RIVAROXABÁN TEVA 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60x1x2,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al-jednotliv.dáv.)

(pozri časť 4.5).

Ochorenie pečene súvisiace s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania, vrátane
pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým skóre B a C (pozri časť 5.2). Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súlade s praxou antikoagulačnej liečby sa počas liečby odporúča klinické sledovanie.

Rizikohemorágie
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách, u pacientov užívajúcich Rivaroxabán Teva je potrebné pozorne sledovať krvácavé prejavy. Pri zvýšenom riziku krvácania sa pri užívaní odporúča zvýšená
opatrnosť. Liečbu Rivaroxabánom Teva je potrebné pri výskyte závažného krvácania prerušiť (pozri
časť 4.9).

Počas dlhodobej liečby rivaroxabánom, v porovnaní s liečbou VKA, sa v klinických štúdiách častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. Okrem dostatočného klinického sledovania je preto vhodné zvážiť vyšetrenie laboratórnych testov hladín hemoglobínu/hematokritu, ktoré môže byť prínosné pri detekcii skrytého krvácania a kvantifikácii klinického významu zjavného krvácania.

Niektoré podskupiny pacientov, ako sa uvádza nižšie, majú zvýšené riziko krvácania. Takýchto
pacientov je potrebné starostlivo sledovať kvôli prejavom a príznakom krvácavých komplikácií a anémie po začatí liečby (pozri časť 4.8).
Akýkoľvek neobjasnený pokles hemoglobínu alebo tlaku krvi musí viesť k hľadaniu zdroja krvácania.

Hoci liečba rivaroxabánom nevyžaduje rutinné sledovanie expozície, hladiny rivaroxabánu možno merať kalibrovanými kvantitatívnymi testami na prítomnosť anti-faktora Xa, čo môže byť užitočné vo výnimočných situáciách, keď informácia o expozícií rivaroxabánu môže byť podkladom pre klinické rozhodnutie, napr. pri predávkovaní a neodkladnej operácii (pozri časti 5.1 a 5.2).

Poruchafunkcieobličiek
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa môžu plazmatické koncentrácie rivaroxabánu signifikantne zvýšiť (v priemere o 1,6-násobok), čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. U pacientov s klírensom kreatinínu 15 – 29 ml/min sa má Rivaroxabán Teva používať s opatrnosťou. U pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min sa použitie neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).
U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí súbežne užívajú iné lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie rivaroxabánu (pozri časť 4.5), sa má Rivaroxabán Teva používať s opatrnosťou.

Interakciesinýmiliekmi
Použitie Rivaroxabánu Teva sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémové azolové antimykotiká (ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) alebo inhibítory proteázy
HIV (napr. ritonavir). Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-glykoproteínu (P-gp), a preto
môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rivaroxabánu na klinicky významnú úroveň (v priemere o 2,6-
násobok), čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania (pozri časť 4.5).

Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, ako sú nesteroidové antiflogistiká (NSAID), kyselina acetylsalicylová a inhibítory agregácie trombocytov alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI). U pacientov s rizikom vzniku ulcerózneho gastrointestinálneho ochorenia možno zvážiť vhodnú profylaktickú liečbu (pozri časť 4.5).

I né rizikové faktory hemorágie
Tak ako pri iných antitrombotikách, užívanie rivaroxabánu sa neodporúča u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania, ako sú:
· vrodené alebo získané krvácavé poruchy,
· nekontrolovaná ťažká arteriálna hypertenzia,
· iné gastrointestinálne ochorenie bez aktívnej ulcerácie, ktoré môže potenciálne viesť ku krvácavým komplikáciám (napr. zápalové ochorenie čriev, ezofagitída, gastritída a
gastroezofágová refluxová choroba),
· vaskulárna retinopatia,
· bronchiektázia alebo krvácanie do pľúc v anamnéze.

Pacientisprotetickýmichlopňami
Rivaroxabán sa nemá používať na tromboprofylaxiu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transkatétrovú výmenu aortálnej chlopne (transcatheter aortic valve replacement – TAVR).
U pacientov s protetickými srdcovými chlopňami sa bezpečnosť a účinnosť rivaroxabánu neskúmala,
preto nie sú žiadne údaje, ktoré by podporovali, že v tejto skupine pacientov rivaroxabán poskytuje adekvátnu antikoaguláciu. U týchto pacientov sa liečba Rivaroxabánom Teva neodporúča.

Pacientisantifosfolipidovýmsyndrómom
Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC) vrátane rivaroxabánu sa neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový
syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové
protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.

Pacientisnevalvulárnoufibrilácioupredsiení,ktorípodstupujúPCIsozavedenímstentu
K dispozícii sú klinické údaje z intervenčnej štúdie, ktorej primárnym cieľom bolo posúdiť bezpečnosť u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI so zavedením
stentu. údaje o účinnosti u tejto populácie sú obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1). U takýchto pacientov s predchádzajúcou cievnou mozgovou príhodou/prechodným ischemickým atakom (TIA) nie sú
dostupné žiadne údaje.

HemodynamickynestabilnípacientisPEalebopacienti,uktorýchsavyžadujetrombolýzaalebopľúcnaembolektómia
Rivaroxabán Teva sa neodporúča ako alternatíva nefrakcionovaného heparínu u pacientov s pľúcnou
embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní alebo môžu vyžadovať trombolýzu alebo pľúcnu embolektómiu, pretože bezpečnosť a účinnosť rivaroxabánu sa v týchto klinických situáciách nestanovili.

Spinálna/epidurálnaanestéziaalebopunkcia
Ak sa vykoná neuroaxiálna anestézia (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálna/epidurálna punkcia, u pacientov, ktorí sa liečia antitrombotikami na prevenciu tromboembolických komplikácií je riziko vývoja epidurálnych alebo spinálnych hematómov, ktoré môžu viesť k dlhodobej alebo trvalej paralýze. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pooperačným použitím dočasne zavedených epidurálnych katétrov alebo súbežným použitím liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Riziko sa môže zvýšiť aj traumatickou alebo opakovanou epidurálnou alebo spinálnou punkciou. Pacienti majú byť často sledovaní kvôli výskytu prejavov a príznakov neurologického poškodenia (napr. znížená
citlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zistí zhoršenie neurologickej funkcie, je nevyhnutná bezodkladná diagnóza a liečba. Pred neuroaxiálnym zákrokom má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorí majú dostať antikoagulačnú liečbu z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prínos voči riziku. Pre takéto prípady nie sú klinické skúsenosti s používaním 15 mg alebo 20 mg rivaroxabánu.
Aby sa znížilo možné riziko krvácania v súvislosti s podávaním rivaroxabánu pri neuroaxiálnej anestézii (epidurálnej/spinálnej) alebo spinálnej punkcii, je potrebné zohľadniť farmakokinetický profil rivaroxabánu. Zavedenie alebo odstránenie epidurálneho katétra alebo lumbálnu punkciu je

najlepšie vykonať vtedy, keď je predpokladaný antikoagulačný účinok rivaroxabánu nízky. Avšak presné načasovanie, za účelom dosiahnutia dostatočne nízkeho antikoagulačného účinku u každého pacienta, nie je známe.
Epidurálny katéter sa má, na základe všeobecných farmakokinetických vlastností rivaroxabánu, odstraňovať najskôr 18 hodín u mladých pacientov a 26 hodín u starších pacientov po poslednom
podaní rivaroxabánu (dvojnásobok polčasu eliminácie) (pozri časť 5.2). Po odstránení katétra musí pred podaním ďalšej dávky rivaroxabánu uplynúť najmenej 6 hodín.
Ak sa vyskytne traumatická punkcia, podanie rivaroxabánu sa má oddialiť o 24 hodín.

Odporúčanédávkovaniepredapoinvazívnychprocedúrachachirurgickýchzákrokoch
V prípade potreby vykonania invazívnej procedúry alebo chirurgického zákroku, Rivaroxabán Teva
15 mg/Rivaroxabán Teva 20  mg sa má ukončiť, ak je to možné, minimálne 24 hodín pred zákrokom a na základe klinického posúdenia lekára.
Ak zákrok nemožno oddialiť, je potrebné zhodnotiť zvýšené riziko krvácania voči naliehavosti zákroku.
Po invazívnej procedúre alebo chirurgickom zákroku sa má čo najskôr obnoviť liečba Rivaroxabánom
Teva, za predpokladu, že to klinický stav dovolí a že podľa úsudku ošetrujúceho lekára bola preukázaná adekvátna hemostáza (pozri časť 5.2).

Staršieosoby
S rastúcim vekom sa môže zvyšovať riziko krvácania (pozri časť 5.2).

