krvácania alebo operácie
(pozri vyššie).

Profylaxia:
Odporúčaná dávka pre pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov je 40 až 80 IU/kg v
intervaloch 3 až 4 dni. V niektorých prípadoch môžu byť v závislosti od pacientovej farmakokinetiky, veku, fenotypu krvácania a fyzickej aktivity potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie dávky.

Spôsob podania

Na intravenózne použitie.
V prípade samopodávania alebo podávania zo strany opatrovateľa je potrebná príslušná odbornosť. Liek RIXUBIS je nutné podávať v množstvách, ktoré zaistia pohodlie pacienta: max. 10 ml/min.

Po rekonštitúcii je roztok číry, bezfarebný, bez cudzích častíc a má pH 6,8 až 7,2. Osmolalita je väčšia než 240 m osmol/kg.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
S týmto výrobkom používajte iba plastové striekačky s konektorom typu luer-lock.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na škrečiu bielkovinu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť:
U lieku RIXUBIS bola hlásená precitlivenosť alergického typu. Výrobok obsahuje stopy škrečích bielkovín. Ak sa objavia príznaky precitlivenosti, pacienti alebo ich ošetrovatelia by mali okamžite prerušiť používanie tohto lieku a kontaktovať svojho lekára. Pacienti majú byť informovaní
o prvotných príznakoch reakcie z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej kožnej vyrážky, pocitu tiesne na hrudníku, sipotu, hypotenzie a anafylaxie.

Riziko je najvyššie počas prvotných fáz vystavenia koncentrátom faktoru IX u predtým neliečených pacientov (PUP), najmä u pacientov s vysoko rizikovými genetickými mutáciami. V literatúre sa vyskytujú správy o súvislosti medzi výskytom inhibítora faktora IX a alergickými reakciami, najmä
u pacientov s vysoko rizikovými genetickými mutáciami. U pacientov s alergickými reakciami je teda nutné zistiť prítomnosť inhibítora.
V prípade šoku sa má použiť bežná medikamentózna liečba šoku. Inhibítory:
Po opakovanej liečbe produktmi obsahujúcimi ľudský koagulačný faktor IX (rDNA) by pacienti mali
byť sledovaní kvôli vývoju neutralizujúcich protilátok (inhibítorov), ktoré by mali byť kvantifikované v jednotkách Bethesda (BU) pomocou vhodného biologického testovania.

V literatúre sa vyskytujú správy o súvislosti medzi výskytom inhibítora faktora IX a alergickými reakciami. U pacientov s alergickými reakciami je teda nutné zistiť prítomnosť inhibítora. Je potrebné poznamenať, že pacienti s inhibítormi faktora IX môžu mať zvýšené riziko anafylaxie s následnou stimuláciou faktora IX.

Kvôli riziku alergických reakcií u koncentrátov faktora IX by sa počiatočné podávanie faktora IX podľa úsudku ošetrujúceho lekára malo vykonávať pod lekárskym dohľadom, aby mohla byť poskytnutá náležitá zdravotná starostlivosť v prípade alergických reakcií.

Nefrotický syndróm:
Nefrotický syndróm bol hlásený pri pokusoch o navodenie imunitnej tolerancie u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX.

Tromboembolizmus:
Vzhľadom na potenciálne riziko trombotických komplikácií by mal byť poskytnutý klinický dohľad na skoré známky trombózy a spotrebnej koagulopatie spolu so zodpovedajúcim biologickým skúšaním
pri podávaní tohto lieku pacientom s ochorením pečene, pacientom po operácii, novorodencom, alebo

pacientom s rizikom trombotických javov alebo DIC. V prípade každej z týchto situácií je treba zvážiť
pomer prínosu z liečby liekom RIXUBIS a možného rizika týchto komplikácií.

Kardiovaskulárne príhody
U pacientov s rizikovými faktormi kardiovaskulárnych príhod môže substitučná liečba s faktorom IX
toto riziko zvýšiť.

Komplikácie súvisiace so zavedeným katétrom
Ak je nutné použiť zariadenie na prístup do centrálnej žily (CVAD), je nutné zvážiť všetky s tým súvisiace riziká vrátane lokálnych infekcií, bakteriémie a trombózy na mieste zavedenie katétru.

Komplikácie spojené s pomocnou látkou
Po rekonštitúcii obsahuje tento liek 0,83 mmol (19 mg) sodíka na liekovku. Musí sa to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.

Pri každom podaní lieku RIXUBIS pacientovi sa dôrazne odporúča zaznamenať názov a číslo šarže prípravku, aby sa udržiavali záznamy o prepojení medzi pacientom a šaržou prípravku.

Pediatrická populácia
Uvedené výstrahy a upozornenia sa vzťahujú na dospelých i deti.

Starší pacienti
Klinické skúšania lieku RIXUBIS nezahŕňajú pacientov starších ako 65 rokov. Nie je známe, či na liek reagujú odlišne od mladších pacientov. Množstvo dávky by u starších pacientov, ostatne ako u všetkých pacientov, malo byť stanovené individuálne.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie produktov s ľudským koagulačným faktorom IX (rDNA) s ďalšími liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom IX sa neuskutočnili žiadne štúdie týkajúce sa zvieracej reprodukcie. Vzhľadom na neobvyklosť výskytu hemofílie B u žien nie sú k dispozícii žiadne poznatky o používaní faktoru IX počas gravidity a laktácie. Faktor IX sa má preto počas gravidity a laktácie používať, len ak je to absolútne nevyhnutné.
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinkoch faktoru IX na plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek RIXUBIS nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste
infúzie, zimnicu, návaly horúčavy, generalizovanú žihľavku, bolesť hlavy, vyrážky, hypotenziu, letargiu, nevoľnosť, nepokoj, tachykardiu, tlak na hrudníku, mravenčenie, vracanie, sipot) boli pozorované len výnimočne a v niektorých prípadoch môžu viesť až k vážnej anafylaxii (vrátane šoku). V niektorých prípadoch tieto reakcie viedli až k vážnej anafylaxii a vyskytli sa krátko po vytvorení inhibítorov faktora IX (pozri tiež 4.4)
Nefrotický syndróm bol hlásený pri pokusoch o navodenie imunitnej tolerancie u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX a so sklonom k alergickým reakciám.

Výnimočne bol pozorovaný vývoj protilátok voči škrečej bielkovine a s tým spojené precitlivené reakcie.

Pacienti s hemofíliou B môžu vytvárať neutralizujúce protilátky (inhibítory) faktora IX. Ak sa vyskytnú takéto inhibítory, stav sa prejaví nedostatočnou klinickou odpoveďou. V takom prípade sa odporúča obrátiť sa na špecializované centrum hemofílie.

Existuje potenciálne riziko tromboembolických príhod po podaní produktov s faktorom IX s vyšším rizikom prípravkov s nižšou čistotou. Použitie prípravkov s faktorom IX s nižšou čistotou je spojené s rizikom infarktu myokardu, diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, venóznej trombózy a pľúcnej embólie. Použitie faktora IX s vyššou čistotou je zriedkavo spojené s takými nežiaducimi účinkami.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Klinické štúdie s liekom RIXUBIS zahŕňali 99 subjektov, ktorí boli vystavené lieku RIXUBIS aspoň raz, s celkom 5 nežiaducimi účinkami. V tabuľke nižšie sú výsledky podľa Triedy orgánových systémov (SOC) MedDRA a podľa uprednostňovaného názvu.

Frekvencia bola určená podľa tejto konvencie: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až < 1/10), menej časté (³1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1,000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce liekové reakcie z klinických štúdií a spontánnych správ
Štandardná trieda orgánových systémov MedDRA	Nežiaduce reakcie	Frekvencia na pacienta
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť a)	Nie sú známe
Poruchy nervového systému	Poruchy chuti	Časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť v končatinách	Časté

a) Nežiaduci liekový účinok vysvetlený v časti nižšie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Precitlivenosť
Alergické reakcie zahŕňajú dýchavičnosť, pruritus, všeobecnú urtikáriu a vyrážku.

Pediatrická populácia
Frekvencia, druh a vážnosť nežiaducich reakcií sa u detí očakáva byť rovnaká ako u dospelých. Pre predtým neliečených pacientov však nie sú k dispozícii žiadne údaje, keďže na klinických štúdiách sa zúčastnili len už liečení pacienti. U tejto rizikovej populácie teda neboli vykonané žiadne šetrenia imunogenity ani vývoja inhibítorov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Účinky vyšších dávok lieku RIXUBIS, než sa odporúča, neboli charakterizované.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragické, krvný koagulačný faktor IX. ATC kód: B02BD04. Liek RIXUBIS obsahuje rekombinantný koagulačný faktor IX (nonakog gama). Faktor IX je
jednoreťazcový glykoproteín s molekulovou hmotnosťou asi 68000 dalton. Je to koagulačný faktor
závislý od vitamínu K a syntentizovaný v pečeni. Faktor IX je aktivovaný faktorom XIa vo vnútornej koagulačnej ceste a faktorom VII/komplexom tkaninového faktora vo vonkajšej ceste. Aktivovaný faktor IX v kombinácii s aktivovaným faktorom VIII aktivuje faktor X. Aktivovaný faktor X premieňa protrombín na trombín. Účinkom trombínu sa fibrinogén mení na fibrín, ktorý spôsobí tvorbu
zrazenín.

Hemofília B je pohlavne viazaná dedičná porucha zrážanlivosti krvi spôsobená zníženými hladinami faktora IX a má za následok silné krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, buď spontánne alebo v dôsledku náhodnej alebo chirurgickej traumy. Substitučnou liečbou sa plazmatické hladiny faktora IX zvýšia, a tým umožnia dočasnú korekciu nedostatku faktora a úpravu sklonu ku krvácaniu.

Klinická účinnosťa bezpečnosť:
Profylaxia a kontrola krvácania u predtým liečených pacientov starších ako 12 rokov: Účinnosť lieku RIXUBIS bola zhodnotená v otvorenej, nekontrolovanej časti kombinovanej
fáze 1/3 štúdie, v rámci ktorej bol celkom 73 predtým liečeným pacientom mužského pohlavia vo veku 12 až 59 rokov na vyžiadanie podaný liek RIXUBIS na profylaxiu a/alebo na liečenie krvácania. Všetci pacienti trpeli vážnou (úroveň faktora IX <1 %) alebo mierne vážnou (úroveň faktora IX ≤2 %) hemofíliou B. 59 pacientov dostalo liek RIXUBIS na profylaxiu. 56 týchto pacientov, ktorým bol liek RIXUBIS podávaný počas najmenej 3 mesiacov, bolo zahrnutých do zhodnotenia účinnosti na profylaxiu. Ďalším 14 pacientom bol liek RIXUBIS podávaný len na liečbu krvácania. Podmienkou zaradenia do kohorty pacientov bolo aspoň 12 zaznamenaných krvácaní vyžadujúcich liečbu v
období 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. Priemerná dĺžka liečby v kohorte
bola 3,5±1,00 mesiaca (stredná hodnota 3,4, rozmedzie 1,2 až 5,1 mesiaca), priemerná celková ročná miera krvácania (ABR) bola 33,9±17,37 so strednou hodnotou 27,0 a rozmedzím 12,9 až 73,1.

Stredná ABR na profylaxiu s liekom RIXUBIS bola 2,0 pre všetky krvácania, 0,0 pre spontánne krvácania a 0,0 pre krvácania kĺbov. 24 pacientov (42,9%) nekrvácalo ani raz.

Liekom RIXUBIS bolo liečených celkom 249 krvácaní, z toho 197 krvácaní kĺbov a 52 iných krvácaní
(mäkké tkanivo, svaly, telesná dutina, intrakraniálne a ďalšie). Z celkového počtu 249 krvácaní bolo 163 miernych, 71 menšieho rozsahu a 15 väčšieho rozsahu. Liečba bola individualizovaná na základe vážnosti, príčiny a miesta krvácania. Z týchto 249 krvácaní bola väčšina (211, 84,7 %)
liečená 1-2 infúziami. Hemostatická účinnosť pri riešení krvácania bola hodnotená ako výborná alebo dobrá v 95,4 % všetkých prípadov krvácania.

Profylaxia a kontrola krvácania u predtým liečených pacientov mladších ako 12 rokov: Účinnosť lieku RIXUBIS bola zhodnotená v otvorenej, nekontrolovanej časti kombinovanej
fáze 2/3 štúdie, v rámci ktorej bol celkom 23 predtým liečeným pacientom mužského pohlavia vo veku 1,8 až 11,8 rokov (stredná hodnota 7,10 rokov), z toho 11 pacientom mladším ako 6 rokov, na vyžiadanie podaný liek RIXUBIS na profylaxiu a/alebo na liečenie krvácania. Všetci jedinci trpeli vážnou (úroveň faktora IX <1 %) alebo mierne vážnou (úroveň faktora IX ≤ 2%) hemofíliou B. Všetkých 23 jedincov bolo liekom RIXUBIS počas najmenej 3 mesiacov liečených profylakticky'
a všetci boli zahrnutí do štúdie účinnosti na profylaxiu.

Stredná ABR bola 2,0, pre spontánne krvácanie 0,0 a pre krvácanie kĺbov 0,0. Deväť jedincov (39,1 %) nekrvácalo vôbec.

Celkom bolo liekom RIXUBIS liečených 26 krvácaní, z čoho 23 krvácaní bolo následkom
zranenia, 2 spontánne a 1 neznámeho pôvodu. 19 krvácaní bolo iných než kĺbových (mäkké tkanivo, sval, telesná dutina, intrakraniálne a ďalšie) a 7 bolo kĺbových, z toho 1 do cieľového kĺbu. Z celkového počtu 26 krvácaní bolo 15 menšieho rozsahu, 9 miernych a 2 väčšieho rozsahu. Liečba bola individualizovaná na základe vážnosti, príčiny a miesta krvácania. Väčšina (23, 88,5 %) bola
liečená 1-2 infúziami. Hemostatická účinnosť pri riešení krvácania bola hodnotená ako výborná alebo dobrá v 96,2 % všetkých prípadov krvácania.

Perioperatívne riadenie:
Bezpečnosť a účinnosť v perioperatívnom prostredí bola zhodnotená v prebiehajúcej
fáze 3 prospektívnej otvorenej multicentrickej nekontrolovanej štúdie. Pacientmi boli predtým liečení muži s vážnou a mierne vážnou hemofíliou B, ktorým bol podávaný liek RIXUBIS. Analýza účinnosti podľa protokolu obsahuje 13 operácií 13 pacientov vo veku 19 až 54 rokov, ktorí sa podrobili chirurgickej, zubnej alebo inej invazívnej procedúre menšieho alebo veľkého rozsahu. Desať procedúr bolo veľkého rozsahu vrátane 6 ortopedických a 1 zubného chirurgického zákroku. Tri procedúry, z toho dve trhania zubov, boli menšieho rozsahu. Pacienti podrobujúci sa zákrokom veľkého rozsahu sa museli podrobiť farmakokinetickému hodnoteniu. Dávka pre každého pacienta bola vždy založená na jeho najaktuálnejšej prírastkovej obnove. Odporúčaná počiatočná dávka lieku RIXUBIS bola stanovená tak, aby sa počas zákroku veľkého rozsahu zachovala úroveň aktivity faktoru IX 80-100 %
a počas zákroku menšieho rozsahu 30-60 %. Liek RIXUBIS bol podávaný bolusovými infúziami.
Počas trvania štúdie bola udržovaná hemostáza. Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom
RIXUBIS u predtým neliečených pacientov v liečbe a profylaxii krvácania pri hemofílii B (informácie o pediatrickom použití pozrite v časti 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Predtým liečení pacienti 12-roční a starší:
Ako súčasť kombinovanej fáze 1/3 pilotnej štúdie bola vykonaná randomizovaná zaslepená kontrolovaná krížová farmakokinetická štúdia lieku RIXUBIS a komparátora u nekrvácajúcich mužských pacientov (15-roční a starší). Jedincom bol podaný jeden z liekov prostredníctvom jednej intravenóznej infúzie. Priemerná (± stredná hodnota) a stredná dávka lieku RIXUBIS v analyzačnej sade podľa protokolu (n=25) bola 74,69±2,37 a 74,25 IU/kg s rozmedzím 71,27 až 79,38 IU/kg. Farmakokinetické parametre boli vypočítané z meraní aktivity faktora IX v krvných vzorkách odobratých do 72 hodín po každej infúzii.