Kožnéreakcie
Počas sledovania lieku po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s použitím rivaroxabánu hlásené závažné kožné reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu/toxickej epidermálnej nekrolýzy a DRESS syndrómu (pozri časť 4.8). Predpokladá sa, že pacienti majú najvyššie riziko vzniku týchto reakcií na začiatku liečby: nástup reakcie sa vo väčšine prípadov vyskytuje počas prvých týždňov liečby. Pri prvom výskyte závažnej kožnej vyrážky (napr. šírenie, zintenzívnenie a/alebo tvorba pľuzgierov) alebo akéhokoľvek iného prejavu precitlivenosti spojeného s léziami slizníc sa má liečba rivaroxabánom ukončiť.

Pomocnélátky
Rivaroxabán Teva obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

InhibítoryCYP3A4aP-gp
Súbežné podávanie rivaroxabánu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne) alebo ritonavirom (600 mg dvakrát denne) viedlo k 2,6-násobnému/2,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,7-násobnému/1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax rivaroxabánu so signifikantnými zvýšeniami farmakodynamických účinkov, čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. Použitie Rivaroxabánu Teva sa preto neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká, ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol alebo inhibítory proteázy HIV. Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 a P-gp (pozri časť 4.4).

Pri liečivách, ktoré silne inhibujú iba jednu z eliminačných dráh rivaroxabánu, či už CYP3A4 alebo P- gp, sa predpokladá zvýšenie plazmatických koncentrácií rivaroxabánu v menšom rozsahu. Napríklad klaritromycín (500 mg dvakrát denne), ktorý sa považuje za silný inhibítor CYP3A4 a stredne silný inhibítor P-gp, viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,4-násobnému zvýšeniu Cmax. Interakcia s klaritromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky

relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek: pozri časť 4.4).

Erytromycín (500 mg trikrát denne), ktorý stredne silno inhibuje CYP3A4 a P-gp, viedol k 1,3- násobnému zvýšeniu priemernej AUC a Cmax rivaroxabánu. Interakcia s erytromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná.
U osôb s miernou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu (500 mg trikrát denne) k
1,8-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. U osôb so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu k 2,0-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a
1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Účinok erytromycínu je aditívny k poruche funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Flukonazol (400 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4, viedol k
1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax. Interakcia s flukonazolom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek: pozri časť 4.4).

Vzhľadom na obmedzené klinické údaje s dronedarónom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podaniu s
rivaroxabánom.

Antikoagulanciá
Po kombinovanom podaní enoxaparínu (jednorazová dávka 40 mg) s rivaroxabánom (jednorazová dávka 10 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa bez akýchkoľvek ďalších
účinkov na testy zrážavosti (PT, aPTT). Enoxaparín neovplyvnil farmakokinetiku rivaroxabánu. Ak
sa pacienti súbežne liečia akýmikoľvek inými antikoagulanciami, je v dôsledku zvýšeného rizika krvácania potrebná opatrnosť (pozri časti 4.3 a 4.4).

NSAID/inhibítoryagregácietrombocytov
Po súbežnom podaní rivaroxabánu (15 mg) a 500 mg naproxénu sa nepozorovalo klinicky významné predĺženie času krvácania. No i napriek tomu sa môžu vyskytnúť jednotlivci s výraznejšou
farmakodynamickou odpoveďou.
Ak sa rivaroxabán súbežne podával s 500 mg kyseliny acetylsalicylovej, klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali. Klopidogrel (300 mg začiatočná
dávka, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické interakcie s
rivaroxabánom (15 mg), ale v podskupine pacientov sa pozorovalo významné predĺženie času krvácania, ktoré nekorelovalo s agregáciou trombocytov, hladinami P-selektínu alebo receptora GPIIb/IIIa.
Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia NSAID (vrátane kyseliny acetylsalicylovej) a
inhibítormi agregácie trombocytov, pretože tieto lieky spravidla zvyšujú riziko krvácania (pozri časť
4.4).

SSRI/SNRI
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách existuje možnosť, že v prípade súbežného používania so SSRI alebo SNRI budú pacienti v dôsledku ich hláseného účinku na trombocyty vystavení vyššiemu riziku krvácania. V klinickom programe s rivaroxabánom sa vo všetkých liečebných skupinách so súbežným užívaním pozorovali početne vyššie frekvencie výskytu závažného alebo nezávažného klinicky významného krvácania.

Warfarín
Prestavenie pacientov z liečby antagonistom vitamínu K warfarínom (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxabán (20 mg) alebo z rivaroxabánu (20 mg) na warfarín (INR 2,0 až 3,0) zvýšilo protrombínový čas/INR (Neoplastín) viac než aditívne (bolo možné pozorovať jednotlivé hodnoty INR až do 12), zatiaľ čo

účinky na aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a potenciál endogénneho trombínu boli aditívne. Ak sa počas obdobia prestavovania liečby požaduje kontrola farmakodynamických účinkov rivaroxabánu, môžu sa použiť vyšetrenia aktivity antifaktora Xa, PiCT a HepTest, pretože tieto vyšetrenia nie sú ovplyvnené warfarínom. Na štvrtý deň po poslednej dávke warfarínu odrážajú všetky vyšetrenia (zahŕňajúce PT, aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a ETP) iba účinok rivaroxabánu.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov warfarínu počas obdobia prestavovania liečby, možno použiť meranie INR pri Ctrough rivaroxabánu (24 hodín po predchádzajúcom užití
rivaroxabánu), pretože v tomto časovom bode je toto vyšetrenie minimálne ovplyvnené
rivaroxabánom. Medzi warfarínom a rivaroxabánom sa nepozorovali žiadne farmakokinetické
interakcie.

Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie rivaroxabánu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo približne k
50 % zníženiu priemernej AUC rivaroxabánu s paralelnými zníženiami jeho farmakodynamických účinkov. Súbežné použitie rivaroxabánu s inými silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môže tiež viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií rivaroxabánu. Preto, pokiaľ sa u pacienta starostlivo nesledujú prejavy a príznaky trombózy, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4.

Inésúbežnéliečby
Ak sa rivaroxabán súbežne podával s midazolamom (substrát CYP3A4), digoxínom (substrát P-gp),
atorvastatínom (substrát CYP3A4 a P-gp) alebo omeprazolom (inhibítor protónovej pumpy), klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali. Rivaroxabán
neinhibuje ani neindukuje žiadne významné izoformy CYP, ako je CYP3A4.

Laboratórneparametre
Parametre zrážavosti (napr. PT, aPTT, HepTest) sú ovplyvnené tak, ako sa predpokladá, podľa mechanizmu účinku rivaroxabánu (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabánu nebola u gravidných žien stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V dôsledku potenciálnej reprodukčnej toxicity, rizika
vnútorného krvácania a dôkazu, že rivaroxabán prestupuje placentou, je Rivaroxabán Teva kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby rivaroxabánom zabrániť otehotneniu.

Dojčenie
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabánu nebola u dojčiacich žien stanovená. Údaje na zvieratách naznačujú, že rivaroxabán sa vylučuje do materského mlieka. Rivaroxabán Teva je preto kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Má sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu.

Fertilita
Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie s rivaroxabánom u ľudí na hodnotenie účinkov na fertilitu. V
štúdii fertility na samcoch a samiciach potkanov sa žiadne účinky nepozorovali (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rivaroxabán Teva má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Boli hlásené nežiaduce reakcie ako synkopa (frekvencia: menej časté) a závrat (frekvencia: časté) (pozri časť 4.8). Pacienti pociťujúci tieto nežiaduce reakcie nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu
Bezpečnosť rivaroxabánu sa hodnotila v trinástich štúdiách fázy III zahŕňajúcich 53 103 pacientov
vystavených účinku rivaroxabánu (pozri tabuľku 1).

Indikácia Počet pacientov* Celková denná dávka Maximálna dĺžka liečby Prevencia venóznej tromboembólie (VTE) u dospelých pacientov, ktorí podstúpili plánovaný chirurgický zákrok na nahradenie bedra alebo kolena 6 097 10 mg 39 dní Prevencia venóznej tromboembólie u pacientov s interným ochorením 3 997 10 mg 39 dní Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE 6 790 1. – 21. deň: 30 mg; 22. deň a nasledujúce dni: 20 mg; po najmenej 6 mesiacoch: 10 mg alebo 20 mg 21 mesiacov Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení 7 750 20 mg 41 mesiacov Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní akútneho koronárneho syndrómu (ACS) 10 225 5 mg alebo 10 mg v uvedenom poradí súbežne podávaných s ASA alebo s ASA spolu s klopidogrelom alebo tiklopidínom 31 mesiacov Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD 18 244 5 mg spolu s ASA alebo 10 mg samostatne 47 mesiacov

Tabuľka 1: Počet sledovaných pacientov, celková denná dávka a maximálna dĺžka liečby v štúdiách fázy III




































* pacienti vystavení minimálne jednej dávke rivaroxabánu


Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov užívajúcich rivaroxabán boli krvácania (pozri časť 4.4 a „Popis vybraných nežiaducich účinkov“ nižšie) (tabuľka 2). Najčastejšie hlásenými krvácaniami boli epistaxa (4,5 %) a krvácanie do gastrointestinálneho traktu (3,8 %).

Indikácia Akékoľvek krvácanie Anémia Prevencia venóznej tromboembólie (VTE) u dospelých pacientov podstupujúcich plánovaný chirurgický zákrok na nahradenie bedra alebo kolena 6,8 % pacientov 5,9 % pacientov Prevencia venóznej tromboembólie u pacientov s interným ochorením 12,6 % pacientov 2,1 % pacientov Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE 23 % pacientov 1,6 % pacientov Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou 28 za 100 pacientorokov 2,5 za 100 pacientorokov

Tabuľka 2: Frekvencia výskytu krvácania* a anémie u pacientov liečených rivaroxabánom v rámci všetkých ukončených štúdií fázy III

fibriláciou predsiení
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní ACS	22 za 100 pacientorokov	1,4 za 100 pacientorokov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	6,7 za 100 pacientorokov	0,15 za 100 pacientorokov**

* Pri všetkých štúdiách s rivaroxabánom sa zhromažďujú, hlásia a posudzujú všetky krvácavé príhody.
**  V štúdii COMPASS bol nízky výskyt anémie z dôvodu použitia selektívneho prístupu k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichúčinkov
Frekvencie nežiaducich reakcií hlásených pri rivaroxabáne sú zhrnuté nižšie v tabuľke 3 na základe triedy orgánových systémov (podľa databázy MedDRA) a podľa frekvencie výskytu.

Frekvencie sú definované ako:
veľmi časté (≥ 1/10)
časté (≥ 1/100 až < 1/10)
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme Poruchy krvi a lymfatického systému anémia (vrátane príslušných laboratórnych parametrov) trombocytóza (vrátane zvýšeného počtu trombocytov)A, trombocytopénia Poruchy imunitného systému alergická reakcia, alergická dermatitída, angioedém a alergický edém anafylaktické reakcie, vrátane anafylaktického šoku Poruchy nervového systému závrat, bolesť hlavy cerebrálna a intrakraniálna hemorágia, synkopa Poruchy oka krvácanie do oka (vrátane konjunktiválnej hemorágie) Poruchy srdca a srdcovej činnosti tachykardia Poruchy ciev hypotenzia, hematóm Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína krvácanie z nosa, hemoptýza Poruchy gastrointestinálneho traktu

Tabuľka 3: Všetky hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou u pacientov v klinických skúšaniach fázy III alebo po uvedení lieku na trh*

krvácanie z ďasien, krvácanie do gastrointestinálne- ho traktu (vrátane krvácania z konečníka), bolesť brucha a bolesť v gastrointestinálnom trakte, dyspepsia, nauzea, zápchaA, hnačka, vracanieA	sucho v ústach
P oruchy pečene a žlčových ciest
zvýšené transaminázy	porucha funkcie pečene, zvýšený bilirubín, zvýšená alkalická fosfatáza v krviA, zvýšená GGTA	žltačka, zvýšený konjugovaný bilirubín (so súčasným zvýšením ALT alebo bez neho), cholestáza, hepatitída (vrátane hepatocelulárneho poškodenia)
P oruchy kože a podkožného tkaniva
pruritus (vrátane menej častých prípadov generalizovaného pruritu), vyrážka, ekchymóza, krvácanie do kože a podkožné krvácanie	žihľavka		Stevensov- Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, DRESS syndróm
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
bolesť v končatináchA	hemartróza	svalová hemorágia		syndróm kompartmentu sekundárne po krvácaní
P oruchy obličiek a močových ciest
krvácanie do urogenitálneho traktu (vrátane hematúrie a menorágieB), porucha funkcie obličiek (vrátane zvýšeného kreatinínu v krvi, zvýšenej močoviny v krvi)				zlyhanie obličiek/akútne renálne zlyhanie, ktoré vznikne sekundárne po krvácaní dostatočne silnom na vyvolanie hypoperfúzie
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
horúčka A, periférny edém, znížená celková sila a energia (vrátane únavy a asténie)	pocit nepohody (vrátane malátnosti)	lokalizovaný edémA

L aboratórne a funkčné vyšetrenia
	zvýšená LDHA, zvýšená lipázaA, zvýšená amylázaA
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu
postprocedurálna hemorágia (vrátane pooperačnej anémie a hemorágie z rany), kontúzia, mokvanie ranyA		cievne pseudoaneuryzmyC

A pozorované pri prevencii VTE u dospelých pacientov podstupujúcich plánovaný chirurgický zákrok na
nahradenie bedra alebo kolena
B pozorované pri liečbe DVT, PE a prevencii rekurencie ako veľmi časté u žien do 55 rokov
C pozorované ako menej časté pri prevencii aterotrombotických príhod u pacientov po ACS (po perkutánnej koronárnej intervencii)
* Použil sa vopred špecifikovaný selektívny prístup k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí. Keďže výskyt nežiaducich reakcií sa nezvýšil a nebola zistená žiadna nová nežiaduca reakcia, údaje zo štúdie COMPASS neboli zahrnuté do výpočtu frekvencie v tejto tabuľke.

Popisvybranýchnežiaducichúčinkov
Vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku sa môže použitie Rivaroxabánu Teva spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, čo môže mať za následok posthemoragickú anémiu. Prejavy, príznaky a závažnosť (vrátane možných fatálnych následkov) sa budú líšiť podľa lokalizácie a stupňa alebo rozsahu krvácania a/alebo anémie (pozri časť
4.9 Liečba krvácania). Počas dlhodobej liečby rivaroxabánom, v porovnaní s VKA liečbou, sa v
klinických štúdiách častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. Okrem dodatočného klinického sledovania je preto vhodné zvážiť vyšetrenie laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, ktoré môže byť prínosné pri detekcii skrytého krvácania a kvantifikácii klinického významu zjavného krvácania. Riziko krvácania sa môže v určitých skupinách pacientov zvýšiť, napr. u pacientov s nekontrolovanou ťažkou artériovou hypertenziou a/alebo súbežnou liečbou ovplyvňujúcou hemostázu (pozri Riziko hemorágie v časti 4.4). Menštruačné krvácanie môže byť silnejšie a/alebo predĺžené. Krvácavé komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo neobjasnený opuch, dyspnoe a neobjasnený šok. V niektorých prípadoch sa ako následok anémie pozorovali príznaky srdcovej ischémie, ako je bolesť na hrudi alebo angina pectoris.
Z dôvodu hypoperfúzie sa po rivaroxabáne hlásili známe sekundárne komplikácie závažného krvácania, ako je syndróm kompartmentu a zlyhanie obličiek. Možnosť hemorágie sa má preto zvážiť
pri hodnotení stavu pacienta, ktorý dostáva ktorúkoľvek antikoagulačnú liečbu.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Boli hlásené zriedkavé prípady predávkovania až do 600 mg bez krvácavých komplikácií alebo iných nežiaducich reakcií. Z dôvodu obmedzenej absorpcie sa pri supraterapeutických dávkach 50 mg rivaroxabánu alebo vyšších očakáva maximálny účinok bez ďalšieho zvyšovania priemernej plazmatickej expozície.
Dostupná je špecifická reverzná látka (andexanet alfa) antagonizujúca farmakodynamický účinok rivaroxabánu (pozri Súhrn charakteristických vlastností pre andexanet alfa).
V prípade predávkovania rivaroxabánom možno zvážiť použitie aktívneho uhlia na zníženie absorpcie.

L ieč b a k r v áca n i a
Ak u pacienta, ktorý užíva rivaroxabán nastane krvácavá komplikácia, nasledujúce podanie dávky rivaroxabánu sa má posunúť alebo sa má prerušiť liečba, podľa toho, čo je vhodnejšie. Rivaroxabán má
polčas približne 5 až 13 hodín (pozri časť 5.2). Liečba má byť individuálna podľa závažnosti a lokalizácie krvácania. Ak je to potrebné, má sa použiť vhodná symptomatická liečba, ako je mechanická kompresia
(napr. pri silnom krvácaní z nosa), chirurgická hemostáza so zaistením kontroly krvácania, náhrada tekutín
a hemodynamická podpora, krvné deriváty (erytrocytárna masa alebo čerstvá zmrazená plazma, v závislosti od pridruženej anémie alebo koagulopatie) alebo trombocyty.
Ak krvácanie nemožno kontrolovať vyššie uvedenými opatreniami, možno zvážiť buď podanie špecifickej
reverznej látky inhibítora faktora Xa (andexanet alfa), ktorá antagonizuje farmakodynamický účinok rivaroxabánu alebo špecifickej prokoagulačnej reverznej látky, ako je koncentrát protrombínového
komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombínového komplexu (APCC) alebo rekombinantný faktor
VIIa (r-FVIIa). V súčasnosti sú však veľmi obmedzené klinické skúsenosti s použitím týchto liekov u pacientov, ktorí užívajú rivaroxabán. Odporúčania sa zakladajú aj na obmedzených predklinických
údajoch. Možno zvážiť opakované podávanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od
zlepšovania krvácania. V prípade závažného krvácania sa má podľa lokálnej dostupnosti zvážiť konzultácia s miestnym odborníkom na koaguláciu (pozri časť 5.1).