Farmakokinetické hodnotenie bolo pre liek RIXUBIS zopakované v otvorenej nekontrolovanej štúdii s pacientmi mužského pohlavia, ktorí sa zúčastnili pôvodnej krížovej PK štúdie a bola im podávaná profylaxia s liekom RIXUBIS počas 26±1 týždňa (priemerne ± stredná hodnota), pričom účinkom lieku RIXUBIS boli vystavovaní počas aspoň 30 dní. Rozmedzie dávky lieku RIXUBIS bolo v opakovanej farmakokinetickej štúdii 64,48 až 79,18 IU/kg (n=23)

Farmakokinetické parametre pre hodnotiteľných jedincov (analýza podľa protokolu) sa nachádzajú v nasledujúcej tabuľke.

Parameter RIXUBIS Pôvodná krížová štúdia (N=25) RIXUBIS Opakované hodnotenie (N = 23) AUC0-72 hod (IU hod./dl)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 1067,81±238,42 1108,35 (696,07-1571,16) 1156,15±259,44 1170,26 (753,85-1626,81) Prírastková obnova v Cmax. (IU/dl:IU/kg)b Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,87±0,22 0,88 (0,53-1,35) 0,95±0,25 0,93 (0,52-1,38) Polčas života (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 26,70±9,55 24,58 (15,83-52,34) 25,36±6,86 24,59 (16,24-42,20) Cmax. (IU/dl) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 66,22±15,80 68,10 (41,70-100,30) 72,75±19,73 72,40 (38,50-106,30) Stredný čas zdržania (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 30,82±7,26 28,93 (22,25-47,78) 29,88±4,16 29,04 (21,32-37,52) Vssc (dl/kg) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 2,02±0,77 1,72 (1,10-3,94) 1,79±0,45 1,74 (1,12-2,72) Klírens (dl/(kg/hod)) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,0644±0,0133 0,0622 (0,0426-0,0912) 0,0602±0,0146 0,0576 (0,0413-0,0945)

a Plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do 72 hodín po infúzii.
b Vypočítané ako (Cmax.-základná hodnota faktora IX) delené dávka IU/kg, pričom Cmax. je maximálne meranie faktora IX po infúzii.
c Distribučný objem v stálom stave

Prírastková obnova 30 minút po infúzii bola pre všetkých jedincov v kombinovanej fáze 1/3 štúdie určená na 1. deň vystavenia, na deň návštevy v 5., 13. a 26. týždni a na čas dokončenia alebo ukončenia štúdie, pokiaľ nepripadol na deň návštevy v 26. týždni. Z údajov vidno, že prírastková obnova je časovo konzistentná (pozri tabuľku nižšie)

Expozícia - Deň 1 (N = 73) Týždeň 5 (N = 71) Týždeň 13 (N = 68) Týždeň 26 (N = 55) Pri dokončení/ ukončení štúdieb (N = 23) Prírastková obnova 30 minút po infúzii (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,79±0,20 0,78 (0,26-1,35) 0,83±0,21 0,79 (0,46-1,48) 0,85±0,25 0,83 (0,14-1,47) 0,89±0,12 0,88 (0,52-1,29) 0,87±0,20 0,89 (0,52-1,32)

a Vypočítané ako (C30min-základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.
b Pokiaľ nepripadá na deň návštevy v 26. týždni.

Pediatrická populácia (predtým liečení pacienti mladší ako 12 rokov):

Ako súčasť kombinovanej fáze 2/3 pediatrickej štúdie sa všetkých 23 jedincov mužského pohlavia podrobilo v nekrvácajúcom stave farmakokinetickému hodnoteniu lieku RIXUBIS. Aby sa obmedzilo

bremeno častého odberu krvi, boli jedinci náhodné rozdelení do dvoch skupín na odber. Priemerná
(± stredná hodnota) a stredná dávka lieku RIXUBIS v plnej analyzačnej sade (n=23)
bola 75,50±3,016 a 75,25 IU/kg s rozmedzím 70,0 až 83,6 IU/kg. Farmakokinetické parametre boli vypočítané z meraní aktivity faktora IX v krvných vzorkách odobratých do 72 hodín po infúzii.

Farmakokinetické parametre pre všetkých jedincov (plná analyzačná sada) sa nachádzajú v nasledujúcej tabuľke.

Parameter < 6 rokov (N = 11) 6 - < 12 rokov (N = 12) Všetci (N = 23) AUCinf (IU hod./dl)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 723,7 ± 119,00 717,2 (488-947) 886,0 ± 133,66 863,7 (730-1138) 808,4 ± 149,14 802,9 (488-1138) Polčas života (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 27,67 ± 2,66 27,28 (24,0-32,2) 23,15 ± 1,58 22,65 (21,8-27,4) 25,31 ± 3,13 24,48 (21,8-32,2) Stredný čas zdržania (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 30,62 ±3,27 30,08 (26,2-36,2) 25,31 ± 1,83 24,74 (23,7-30,3) 27,85 ± 3,73 26,77 (23,7-36,2) Vssb (dl/kg) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 3,22 ± 0,52 3,16 (2,65-4,42) 2,21 ± 0,32 2,185 (1,70-2,70) 2,7 ± 0,67 2,69 (1,70-4,42) Klírens (dl/(kg.hod.)) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,1058 ± 0,01650 0,1050 (0,081-0,144) 0,0874 ± 0,01213 0,0863 (0,069-0,108) 0,0962 ± 0,01689 0,0935 (0,069-0,144)

a Plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do nekonečna.
b Distribučný objem v stálom stave

Prírastková obnova 30 minút po infúzii bola pre všetkých jedincov v kombinovanej fáze 2/3 štúdie určená na prvotné farmakokinetické hodnotenie (1. deň vystavenia), na deň návštevy v 5., 13. a 26. týždni a na čas dokončenia alebo ukončenia štúdie, pokiaľ nepripadol na deň návštevy v 26. týždni. Z údajov vidno, že prírastková obnova je konzistentná naprieč všetkými pediatrickými vekovými skupinami. Pozri tabuľku nižšie.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, obe pediatrické vekové skupiny:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 22) Týždeň 5 Všetci (N = 23) Týždeň 13 Všetci (N = 21) Týždeň 26 Všetci (N = 21) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,67 ±0,16 0,69 (0,31 – 1,00) 0,68 ± 0,12 0,66 (0,48 – 0,92) 0,71 ± 0,13 0,66 (0,51-1,00) 0,72 ± 0,15 0,734 (0,51-1,01)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, pediatrickí pacienti < 6 rokov:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 10) Týždeň 5 Všetci (N = 11) Týždeň 13 Všetci (N = 10) Týždeň 26 Všetci (N = 10) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,59 ± 0,13 0,59 (0,31-0,75) 0,63 ± 0,10 0,6 (0,49-0,80) 0,68 ± 0,12 0,66 (0,51-0,84) 0,65 ± 0,13 0,61 (0,51-0,84)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, pediatrickí pacienti 6 až < 12 rokov:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 12) Týždeň 5 Všetci (N = 12) Týždeň 13 Všetci (N = 11) Týždeň 26 Všetci (N = 11) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,73 ± 0,16 0,71 (0,51-1,00) 0,73 ± 0,13 0,70 (0,48-0,92) 0,73 ± 0,14 0,70 (0,54 – 1,00) 0,8 ± 0,14 0,78 (0,56-1,01)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Liek RIXUBIS nebol trombogenický pri dávke 750 IU/kg v modeli králičej stázy (Wessler test). Liek RIXUBIS nespôsobil žiadne nežiaduce klinické, respiračné ani kardiovaskulárne účinky u makakov krabožravých pri dávkach do 450 IU/kg.
Štúdie karcinogenity, zhoršenia fertility a vývoja plodu neboli realizované.
Liek RIXUBIS bol dobre tolerovaný pri toxikologických štúdiách po jednej dávke a po opakovaných dávkach u myší, potkanov a makakov krabožravých až do dávky 7500 IU/kg (v jednej dávke)
a 750 IU/kg (opakované použitie).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok Sacharóza Manitol Chlorid sodný
Chlorid vápenatý L-histidín Polysorbát 80

Rozpúšťadlo
Sterilizovaná voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

S týmto výrobkom používajte iba plastové striekačky s konektorom typu luer-lock. K nesprávnemu dávkovaniu môže dôjsť v dôsledku adsorpcie ľudského koagulačného faktora IX na vnútorný povrch niektorých infúznych zariadení.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Pred otvorením môže byť produkt vybratý z chladničky na obdobie maximálne 6 mesiacov a pri teplote neprekračujúcej 30 ºC. Nový dátum trvanlivosti má byť napísaný na vonkajšom obale. Tento nový dátum trvanlivosti nesmie prekračovať pôvodný dátum uvedený na vonkajšom obale. Na konci tohto obdobia sa prípravok nesmie znovu uložiť do chladničky, ale má sa použiť alebo znehodnotiť.

Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 3 hodín pri teplote neprekračujúcej 30 °C. Ak spôsob rekonštitúcie vopred nevylúči nebezpečenstvo mikrobiálnej kontaminácie, z mikrobiologického hľadiska má byť prípravok použitý ihneď. Ak sa produkt nespotrebuje ihneď, preberá používateľ zodpovednosť za čas použiteľnosti a podmienky skladovania. Neuchovávajte v chladničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie

Jedno balenie obsahuje injekčnú liekovku s práškom (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) a uzáverom, fľaštičku s 5 ml rozpúšťadla (sklo typu I) so zátkou (chlórbutylová guma) a uzáverom a bezihlové rekonštitučné zariadenie (BAXJECT II).
Veľkosť balenia 1.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Po rekonštitúcii prášku s priloženým rozpúšťadlom sa liek RIXUBIS podáva intravenózne.

- Na rekonštitúciu používať iba priložené rozpúšťadlo a rekonštitučné zariadenie (BAXJECT II).
- Na podávanie je nutné použiť striekačku s konektorom typu luer-lock.
- Nepoužívajte, ak je zariadenie BAXJECT II, jeho systém sterilnej bariéry alebo balenie poškodené alebo vykazuje akékoľvek známky poškodenia.

Rekonštitúcia
Použite aseptickú techniku

1. Pokiaľ je produkt stále uchovávaný v chladničke, vezmite z nej prášok RIXUBIS i rozpustné liekovky a nechajte ich zohriať sa na izbovú teplotu (medzi 15 °C a 25 °C).
2. Dôkladne si umyte ruky pomocou mydla a teplej vody.
3. Odstráňte uzávery z liekoviek prášku a rozpúšťadla.
4. Očistite zátky alkoholovými tampónmi. Položte liekovky na čistý rovný povrch.
5. Otvorte balenie zariadenia BAXJECT II. Odlúpnite papierové viečko bez toho, aby ste sa dotkli vnútrajška (obr. a). Nevyberajte zariadenie z balenia.

6. Obráťte balenie a priehľadným plastovým tŕňom prepichnite zátku rozpúšťadla. Uchopte balenie za jeho okraj a pretiahnite ho cez BAXJECT II (obr. b). Neodstraňujte modrý kryt zo zariadenia BAXJECT II.
7. Zariadenie BAXJECT II je teraz pripojené k liekovke rozpúšťadla. Otočte celý systém tak, aby bola liekovka navrchu zariadenia. Bielym plastovým tŕňom prepichnite zátku RIXUBIS. Vákuum vtiahne rozpúšťadlo do liekovky RIXUBIS (obr. c).
8. Jemne otáčajte, kým sa všetok materiál nerozpustí. Produkt sa rozpúšťa rýchlo (do 2 minút).
Uistite sa, že liek RIXUBIS sa úplne rozpustil, inak neprejde všetok rekonštituovaný roztok cez filter zariadenia. Rekonštituované lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa
v ňom nenachádzajú častice a či nezmenil farbu. Roztok má byť číry alebo mierne opalizujúci. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo sú v nich usadeniny.

Obr. a Obr. b Obr. c













Po rekonštitúcii znovu nezmrazujte a nevracajte do chladničky.
Použite ihneď.

Podávanie
Použite aseptickú techniku

1. Odstráňte modrý kryt zo zariadenia BAXJECT II. Nenaťahujte vzduch do injekčnej striekačky. Pripojte striekačku k zariadeniu BAXJECT II (obr. d).
2. Obráťte systém (liekovka s rekonštituovaným roztokom musí byť navrchu). Pomaly späť
vtiahnite piest a tak vtiahnite rekonštituovaný roztok do striekačky (obr. e).
3. Odpojte striekačku.
4. Pripojte na striekačku motýľovú ihlu. Injekciu podajte intravenózne. Roztok má byť podávaný pomaly na úrovni, ktorá je pacienta pohodlná, maximálne 10 ml za minútu.

Obr. d Obr. e














Pri každom podaní dávky RIXUBIS sa odporúča, aby sa vždy zaznamenal názov a číslo šarže lieku a
aby sa viedli záznamy o použitých šaržách (napr. do denníku). Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Baxter Innovations GmbH Industriestrasse 67
A-1221 Viedeň
Rakúsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/970/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8



1. NÁZOV LIEKU

RIXUBIS 3000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna liekovka nominálne obsahuje 3000 IU nonakog gama, rekombinantný ľudský koagulačný faktor
IX (rDNA), čo zodpovedá koncentrácii 600 IU/ml po rekonštitúcii s 5 ml rozpúšťadla.

Potencia (IU) sa určuje pomocou jednostupňového testu zrážanlivosti Európskeho liekopisu. Špecifická aktivita lieku RIXUBIS je približne 200-390 IU/mg proteínu.

Nonakog gama (rekombinantný koagulačný faktor IX) je jednoreťazcový čistený glykoproteín
so 415 aminokyselinami. Vyrába sa rekombinantnou technológiou DNA vo vaječnej (CHO) bunkovej línii čínskeho škrečka.

Pomocné látky so známym účinkom
Jedna liekovka obsahuje 19 mg sodíka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.
Prášok je biely až sivobiely. Roztok je číry a bezfarebný.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou B (vrodený nedostatok faktora IX). RIXUBIS je indikovaný u pacientov všetkých vekových skupín.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba musí byť pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch zrážania krvi. Dávkovanie

Dávkovanie a dĺžka substitučnej terapie závisia od závažnosti nedostatku faktora IX, od miesta a
rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta, veku a farmakokinetických parametrov faktora IX, ako je prírastková obnova a polčas života.

Odporúča sa, aby sa podávaná dávka a frekvencia opakovaných infúzií počas liečby určovala podľa stanovených hladín faktora IX. Reakcia jednotlivých pacientov na faktor IX môže byť rôzna, čím sa demonštrujú rôzne polčasy života a obnovy. U pacientov s podváhou alebo nadváhou môže dávka založená na telesnej hmotnosti vyžadovať úpravu. Najmä v prípade veľkých chirurgických zásahov je nevyhnutné presné monitorovanie substitučnej liečby pomocou koagulačnej analýzy (plazmovej aktivity faktora IX).

Aby sa zabezpečilo dosiahnutie požadovanej hladiny plazmovej aktivity faktora IX, odporúča sa starostlivé monitorovanie s použitím príslušného testu aktivity faktora IX a ak je to potrebné, mali by byť vykonané príslušné úpravy dávky a frekvencie opakovaných infúzií. Pri použití jednostupňového testu zrážanlivosti založeného na tromboplastínovom čase (aPTT) in vitro na stanovenie aktivity faktora IX z krvných vzoriek pacientov môžu byť výsledky testovania plazmovej aktivity faktora IX významne ovplyvnené druhom činidla aPTT a referenčného štandardu použitého v teste. Táto skutočnosť je dôležitá najmä vtedy, ak sa zmení laboratórium, ktoré test vykonáva, alebo sa zmenia činidlá použité v teste.

Počet dávok podávaného faktora IX sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré zodpovedajú štandardom WHO pre produkty s faktorom IX. Plazmatická aktivita faktora IX sa vyjadruje v percentách (v pomere k normálnej ľudskej plazme) alebo v IU (v pomere k medzinárodným štandardom pre faktor IX v plazme).

Jedna IU aktivity faktora IX zodpovedá množstvu faktora IX v jednom mililitri normálnej ľudskej plazmy.

Liečba na vyžiadanie
Výpočet požadovanej dávky faktora IX je založený na empirickom zistení, že 1 medzinárodná jednotka (IU) faktora IX na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktora IX
o 0,9 IU/dl (v rozmedzí 0,5 až 1,4 IU/dl) alebo 0,9 % bežnej aktivity u pacientov od 12 rokov a starších (ďalšie informácie pozri časť 5.2).
Požadovaná dávka sa určuje podľa tohto vzorca: Pacienti 12-roční a starší

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x prevrátená hodnota
pozorovanej obnovy
(dl/kg)

Pre prírastkovú obnovu 0,9 IU/dl na IU/kg sa dávka vypočítava takto:

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x 1,1 dl/kg

Množstvo lieku, ktoré sa má použiť, a frekvencia použitia sa majú vždy riadiť podľa základnej
klinickej účinnosti u každého pacienta.