Nepredpokladá sa, že by protamínium-sulfát a vitamín K ovplyvňovali antikoagulačnú aktivitu rivaroxabánu. U osôb užívajúcich rivaroxabán sú len obmedzené skúsenosti s používaním kyseliny tranexámovej a nie sú žiadne skúsenosti s kyselinou aminokaprónovou a aprotinínom. Neexistujú žiadne vedecké zdôvodnenia prínosu ani skúsenosti s použitím systémového hemostatika dezmopresínu u osôb užívajúcich rivaroxabán. V dôsledku vysokej väzbovosti rivaroxabánu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF01

Mechanizmusúčinku
Rivaroxabán je vysoko selektívny priamy inhibítor faktora Xa s perorálnou biologickou dostupnosťou. Inhibíciou faktora Xa sa preruší vnútorná a vonkajšia cesta kaskády zrážania krvi, čím sa inhibuje tvorba
trombínu, aj vznik trombu. Rivaroxabán neinhibuje trombín (aktivovaný faktor II) a nedokázali sa žiadne účinky na trombocyty.

Farmakodynamickéúčinky
U ľudí sa pozorovala inhibícia aktivity faktora Xa závislá od dávky. Rivaroxabán ovplyvňuje protrombínový čas (PT) spôsobom závislým od dávky v značnej korelácii s plazmatickými
koncentráciami (r hodnota sa rovná 0,98), ak sa na analýzu použije Neoplastín. Iné reagenciá by poskytli
odlišné výsledky.

Hodnota PT sa má vyjadriť v sekundách, pretože INR (Medzinárodný normalizovaný pomer) je kalibrovaný a validovaný len pre kumaríny a nie je možné ho použiť pre žiadne iné antikoagulancium.

U pacientov, ktorí užívajú rivaroxabán na liečbu DVT a PE a na prevenciu rekurencie 5/95 percentilov malo PT (Neoplastín) 2-4 hodiny po užití tablety (t.j. v čase maximálneho účinku) v rozsahu od 17 do
32 s po podaní 15 mg rivaroxabánu dvakrát denne a od 15 do 30 s po podaní 20 mg rivaroxabánu
jedenkrát denne.
V najnižšom bode účinku (8-16 h po užití tablety) 5/95 percentilov sa pri podaní 15 mg dvakrát denne
pohybovalo v rozsahu od 14 do 24 s, a pri podaní 20 mg jedenkrát denne (18-30 h po užití tablety) v rozsahu od 13 do 20 s.
U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí užívajú rivaroxabán na prevenciu cievnej

mozgovej príhody a systémovej embólie, boli hodnoty 5/95 percentilov pre PT (Neoplastín) 1-
4 hodiny po užití tablety (t.j. v čase maximálneho účinku) v rozsahu od 14 do 40 s u pacientov
liečených 20 mg jedenkrát denne a u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek liečených 15 mg jedenkrát denne sa pohybovali v rozsahu od 10 do 50 s. Najnižšie hodnoty (16-36 h
po užití tablety) 5/95 percentilov sa u pacientov liečených dávkou 20 mg jedenkrát denne pohybovali
v rozsahu od 12 do 26 s a u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek liečených dávkou 15 mg jedenkrát denne sa pohybovali v rozsahu od 12 do 26 s.

V klinickej farmakologickej štúdii reverzie farmakodynamiky rivaroxabánu boli u dospelých zdravých osôb (n=22) hodnotené účinky jednorazových dávok (50 IU/kg) pre dva rozdielne typy koncentrátov protrombínového komplexu (PCC), trojfaktorového PCC (Faktory II, IX a X) a štvorfaktorového PCC (Faktory II, VII, IX a X). Trojfaktorový PCC znižoval stredné hodnoty PT Neoplastínu približne o
1 sekundu počas 30 minút v porovnaní so znížením približne o 3,5 sekundy pozorovaným pri štvorfaktorovom PCC. Naopak, celkový vplyv na reverzné zmeny tvorby endogénneho trombínu bol
výraznejší a rýchlejší pri trojfaktorovom PCC ako pri štvorfaktorovom PCC (pozri časť 4.9).

Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) a HepTest sú tiež predĺžené v závislosti od dávky; neodporúčajú sa však na hodnotenie farmakodynamického účinku rivaroxabánu. Počas liečby rivaroxabánom nie je potrebné v bežnej klinickej praxi monitorovať parametre zrážanlivosti. Avšak,
ak je to klinicky indikované, hladiny rivaroxabánu sa môžu merať pomocou kalibrovaných kvantitatívnych testov pre anti-faktor Xa (pozri časť 5.2).

Klinická účinnosťabezpečnosť

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou
predsiení
Klinický program rivaroxabánu bol navrhnutý tak, aby preukázal účinnosť rivaroxabánu v prevencii cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení. V pivotnej dvojito zaslepenej štúdii ROCKET AF bolo 14 264 pacientov zaradených buď na liečbu
rivaroxabánom 20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov s klírensom kreatinínu 30 –
49 ml/min) alebo na liečbu warfarínom titrovaným na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah
2,0 až 3,0). Medián času liečby bol 19 mesiacov a celkové trvanie liečby bolo až 41 mesiacov.
34,9 % pacientov bolo liečených kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bolo liečených antiarytmikami
triedy III, vrátane amiodarónu.

V porovnaní s warfarínom bol rivaroxabán non-inferiórny čo sa týka primárneho zloženého cieľového ukazovateľa cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie nepostihujúcej CNS. V populácii „per protocol“ (podľa protokolu) v období sledovania „on treatment“ (počas liečby) sa cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia vyskytla u 188 pacientov s rivaroxabánom (1,71 % za rok) a
u 241 pacientov s warfarínom (2,16 % za rok) (pomer rizík (HR) 0,79; 95 % IS, 0,66 - 0,96, P<0,001 pre non-inferioritu). Medzi všetkými randomizovanými pacientmi analyzovanými podľa ITT sa primárny cieľový ukazovateľ vyskytol u 269 pacientov s rivaroxabánom (2,12 % za rok) a u 306 pacientov s warfarínom (2,42 % za rok) (HR 0,88; 95 % IS, 0,74 - 1,03, P<0,001 pre non-inferioritu, P=0,117 pre superioritu).

Výsledky sekundárnych cieľových ukazovateľov v poradí, v akom boli testovaní v ITT analýze, sú v tabuľke 4.
U pacientov liečených warfarínom boli hodnoty INR v terapeutickom rozmedzí (2,0 - 3,0) v priemere
55 % doby (medián 58 %; rozsah medzi kvartilmi bol 43 - 71). Účinok rivaroxabánu sa nelíšil naprieč úrovňami TTR v centre (čas v cieľovom INR rozmedzí 2,0 - 3,0) v rovnako veľkých kvartiloch (P=0,74 pre interakciu). V rámci najvyššieho kvartilu podľa centier bol pomer rizík (HR) rivaroxabán verzus warfarín 0,74 (95 % IS, 0,49 - 1,12).

Častosť výskytu hlavného bezpečnostného ukazovateľa (závažné a nezávažné klinicky významné príhody krvácania) bola pre obe liečebné skupiny podobná (pozri tabuľku 5).

Populácia štúdie ITT analýzy účinnosti u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení Dávka liečby rivaroxabán 20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek) Výskyt príhod (100 pacientorokov) warfarín titrovaný na cieľovú hladinu INR 2,5 (terapeutický rozsah 2,0 až 3,0) Výskyt príhod (100 pacientorokov) Pomer rizík HR (95 % IS) p-hodnota, test superiority Cievna mozgová príhoda a systémová embólia nepostihujúca CNS 269 (2,12) 306 (2,42) 0,88 (0,74 - 1,03) 0,117 Cievna mozgová príhoda, systémová embólia nepostihujúca CNS a úmrtie z vaskulárnych príčin 572 (4,51) 609 (4,81) 0,94 (0,84 - 1,05) 0,265 Cievna mozgová príhoda, systémová embólia nepostihujúca CNS, úmrtie z vaskulárnych príčin a infarkt myokardu 659 (5,24) 709 (5,65) 0,93 (0,83 - 1,03) 0,158 Cievna mozgová príhoda 253 (1,99) 281 (2,22) 0,90 (0,76 - 1,07) 0,221 Systémová embólia nepostihujúca CNS 20 (0,16) 27 (0,21) 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308 Infarkt myokardu 130 (1,02) 142 (1,11) 0,91 (0,72 - 1,16) 0,464

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti z fázy III štúdie ROCKET AF

T abuľka 5: Výsledky bezpečnosti z fázy III štúdie ROCKET AF

Populácia štúdie	Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsiení a)
D ávka liečby	r i va roxabán 20 mg jedenkrát denne ( 15 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek) V ý skyt príhod (100 p acientorokov)	w arfarín ti t rovaný na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah 2,0 až 3,0) V ýs k y t príhod (100 p acientorokov)	P omer rizík HR (95 % IS) p-hodnota
Závažné a nezávažné klinicky významné príhody krvácania	1,475 (14,91)	1,449 (14,52)	1,03 (0,96 – 1,11) 0,442
Závažné príhody krvácania	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90 – 1,20) 0,576
Úmrtie v dôsledku krvácania*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31 – 0,79) 0,003
Krvácanie do kritických orgánov*	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53 – 0,91) 0,007
Intrakraniálne krvácanie*	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0,47 – 0,93) 0,019
Pokles hemoglobínu*	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1,03 – 1,44) 0,019
Transfúzia 2 alebo viacerých jednotiek erytrocytovej masy alebo plnej krvi*	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01 – 1,55) 0,044
Nezávažné klinicky významné krvácavé príhody	1,185 (11,80)	1,151 (11,37)	1,04 (0,96 – 1,13) 0,345
Všetky príčiny úmrtia	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70 – 1,02) 0,073

a) populácia, u ktorej bola hodnotená bezpečnosť počas liečby
* nominálne významné

Okrem klinickej štúdie fázy III ROCKET AF bola uskutočnená prospektívna, jednoramenná, postregistračná, neintervenčná, otvorená kohortná štúdia (XANTUS) s centrálnym vyhodnocovaním sledovaných ukazovateľov zahŕňajúcich tromboembolické príhody a závažné krvácania.
6 785 pacientov s nevalvulárnou fibrilácioiu predsiení bolo zaradených do prevencie cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie nepostihujúcej centrálny nervový systém (CNS) v klinickej praxi.
Priemerné CHADS2 a HAS-BLED skóre bolo v oboch prípadoch 2,0 v štúdii XANTUS v porovnaní
s priemerným CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 v štúdii ROCKET AF. Závažné krvácanie sa vyskytlo v 2,1 prípadoch na 100 pacientorokov. Fatálne krvácanie bolo hlásené v 0,2 prípadoch na 100
pacientorokov a intrakraniálne krvácanie v 0,4 prípadoch na 100 pacientorokov. Cievna mozgová
príhoda alebo systémová embólia nepostihujúca CNS bola zaznamenaná v 0,8 prípadoch na 100
pacientorokov.
Tieto pozorovania z klinickej praxe sú v súlade s potvrdeným bezpečnostným profilom tejto indikácie.

Pacientipodstupujúcikardioverziu
V prospektívnej, randomizovanej, otvorenej, multicentrickej, exploratívnej štúdii so zaslepeným hodnotením cieľových ukazovateľov (X-VERT) u 1 504 pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení naplánovaných na kardioverziu (bez predchádzajúcej liečby perorálnymi antikoagulanciami alebo predliečení) sa porovnával rivaroxabán s upravenou dávkou VKA (randomizované v pomere

2:1) v prevencii kardiovaskulárnych príhod. Sledovali sa buď kardioverzie riadené TEE (1 - 5 dní liečby) alebo konvenčné kardioverzie (najmenej tri týždne liečby). Primárny ukazovateľ účinnosti (všetky cievne mozgové príhody, tranzitórne ischemické ataky, systémová embólia nepostihujúca CNS, infarkty myokardu (MI) a úmrtia z kardiovaskulárnych príčin) nastal u 5 (0,5 %) pacientov liečených rivaroxabánom (n = 978) a u 5 (1,0 %) pacientov liečených VKA (n = 492; RR 0,50; 95 % IS 0,15 - 1,73; modifikovaná ITT populácia). Hlavný ukazovateľ bezpečnosti (závažné krvácanie) sa vyskytlo u 6 (0,6 %) pacientov liečených rivaroxabánom (n = 988) a u 4 (0,8 %) pacientov liečených VKA (n = 499), (RR 0,76; 95 % IS 0,21 - 2,67; populácia v ktorej sa hodnotila bezpečnosť). Táto exploratívna štúdia preukázala porovnateľnú účinnosť a bezpečnosť medzi skupinami liečenými rivaroxabánom a VKA v prípade kardioverzie.

Pacientisnevalvulárnoufibrilácioupredsiení,ktorípodstupujúPCIsozavedenímstentu
U 2 124 pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstúpili PCI so zavedením stentu z dôvodu primárneho aterosklerotického ochorenia bola uskutočnená randomizovaná, otvorená multicentrická štúdia (PIONEER AF-PCI) s cieľom porovnať bezpečnosť dvoch liečebných režimov s rivaroxabánom a jedného režimu s VKA. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 pre celkovú 12- mesačnú liečbu. Pacienti s cievnou mozgovou príhodou alebo TIA v anamnéze boli vylúčení.

Skupina 1 dostávala 15 mg rivaroxabánu jedenkrát denne (10 mg jedenkrát denne u pacientov s klírensom kreatinínu 30 - 49 ml/min) plus inhibítor P2Y12. Skupina 2 dostávala 2,5 mg rivaroxabánu dvakrát denne plus DAPT (duálna antiagregačná liečba, t.j. klopidogrel 75 mg [alebo alternatívny inhibítor P2Y12] plus nízka dávka kyseliny acetylsalicylovej [ASA]) počas 1, 6 alebo 12 mesiacov, po ktorých nasledoval rivaroxabán 15 mg (alebo 10 mg u pacientov s klírensom kreatinínu 30 -
49 ml/min) jedenkrát denne plus nízka dávka ASA. Skupina 3 dostávala upravenú dávku VKA plus
DAPT počas 1, 6 alebo 12 mesiacov, po ktorých nasledovalo podávanie upravenej dávky VKA plus nízka dávka ASA.

Primárny bezpečnostný cieľový ukazovateľ, klinicky významné krvácavé príhody, sa vyskytli u 109
osôb (15,7 %) v skupine 1, u 117 osôb (16,6 %) v skupine 2 a u 167 osôb (24,0 %) v skupine 3 (HR
0,59; 95 % IS 0,47 - 0,76, p < 0,001 a HR 0,63, 95 % IS, 0,50 - 0,80, p < 0,001). Sekundárny cieľový ukazovateľ (kompozit kardiovaskulárnych príhod: KV úmrtie, IM alebo cievne mozgové príhody) sa vyskytol u 41 osôb (5,9 %) v skupine 1, u 36 osôb (5,1 %) v skupine 2 a u 36 osôb (5,2 %) v skupine 3. Každý z liečebných režimov rivaroxabánu vykazoval významné zníženie klinicky významných krvácavých príhod v porovnaní s režimom VKA u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstúpili PCI so zavedením stentu.

Hlavným cieľom štúdie PIONEER AF-PCI bolo posúdiť bezpečnosť. Údaje o účinnosti (vrátane tromboembolických príhod) sú u tejto populácie obmedzené.

Liečba DVT, PE a prevencia rekurencie DVT a PE
Klinický program rivaroxabánu bol navrhnutý na preukázanie účinnosti rivaroxabánu pri začiatočnej a
pri pokračujúcej liečbe akútnej DVT a PE a pri prevencii rekurencie.
Celkovo sa skúmalo viac ako 12 800 pacientov v štyroch randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách fázy III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a navyše sa realizovala preddefinovaná súhrnná analýza štúdií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná dĺžka liečby vo všetkých štúdiách bola až 21 mesiacov.

V štúdii Einstein DVT sa u 3 449 pacientov s akútnou DVT skúmala liečba DVT a prevencia rekurencie DVT a PE (pacienti, ktorí mali symptomatickú PE boli zo štúdie vyradení). Dĺžka liečby bola 3, 6 alebo 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim.
Na začiatočnú 3-týždňovú liečbu akútnej DVT sa podávalo 15 mg rivaroxabánu dvakrát denne. Potom
nasledovalo podávanie 20 mg rivaroxabánu jedenkrát denne.

V štúdii Einstein PE sa u 4832 pacientov s akútnou PE skúmala liečba PE a prevencia rekurencie DVT
a PE. Dĺžka liečby bola 3, 6 alebo 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim.

Ako úvodná 3-týždňová liečba akútnej PE sa podávalo 15 mg rivaroxabánu dvakrát denne. Potom nasledovalo podávanie 20 mg rivaroxabánu jedenkrát denne.

V oboch štúdiách Einstein DVT a Einstein PE porovnávajúci liečebný režim pozostával z enoxaparínu, ktorý sa podával minimálne 5 dní v kombinácii s liečbou antagonistom vitamínu K, pokiaľ sa nedosiahlo terapeutické rozmedzie PT/INR (≥ 2,0). Liečba pokračovala antagonistom vitamínu K, ktorého dávka sa upravila tak, aby sa udržali hodnoty PT/INR v terapeutickom rozsahu
2,0 až 3,0.

V štúdii Einstein Extension sa u 1 197 pacientov s DVT alebo PE skúmala prevencia rekurencie DVT a
PE. Dĺžka liečby bola predĺžená o dobu ďalších 6 alebo 12 mesiacov u pacientov, ktorí podstúpili 6 až
12 mesiacov liečby VTE v závislosti od klinického posúdenia skúšajúceho. Rivaroxabán 20 mg jedenkrát denne sa porovnával s placebom.

V štúdiách Einstein DVT, PE a Extension boli použité rovnaké preddefinované primárne a sekundárne ukazovatele účinnosti. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia. Sekundárny ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako kompozitná rekurencia DVT, PE nekončiaca smrťou a mortalita zo všetkých príčin.

V štúdii Einstein Choice sa u 3 396 pacientov s potvrdenou symptomatickou DVT a/alebo PE, ktorí ukončili 6 - 12 mesačnú antikoagulačnú liečbu, skúmala prevencia PE končiacej smrťou alebo symptomatická rekurencia DVT alebo PE bez úmrtia. Pacienti s indikáciou pokračujúcej antikoagulačnej liečby s terapeutickými dávkami boli zo štúdie vyradení. Dĺžka liečby bola maximálne 12 mesiacov v závislosti od individuálneho dátumu randomizácie (medián: 351 dní). Rivaroxabán 20 mg jedenkrát denne a rivaroxabán 10 mg jedenkrát denne sa porovnávali so 100 mg kyseliny acetylsalicylovej jedenkrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia.

V štúdii Einstein DVT (pozri tabuľku 6) rivaroxabán preukázal non-inferioritu voči enoxaparínu/VKA v primárnom ukazovateli účinnosti (p < 0,0001 (test non-inferiority); HR: 0,680 (0,443 až 1,042), p=0,076 (test superiority)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa uvádzal v prospech rivaroxabánu s HR 0,67 ((95  % IS:
0,47 - 0,95), nominálna hodnota p, p = 0,027). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozpätia priemerne 60,3 % času pre priemerné trvanie liečby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % času u
skupín so zámerom dĺžky liečby 3, 6 a 12 mesiacov. V enoxaparín/VKA skupine nebol identifikovaný
jasný vzťah medzi úrovňou priemerného TTR v centre (čas v cieľovom INR rozpätí 2,0-3,0) v
rovnako veľkých terciloch a výskytom rekurentnej VTE (P=0,932 na interakciu). V rámci najvyššieho tercilu podľa centier, bol pomer rizík u rivaroxabánu v porovnaní s warfarínom 0,69 (95 % IS: 0,35 -
1,35).

Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažných alebo menej závažných klinicky významných krvácavých príhod) ako aj sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) boli v oboch liečebných skupinách podobné.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z fázy III štúdie Einstein DVT

Populácia štúdie	3 449 pacientov so symptomatickou akútnou hlbokou žilovou trombózou
Dávka a dĺžka liečby	rivaroxabána) 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 731	enoxaparín/VKAb) 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 718
Symptomatická rekurentná VTE*	36 (2,1 %)	51 (3,0 %)
Symptomatická rekurentná PE'	20	18

	(1,2 %)	(1,0 %)
Symptomatická rekurentná DVT	14 (0,8 %)	28 (1,6 %)
Symptomatická PE a DVT	1 (0,1 %)	0
Fatálna PE/smrť, pri ktorej nemôže byť PE vylúčená	4 (0,2 %)	6 (0,3 %)
Závažné alebo nezávažné klinicky významné krvácanie	139 (8,1 %)	138 (8,1 %)
Závažné krvácavé príhody	14 (0,8 %)	20 (1,2 %)

a) rivaroxabán 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov s nasledovným podávaním 20 mg jedenkrát denne
b) enoxaparín počas minimálne 5 dní so súbežným a potom následným podávaním VKA
* p < 0,0001 (non-inferiorita k vopred stanovenému pomeru rizík HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (superiorita)

V štúdii Einstein PE (pozri tabuľku 7) rivaroxabán preukázal non-inferioritu voči enoxaparínu/VKA v primárnom ukazovateli účinnosti (p = 0,0026 (test non-inferiority); HR: 1,123 (0,749 - 1,684)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa zaznamenal v HR 0,849 ((95 % IS: 0,633 - 1,139), nominálna hodnota p = 0,275). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozsahu v priemere 63 % času pri priemernom trvaní liečby
215 dní a 57 %, 62 % a 65 % času u skupín so zámerom dĺžky liečby 3, 6 a 12 mesiacov, v uvedenom
poradí. V enoxaparín/VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemerného TTR daného centra (čas v cieľovom INR rozsahu 2,0 - 3,0) v rovnako veľkých terciloch a výskytom rekurentnej VTE (p = 0,082 pre interakciu). V rámci najvyššieho tercilu bol pomer rizík rivaroxabánu v porovnaní s warfarínom 0,642 (95 % IS: 0,277 - 1,484).

Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažných alebo menej závažných klinicky významných krvácavých príhod) bola mierne nižšia v skupine liečenej rivaroxabánom (10,3 % (249/2412)) ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (11,4 % (274/2405)). Incidencia sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bola nižšia v skupine liečenej rivaroxabánom (1,1 % (26/2412)) ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (2,2 % (52/2405)) s HR 0,493 (95 % IS: 0,308 - 0,789).

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z fázy III štúdie Einstein PE

Populácia štúdie	4 832 pacientov so symptomatickou akútnou pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	rivaroxabána) 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 419	enoxaparín/VKAb) 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 413
Symptomatická rekurentná VTE*	50 (2,1 %)	44 (1,8 %)
Symptomatická rekurentná PE	23 (1,0 %)	20 (0,8 %)
Symptomatická rekurentná DVT	18 (0,7 %)	17 (0,7 %)
Symptomatická PE a DVT	0	2 (< 0,1 %)
Fatálna PE/smrť, pri ktorej nemôže byť PE vylúčená	11 (0,5 %)	7 (0,3 %)
Závažné alebo nezávažné klinicky významné krvácanie	249 (10,3 %)	274 (11,4 %)
Závažné krvácavé príhody	26 (1,1 %)	52 (2,2 %)

a) rivaroxabán 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov s nasledovným podávaním 20 mg jedenkrát denne
b) enoxaparín počas minimálne 5 dní so súbežným a potom následným podávaním VKA

* p < 0,0026 (non-inferiorita k vopred stanovenému pomeru rizík HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 - 1,684)

Bola uskutočnená vopred určená spoločná analýza výsledkov štúdií Einstein DVT a PE (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti zo spoločných analýz fázy III štúdií Einstein DVT a
Einstein PE

Populácia štúdie	8 281 pacientov s akútnou symptomatickou hlbokou žilovou trombózou alebo pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	rivaroxabána) 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 150	enoxaparín/VKAb) 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 131
Symptomatická rekurentná VTE*	86 (2,1 %)	95 (2,3 %)
Symptomatická rekurentná PE	43 (1,0 %)	38 (0,9 %)
Symptomatická rekurentná DVT	32 (0,8 %)	45 (1,1 %)
Symptomatická PE a DVT	1 (< 0,1 %)	2 (< 0,1 %)
Fatálna PE/smrť, pri ktorej nemôže byť PE vylúčená	15 (0,4 %)	13 (0,3 %)
Závažné alebo nezávažné klinicky významné krvácanie	388 (9,4 %)	412 (10,0 %)
Závažné krvácavé príhody	40 (1,0 %)	72 (1,7 %)

a) rivaroxabán 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov s nasledovným podávaním 20 mg jedenkrát denne
b) enoxaparín počas minimálne 5 dní so súbežným a potom následným podávaním VKA
* p < 0,0001 (non-inferiorita k vopred stanovenému pomeru rizík HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)

Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti a závažné krvácavé príhody)
bol v súhrnnej analýze hlásený s HR 0,771 ((95 % IS: 0,614 - 0,967), nominálna hodnota p = 0,0244).

V štúdii Einstein Extension (pozri tabuľku 9) bol rivaroxabán superiórny voči placebu v primárnych a sekundárnych ukazovateľoch účinnosti. Pri primárnom ukazovateli bezpečnosti (závažných krvácavých príhodách) bol nevýznamný numericky vyšší pomer incidencie u pacientov liečených rivaroxabánom
20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom. Sekundárny ukazovateľ bezpečnosti (závažné alebo menej závažné klinicky relevantné krvácavé príhody) preukázal vyšší výskyt u pacientov liečených
rivaroxabánom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z fázy III štúdie Einstein Extension

Populácia štúdie	1 197 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe a prevencii rekurencie venóznej tromboembólie
Dávka a dĺžka liečby	rivaroxabána) 6 alebo 12 mesiacov N=602	placebo 6 alebo 12 mesiacov N=594
Symptomatická rekurentná VTE*	8 (1,3 %)	42 (7,1 %)
Symptomatická rekurentná PE	2 (0,3 %)	13 (2,2 %)
Symptomatická rekurentná DVT	5 (0,8 %)	31 (5,2 %)
Fatálna PE/smrť, pri ktorej nemôže byť PE vylúčená	1 (0,2 %)	1 (0,2 %)
Závažné krvácavé príhody	4	0

	(0,7 %)	(0,0 %)
Nezávažné klinicky významné krvácanie	32 (5,4 %)	7 (1,2 %)

a) rivaroxabán 20 mg jedenkrát denne
* p < 0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087 - 0,393)

V štúdii Einstein Choice (pozri tabuľku 10) bol rivaroxabán 20 mg a 10 mg superiórny vo vzťahu k
100 mg kyseliny acetylsalicylovej v primárnom ukazovateli účinnosti. Hlavný ukazovateľ bezpečnosti
(závažné krvácavé príhody) bol u pacientov liečených rivaroxabánom 20 mg a 10 mg jedenkrát denne v
porovnaní so 100 mg kyseliny acetylsalicylovej podobný.

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti fázy III štúdie Einstein Choice

P opulácia štúdie 3 396 pacientov, ktorí pokračovali v prevencii rekurencie venóznej tromboembólie D ávka liečby rivaroxabán 20 mg j edenkrát denne N= 1 107 rivaroxabán 10 mg j edenkrát denne N= 1 127 A SA 100 mg j edenkrát denne N= 1 131 Medián trvania liečby [medzikvartilový rozsah] 349 [189 - 362] dní 353 [190 - 362] dní 350 [186 - 362] dní Symptomatická rekurentná VTE 17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %) Symptomatická rekurentná PE 6 (0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %) Symptomatická rekurentná DVT 9 (0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %) Fatálna PE/smrť, pri ktorej nemôže byť PE vylúčená 2 (0,2 %) 0 2 (0,2 %) Symptomatická rekurentná VTE, IM, cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia nepostihujúca CNS 19 (1,7 %) 18 (1,6 %) 56 (5,0 %) Závažné krvácavé príhody 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %) Nezávažné klinicky významné krvácanie 30 (2,7 %) 22 (2,0 %) 20 (1,8 %) Symptomatická rekurentná VTE alebo závažné krvácanie (čistý klinický prínos) 23 + 17 ++ 53 (4,7 %)

(2,1 %)

(1,5 %)

* p < 0,001(superiorita) rivaroxabán 20 mg jedenkrát denne vs ASA 100 mg jedenkrát denne; HR=0,34
(0,20 - 0,59)
** p < 0,001 (superiorita) rivaroxabán 10 mg jedenkrát denne vs ASA 100 mg jedenkrát denne; HR=0,26
(0,14 - 0,47)
+ rivaroxabán 20 mg jedenkrát denne vs. ASA 100 mg jedenkrát denne; HR=0,44 (0,27 - 0,71), p=0,0009
(nominálna hodnota)
++ rivaroxabán 10 mg jedenkrát denne vs. ASA 100 mg jedenkrát denne; HR=0,32 (0,18 - 0,55), p<0,0001
(nominálna hodnota)

Okrem klinickej štúdie fázy III EINSTEIN bola uskutočnená prospektívna, neintervenčná, otvorená, kohortná klinická štúdia (XALIA) s centrálnym vyhodnocovaním sledovaných ukazovateľov zahŕňajúcich rekurentnú VTE, závažné krvácanie a úmrtie. Zaradených bolo 5 142 pacientov s akútnou DVT za účelom posúdenia dlhodobej bezpečnosti rivaroxabánu v porovnaní so štandardnou antikoagulačnou terapiou v klinickej praxi. Pomer závažného krvácania, rekurentnej VTE a mortality
zo všetkých príčin bol v skupine s rivaroxabánom 0,7 %, 1,4 % a 0,5 % v uvedenom poradí. Vo vstupných charakteristikách pacientov boli rozdiely, vrátane veku, výskytu nádorových ochorení
a poruchy funkcie obličiek. Napriek tomu, že na úpravu získaných východiskových rozdielov bola

použitá vopred určená analýza so stratifikáciou podľa „propensity score“, reziduálne skresľujúce faktory môžu tieto výsledky ovplyvniť. Upravené HR porovnávajúce rivaroxabán a štandardnú liečbu boli pri závažnom krvácaní 0,77 (95 % IS 0,40 - 1,50), rekurentnej VTE 0,91 (95 % IS 0,54 - 1,54) a úmrtí zo všetkých príčin 0,51 (95 % IS 0,24 - 1,07).
Tieto pozorovania z klinickej praxe sú v súlade s potvrdeným bezpečnostným profilom pri tejto indikácii.

Pacientisvysokýmrizikomtrojitopozitívnehoantifosfolipidovéhosyndrómu
V randomizovanej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii sponzorovanej skúšajúcim so zaslepeným záverečným posudzovaním bol rivaroxabán porovnávaný s warfarínom u pacientov s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm a ktorí majú vysoké riziko výskytu tromboembolických udalostí (pacienti pozitívni na všetky 3 antifosfolipidové testy: lupus
antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I). Skúšanie bolo predčasne ukončené po zaradení 120 pacientov z dôvodu nárastu udalostí u pacientov v skupine s
rivaroxabánom. Priemerná dĺžka klinického skúšania bola 569 dní. Randomizovaných bolo
59 pacientov na liečbu rivaroxabánom 20 mg (15 mg pre pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl)
< 50 ml/min) a 61 pacientov na liečbu warfarínom (INR 2,0 - 3,0). Tromboembolické udalosti sa
vyskytli u 12 % pacientov randomizovaných na liečbu rivaroxabánom (4 ischemické cievne mozgové príhody a 3 infarkty myokardu). U pacientov randomizovaných na liečbu warfarínom neboli hlásené
žiadne udalosti. Silné krvácanie sa vyskytlo u 4 pacientov (7 %) v skupine s rivaroxabánom a u 2
pacientov (3 %) v skupine s warfarínom.

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim rivaroxabán v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu tromboembolických príhod.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim rivaroxabán vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na prevenciu
tromboembolických príhod (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Rivaroxabán sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 2 - 4 hodiny
po užití tablety.

Perorálna absorpcia rivaroxabánu je takmer úplná a perorálna biologická dostupnosť je pri dávkach
2,5 mg a 10 mg tablety vysoká (80 - 100 %) bez ohľadu na stav nalačno/po jedle. Pri dávkach 2,5 mg a 10 mg užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax rivaroxabánu.
Z dôvodu zníženého rozsahu absorpcie bola stanovená pre 20 mg tabletu v stave nalačno  perorálna
biologická dostupnosť 66 %. Ak sa 20 mg tablety rivaroxabánu užili spolu s jedlom, pozorovalo sa zvýšenie priemernej AUC o 39 % v porovnaní s tabletou užitou v stave nalačno, čo poukazuje na takmer úplnú absorpciu a vysokú perorálnu biologickú dostupnosť. Rivaroxabán Teva 15 mg a 20 mg sa má užívať s jedlom (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika rivaroxabánu je približne lineárna až do približne 15 mg jedenkrát denne v stave nalačno. Pri užití po jedle sa pre 10 mg, 15 mg a 20 mg tablety rivaroxabánu preukázala farmakokinetika závislá od dávky. Pri vyšších dávkach je absorpcia rivaroxabánu limitovaná rozpúšťaním, so zvyšujúcou sa dávkou dochádza ku zníženej biologickej dostupnosti a zníženej miere absorpcie.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabánu je stredného rozsahu s interindividuálnou variabilitou
(CV %) v rozmedzí od 30 % do 40 %.

Absorpcia rivaroxabánu závisí od miesta jeho uvoľnenia v gastrointestinálnom trakte. Keď sa granulát rivaroxabánu uvoľňoval v proximálnej časti tenkého čreva, bol pozorovaný 29 % pokles

AUC a 56 % pokles Cmax v porovnaní s hodnotami pri tabletách. Expozícia sa ďalej zníži, keď sa rivaroxabán uvoľní v distálnej časti tenkého čreva alebo vo vzostupnej časti hrubého čreva. Preto je potrebné vyhnúť sa tomu, aby sa rivaroxabán uvoľňoval distálne od žalúdka, keďže to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabánu.

Biologická dostupnosť (AUC a Cmax) rivaroxabánu v dávke 20 mg podaného perorálne vo forme rozdrvených tabliet rozmiešaných v jablkovom pyré alebo ako suspenzia vo vode a podávaná pomocou žalúdočnej sondy, následne s podaním tekutého jedla sa porovnávala s podaním celej tablety. Podľa predpokladu, na základe farmakokinetického profilu rivaroxabánu závislého od dávky, sa pravdepodobne výsledky tejto štúdie biologickej dostupnosti dajú aplikovať aj pre nižšie dávky rivaroxabánu.

Distribúcia
U ľudí je schopnosť väzby na plazmatické bielkoviny vysoká, približne 92 % až 95 %, pričom hlavnou väzbovou zložkou je sérový albumín. Distribučný objem je stredne veľký s Vss približne
50 litrov.

Biotransformáciaaeliminácia
Z podanej dávky rivaroxabánu podliehajú približne 2/3 metabolickej premene, polovica sa potom eliminuje renálne a druhá polovica sa eliminuje stolicou. Posledná 1/3 podanej dávky podlieha priamej renálnej exkrécii, ako nezmenené liečivo v moči, najmä prostredníctvom aktívnej renálnej sekrécie.
Rivaroxabán sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, CYP2J2 a mechanizmami nezávislými od
CYP. Oxidačná degradácia morfolínovej časti a hydrolýza amidových väzieb sú najvýznamnejšie miesta biotransformácie. Na základe výskumov in vitro je rivaroxabán substrátom transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a Bcrp (proteín spojený s rezistenciou karcinómu prsníka, breast cancer resistance protein).
Nezmenený rivaroxabán je najdôležitejšia zložka v ľudskej plazme bez prítomnosti významných alebo aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Rivaroxabán so systémovým klírensom asi 10 l/h možno klasifikovať ako liečivo s nízkym klírensom. Po intravenóznom podaní dávky 1 mg je eliminačný polčas asi 4,5 hodiny. Po perorálnom podaní je eliminácia limitovaná mierou absorpcie. Eliminácia rivaroxabánu z plazmy prebieha s terminálnymi polčasmi 5 až 9 hodín u mladých osôb a s terminálnymi polčasmi 11 až 13 hodín u starších pacientov.

Osobitné skupinypacientov

Pohlavie
Vo farmakokinetike a farmakodynamike neboli klinicky relevantné rozdiely medzi pacientmi mužského a ženského pohlavia.

Staršie osoby
Starší pacienti vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie s priemernými hodnotami AUC približne
1,5-násobne vyššími než mladší pacienti, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Rôzne váhové kategórie
Extrémy v telesnej hmotnosti (do 50 kg alebo nad 120 kg) mali iba malý vplyv na koncentrácie rivaroxabánu v plazme (menej ako 25 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Medzietnické rozdiely
Vo farmakokinetike a farmakodynamike rivaroxabánu sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné medzietnické rozdiely medzi pacientmi bielej rasy, afroameričanmi, hispáncami, Japoncami alebo Číňanmi.

Porucha funkcie pečene

Pacienti s cirhózou s miernou poruchou funkcie pečene (klasifikovanou podľa Childa - Pugha ako skupina A) vykazovali iba malé zmeny vo farmakokinetike rivaroxabánu (v priemere 1,2-násobný
nárast AUC rivaroxabánu), takmer porovnateľné s ich zodpovedajúcou zdravou kontrolnou skupinou. U
pacientov s cirhózou so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (klasifikovanou podľa Childa- Pugha ako skupina B) bola priemerná AUC rivaroxabánu významne zvýšená 2,3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. AUC neviazaného rivaroxabánu sa zvýšila 2,6-násobne. Títo pacienti mali tiež zníženú renálnu elimináciu rivaroxabánu, podobne ako pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene. Inhibícia aktivity faktora Xa bola zvýšená 2,6-násobne u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 2,1- násobne. Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene boli na rivaroxabán citlivejší, čo viedlo k výraznejšiemu PK/PD vzťahu medzi koncentráciou a PT.
Rivaroxabán je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým skóre B a C
(pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek
Ako sa stanovilo meraním klírensu kreatinínu, zvýšená expozícia rivaroxabánu korelovala so znížením renálnej funkcie. U osôb s miernou (klírens kreatinínu 50 - 80 ml/min), stredne závažnou (klírens
kreatinínu 30 - 49 ml/min) a závažnou (klírens kreatinínu 15 - 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek
boli plazmatické koncentrácie (AUC) rivaroxabánu zvýšené 1,4; 1,5 a 1,6-násobne. Zodpovedajúce zvýšenia farmakodynamických účinkov boli výraznejšie. U osôb s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek bola zvýšená celková inhibícia aktivity faktora Xa 1,5; 1,9 a 2,0- násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 1,3; 2,2 a 2,4- násobne. K dispozícii nie sú údaje u pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min.
V dôsledku vysokej väzbovosti rivaroxabánu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný. U pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min sa použitie neodporúča. U pacientov s klírensom kreatinínu 15 - 29 ml/min sa má Rivaroxabán Teva používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Farmakokinetickéúdajeupacientov
U pacientov, ktorí užívali rivaroxabán na liečbu akútnej DVT v dávke 20 mg jedenkrát denne, v čase
2 - 4 h a približne 24 h po podaní dávky (predstavujúcej zhruba maximálnu a minimálnu
koncentráciu počas intervalu medzi dávkami) bol geometrický priemer koncentrácií (90 % predikčný
interval) 215 (22 - 535), respektíve 32 (6 - 239) μg/l.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
Farmakokinetický/farmakodynamický (PK/PD) vzťah medzi plazmatickou koncentráciou rivaroxabánu a niektorými cieľovými ukazovateľmi PD (inhibícia faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) sa
skúmal po podaní širokého spektra dávok (5 - 30 mg dvakrát denne). Vzťah medzi koncentráciou
rivaroxabánu a aktivitou faktora Xa bol najlepšie opísaný modelom Emax. Lineárny intercepčný model spravidla opisuje údaje pre PT lepšie. V závislosti od rôznych použitých reagencií na PT sa hodnoty
výrazne odlišovali. Keď sa použil na PT Neoplastín, východisková hodnota PT bola asi 13 s a
odchýlky boli okolo 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD vo fáze II a III boli zhodné s údajmi zistenými u zdravých osôb.

Pediatrickápopulácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich do 18 rokov nebola stanovená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podávaní, fototoxicity, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a juvenilnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Účinky, ktoré sa pozorovali v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní boli zväčša v dôsledku zvýšenej farmakodynamickej aktivity rivaroxabánu. Pri klinicky relevantných hladinách expozície sa

u potkanov pozorovali zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
Na potkanoch sa nepozorovali žiadne vplyvy na fertilitu samcov a samíc. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu súvisiacu s farmakologickým mechanizmom účinku rivaroxabánu
(napr. krvácavé komplikácie). Pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách sa pozorovala
embryo-fetálna toxicita (postimplantačná strata, oneskorená/pokročilá osifikácia, viacnásobné svetlé škrvny na pečeni) a zvýšený výskyt zvyčajných malformácií, ako aj zmeny na placente. V prenatálnej
a postnatálnej štúdii u potkanov sa pozorovala znížená životaschopnosť potomkov pri dávkach, ktoré
boli toxické pre matky.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:laurylsíran sodný monohydrát laktózy hypromelóza
sodná soľ kroskarmelózy stearát horečnatý

Filmový obal:
15 mg:
polyvinylalkohol čiastočne hydrolyzovaný (E1203)
oxid titaničitý (E171)
makrogol mastenec (E553b)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

20 mg:
polyvinylalkohol čiastočne hydrolyzovaný (E1203)
makrogol 3350
mastenec (E553b)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

15 mg:
PVC/PVdC – hliníkové blistrové balenia obsahujúce perforované blistre s jednotlivými dávkami  v škatuli po 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 42x1, 90x1, 98x1, 100x1 a 112x1 tabliet.

20mg:

PVC/PVdC – hliníkové blistrové balenia obsahujúce perforované blistre s jednotlivými dávkami  v škatuli po 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 90x1, 98x1, 100x1 a 112x1 tabliet.

HDPE fľaše s detským bezpečnostným PP uzáverom obsahujúce 100 a 200 (2x100) tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V. Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Rivaroxabán Teva 15 mg filmom obalené tablety: 16/0093/21-S
Rivaroxabán Teva 20 mg filmom obalené tablety: 16/0094/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2021