V prípade týchto hemoragických príhod by aktivita faktora IX nemala v danom období klesnúť pod určenú hladinu plazmatickej aktivity (v % normálu alebo IU/dl). Túto tabuľku možno použiť ako ukazovateľ v prípade krvácania alebo operácie:

Stupeň hemorágie/typ chirurgického zákroku	Požadovaná úroveň faktora IX (%) alebo (IU/dl)	Frekvencia dávok (v hodinách)/ Trvanie terapie (v dňoch)
Hemorágia Začínajúca hemartróza, krvácanie do svalov alebo ústnej dutiny Intenzívnejšia hemartróza, krvácanie do svalov alebo hematóm Hemorágia ohrozujúca život.	20 – 40 30 – 60 60 – 100	Opakujte každých 24 hodín. Aspoň 1 deň, kým sa krvácanie spojené s bolesťou nezastaví alebo sa nedosiahne vyliečenie. Opakujte infúziu každých 24 hodín počas 3 – 4 dní alebo viac, dokiaľ bolesť a akútne postihnutie neustúpi. Opakujte infúziu každých 8 až 24 hodín, kým hrozba neustúpi.

Stupeň hemorágie/typ chirurgického zákroku	Požadovaná úroveň faktora IX (%) alebo (IU/dl)	Frekvencia dávok (v hodinách)/ Trvanie terapie (v dňoch)
Operácia Operácia menšieho rozsahu vrátane trhania zubov	30 – 60	Každých 24 hodín počas aspoň 1 dňa, kým sa nedosiahne vyliečenie.
Operácia veľkého rozsahu	80 – 100 (predoperačné a pooperačné)	Opakujte infúziu každých 8 až 24 hodín až do primeraného vyliečenia rany, nasleduje terapia počas ďalších aspoň 7 dní na udržanie aktivity faktora IX 30 % až 60 % (IU/dl).

Dôkladné monitorovanie substitučnej liečby je mimoriadne dôležité najmä pri operáciách veľkého
rozsahu a hemorágiách ohrozujúcich život.

Profylaxia
Na dlhodobú profylaxiu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou B sú obvyklé dávky 40 až 60 IU faktora IX na kilogram telesnej hmotnosti v intervale 3 až 4 dni u pacientov od 12 rokov. V niektorých prípadoch môžu byť v závislosti od pacientovej farmakokinetiky, veku, fenotypu krvácania a fyzickej
aktivity potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie dávky.

Nepretržitá infúzia
Liek RIXUBIS nepodávajte nepretržitou infúziou.

Pediatrická populácia
Liečba na vyžiadanie:
Výpočet požadovanej dávky faktora IX je založený na empirickom zistení, že 1 medzinárodná jednotka (IU) faktora IX na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktora IX činnosť
o 0,7 IU/dl (v rozmedzí 0,31 až 1,0 IU/dl) alebo 0,7 % bežnej aktivity u pacientov mladších 12 rokov
(ďalšie informácie pozri časť 5.2).
Požadované dávkovanie sa určuje podľa tohto vzorca: Pacienti mladší ako 12 rokov:

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x prevrátená hodnota
pozorovanej obnovy
(dl/kg)

Pre prírastkovú obnovu 0,7 IU/dl na IU/kg sa dávka vypočítava takto:

Požadované
jednotky

= telesná hmotnosť (kg) x želaný nárast faktora IX
(%) alebo (IU/dl)

x 1,4 dl/kg

Rovnakú tabuľku ako u dospelých možno použiť ako ukazovateľ v prípade krvácania alebo operácie
(pozri vyššie).

Profylaxia:
Odporúčaná dávka pre pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov je 40 až 80 IU/kg v
intervaloch 3 až 4 dni. V niektorých prípadoch môžu byť v závislosti od pacientovej farmakokinetiky, veku, fenotypu krvácania a fyzickej aktivity potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie dávky.

Spôsob podania

Na intravenózne použitie.
V prípade samopodávania alebo podávania zo strany opatrovateľa je potrebná príslušná odbornosť. Liek RIXUBIS je nutné podávať v množstvách, ktoré zaistia pohodlie pacienta: max. 10 ml/min.

Po rekonštitúcii je roztok číry, bezfarebný, bez cudzích častíc a má pH 6,8 až 7,2. Osmolalita je väčšia než 240 m osmol/kg.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
S týmto výrobkom používajte iba plastové striekačky s konektorom typu luer-lock.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na škrečiu bielkovinu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť:
U lieku RIXUBIS bola hlásená precitlivenosť alergického typu. Výrobok obsahuje stopy škrečích bielkovín. Ak sa objavia príznaky precitlivenosti, pacienti alebo ich ošetrovatelia by mali okamžite prerušiť používanie tohto lieku a kontaktovať svojho lekára. Pacienti majú byť informovaní
o prvotných príznakoch reakcie z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej kožnej vyrážky, pocitu tiesne na hrudníku, sipotu, hypotenzie a anafylaxie.

Riziko je najvyššie počas prvotných fáz vystavenia koncentrátom faktoru IX u predtým neliečených pacientov (PUP), najmä u pacientov s vysoko rizikovými genetickými mutáciami. V literatúre sa vyskytujú správy o súvislosti medzi výskytom inhibítora faktora IX a alergickými reakciami, najmä
u pacientov s vysoko rizikovými genetickými mutáciami. U pacientov s alergickými reakciami je teda nutné zistiť prítomnosť inhibítora.
V prípade šoku sa má použiť bežná medikamentózna liečba šoku. Inhibítory:
Po opakovanej liečbe produktmi obsahujúcimi ľudský koagulačný faktor IX (rDNA) by pacienti mali
byť sledovaní kvôli vývoju neutralizujúcich protilátok (inhibítorov), ktoré by mali byť kvantifikované v jednotkách Bethesda (BU) pomocou vhodného biologického testovania.

V literatúre sa vyskytujú správy o súvislosti medzi výskytom inhibítora faktora IX a alergickými reakciami. U pacientov s alergickými reakciami je teda nutné zistiť prítomnosť inhibítora. Je potrebné poznamenať, že pacienti s inhibítormi faktora IX môžu mať zvýšené riziko anafylaxie s následnou stimuláciou faktora IX.

Kvôli riziku alergických reakcií u koncentrátov faktora IX by sa počiatočné podávanie faktora IX podľa úsudku ošetrujúceho lekára malo vykonávať pod lekárskym dohľadom, aby mohla byť poskytnutá náležitá zdravotná starostlivosť v prípade alergických reakcií.

Nefrotický syndróm:
Nefrotický syndróm bol hlásený pri pokusoch o navodenie imunitnej tolerancie u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX.

Tromboembolizmus:
Vzhľadom na potenciálne riziko trombotických komplikácií by mal byť poskytnutý klinický dohľad na skoré známky trombózy a spotrebnej koagulopatie spolu so zodpovedajúcim biologickým skúšaním
pri podávaní tohto lieku pacientom s ochorením pečene, pacientom po operácii, novorodencom, alebo

pacientom s rizikom trombotických javov alebo DIC. V prípade každej z týchto situácií je treba zvážiť
pomer prínosu z liečby liekom RIXUBIS a možného rizika týchto komplikácií.

Kardiovaskulárne príhody
U pacientov s rizikovými faktormi kardiovaskulárnych príhod môže substitučná liečba s faktorom IX
toto riziko zvýšiť.

Komplikácie súvisiace so zavedeným katétrom
Ak je nutné použiť zariadenie na prístup do centrálnej žily (CVAD), je nutné zvážiť všetky s tým súvisiace riziká vrátane lokálnych infekcií, bakteriémie a trombózy na mieste zavedenie katétru.

Komplikácie spojené s pomocnou látkou
Po rekonštitúcii obsahuje tento liek 0,83 mmol (19 mg) sodíka na liekovku. Musí sa to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.

Pri každom podaní lieku RIXUBIS pacientovi sa dôrazne odporúča zaznamenať názov a číslo šarže prípravku, aby sa udržiavali záznamy o prepojení medzi pacientom a šaržou prípravku.

Pediatrická populácia
Uvedené výstrahy a upozornenia sa vzťahujú na dospelých i deti.

Starší pacienti
Klinické skúšania lieku RIXUBIS nezahŕňajú pacientov starších ako 65 rokov. Nie je známe, či na liek reagujú odlišne od mladších pacientov. Množstvo dávky by u starších pacientov, ostatne ako u všetkých pacientov, malo byť stanovené individuálne.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie produktov s ľudským koagulačným faktorom IX (rDNA) s ďalšími liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom IX sa neuskutočnili žiadne štúdie týkajúce sa zvieracej reprodukcie. Vzhľadom na neobvyklosť výskytu hemofílie B u žien nie sú k dispozícii žiadne poznatky o používaní faktoru IX počas gravidity a laktácie. Faktor IX sa má preto počas gravidity a laktácie používať, len ak je to absolútne nevyhnutné.
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinkoch faktoru IX na plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek RIXUBIS nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste
infúzie, zimnicu, návaly horúčavy, generalizovanú žihľavku, bolesť hlavy, vyrážky, hypotenziu, letargiu, nevoľnosť, nepokoj, tachykardiu, tlak na hrudníku, mravenčenie, vracanie, sipot) boli pozorované len výnimočne a v niektorých prípadoch môžu viesť až k vážnej anafylaxii (vrátane šoku). V niektorých prípadoch tieto reakcie viedli až k vážnej anafylaxii a vyskytli sa krátko po vytvorení inhibítorov faktora IX (pozri tiež 4.4)
Nefrotický syndróm bol hlásený pri pokusoch o navodenie imunitnej tolerancie u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX a so sklonom k alergickým reakciám.

Výnimočne bol pozorovaný vývoj protilátok voči škrečej bielkovine a s tým spojené precitlivené reakcie.

Pacienti s hemofíliou B môžu vytvárať neutralizujúce protilátky (inhibítory) faktora IX. Ak sa vyskytnú takéto inhibítory, stav sa prejaví nedostatočnou klinickou odpoveďou. V takom prípade sa odporúča obrátiť sa na špecializované centrum hemofílie.

Existuje potenciálne riziko tromboembolických príhod po podaní produktov s faktorom IX s vyšším rizikom prípravkov s nižšou čistotou. Použitie prípravkov s faktorom IX s nižšou čistotou je spojené s rizikom infarktu myokardu, diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, venóznej trombózy a pľúcnej embólie. Použitie faktora IX s vyššou čistotou je zriedkavo spojené s takými nežiaducimi účinkami.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Klinické štúdie s liekom RIXUBIS zahŕňali 99 subjektov, ktorí boli vystavené lieku RIXUBIS aspoň raz, s celkom 5 nežiaducimi účinkami. V tabuľke nižšie sú výsledky podľa Triedy orgánových systémov (SOC) MedDRA a podľa uprednostňovaného názvu.

Frekvencia bola určená podľa tejto konvencie: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až < 1/10), menej časté (³1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1,000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce liekové reakcie z klinických štúdií a spontánnych správ
Štandardná trieda orgánových systémov MedDRA	Nežiaduce reakcie	Frekvencia na pacienta
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť a)	Nie sú známe
Poruchy nervového systému	Poruchy chuti	Časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť v končatinách	Časté

a) Nežiaduci liekový účinok vysvetlený v časti nižšie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Precitlivenosť
Alergické reakcie zahŕňajú dýchavičnosť, pruritus, všeobecnú urtikáriu a vyrážku.

Pediatrická populácia
Frekvencia, druh a vážnosť nežiaducich reakcií sa u detí očakáva byť rovnaká ako u dospelých. Pre predtým neliečených pacientov však nie sú k dispozícii žiadne údaje, keďže na klinických štúdiách sa zúčastnili len už liečení pacienti. U tejto rizikovej populácie teda neboli vykonané žiadne šetrenia imunogenity ani vývoja inhibítorov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Účinky vyšších dávok lieku RIXUBIS, než sa odporúča, neboli charakterizované.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragické, krvný koagulačný faktor IX. ATC kód: B02BD04. Liek RIXUBIS obsahuje rekombinantný koagulačný faktor IX (nonakog gama). Faktor IX je
jednoreťazcový glykoproteín s molekulovou hmotnosťou asi 68000 dalton. Je to koagulačný faktor
závislý od vitamínu K a syntentizovaný v pečeni. Faktor IX je aktivovaný faktorom XIa vo vnútornej koagulačnej ceste a faktorom VII/komplexom tkaninového faktora vo vonkajšej ceste. Aktivovaný faktor IX v kombinácii s aktivovaným faktorom VIII aktivuje faktor X. Aktivovaný faktor X premieňa protrombín na trombín. Účinkom trombínu sa fibrinogén mení na fibrín, ktorý spôsobí tvorbu
zrazenín.

Hemofília B je pohlavne viazaná dedičná porucha zrážanlivosti krvi spôsobená zníženými hladinami faktora IX a má za následok silné krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, buď spontánne alebo v dôsledku náhodnej alebo chirurgickej traumy. Substitučnou liečbou sa plazmatické hladiny faktora IX zvýšia, a tým umožnia dočasnú korekciu nedostatku faktora a úpravu sklonu ku krvácaniu.

Klinická účinnosťa bezpečnosť:
Profylaxia a kontrola krvácania u predtým liečených pacientov starších ako 12 rokov: Účinnosť lieku RIXUBIS bola zhodnotená v otvorenej, nekontrolovanej časti kombinovanej
fáze 1/3 štúdie, v rámci ktorej bol celkom 73 predtým liečeným pacientom mužského pohlavia vo veku 12 až 59 rokov na vyžiadanie podaný liek RIXUBIS na profylaxiu a/alebo na liečenie krvácania. Všetci pacienti trpeli vážnou (úroveň faktora IX <1 %) alebo mierne vážnou (úroveň faktora IX ≤2 %) hemofíliou B. 59 pacientov dostalo liek RIXUBIS na profylaxiu. 56 týchto pacientov, ktorým bol liek RIXUBIS podávaný počas najmenej 3 mesiacov, bolo zahrnutých do zhodnotenia účinnosti na profylaxiu. Ďalším 14 pacientom bol liek RIXUBIS podávaný len na liečbu krvácania. Podmienkou zaradenia do kohorty pacientov bolo aspoň 12 zaznamenaných krvácaní vyžadujúcich liečbu v
období 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. Priemerná dĺžka liečby v kohorte
bola 3,5±1,00 mesiaca (stredná hodnota 3,4, rozmedzie 1,2 až 5,1 mesiaca), priemerná celková ročná miera krvácania (ABR) bola 33,9±17,37 so strednou hodnotou 27,0 a rozmedzím 12,9 až 73,1.

Stredná ABR na profylaxiu s liekom RIXUBIS bola 2,0 pre všetky krvácania, 0,0 pre spontánne krvácania a 0,0 pre krvácania kĺbov. 24 pacientov (42,9%) nekrvácalo ani raz.

Liekom RIXUBIS bolo liečených celkom 249 krvácaní, z toho 197 krvácaní kĺbov a 52 iných krvácaní
(mäkké tkanivo, svaly, telesná dutina, intrakraniálne a ďalšie). Z celkového počtu 249 krvácaní bolo 163 miernych, 71 menšieho rozsahu a 15 väčšieho rozsahu. Liečba bola individualizovaná na základe vážnosti, príčiny a miesta krvácania. Z týchto 249 krvácaní bola väčšina (211, 84,7 %)
liečená 1-2 infúziami. Hemostatická účinnosť pri riešení krvácania bola hodnotená ako výborná alebo dobrá v 95,4 % všetkých prípadov krvácania.

Profylaxia a kontrola krvácania u predtým liečených pacientov mladších ako 12 rokov: Účinnosť lieku RIXUBIS bola zhodnotená v otvorenej, nekontrolovanej časti kombinovanej
fáze 2/3 štúdie, v rámci ktorej bol celkom 23 predtým liečeným pacientom mužského pohlavia vo veku 1,8 až 11,8 rokov (stredná hodnota 7,10 rokov), z toho 11 pacientom mladším ako 6 rokov, na vyžiadanie podaný liek RIXUBIS na profylaxiu a/alebo na liečenie krvácania. Všetci jedinci trpeli vážnou (úroveň faktora IX <1 %) alebo mierne vážnou (úroveň faktora IX ≤ 2%) hemofíliou B. Všetkých 23 jedincov bolo liekom RIXUBIS počas najmenej 3 mesiacov liečených profylakticky
a všetci boli zahrnutí do štúdie účinnosti na profylaxiu.

Stredná ABR bola 2,0, pre spontánne krvácanie 0,0 a pre krvácanie kĺbov 0,0. Deväť jedincov (39,1 %) nekrvácalo vôbec.

Celkom bolo liekom RIXUBIS liečených 26 krvácaní, z čoho 23 krvácaní bolo následkom
zranenia, 2 spontánne a 1 neznámeho pôvodu. 19 krvácaní bolo iných než kĺbových (mäkké tkanivo, sval, telesná dutina, intrakraniálne a ďalšie) a 7 bolo kĺbových, z toho 1 do cieľového kĺbu. Z celkového počtu 26 krvácaní bolo 15 menšieho rozsahu, 9 miernych a 2 väčšieho rozsahu. Liečba bola individualizovaná na základe vážnosti, príčiny a miesta krvácania. Väčšina (23, 88,5 %) bola
liečená 1-2 infúziami. Hemostatická účinnosť pri riešení krvácania bola hodnotená ako výborná alebo dobrá v 96,2 % všetkých prípadov krvácania.

Perioperatívne riadenie:
Bezpečnosť a účinnosť v perioperatívnom prostredí bola zhodnotená v prebiehajúcej
fáze 3 prospektívnej otvorenej multicentrickej nekontrolovanej štúdie. Pacientmi boli predtým liečení muži s vážnou a mierne vážnou hemofíliou B, ktorým bol podávaný liek RIXUBIS. Analýza účinnosti podľa protokolu obsahuje 13 operácií 13 pacientov vo veku 19 až 54 rokov, ktorí sa podrobili chirurgickej, zubnej alebo inej invazívnej procedúre menšieho alebo veľkého rozsahu. Desať procedúr bolo veľkého rozsahu vrátane 6 ortopedických a 1 zubného chirurgického zákroku. Tri procedúry,
z toho dve trhania zubov, boli menšieho rozsahu. Pacienti podrobujúci sa zákrokom veľkého rozsahu sa museli podrobiť farmakokinetickému hodnoteniu. Dávka pre každého pacienta bola vždy založená na jeho najaktuálnejšej prírastkovej obnove. Odporúčaná počiatočná dávka lieku RIXUBIS bola stanovená tak, aby sa počas zákroku veľkého rozsahu zachovala úroveň aktivity faktoru IX 80-100 % a počas zákroku menšieho rozsahu 30-60 %. Liek RIXUBIS bol podávaný bolusovými infúziami.
Počas trvania štúdie bola udržovaná hemostáza. Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom
RIXUBIS u predtým neliečených pacientov v liečbe a profylaxii krvácania pri hemofílii B (informácie o pediatrickom použití pozrite v časti 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Predtým liečení pacienti 12-roční a starší:
Ako súčasť kombinovanej fáze 1/3 pilotnej štúdie bola vykonaná randomizovaná zaslepená kontrolovaná krížová farmakokinetická štúdia lieku RIXUBIS a komparátora u nekrvácajúcich mužských pacientov (15-roční a starší). Jedincom bol podaný jeden z liekov prostredníctvom jednej intravenóznej infúzie. Priemerná (± stredná hodnota) a stredná dávka lieku RIXUBIS v analyzačnej sade podľa protokolu (n=25) bola 74,69±2,37 a 74,25 IU/kg s rozmedzím 71,27 až 79,38 IU/kg. Farmakokinetické parametre boli vypočítané z meraní aktivity faktora IX v krvných vzorkách odobratých do 72 hodín po každej infúzii.

Farmakokinetické hodnotenie bolo pre liek RIXUBIS zopakované v otvorenej nekontrolovanej štúdii s pacientmi mužského pohlavia, ktorí sa zúčastnili pôvodnej krížovej PK štúdie a bola im podávaná profylaxia s liekom RIXUBIS počas 26±1 týždňa (priemerne ± stredná hodnota), pričom účinkom
lieku RIXUBIS boli vystavovaní počas aspoň 30 dní. Rozmedzie dávky lieku RIXUBIS bolo v opakovanej farmakokinetickej štúdii 64,48 až 79,18 IU/kg (n=23)

Farmakokinetické parametre pre hodnotiteľných jedincov (analýza podľa protokolu) sa nachádzajú v nasledujúcej tabuľke.

Parameter RIXUBIS Pôvodná krížová štúdia (N=25) RIXUBIS Opakované hodnotenie (N = 23) AUC0-72 hod (IU hod./dl)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 1067,81±238,42 1108,35 (696,07-1571,16) 1156,15±259,44 1170,26 (753,85-1626,81) Prírastková obnova v Cmax. (IU/dl:IU/kg)b Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,87±0,22 0,88 (0,53-1,35) 0,95±0,25 0,93 (0,52-1,38) Polčas života (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 26,70±9,55 24,58 (15,83-52,34) 25,36±6,86 24,59 (16,24-42,20) Cmax. (IU/dl) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 66,22±15,80 68,10 (41,70-100,30) 72,75±19,73 72,40 (38,50-106,30) Stredný čas zdržania (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 30,82±7,26 28,93 (22,25-47,78) 29,88±4,16 29,04 (21,32-37,52) Vssc (dl/kg) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 2,02±0,77 1,72 (1,10-3,94) 1,79±0,45 1,74 (1,12-2,72) Klírens (dl/(kg/hod)) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,0644±0,0133 0,0622 (0,0426-0,0912) 0,0602±0,0146 0,0576 (0,0413-0,0945)

a Plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do 72 hodín po infúzii.
b Vypočítané ako (Cmax.-základná hodnota faktora IX) delené dávka IU/kg, pričom Cmax. je maximálne meranie faktora IX po infúzii.
c Distribučný objem v stálom stave

Prírastková obnova 30 minút po infúzii bola pre všetkých jedincov v kombinovanej fáze 1/3 štúdie určená na 1. deň vystavenia, na deň návštevy v 5., 13. a 26. týždni a na čas dokončenia alebo ukončenia štúdie, pokiaľ nepripadol na deň návštevy v 26. týždni. Z údajov vidno, že prírastková obnova je časovo konzistentná (pozri tabuľku nižšie)

Expozícia - Deň 1 (N = 73) Týždeň 5 (N = 71) Týždeň 13 (N = 68) Týždeň 26 (N = 55) Pri dokončení/ ukončení štúdieb (N = 23) Prírastková obnova 30 minút po infúzii (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,79±0,20 0,78 (0,26-1,35) 0,83±0,21 0,79 (0,46-1,48) 0,85±0,25 0,83 (0,14-1,47) 0,89±0,12 0,88 (0,52-1,29) 0,87±0,20 0,89 (0,52-1,32)

a Vypočítané ako (C30min-základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.
b Pokiaľ nepripadá na deň návštevy v 26. týždni.

Pediatrická populácia (predtým liečení pacienti mladší ako 12 rokov):

Ako súčasť kombinovanej fáze 2/3 pediatrickej štúdie sa všetkých 23 jedincov mužského pohlavia podrobilo v nekrvácajúcom stave farmakokinetickému hodnoteniu lieku RIXUBIS. Aby sa obmedzilo

bremeno častého odberu krvi, boli jedinci náhodné rozdelení do dvoch skupín na odber. Priemerná
(± stredná hodnota) a stredná dávka lieku RIXUBIS v plnej analyzačnej sade (n=23)
bola 75,50±3,016 a 75,25 IU/kg s rozmedzím 70,0 až 83,6 IU/kg. Farmakokinetické parametre boli vypočítané z meraní aktivity faktora IX v krvných vzorkách odobratých do 72 hodín po infúzii.

Farmakokinetické parametre pre všetkých jedincov (plná analyzačná sada) sa nachádzajú v nasledujúcej tabuľke.

Parameter < 6 rokov (N = 11) 6 - < 12 rokov (N = 12) Všetci (N = 23) AUCinf (IU hod./dl)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 723,7 ± 119,00 717,2 (488-947) 886,0 ± 133,66 863,7 (730-1138) 808,4 ± 149,14 802,9 (488-1138) Polčas života (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 27,67 ± 2,66 27,28 (24,0-32,2) 23,15 ± 1,58 22,65 (21,8-27,4) 25,31 ± 3,13 24,48 (21,8-32,2) Stredný čas zdržania (hod.) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 30,62 ±3,27 30,08 (26,2-36,2) 25,31 ± 1,83 24,74 (23,7-30,3) 27,85 ± 3,73 26,77 (23,7-36,2) Vssb (dl/kg) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 3,22 ± 0,52 3,16 (2,65-4,42) 2,21 ± 0,32 2,185 (1,70-2,70) 2,7 ± 0,67 2,69 (1,70-4,42) Klírens (dl/(kg.hod.)) Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,1058 ± 0,01650 0,1050 (0,081-0,144) 0,0874 ± 0,01213 0,0863 (0,069-0,108) 0,0962 ± 0,01689 0,0935 (0,069-0,144)

a Plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do nekonečna.
b Distribučný objem v stálom stave

Prírastková obnova 30 minút po infúzii bola pre všetkých jedincov v kombinovanej fáze 2/3 štúdie určená na prvotné farmakokinetické hodnotenie (1. deň vystavenia), na deň návštevy v 5., 13. a 26. týždni a na čas dokončenia alebo ukončenia štúdie, pokiaľ nepripadol na deň návštevy v 26. týždni. Z údajov vidno, že prírastková obnova je konzistentná naprieč všetkými pediatrickými vekovými skupinami. Pozri tabuľku nižšie.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, obe pediatrické vekové skupiny:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 22) Týždeň 5 Všetci (N = 23) Týždeň 13 Všetci (N = 21) Týždeň 26 Všetci (N = 21) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,67 ±0,16 0,69 (0,31 – 1,00) 0,68 ± 0,12 0,66 (0,48 – 0,92) 0,71 ± 0,13 0,66 (0,51-1,00) 0,72 ± 0,15 0,734 (0,51-1,01)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, pediatrickí pacienti < 6 rokov:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 10) Týždeň 5 Všetci (N = 11) Týždeň 13 Všetci (N = 10) Týždeň 26 Všetci (N = 10) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,59 ± 0,13 0,59 (0,31-0,75) 0,63 ± 0,10 0,6 (0,49-0,80) 0,68 ± 0,12 0,66 (0,51-0,84) 0,65 ± 0,13 0,61 (0,51-0,84)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min .je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, pediatrickí pacienti 6 až < 12 rokov:

Prírastková obnova 30 min. po infúzii PK (ED 1) Všetci (N = 12) Týždeň 5 Všetci (N = 12) Týždeň 13 Všetci (N = 11) Týždeň 26 Všetci (N = 11) (IU/dl: IU/kg)a Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) 0,73 ± 0,16 0,71 (0,51-1,00) 0,73 ± 0,13 0,70 (0,48-0,92) 0,73 ± 0,14 0,70 (0,54 – 1,00) 0,8 ± 0,14 0,78 (0,56-1,01)

a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Liek RIXUBIS nebol trombogenický pri dávke 750 IU/kg v modeli králičej stázy (Wessler test). Liek RIXUBIS nespôsobil žiadne nežiaduce klinické, respiračné ani kardiovaskulárne účinky u makakov krabožravých pri dávkach do 450 IU/kg.
Štúdie karcinogenity, zhoršenia fertility a vývoja plodu neboli realizované.
Liek RIXUBIS bol dobre tolerovaný pri toxikologických štúdiách po jednej dávke a po opakovaných dávkach u myší, potkanov a makakov krabožravých až do dávky 7500 IU/kg (v jednej dávke)
a 750 IU/kg (opakované použitie).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok Sacharóza Manitol Chlorid sodný
Chlorid vápenatý L-histidín Polysorbát 80

Rozpúšťadlo
Sterilizovaná voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

S týmto výrobkom používajte iba plastové striekačky s konektorom typu luer-lock. K nesprávnemu dávkovaniu môže dôjsť v dôsledku adsorpcie ľudského koagulačného faktora IX na vnútorný povrch niektorých infúznych zariadení.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Pred otvorením môže byť produkt vybratý z chladničky na obdobie maximálne 6 mesiacov a pri teplote neprekračujúcej 30 ºC. Nový dátum trvanlivosti má byť napísaný na vonkajšom obale. Tento nový dátum trvanlivosti nesmie prekračovať pôvodný dátum uvedený na vonkajšom obale. Na konci tohto obdobia sa prípravok nesmie znovu uložiť do chladničky, ale má sa použiť alebo znehodnotiť.

Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 3 hodín pri teplote neprekračujúcej 30 °C. Ak spôsob rekonštitúcie vopred nevylúči nebezpečenstvo mikrobiálnej kontaminácie, z mikrobiologického hľadiska má byť prípravok použitý ihneď. Ak sa produkt nespotrebuje ihneď, preberá používateľ zodpovednosť za čas použiteľnosti a podmienky skladovania. Neuchovávajte v chladničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie

Jedno balenie obsahuje injekčnú liekovku s práškom (sklo typu I) so zátkou (butylová guma)
a uzáverom, fľaštičku s 5 ml rozpúšťadla (sklo typu I) so zátkou (chlórbutylová guma) a uzáverom a bezihlové rekonštitučné zariadenie (BAXJECT II).
Veľkosť balenia 1.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Po rekonštitúcii prášku s priloženým rozpúšťadlom sa liek RIXUBIS podáva intravenózne.

- Na rekonštitúciu používať iba priložené rozpúšťadlo a rekonštitučné zariadenie (BAXJECT II).
- Na podávanie je nutné použiť striekačku s konektorom typu luer-lock.
- Nepoužívajte, ak je zariadenie BAXJECT II, jeho systém sterilnej bariéry alebo balenie poškodené alebo vykazuje akékoľvek známky poškodenia.

Rekonštitúcia
Použite aseptickú techniku

1. Pokiaľ je produkt stále uchovávaný v chladničke, vezmite z nej prášok RIXUBIS i rozpustné liekovky a nechajte ich zohriať sa na izbovú teplotu (medzi 15 °C a 25 °C).
2. Dôkladne si umyte ruky pomocou mydla a teplej vody.
3. Odstráňte uzávery z liekoviek prášku a rozpúšťadla.
4. Očistite zátky alkoholovými tampónmi. Položte liekovky na čistý rovný povrch.
5. Otvorte balenie zariadenia BAXJECT II. Odlúpnite papierové viečko bez toho, aby ste sa dotkli vnútrajška (obr. a). Nevyberajte zariadenie z balenia.

6. Obráťte balenie a priehľadným plastovým tŕňom prepichnite zátku rozpúšťadla. Uchopte balenie za jeho okraj a pretiahnite ho cez BAXJECT II (obr. b). Neodstraňujte modrý kryt zo zariadenia BAXJECT II.
7. Zariadenie BAXJECT II je teraz pripojené k liekovke rozpúšťadla. Otočte celý systém tak, aby bola liekovka navrchu zariadenia. Bielym plastovým tŕňom prepichnite zátku RIXUBIS. Vákuum vtiahne rozpúšťadlo do liekovky RIXUBIS (obr. c).
8. Jemne otáčajte, kým sa všetok materiál nerozpustí. Produkt sa rozpúšťa rýchlo (do 2 minút).
Uistite sa, že liek RIXUBIS sa úplne rozpustil, inak neprejde všetok rekonštituovaný roztok cez filter zariadenia. Rekonštituované lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa
v ňom nenachádzajú častice a či nezmenil farbu. Roztok má byť číry alebo mierne opalizujúci. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo sú v nich usadeniny.

Obr. a Obr. b Obr. c













Po rekonštitúcii znovu nezmrazujte a nevracajte do chladničky.
Použite ihneď.

Podávanie
Použite aseptickú techniku

1. Odstráňte modrý kryt zo zariadenia BAXJECT II. Nenaťahujte vzduch do injekčnej striekačky. Pripojte striekačku k zariadeniu BAXJECT II (obr. d).
2. Obráťte systém (liekovka s rekonštituovaným roztokom musí byť navrchu). Pomaly späť
vtiahnite piest a tak vtiahnite rekonštituovaný roztok do striekačky (obr. e).
3. Odpojte striekačku.
4. Pripojte na striekačku motýľovú ihlu. Injekciu podajte intravenózne. Roztok má byť podávaný pomaly na úrovni, ktorá je pacienta pohodlná, maximálne 10 ml za minútu.

Obr. d Obr. e














Pri každom podaní dávky RIXUBIS sa odporúča, aby sa vždy zaznamenal názov a číslo šarže lieku a
aby sa viedli záznamy o použitých šaržách (napr. do denníku). Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Baxter Innovations GmbH Industriestrasse 67
A-1221 Viedeň
Rakúsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/970/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu.