RIVAROXABAN ACCORD 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 100x10 mg (blis.PVC/Al)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

Príbalový leták

SPC

nosti (non-coronary artery bypass graft (CABG) TIMI príhody so závažným krvácaním) bola vyššia u pacientov liečených rivaroxabanom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (pozri Tabuľku 6). Miera výskytu však bola vyvážená medzi rivaroxabanom a placebom v

prípadoch jednotlivých fatálnych príhod krvácania, hypotenzie vyžadujúcej liečbu intravenóznymi
inotropnými látkami a chirurgickej intervencie pri prebiehajúcom krvácaní.
V Tabuľke 5 sú uvedené výsledky účinnosti u pacientov podstupujúcich perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI). Výsledky bezpečnosti v tejto podskupine pacientov podstupujúcich PCI boli
porovnateľné s celkovými výsledkami bezpečnosti.
Pacienti so zvýšenými biomarkermi (troponín alebo CK-MB) a bez prekonanej mozgovej príhody/TIA predstavovali 80 % sledovanej populácie. Výsledky u tejto populácie sú tiež v súlade s celkovými výsledkami účinnosti a bezpečnosti.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III

Sledovaná populácia	Pacienti s nedávnym akútnym koronárnym syndrómoma
Dávka pri liečbe	Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denne, N=5 114 n (%) Hazard Ratio (HR) (95 % CI) p- hodnota b)	Placebo N=5 113 n (%)
Kardiovaskulárna smrť, MI alebo cievna mozgová príhoda	313 (6,1 %) 0,84 (0,72; 0,97) p=0,020*	376 (7,4 %)
Smrť zo všetkých príčin, MI alebo cievna mozgová príhoda	320 (6,3 %) 0,83 (0,72; 0,97) p=0,016*	386 (7,5 %)
Kardiovaskulárna smrť	94 (1,8 %) 0,66 (0,51; 0,86) p=0,002**	143 (2,8 %)
Smrť zo všetkých príčin	103 (2,0 %) 0,68 (0,53; 0,87) p=0,002**	153 (3,0 %)
Infarkt myokardu (MI)	205 (4,0 %) 0,90 (0,75; 1,09) p=0,270	229 (4,5 %)
Cievna mozgová príhoda	46 (0,9 %) 1,13 (0,74; 1,73) p=0,562	41 (0,8 %)
Trombóza stentu	61 (1,2 %) 0,70 (0,51; 0,97) p=0,033**	87 (1,7 %)

a) analýza v modifikovanom súbore so zámerom liečby (celkový súbor na analýzu so zámerom liečby
trombózy stentu)
b) vs. placebo; Log-Rank p-hodnota
* štatisticky superior (lepšie)
** nominálne významné

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III u pacientov podstupujúcich

Sledovaná populácia	Pacienti s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom podstupujúci PCI a
Dávka pri liečbe	Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denne, N=3 114 n (%) HR (95 % CI) p-hodnota b)	Placebo N=3 096 n (%)
Kardiovaskulárna smrť, MI alebo cievna mozgová príhoda	153 (4,9 %) 0.94 (0,75; 1,17) p=0,572	165 (5,3 %)
Kardiovaskulárna smrť	24 (0,8 %) 0,54 (0,33; 0,89) p=0,013**	45 (1,5 %)
Smrť zo všetkých príčin	31 (1,0 %) 0,64 (0,41; 1,01) p=0,053	49 (1,6 %)
Infarkt myokardu (MI)	115 (3,7 %) 1,03 (0,79; 1,33) p=0,829	113 (3,6 %)
Cievna mozgová príhoda	27 (0,9 %) 1,30 (0,74; 2,31) p=0,360	21 (0,7 %)
Trombóza stentu	47 (1,5 %) 0,66 (0,46; 0,95) p=0,026**	71 (2,3 %)

PCI

a) analýza v modifikovanom súbore so zámerom liečby (celkový súbor na analýzu so zámerom liečby
trombózy stentu
b) vs. placebo; Log-Rank p-hodnota
** nominálne významné

Tabuľka 6: Výsledky bezpečnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III

Sledovaná populácia	Pacienti s nedávnym akútnym koronárnym syndrómoma
Dávka pri liečbe	Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denne, N=5 115 n (%) HR (95 % CI) p-hodnota b)	Placebo N=5 125 n (%)
Non-CABG TIMI závažné krvácavé príhody	65 (1,3 %) 3,46 (2,08, 5,77) p=<0,001*	19 (0,4 %)
Fatálne krvácavé príhody	6 (0,1 %) 0,67 (0,24; 1,89) p=0,450	9 (0,2 %)
Symptomatická intrakraniálna hemorágia	14 (0,3 %) 2,83 (1,02; 7,86) p=0,037	5 (0,1 %)
Hypotenzia vyžadujúca liečbu intravenóznymi inotropnými látkami	3 (0,1 %)	3 (0,1 %)
Chirurgická intervencia počas krvácania	7 (0,1 %)	9 (0,2 %)
Transfúzia 4 alebo viacerých jednotiek krvi v priebehu 48 hodín	19 (0,4 %)	6.(0,1 %)

a) populácia pre hodnotenie bezpečnosti, na liečbe
b) vs. placebo; Log-Rank p-hodnota
** štatisticky významné

Obrázok 1: Čas do prvého výskytu primárneho koncového ukazovateľa účinnosti

(kardiovaskulárna smrť, MI alebo mozgová príhoda)

R t n e v E
e v ti a
l
u
m u C

14	Placebo
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
	0	90	180	270	360	450	540

XARELTO 2.5 mg twice daily

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát

Pomer rizík: 0,84
95 % CI: (0,72; 0,97)

Hazard Ratio: 0.84
95% CI: (0.72, 0.97) P-value=0.020*

p-hodnota = 0,020*

No. of Patients at Risk

XARELTO Placebo

Počet pacientov s rizikom

Relative Days from t

Dni relatívne od randomizácie

630 720 810

he Randomization

Rivaroxaban	5114	4431	3943	3199	2609	2005	1425	878	415	89
Placebo	5113	4437	3974	3253	2664	2059	1460	878	421	87
C AD/PAD

V štúdii COMPASS fázy III (27 395 pacientov, 78,0 % mužov, 22,0 % žien) sa u pacientov s CAD
alebo symptomatickým PAD vo vysokom riziku ischemických príhod preukázala účinnosť
a bezpečnosť rivaroxabanu v prevencii kompozitu CV úmrtí, MI a cievnych mozgových príhod.
Pacienti boli sledovaní počas mediánu 23 mesiacov a maximálne 3,9 roka.

Pacienti bez kontinuálnej potreby liečby inhibítorom protónovej pumpy boli randomizovaní na podávanie pantoprazolu alebo placeba. Všetci pacienti boli následne randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denne/ASA 100 mg jedenkrát denne, rivaroxabanu 5 mg dvakrát denne alebo samotnej ASA 100 mg jedenkrát denne, a na podávanie zodpovedajúceho
placeba.

Pacienti s CAD mali CAD postihujúce viacero ciev a/alebo už prekonali MI. U pacientov vo veku
<65 rokov sa vyžadovala prítomnosť aterosklerózy zahŕňajúcej aspoň dve cievne riečiská alebo najmenej dva dodatočné kardiovaskulárne rizikové faktory.

Pacienti s PAD v minulosti absolvovali výkony, ako napríklad bypass alebo perkutánnu transluminálnu angioplastiku alebo amputáciu končatiny alebo chodidla pri arteriálnom vaskulárnom ochorení alebo trpeli intermitentnou klaudikáciou s pomerom medzi krvným tlakom nameraným na členku a na paži <0,90 a/alebo významnou stenózou periférnej artérie, alebo predchádzajúcou revaskularizáciou krčnej tepny alebo asymptomatickou stenózou krčnej tepny ≥50 %.

Vylučovacie kritériá zahŕňali potrebu duálnej antiagregačnej liečby alebo inej antiagregačnej liečby okrem ASA, alebo perorálnej antikoagulačnej liečby a pacientov s vysokým rizikom krvácania alebo srdcového zlyhania s ejekčnou frakciou <30 % alebo triedy III alebo IV podľa klasifikácie Newyorskej srdcovej asociácie (New York Heart Association), alebo s akoukoľvek ischemickou, nelakunárnou cievnou mozgovou príhodou v priebehu 1 mesiaca alebo s hemoragickou alebo lakunárnou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze.

Rivaroxaban v dávke 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne bol superiórny voči ASA 100 mg pri znížení primárneho kompozitného ukazovateľa CV úmrtia, MI a cievnej mozgovej príhody (pozri tabuľku 7 a obrázok 2).

U pacientov liečených rivaroxabanom v dávke 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne došlo k významnému nárastu primárneho ukazovateľa bezpečnosti (príhody závažného krvácania podľa upravených kritérií ISTH), v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávala ASA 100 mg (pozri tabuľku 8).
Pre primárny ukazovateľ účinnosti bol pozorovaný prínos rivaroxabanu v dávke 2,5 mg dvakrát denne a ASA 100 mg jedenkrát denne v porovnaní s ASA 100 mg jedenkrát denne s HR 0,89 (95 % CI
0,7-1,1) u pacientov vo veku ≥75 rokov (incidencia 6,3 % vs 7,0 %) a HR=0,70 (95 % CI 0,6-0,8)
u pacientov vo veku <75 rokov (3,6 % vs 5,0 %). Pri závažnom krvácaní podľa upravených kritérií ISTH bolo pozorované zvýšenie rizika HR=2,12 (95 % CI 1,5-3,0) u pacientov vo veku ≥75 rokov (5,2 % vs 2,5 %) a HR=1,53 (95 % CI 1,2-1,9) u pacientov vo veku <75 rokov (2,6% vs 1,7%).

Pridanie pantoprazolu 40 mg jedenkrát denne k antitrombotickej liečbe v štúdii pacientom bez klinickej potreby inhibítora protónovej pumpy nepreukázalo žiadnu výhodu v prevencii príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu (t. j. kompozitu krvácaní, vredov, obštrukcií alebo perforácií v hornej časti gastrointestinálneho traktu); incidencia príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu bola 0,39/100 pacientorokov v skupine s pantoprazolom 40 mg jedenkrát denne a
0,44/100 pacientorokov v skupine s placebom jedenkrát denne.

T abuľka 7: Výsledky účinnosti zo štúdie COMPASS fázy III

Skúmaná populácia	P acienti s CAD/PAD a)
L i ečebná dávka	R i varoxaban 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denne N= 9 152		A SA 100 mg jedenkrát denne N= 9 126
	P acienti s príhodami	K M %	P acienti s príhodami	K M %	H R ( 95 % CI)	p-hodnota b)

Cievna mozgová príhoda, MI alebo CV úmrtie	379 (4,1 %)	5,20 %	496 (5,4 %)	7,17 %	0,76 (0,66; 0,86)	p=0,00004*
- cievna mozgová príhoda	83 (0,9 %)	1,17 %	142 (1,6 %)	2,23 %	0,58 (0,44; 0,76)	p=0,00006
- MI	178 (1,9 %)	2,46 %	205 (2,2 %)	2,94 %	0,86 (0,70; 1,05)	p=0,14458
- CV úmrtie	160 (1,7 %)	2,19 %	203 (2,2 %)	2,88 %	0,78 (0,64; 0,96)	p=0,02053

Celková mortalita	313 (3,4 %)	4,50 %	378 (4,1 %)	5,57 %	0,82 (0,71; 0,96)
Akútna končatinová ischémia	22 (0,2 %)	0,27 %	40 (0,4 %)	0,60 %	0,55 (0,32; 0,92)

a) Súbor analýzy celej liečenej populácie, primárne analýzy.
b) oproti ASA 100 mg; p-hodnota Log-Rank testu.
* Zníženie primárneho ukazovateľa účinnosti bolo štatisticky superiórne.
CI: interval spoľahlivosti; KM %: Kaplanov-Meierov odhad kumulatívneho rizika výskytu
vypočítaného po 900 dňoch; CV: kardiovaskulárne; MI: infarkt myokardu.

T abuľka 8: Výsledky bezpečnosti zo štúdie COMPASS fázy III

Skúmaná populácia	P acienti s CAD/PAD a)
L i ečebná dávka	R i varoxaban 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denne N= 9 152 n (kum. riziko %)	A SA 100 mg jedenkrát denne N= 9 126 n (kum. riziko %)	P o m er rizík ( 95 % CI) p-hodnota b)
Závažné krvácanie podľa upravených kritérií ISTH	288 (3,9 %)	170 (2,5 %)	1,70 (1,40; 2,05) p<0,00001
- Fatálne krvácavé príhody	15 (0,2 %)	10 (0,2 %)	1,49 (0,67; 3,33) p=0,32164
- Symptomatické krvácanie v kritickom orgáne (nefatálne)	63 (0,9 %)	49 (0,7 %)	1,28 (0,88; 1,86) p=0,19679
- Krvácanie do operačnej rany vyžadujúce reoperáciu (nefatálne, nie v kritickom orgáne)	10 (0,1 %)	8 (0,1 %)	1,24 (0,49; 3,14) p=0,65119
- Krvácanie vedúce k hospitalizácii (nefatálne, nie v kritickom orgáne, nevyžadujúce reoperáciu	208 (2,9 %)	109 (1,6 %)	1,91 (1,51; 2,41) p<0,00001
- s hospitalizáciou cez noc	172 (2,3 %)	90 (1,3 %)	1,91 (1,48; 2,46) p<0,00001
- bez hospitalizácie cez noc	36 (0,5 %)	21 (0,3 %)	1,70 (0,99; 2,92) p=0,04983
Závažné gastrointestinálne krvácanie	140 (2,0 %)	65 (1,1 %)	2,15 (1,60; 2,89) p<0,00001
Závažné intrakraniálne krvácanie	28 (0,4 %)	24 (0,3%)	1,16 (0,67; 2,00) p=0,59858

a) Súbor analýzy celej liečenej populácie, primárne analýzy. b) oproti ASA 100 mg; p-hodnota Log-Rank testu.
; CI: interval spoľahlivosti; kum. riziko: kumulatívne riziko výskytu (Kaplanov-Meierov odhad) po
30 mesiacoch; ISTH: Medzinárodná spoločnosť pre trombózu a hemostázu (International Society on
Thrombosis and Haemostasis);

O brázok 2: Čas do prvého výskytu primárneh i ti ( i
príhoda, MI,CV úmrtie) v štúdii COMPASS

Rivaroxaban 2,5
ASA 100 mg jede

Kaplanove-Meierove odhady (%) po 30 mseiacoch:
Rivaroxaban 2,5mg dvakrát denne + ASA 100 mg jdenkrát denne: 5,2 (4,7 - 5,8)
ASA 100 mg jedenkrát denne 7,2 (6,5 – 7,9)

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne + ASA 100 mg jedenkrát denne oproti ASA 100 mg jedenkrát denne

P omer r i z í k (95 % CI)

0,76 (0,66 až 0,86)

Rivaroxaban 2,5 mg
d vakrát denne + ASA 100 mg jedenkrát denne

P o če t jedincov s rizikom D n i od randomizácie

o ukazovateľa úč nnos c evna mozgová

m g dvakrát denne, ASA 100 mg jedenkrát denne nkrát denne

P o r o v n a n ie

ASA 100 mg jedenkrát denne

CI: interval spoľahlivosti.

CAD so srdcovým zlyhávaním
Štúdia COMMANDER HF zahŕňala 5 022 pacientov so srdcovým zlyhávaním a signifikantným ochorením koronárnych artérií (CAD) nasledovaným hospitalizáciou pre dekompenzované srdcové zlyhávanie (HF), ktorí boli náhodne zaradení do jedného z dvoch liečebných ramien: s rivaroxabanom
2,5 mg dvakrát denne (n=2 507) alebo placebom (n=2 515). Celkový medián trvania liečby v štúdii bol
504 dní.
Pacienti museli mať symptomatické srdcové zlyhávanie najmenej 3 mesiace a ejekčnú frakciu ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤40 % v priebehu jedného roku pred zaradením. Medián ejekčnej frakcie bol na začiatku 34 % (IQR: 28%-38%) a 53 % subjektov bolo podľa klasifikácie NYHA (New York Heart Association) triedy III alebo IV.
Primárna analýza účinnosti (t.j. kompozitného ukazovateľa úmrtnosti zo všetkých príčin, MI (infarkt myokardu) alebo CMP (cievna mozgová príhoda) nepreukázala štatisticky významný rozdiel medzi skupinou s rivaroxabanom 2,5 mg dvakrát denne a skupinou s placebom s HR=0,94 (95 % CI
0,84-1,05), p=0,270. U všetkých príčin úmrtnosti nebol žiadny rozdiel medzi rivaroxabanom a
placebom v počte príhod (výskyt príhod na 100 pacientorokov; 11,41 vs. 11,63, HR: 0,98; 95 % CI:
0,87 až 1,10; p=0,743). Výskyt príhod v prípade MI na 100 pacientorokov (rivaroxaban vs. placebo)
bola 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; 95 % CI: 0,63 až 1,08; p=0,165) a pre CMP bol výskyt príhod na
100 pacientorokov 1,08 vs 1,62 (HR: 0,66; 95 % CI: 0,47 až 0,95; p=0,023). Základný ukazovateľ bezpečnosti (t. j. združené fatálne krvácanie alebo krvácania do kritického priestoru s potenciálom trvalého zdravotného postihnutia) sa vyskytlo u 18 (0,7 %) pacientov v skupine s liečbou rivaroxabanom 2,5 mg dvakrát denne a u 23 (0,9 %) pacientov v skupine s placebom (HR=0,80; 95 % CI 0,43-1,49; p=0,484). Došlo k štatisticky významnému zvýšeniu závažného ISTH krvácania v skupine s rivaroxabanom v porovnaní s placebom (výskyt príhod na 100 pacientorokov: 2,04 vs 1,21, HR 1,68; 95 % CI: 1,18 až 2,39; p=0,003).
U pacientov s miernym a stredne ťažkým srdcovým zlyhávaním bol liečebný účinok pre podskupinu
štúdie COMPASS podobný ako v prípade celej populácie v štúdii (pozri časť CAD/PAD).

Pacienti s vysokým rizikom trojito pozitívneho antifosfolipidového syndrómu
V randomizovanej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii sponzorovanej skúšajúcim
so zaslepeným záverečným posudzovaním bol rivaroxaban porovnávaný s warfarínom u pacientov
s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm a ktorí majú vysoké riziko výskytu tromboembolických udalostí (pacienti pozitívni na všetky 3 antifosfolipidové testy: lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I). Skúšanie bolo predčasne ukončené po zaradení 120 pacientov z dôvodu nárastu udalostí u pacientov v skupine s rivaroxabanom. Priemerná dĺžka klinického skúšania bola 569 dní. Randomizovaných bolo
59 pacientov na liečbu rivaroxabanom 20 mg (15 mg pre pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl)
<50 ml/min) a 61 pacientov na liečbu warfarínom (INR 2,0-3,0). Tromboembolické udalosti sa vyskytli u 12 % pacientov randomizovaných na liečbu rivaroxabanom (4 ischemické cievne mozgové
príhody a 3 infarkty myokardu). U pacientov randomizovaných na liečbu warfarínom neboli hlásené
žiadne udalosti. Silné krvácanie sa vyskytlo u 4 pacientov (7 %) v skupine s rivaroxabanom a u 2 pacientov (3 %) v skupine s warfarínom.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní pre referenčný liek
obsahujúci rivaroxaban v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v liečbe tromboembolických príhod.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní pre referenčný
liek obsahújúci rivaroxaban vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v prevencii tromboembolických príhod (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Rivaroxaban sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 2-4 hodiny po užití tablety.
Perorálna absorpcia rivaroxabanu je takmer úplná a perorálna biologická dostupnosť pri dávke 2,5 mg
a 10 mg tablety je vysoká (80-100 %) bez ohľadu na stavy nalačno/nasýtenia. Pri dávke 2,5 mg a
10 mg užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg sa
môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Farmakokinetika rivaroxabanu je približne lineárna až do približne 15 mg jedenkrát denne. Pri vyšších dávkach je absorpcia rivaroxabanu obmedzená disolúciou, so zvyšujúcou sa dávkou dochádza
ku zníženej biologickej dostupnosti a zníženej miere absorpcie, čo je výraznejšie pri stave nalačno ako
pri stave nasýtenia. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je stredne veľká s interindividuálnou variabilitou (CV %) v rozmedzí od 30 % do 40 %.
Absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta jeho uvolnenia v gastrointestinálnom trakte. Keď sa granulát rivaroxaban uvolňoval v proximálnej časti tenkého čreva, bol pozorovaný 29% pokles AUC a 56%
pokles Cmax v porovnaní s hodnotami u tabliet. Expozícia sa ďalej zníži, keď sa rivaroxaban uvolní v distálnej časti tenkého čreva alebo vo vzostupnom tračníku. Preto sa treba vyhnúť tomu aby sa rivaroxaban uvolňoval distálne od žalúdka, nakoľko to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým
súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabanu.
Porovnávala sa biologická dostupnosť (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného perorálne, ako podrvené tablety rozmiešané v jablčnom pyré alebo rozsuspendované vo vode a podávané pomocou žalúdočnej sondy, s následne podaným tekutým jedlom v porovnaní s podaním celej tablety. Podľa predpokladu, na základe farmakokinetického profilu rivaroxabanu v závislosti od dávky, sa pravdepodobne výsledky tohto skúšania biologickej dostupnosti dajú aplikovať pri nižších dávkach rivaroxabanu.

Distribúcia
U ľudí je schopnosť väzby na plazmatické bielkoviny vysoká, približne 92 % až 95 %, pričom hlavnou väzbovou zložkou je sérový albumín. Distribučný objem je stredne veľký s Vss približne 50 litrov.

Biotransformácia a eliminácia

Z podanej dávky rivaroxabanu podliehajú približne 2/3 metabolickému rozkladu, polovica sa potom eliminuje renálne a druhá polovica sa eliminuje stolicou. Posledná 1/3 podanej dávky podlieha priamej renálnej exkrécii, ako nezmenené liečivo v moči, najmä prostredníctvom aktívnej renálnej sekrécie. Rivaroxaban sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, CYP2J2 a mechanizmami nezávislými od CYP. Oxidačná degradácia morfolínovej časti a hydrolýza amidových väzieb sú najvýznamnejšie miesta biotransformácie. Na základe výskumov in vitro je rivaroxaban substrátom transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a Bcrp (breast cancer resistance protein).
Nezmenený rivaroxaban je najdôležitejšia zložka v ľudskej plazme bez prítomnosti významných alebo
aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Rivaroxaban so systémovým klírensom asi 10 l/h možno klasifikovať ako liečivo s nízkym klírensom. Po intravenóznom podaní dávky 1 mg je eliminačný polčas asi 4,5 hodiny. Po perorálnom podaní je eliminácia limitovaná mierou absorpcie. Eliminácia rivaroxabanu z plazmy prebieha s terminálnymi polčasmi 5 až 9 hodín u mladých jedincov a
s terminálnymi polčasmi 11 až 13 hodín u starších pacientov.

Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie
Vo farmakokinetike a farmakodynamike neboli klinicky relevantné rozdiely medzi pacientmi mužského a ženského pohlavia.

Starší pacienti
Starší pacienti vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie s priemernými hodnotami AUC približne
1,5-násobne vyššími než mladší pacienti, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Rôzne váhové kategórie
Extrémy v telesnej hmotnosti (<50 kg alebo >120 kg) mali iba malý vplyv na koncentrácie rivaroxabanu v plazme (menej ako 25 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Medzietnické rozdiely
Vo farmakokinetike a farmakodynamike rivaroxabanu sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné
medzietnické rozdiely medzi pacientmi belochmi, afroameričanmi, hispáncami, japoncami alebo číňanmi.

Porucha funkcie pečene
Pacienti s cirhózou s miernou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový –Pughový typ
A) vykazovali iba malé zmeny vo farmakokinetike rivaroxabanu (v priemere 1,2-násobný nárast AUC
rivaroxabanu), takmer porovnateľné s ich spárovanou zdravou kontrolnou skupinou. U pacientov
s cirhózou so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový-Pughový typ B) bola priemerná AUC rivaroxabanu významne zvýšená 2,3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. AUC neviazaného rivaroxabanu sa zvýšila 2,6-násobne. Títo pacienti mali tiež zníženú renálnu elimináciu rivaroxabanu, podobne ako u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Inhibícia aktivity faktora Xa bola zvýšená 2,6-násobne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené
2,1-násobne. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli na rivaroxaban citlivejší, čo
viedlo k výraznejšiemu pomeru PK/PD medzi koncentráciou a PT.
Rivaroxaban je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou
a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým
typom B a C (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek
Ako sa stanovilo meraním klírensu kreatinínu, zvýšená expozícia rivaroxabanu korelovala so znížením renálnej funkcie. U jedincov s miernou (klírens kreatinínu 50-80 ml/min), stredne ťažkou (klírens
kreatinínu 30-49 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15-29 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli
plazmatické koncentrácie (AUC) rivaroxabanu zvýšené 1,4; 1,5 a 1,6-násobne. Zodpovedajúce zvýšenia farmakodynamických účinkov boli markantnejšie. U jedincov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek bola zvýšená celková inhibícia aktivity faktora Xa 1,5; 1,9

a 2,0-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 1,3; 2,2
a 2,4-násobne. K dispozícii nie sú údaje u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min.
V dôsledku vysokej väzbovosti rivaroxabanu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je
dialyzovateľný. U pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min sa použitie neodporúča. U pacientov s klírensom kreatinínu 15-29 ml/min sa má rivaroxaban používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientov
U pacientov užívajúcich 2,5 mg rivaroxabanu na prevenciu aterotrombotických príhod, u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom, v čase 2-4 h a približne 24 h po podaní dávky (čo predstavuje
zhruba maximálne a minimálne koncentrácie počas intervalu medzi dávkami) bol geometrický priemer
koncentrácií (90 % interval predikcie) 47 (13-123), respektíve 9,2 (4,4-18) mcg/l.

Farmakokinetický/farmakodynamický pomer
Farmakokinetický/farmakodynamický (PK/PD) pomer medzi plazmatickou koncentráciou rivaroxabanu a niektorými PD koncovými ukazovateľmi (inhibícia faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) sa skúmal po podaní širokého spektra dávok (5-30 mg dvakrát denne). Pomer medzi koncentráciou rivaroxabanu a aktivitou faktora Xa bol najlepšie opísaný modelom Emax. PT lineárny intercepčný model spravidla opisuje údaje lepšie. V závislosti od rôznych použitých reagencií na PT sa krivka výrazne odlišovala. Keď sa použil na PT Neoplastín, východisková hodnota PT bola asi 13 s a krivka bola okolo 3 až 4 s/(100 mcg/l). Výsledky analýz PK/PD vo fáze II a III boli zhodné s údajmi zistenými u zdravých jedincov.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich do 18 rokov nebola stanovená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických skúšaní bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podávaní, fototoxicity, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a juvenilnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Účinky, ktoré sa pozorovali v skúšaniach toxicity po opakovanom podaní boli zväčša v dôsledku zvýšenej farmakodynamickej aktivity rivaroxabanu. Pri klinicky relevantných hladinách expozície sa
u potkanov pozorovali zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
Na potkanoch sa nepozorovali žiadne vplyvy na fertilitu samcov a samíc. Skúšania na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu súvisiacu s farmakologickým mechanizmom účinku rivaroxabanu (napr.
krvácavé komplikácie). Pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách sa pozorovala embryofetálna toxicita (postimplantačná strata, oneskorená/pokročilá osifikácia, viacnásobné svetlé bodky na pečeni) a zvýšený výskyt zvyčajných malformácií, ako aj zmeny na placente. V prenatálnom a postnatálnom skúšaní u potkanov sa pozorovala znížená životaschopnosť potomkov pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
monohydrát laktózy kroskarmelóza sodná (E468)

laurylsíran sodný (E478)
hypromelóza 2910 (nominálna viskozita 5.1 mPa.S) (E464)
mikrokryštalická celulóza (E460)
koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551)

stearát horečnatý (E572)

Filmový obal tablety:
makrogol 4000 (E1521)
hypromelóza 2910 (nominálna viskozita 5.1 mPa.S) (E464)
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné PVC/hliníkové blistre v škatuľkách s obsahom 28, 56, 98 100, 168 alebo 196 filmom obalených tabliet alebo perforované jednodávkové blistre s obsahom 10x1 alebo 100x1 tableta. HDPE fľaštička uzavretá bielym nepriehľadným bezpečnostným polypropylénovým uzáverom
s indukčným tesnením. Veľkosť balenia po 30 alebo 90 filmom obalených tabliet.
HDPE fľaštička uzavretá bielym nepriehľadným závitovým polypropylénovým skrutkovým uzáverom
s indukčným tesnením. Veľkosť balenia po 500 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tablety rivaroxabanu sa môžu rozdrviť a rozmiešať v 50 ml vody a podať nasogastrickou alebo gastrickou sondou po tom, ako je potvrdene správne umiestnenie sondy v žalúdku. Vzhľadom na to, že absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta jeho uvoľnenia, nepodávajte rivaroxaban distálne od žalúdka, nakoľko to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabanu. Po podaní rozdrvených tabliet rivaroxabanu v dávke 15 mg alebo 20 mg ihneď nasleduje podanie umelej výživy. Podanie umelej výživy nie je nutné po podaní tabliet v dávke 2,5 mg alebo 10 mg.
Rozdrvené tablety rivaroxabanu sú stabilné vo vode a jablčnom pyré po dobu až 4 hodín. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039
Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1488/001-011

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Rivaroxaban Accord 10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg rivaroxabanu. Pomocná látka soznámymúčinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 27,90 mg laktózy (ako monohydrát), pozri časť 4.4.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Svetloružové až takmer ružové okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety o priemere približne 6,00
mm s označením „IL1“ na jednej strane a bez označenia na strane druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia venózneho tromboembolizmu (VTE) u dospelých pacientov, ktorí absolvovali efektívny
chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu.

Liečba hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) a prevencia rekurencie DVT a PE
u dospelých (pozri časť 4.4. pre hemodynamicky nestabilných pacientov s PE).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich efektívny chirurgický výkon na nahradenie
bedrového alebo kolenného kĺbu
Odporúčaná dávka je 10 mg rivaroxabanu, ktorá sa užíva perorálne jedenkrát denne. Začiatočná dávka sa má užiť 6 až 10 hodín po chirurgickom výkone za predpokladu, že sa potvrdila hemostáza.

Dĺžka liečby závisí od individuálneho rizika venózneho tromboembolizmu u pacienta, ktoré je dané
typom ortopedického chirurgického výkonu.
Pre pacientov, ktorí absolvovali veľký chirurgický výkon na bedrovom kĺbe, sa odporúča dĺžka liečby
5 týždňov.
Pre pacientov, ktorí absolvovali veľký chirurgický výkon na kolennom kĺbe, sa odporúča dĺžka liečby
2 týždne.

Ak dôjde k vynechaniu dávky pacient má ihneď užiť Rivaroxaban Accord a potom na nasledujúci deň pokračovať s užívaním raz denne tak ako predtým.

Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurencie DVT a PE
Odporúčaná dávka na začiatočnú liečbu akútnej DVT alebo PE je 15 mg dvakrát denne počas prvých troch týždňov, potom pokračuje liečba a prevencia rekurencie DVT a PE 20 mg jedenkrát denne.

U pacientov s DVT alebo PE vyprovokovanou významnými prechodnými rizikovými faktormi (t. j. nedávnou vážnejšou operáciou alebo traumou) sa má zvážiť krátkodobá liečba (najmenej 3-mesačná). Dlhodobejšia liečba sa má zvážiť u pacientov s vyprovokovanou DVT alebo PE nesúvisiacou
s významnými prechodnými rizikovými faktormi, nevyprovokovanou DVT alebo PE alebo
rekurentnou DVT alebo PE v anamnéze.

Ak je indikovaná dlhodobá prevencia rekurencie DVT a PE (po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE), odporúčaná dávka je 10 mg jedenkrát denne. U pacientov, u ktorých sa riziko rekurencie DVT alebo PE považuje za vysoké, ako sú pacienti s komplikovanými komorbiditami, alebo u ktorých sa vyvinula rekurencia DVT alebo PE pri dlhodobej prevencii s liekom Rivaroxaban Accord 10 mg jedenkrát denne, sa má zvážiť podávanie rivaroxabanu v dávke 20 mg jedenkrát denne.

Dĺžka liečby a výber dávky sa majú individualizovať po dôkladnom posúdení prínosu liečby a rizika
krvácania (pozri časť 4.4).

	Časové obdobie	Rozpis dávkovania	Celková denná dávka
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	1.–21. deň	15 mg dvakrát denne	30 mg
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	od 22. dňa	20 mg jedenkrát denne	20 mg
Prevencia rekurencie DVT a PE	po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE	10 mg jedenkrát denne alebo 20 mg jedenkrát denne	10 mg alebo 20 mg

Aby sa po 21. dni liečby zabezpečil prechod z dávky 15 mg na 20 mg, je k dispozícii 4-týždňové
balenie lieku Rivaroxaban Accord na úvodnú liečbu DVT/PE (pozri časť 6.5).

Ak sa vynechá dávka počas fázy liečby 15 mg dvakrát denne (1.-21. deň), pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Accord, aby sa zabezpečilo, že užil 30 mg rivaroxabanu denne. V takomto prípade možno naraz užiť dve 15 mg tablety. Pacient má pokračovať pravidelným užívaním 15 mg dvakrát denne podľa odporúčania na nasledujúci deň.

Ak sa vynechá dávka, pacient má užiť Rivaroxaban Accord okamžite a potom pokračovať nasledujúci deň s užívaním jedenkrát denne ako predtým. V priebehu jedného dňa sa nemá užiť dvojnásobná dávka, ako náhrada vynechanej dávky.

Prestavenie z liečby antagonistami vitamínu K (VKA) na rivaroxaban
U pacientov, ktorí užívajú liek na DVT, PE a na prevenciu rekurencie, sa má liečba VKA ukončiť
a liečba liekom Rivaroxaban Accord sa má začať, keď je INR ≤2,5.

U pacientov, ktorí sú prestavení z liečby VKA na rivaroxaban, sa hodnoty Medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) po užití rivaroxabanu nepravdivo zvýšia. INR nie je vhodný na meranie antikoagulačnej aktivity rivaroxabanu, a preto sa nemá na tento účel využívať (pozri časť 4.5).

Prestavenie z liečby rivaroxabanom na antagonistov vitamínu K (VKA)
Počas prestavenia z liečby rivaroxabanom na VKA existuje možnosť nedostatočnej antikoagulácie. Počas prestavenia pacienta na iné antikoagulancium sa má zabezpečiť nepretržitá dostatočná
antikoagulácia. Treba upozorniť na to, že rivaroxaban môže prispievať ku zvýšeniu INR.
U pacientov, ktorí prechádzajú z liečby rivaroxabanom na VKA, sa má VKA podávať súbežne, až do INR ≥2,0. Počas prvých dvoch dní prestavovania liečby sa má používať štandardné začiatočné dávkovanie VKA, po ktorom má nasledovať dávkovanie VKA, ktoré sa riadi meraním INR. Počas obdobia, keď pacienti užívajú rivaroxaban aj VKA sa INR nemá merať skôr ako 24 hodín po predchádzajúcej dávke, ale pred nasledujúcou dávkou rivaroxabanu. Po vysadení lieku Rivaroxaban

Accord sa môže vykonať vhodné meranie INR najskôr 24 hodín po poslednej dávke (pozri časti 4.5 a
5.2).

Prestavenie z parenterálnych antikoagulancií na rivaroxaban
U pacientov súčasne užívajúcich parenterálne antikoagulancium ukončite podávanie parenterálneho
antikoagulancia a začnite liečbu rivaroxabanom 0 až 2 hodiny pred termínom, na ktorý pripadala ďalšia naplánovaná dávka parenterálneho lieku (napr. nízkomolekulárnych heparínov) alebo v čase ukončenia kontinuálne podávaného parenterálneho lieku (napr. intravenózneho nefrakcionovaného heparínu).

Prestavenie z liečby rivaroxaban na parenterálne antikoagulanciá
Prvú dávku parenterálneho antikoagulancia podajte v čase, keď sa mala podať nasledujúca dávka
rivaroxabanu.

Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Obmedzené klinické údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
15-29 ml/min) naznačujú, že sú signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie rivaroxabanu.
U týchto pacientov sa má preto Rivaroxaban Accord používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča
u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min (pozri časti 4.4 a 5.2).

- Na prevenciu VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu nie je u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 - 80 ml/min) alebo so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 - 49 ml/min) potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
- Na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurencie DVT a PE nie je u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min) potrebná žiadna úprava odporúčanej dávky (pozri časť 5.2).
- U pacientov so stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 - 49 ml/min) alebo ťažkou (klírens kreatinínu 15 - 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek: pacienti sa majú liečiť dávkou 15 mg
dvakrát denne počas prvých 3 týždňov. Potom, ak je odporúčaná dávka 20 mg jedenkrát denne,
sa má zvážiť zníženie dávky z 20 mg jedenkrát denne na 15 mg jedenkrát denne, ak vyhodnotené riziko krvácania u pacienta preváži riziko rekurencie DVT a PE. Odporúčanie pre použitie dávky 15 mg je založené na FK modelovaní a neskúmalo sa v tomto klinickom prostredí (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).
Pri odporúčanej dávke 10 mg jedenkrát denne nie je potrebná žiadna úprava odporúčanej dávky.

Porucha funkcie pečene
Rivaroxaban Accord je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene súvisiacim s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým
typom B a C (pozri časti 4.3 a 5.2).

Starší pacienti
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2)

Telesná hmotnosť
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2)

Pohlavie
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2)

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. K
dispozícii nie sú žiadne údaje. Preto sa Rivaroxaban Accord neodporúča používať u detí do 18 rokov.

Spôsob podávania
Rivaroxaban Accord je na perorálne použitie.

Tablety možno užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časti 4.5 a 5.2).

Pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety, sa môže tableta lieku Rivaroxaban Accord tesne pred
perorálnym podaním rozdrviť a rozmiešať vo vode alebo v jablčnom pyré.
Rozdrvená tableta lieku Rivaroxaban Accord sa môže taktiež podať gastrickou sondou po ubezpečení
sa o správnom umiestnení sondy. Rozdrvená tableta podávaná cez gastrickú sondu má byť rozmiešaná
v malom objeme vody a následne má byt podaná čistá voda (pozri časť 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívne klinicky významné krvácanie.
Zranenie alebo stav, ak sa považuje za významné riziko závažného krvácania. Môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, chrbtici alebo operáciu očí, nedávne intrakraniálne krvácanie, diagnostikované alebo suspektné varixy pažeráka, artériovenózne malformácie, vaskulárnu aneuryzmu alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne abnormality.

Súbežná liečba inými antikoagulanciami, napr. nefrakcionovaným heparínom (UFH), nízkomolekulárnymi heparínmi (enoxaparín, dalteparín, atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux, atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, dabigatran etexilát, apixaban, atď.) s výnimkou osobitných okolností pri prestavovaní antikagulačnej liečby (pozri čast 4.2) alebo pri podávaní UHF v
dávkach nevyhnutných na udržanie otvorených centrálnych žilových alebo arteriálnych katétrov (pozri
časť 4.5).

Ochorenie pečene súvisiace s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časť 5.2).

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súlade s praxou antikoagulačnej liečby sa počas liečby odporúča klinické sledovanie.

Riziko hemorágie
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách, u pacientov užívajúcich Rivaroxaban Accord treba pozorne
sledovať prejavy krvácania. Pri zvýšenom riziku krvácania sa odporúča zvýšená opatrnosť. Liečbu liekom Rivaroxaban Accord treba pri výskyte závažného krvácania prerušiť (pozri časť 4.9).

Počas dlhodobej liečby rivaroxabanom, v porovnaní s VKA liečbou, sa v klinických skúšaniach častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. A preto, okrem dostatočného klinického sledovania, je vhodné zvážiť vyšetrenie laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu zjavného krvácania.

Niektoré podskupiny pacientov, ako sa uvádza nižšie, majú zvýšené riziko krvácania. Takýchto pacientov treba starostlivo sledovať pre prejavy a príznaky komplikácií krvácania a anémie po začatí liečby (pozri časť 4.8). U pacientov, ktorým je na prevenciu VTE po elektívnom chirurgickom výkone na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu podávaný rivaroxaban, to možno vykonať
pravidelným lekárskym vyšetrením pacientov, dôkladným sledovaním drenáže chirurgickej rany a periodickým meraním hemoglobínu.
Akýkoľvek neobjasnený pokles hemoglobínu alebo tlaku krvi musí viesť k hľadaniu zdroja krvácania.

Hoci liečba rivaroxabanom nevyžaduje rutinné sledovanie expozície, hladiny rivaroxabanu môžno merať kalibrovanými kvantitatívnymi testami na prítomnosť anti-faktora Xa, čo môže byť užitočné vo výnimočných situáciách, kedy informácia o expozícií rivaroxabanu môže byť podkladom pre klinické rozhodnutie, napr. pri predávkovaní a neodkladnej operácii (pozri časti 5.1 a 5.2).

Poruchafunkcieobličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa môžu plazmatické koncentrácie rivaroxabanu signifikantne zvýšiť (v priemere o 1,6-násobok), čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. U pacientov s klírensom kreatinínu 15-29 ml/min sa má Rivaroxaban
Accord používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča u pacientov s klírensom kreatinínu
<15 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2).
U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-49 ml/min), ktorí súbežne užívajú iné lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie rivaroxabanu (pozri časť 4.5), sa má Rivaroxaban Accord používať s opatrnosťou.

Interakcie s inými liekmi
Použitie lieku Rivaroxaban Accord sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká (ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) alebo inhibítormi proteázy HIV (napr. ritonavir). Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp, a preto môžu zvýšiť
plazmatické koncentrácie rivaroxabanu na klinicky významnú úroveň (v priemere o 2,6-násobok), čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania (pozri časť 4.5).

Opatrnosť je nutná, ak sa pacienti súbežne liečia liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, ako sú nesteroidné antiflogistiká (NSA), kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibítory agregácie trombocytov alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI). U pacientov s rizikom vzniku ulcerózneho gastrointestinálneho ochorenia možno zvážiť vhodnú profylaktickú liečbu (pozri časť 4.5).

Iné rizikové faktory hemorágie
Tak ako iné antitrombotiká, užívanie rivaroxabanu sa neodporúča u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania, ako sú:
vrodené alebo získané krvácavé poruchy,
nekontrolovaná ťažká arteriálna hypertenzia,
iné gastrointestinálne ochorenie bez aktívnej ulcerácie, ktoré môže potenciálne viesť ku krvácavým
komplikáciám (napr. zápalové ochorenie čriev, ezofagitída, gastritída a gastroezofageálny reflux), vaskulárna retinopatia, bronchiektázia alebo krvácanie do pľúc v anamnéze.

Pacienti s protetickýmichlopňami
Rivaroxaban sa nemá používať na tromboprofylaxiu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transkatétrovú výmenu aortálnej chlopne (transcatheter aortic valve replacement – TAVR).
U pacientov s protetickými srdcovými chlopňami sa bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu neskúmala.
Preto nie sú žiadne údaje, ktoré by podporovali, že v tejto skupine pacientov rivaroxaban poskytuje
adekvátnu antikoaguláciu. U týchto pacientov sa liečba liekom Rivaroxaban Accord neodporúča.

Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom
Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC) vrátane rivaroxabanu/apixabanu/edoxabanu/dabigatranetexilátu sa neodporúčajú pacientom s trombózou v
anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú
trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2- glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.

Chirurgickývýkonprifraktúrebedrovéhokĺbu
Rivaroxaban sa v intervenčných klinických štúdiách na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti
u pacientov, ktorí absolvovali chirurgický výkon pri fraktúre bedrového kĺbu neskúmal.

H emodynamicky nestabilní pacienti s PE alebo pacienti, u ktorých sa vyžaduje trombolýza alebo
pľúcna embolektómia
Rivaroxaban Accord sa neodporúča ako alternatíva nefrakcionovaného heparínu u pacientov
s pľúcnou embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní alebo môžu vyžadovať trombolýzu alebo pľúcnu embolektómiu, pretože bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu sa v týchto klinických situáciách nestanovili.

Spinálna/epidurálna anestézia alebo punkcia
Ak sa vykoná neuroaxiálna anestézia (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálna/epidurálna
punkcia, u pacientov, ktorí sa liečia antitrombotikami na prevenciu tromboembolických komplikácií je
riziko vývoja epidurálnych alebo spinálnych hematómov, ktoré môžu viesť k dlhodobej alebo trvalej paralýze. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pooperačným použitím dočasne zavedených epidurálnych katétrov alebo súbežným použitím liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Riziko sa môže zvýšiť aj traumatickou alebo opakovanou epidurálnou alebo spinálnou punkciou. Pacienti majú byť často sledovaní na prípadný výskyt prejavov a príznakov neurologického poškodenia (napr. znížená citlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zistí zhoršenie neurologickej funkcie, je nevyhnutná bezodkladná diagnóza a liečba. Pred neuroaxiálnym výkonom má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorí majú dostať antikoagulačnú liečbu z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prospech voči riziku.
Aby sa znížilo možné riziko krvácania v súvislosti s podávaním rivaroxabanu pri neuroaxiálnej anestézii (spinálna/epidurálna) alebo spinálnej punkcii, je potrebné zohľadniť farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedenie alebo odstránenie epidurálneho katétra alebo lumbálnu punkciu je najlepšie vykonať vtedy, keď je predpokladaný antikoagulačný účinok rivaroxabanu nízky (pozri časť 5.2). Predtým, ako sa po poslednom podaní rivaroxabanu odstráni epidurálny katéter, musí uplynúť najmenej 18 hodín. Po odstránení katétra musí pred podaním ďalšej dávky rivaroxabanu uplynúť najmenej 6 hodín.
Ak sa vyskytne traumatická punkcia, podanie rivaroxabanu sa má oddialiť o 24 hodín.

Odporúčanédávkovaniepreda po invazívnych a chirurgických zákrokoch okrem elektívneho
chirurgickéhovýkonunanahradeniebedrovéhoalebokolennéhokĺbu
Ak je potrebný invazívny alebo chirurgický výkon, Rivaroxaban Accord 10 mg sa má vysadiť, ak je to
možné, minimálne 24 hodín pred výkonom a na základe klinického posúdenia lekára.
Ak výkon nemožno oddialiť, treba zhodnotiť zvýšené riziko krvácania voči naliehavosti výkonu. Po invazívnom alebo chirurgickom zákroku sa má čo najskôr obnoviť liečba liekom Rivaroxaban Accord za predpokladu, že to klinický stav dovolí a že podľa úsudku ošetrujúceho lekára bola preukázaná adekvátna hemostáza (pozri časť 5.2).

Starší pacienti
S rastúcim vekom sa môže zvyšovať riziko krvácania (pozri časť 5.2).

Kožné reakcie
Počas sledovania lieku po uvedení na trh boli v súvislosti s použitím rivaroxabanu hlásené závažné kožné reakcie, vrátane Stevensov-Johnsonovho syndrómu/toxickej epidermálnej nekrolýzy a DRESS syndrómu (pozri časť 4.8). Zdá sa, že pacienti majú najvyššie riziko týchto reakcií na začiatku liečby: nástup reakcie sa vo väčšine prípadov vyskytuje počas prvých týždňov liečby. Pri prvom výskyte závažnej kožnej vyrážky (napr. šírenie, zintenzívnenie a/alebo tvorba pľuzgierov) alebo akéhokoľvek iného prejavu precitlivenosti spojeného s léziami slizníc sa má rivaroxaban vysadiť.

Informácie o pomocných látkach
Rivaroxaban Accord obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek. Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory CYP3A4 a P-gp

Súbežné podávanie rivaroxabanu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne) alebo ritonavirom (600 mg dvakrát denne) viedlo k 2,6-násobnému/2,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,7-násobnému/1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax rivaroxabanu so signifikantnými zvýšeniami farmakodynamických účinkov, čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. Preto sa použitie rivaroxabanu neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká, ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol alebo inhibítormi proteázy HIV. Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.4).

U liečiv, ktoré silne inhibujú iba jednu z eliminačných dráh rivaroxabanu, či už CYP3A4 alebo P-gp, sa predpokladá zvýšenie plazmatických koncentrácií rivaroxabanu v menšom rozsahu.
Napríklad klaritromycín (500 mg dvakrát denne), ktorý sa považuje za silný inhibítor CYP3A4 a stredne silný inhibítor P-gp, viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu
a 1,4-násobnému zvýšeniu Cmax. Interakcia s klaritromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pacienti s poruchou funkcie obličiek: pozri časť 4.4).

Erytromycín (500 mg trikrát denne), ktorý stredne silno inhibuje CYP3A4 a P-gp, viedol
k 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakcia s erytromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná.
U osôb s miernou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu (500 mg trikrát denne)
k 1,8-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. U osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu k 2,0-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a
1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Účinok erytromycínu je aditívny k poruche funkcie obličiek. (pozri časť 4.4).

Flukonazol (400 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4, viedol k
1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax. Interakcia s flukonazolom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek pozri časť 4.4).

Vzhľadom na obmedzené klinické údaje s dronedarónom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podaniu s
rivaroxabanom.

Antikoagulanciá
Po kombinovanom podaní enoxaparínu (jednorazová dávka 40 mg) s rivaroxabanom (jednorazová dávka 10 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa bez akýchkoľvek ďalších účinkov na testy zrážavosti (PT, aPTT). Enoxaparín neovplyvnil farmakokinetiku rivaroxabanu.
Ak sa pacienti súbežne liečia akýmikoľvek inými antikoagulanciami, je v dôsledku zvýšeného rizika krvácania potrebná opatrnosť (pozri časti 4.3 a 4.4).

NSA/inhibítory agregácie trombocytov
Po súbežnom podaní rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxénu sa nepozorovalo klinicky významné
predĺženie času krvácania. No i napriek tomu sa môžu vyskytnúť jednotlivci s výraznejšou
farmakodynamickou odpoveďou.
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s 500 mg kyseliny acetylsalicylovej, klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali.
Klopidogrel (300 mg začiatočná dávka, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka 75 mg) neukázal
farmakokinetické interakcie s rivaroxabanom (15 mg), ale v podskupine pacientov sa pozorovalo významné predĺženie času krvácania, ktoré nekorelovalo s agregáciou trombocytov, hladinami receptora P-selektínu alebo GPIIb/IIIa.
Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia NSA (vrátane kyseliny acetylsalicylovej)
a inhibítormi agregácie trombocytov, pretože tieto lieky spravidla zvyšujú riziko krvácania (pozri
časť 4.4).

SSRI/SNRI
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách existuje možnosť, že v prípade súbežného používania so SSRI alebo SNRI budú pacienti v dôsledku ich hláseného účinku na trombocyty vystavení vyššiemu riziku krvácania. V klinickom programe s rivaroxabanom sa vo všetkých liečebných skupinách so súbežným užívaním pozorovali početne vyššie frekvencie výskytu závažného alebo nezávažného klinicky významného krvácania.

Warfarín
Prestavenie pacientov z liečby antagonistom vitamínu K warfarínom (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban
(20 mg) alebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarín (INR 2,0 až 3,0) zvýšilo PT/INR (Neoplastin) viac než aditívne (bolo možné pozorovať jednotlivé hodnoty INR až do 12), zatiaľ čo účinky na aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a potenciál endogénneho trombínu boli aditívne.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov rivaroxabanu počas obdobia prestavovania liečby, môže sa použiť aktivita anti-faktora Xa, PiCT a HepTest, pretože tieto vyšetrenia nie sú
ovplyvnené warfarínom. Na štvrtý deň po poslednej dávke warfarínu odrážajú všetky vyšetrenia
(zahŕňajúce PT, aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a ETP) iba účinok rivaroxabanu.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov warfarínu počas obdobia prestavovania liečby, možno použiť meranie INR pri Ctrough rivaroxabanu (24 hodín po predchádzajúcom užití rivaroxabanu), pretože v tomto časovom bode je toto vyšetrenie minimálne ovplyvnené rivaroxabanom.
Medzi warfarínom a rivaroxabanom sa nepozorovali žiadne farmakokinetické interakcie.

Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie rivaroxabanu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k približne
50 % zníženiu priemernej AUC rivaroxabanu s paralelnými zníženiami jeho farmakodynamických účinkov. Súbežné použitie rivaroxabanu s inými silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný(Hypericum perforatum)) môže tiež viesť
ku zníženiu plazmatických koncentrácií rivaroxabanu. Preto, ak sa u pacienta starostlivo nesledujú prejavy a príznaky trombózy, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných induktorov
CYP3A4.

Inésúbežnéliečby
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s midazolamom (substrát CYP3A4), digoxínom (substrát P-gp), atorvastatínom (substrát CYP3A4 a P-gp) alebo omeprazolom (inhibítor protónovej pumpy), klinicky
významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali. Rivaroxaban
neinhibuje ani neindukuje žiadne významné izoformy CYP, ako je CYP3A4. Klinicky významné interakcie s jedlom sa nepozorovali (pozri časť 4.2).

Laboratórne parametre
Parametre zrážavosti (napr. PT, aPTT, HepTest) sú ovplyvnené tak, ako sa predpokladá, podľa mechanizmu účinku rivaroxabanu (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu nebola u gravidných žien stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V dôsledku potenciálu reprodukčnej toxicity, rizika
vnútorného krvácania a dôkazu, že rivaroxaban prestupuje placentou, je rivaroxaban kontraindikovaný
počas gravidity (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby rivaroxabanom zabrániť otehotneniu.

Dojčenie
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu nebola u dojčiacich žien stanovená. Údaje na zvieratách
naznačujú, že sa rivaroxaban vylučuje do materského mlieka. Rivaroxaban je preto kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne špecifické skúšania s rivaroxabanom u ľudí na hodnotenie vplyvov na fertilitu.
V štúdii fertility na samcoch a samiciach potkanov sa žiadne účinky nepozorovali (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rivaroxaban má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Hlásili sa nežiaduce reakcie ako synkopa (frekvencia: menej časté) a závrat (frekvencia: časté) (pozri časť 4.8). Pacienti pociťujúci tieto nežiaduce reakcie nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľadbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť rivaroxabanu sa hodnotila v trinástich skúšaniach fázy III zahŕňajúcich 53 103 pacientov vystavených účinku rivaroxabanu (pozri Tabuľku 1).

Indikácia	Počet pacientov *	Celková denná dávka	Maximálna dĺžka liečby
Prevencia venózneho tromboembolizmu (VTE) u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu	6 097	10 mg	39 dní
Prevencia venózneho tromboembolizmu u pacientov s interným ochorením	3 997	10 mg	39 dní
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	6 790	1-21. deň: 30 mg 22. deň a nasledujúce: 20 mg po najmenej 6 mesiacoch: 10 mg alebo 20 mg	21 mesiacov
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení	7 750	20 mg	41 mesiacov
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní akútneho koronárneho syndrómu (ACS)	10 225	5 mg alebo 10 mg resp. spolu s ASA alebo s ASA a klopidogrelom alebo tiklopidínom	31 mesiacov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	18 244	5 mg spolu s ASA alebo 10 mg samostatne	47 mesiacov

Tabuľka 1: Počet sledovaných pacientov, celková denná dávka a maximálna dĺžka liečby v skúšaniach fázy III

*Pacienti vystavení minimálne jednej dávke rivaroxabanu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciani u pacientov užívajúcich rivaroxaban boli krvácania (pozri časť 4.4 a „Popis vybraných nežiaducich účinkov“ nižšie) (Tabuľka 2). Najčastejšie hlásenými krvácaniami boli epistaxa(4,5 %) a krvácanie do gastrointestinálneho traktu (3,8 %).

T abuľka 2: Frekvencia výskytu krvácania* a anémie u pacientov liečených rivaroxabanom
v rámci všetkých ukončených štúdií fázy III

I ndikácia	A kékoľvek krvácanie	A némia
Prevencia venózneho tromboembolizmu (VTE) u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu	6,8 % pacientov	5,9 % pacientov
Prevencia venózneho tromboembolizmu u pacientov s interným ochorením	12,6 % pacientov	2,1 % pacientov
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	23 % pacientov	1,6 % pacientov
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení	28 za 100 pacientorokov	2,5 za 100 pacientorokov
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní ACS	22 za 100 pacientorokov	1,4 za 100 pacientorokov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	6,7 za 100 pacientorokov	0,15 za 100 pacientorokov**

* Pri všetkých štúdiách s rivaroxabanom sa zhromažďujú, hlásia a posudzujú všetky krvácavé príhody.
** V štúdii COMPASS bol nízky výskyt anémie z dôvodu použitia selektívneho prístupu k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
Frekvencie nežiaducich účinkov hlásených pri rivaroxabanu sú zhrnuté nižšie v Tabuľke 3 podľa triedy orgánových systémov (podľa MedDRA) a podľa frekvencie.

Frekvencie sú definované ako:
veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10),
menej časté (≥1/1 000 až <1/100),
zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000),
veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme: z dostupných údajov.

Tabuľka 3: Všetky hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou u pacientov v skúšaniach fázy
III alebo po uvedení lieku na trh*

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi
z riedkavé

N eznáme

P oruchy krvi a lymfatického systému

Anémia (vrátane príslušných laboratórnych parametrov)

Trombocytóza (vrátane zvýšeného počtu trombocytov)A, trombocytopénia

P oruchy imunitného systému

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi
z riedkavé

N eznáme

Alergická reakcia, alergická dermatitída, angioedém
a alergický edém
Poruchy nervového systému
Závrat, bolesť hlavy Cerebrálna a intrakraniálna hemorágia, synkopa

Anafylaktické reakcie, vrátane anafylaktického šoku

P oruchy oka Krvácanie do oka (vrátane konjunktiválnej hemorágie)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Tachykardia
Poruchy ciev
Hypotenzia, hematóm
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Krvácanie z nosa, hemoptýza
Poruchy gastrointestinálneho traktu

Krvácanie z ďasien, krvácanie do gastrointestinálneho traktu (vrátane krvácania z konečníka),
bolesť brucha a bolesť v
gastrointestinálnom trakte, dyspepsia, nauzea, zápchaA, hnačka, vracanieA

Sucho v ústach

P oruchy pečene a žlčových ciest
Zvýšené transaminázy Porucha funkcie pečene, zvýšený bilirubín, zvýšená alkalická
forfatázaA v krvi,
zvýšená GGTA

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Žltačka, zvýšený konjugovaný bilirubín (so súčasným zvýšením ALT alebo bez neho), cholestáza, hepatitída (vrátane hepatocelulárneho poškodenia)

Pruritus (vrátane menej častých prípadov generalizovaného pruritu), vyrážka, ekchymóza, krvácanie do kože a podkožné krvácanie

Žihľavka Stevensov- Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, DRESS syndróm

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi
z riedkavé

N eznáme

Bolesť v končatináchA Hemartróza Svalová hemorágia Syndróm kompartmentu
sekundárne po krvácaní

P oruchy obličiek a močových ciest
Krvácanie do urogenitálneho traktu (vrátane hematúrie a menorágieB), porucha funkcie obličiek (vrátane zvýšeného kreatinínu v krvi, zvýšenej močoviny v krvi)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zlyhanie obličiek/akútne renálne zlyhanie, ktoré vznikne sekundárne po krvácaní dostatočne silnom na vyvolanie hypoperfúzie

HorúčkaA, periférny edém, znížená celková sila a energia (vrátane
únavy a asténie)

Pocit nepohody (vrátane malátnosti)

Lokalizovaný edémA

L aboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšená LDHA, zvýšená lipázaA, zvýšená amylázaA
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Postprocedurálna hemorágia (vrátane pooperačnej anémie a hemorágie z rany), kontúzia, mokvanie ranyA

Cievne pseudoaneuryzmyC

ovplyvňujúcou hemostázu (pozri Riziko hemorágie v časti 4.4). Menštruačné krvácanie môže byť silnejšie a/alebo predĺžené. Krvácavé komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo neobjasnený opuch, dyspnoe a neobjasnený šok. V niektorých prípadoch sa ako následok anémie pozorovali príznaky srdcovej ischémie, ako je bolesť na hrudi alebo angina pectoris. Z dôvodu hypoperfúzie sa po rivaroxabane hlásili známe sekundárne závažné krvácavé komplikácie, ako je syndróm kompartmentu a zlyhanie obličiek. Možnosť hemorágie sa má preto zvážiť pri hodnotení stavu pacienta, ktorý dostáva ktorúkoľvek antikoagulačnú liečbu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásili sa zriedkavé prípady predávkovania až do 600 mg bez krvácavých komplikácií alebo iných nežiaducich účinkov. Z dôvodu obmedzenej absorpcie sa pri supraterapeutických dávkach 50 mg rivaroxabanu alebo vyšších očakáva maximálny účinok bez ďalšieho zvyšovania priemernej plazmatickej expozície.
Dostupná je špecifická reverzná látka (andexanet alfa) antagonizujúca farmakodynamický účinok
rivaroxabanu (pozri Súhrn charakteristických vlastností pre andexanet alfa).
V prípade predávkovania rivaroxabanom možno zvážiť použitie aktívneho uhlia na zníženie absorpcie.

Manažment krvácania
Ak u pacienta, ktorý užíva rivaroxaban nastane krvácavá komplikácia, nasledujúce podanie dávky rivaroxabanu sa má posunúť alebo sa má prerušiť liečba, podľa toho, čo je vhodnejšie. Rivaroxaban má polčas približne 5 až 13 hodín (pozri časť 5.2). Manažment má byť individuálny podľa závažnosti a lokalizácie krvácania. Ak je to potrebné, má sa použiť vhodná symptomatická liečba, ako je mechanická kompresia (napr. pri silnom krvácaní z nosa), chirurgická hemostáza s postupmi na kontrolu krvácania, náhrada tekutín a hemodynamická podpora, krvné prípravky (erytrocytárnej masy alebo čerstvá zmrazená plazma, v závislosti od pridruženej anémie alebo koagulopatie) alebo trombocyty.
Ak krvácanie nemožno kontrolovať vyššie uvedenými opatreniami, možno zvážiť buď podanie
špecifickej reverznej látky inhibítora faktora XA (andexanet alfa), ktorá antagonizuje farmakodynamický účinok rivaroxabanu alebo špecifickej prokoagulačnej reverznej látky, ako je koncentrát protrombínového komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombínového komplexu (APCC) alebo rekombinantný faktor VIIa (r-FVIIa). V súčasnosti sú však veľmi obmedzené klinické skúsenosti s použitím týchto liekov u pacientov, ktorí užívajú rivaroxaban. Odporúčania sa zakladajú aj na obmedzených predklinických údajoch. Možno zvážiť opakované podávanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšovania krvácania. V prípade závažného krvácania je podľa možnosti potrebné zvážiť konzultáciu s miestnym odborníkom na koaguláciu (pozri časť 5.1).

Nepredpokladá sa, že by protamíniumsulfát a vitamín K ovplyvňovali antikoagulačnú aktivitu rivaroxabanu. U jedincov užívajúcich rivaroxaban sú len obmedzené skúsenosti s používaním kyseliny tranexamovej a nie sú žiadne skúsenosti s kyselinou aminokaprónovou a aprotinínom. Neexistujú žiadne vedecké zdôvodnenia prínosu ani skúsenosti s použitím systémového hemostatika
desmopresínu u jedincov užívajúcich rivaroxaban. V dôsledku vysokej väzbovosti rivoroxabanu na
plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF01

Mechanizmus účinku
Rivaroxaban je vysoko selektívny priamy inhibítor faktora Xa s perorálnou biologickou dostupnosťou.
Inhibíciou faktora Xa sa preruší vnútorná a vonkajšia cesta kaskády zrážania krvi, čím sa inhibuje
tvorba trombínu aj vznik trombu. Rivaroxaban neinhibuje trombín (aktivovaný faktor II) a nedokázali
sa žiadne účinky na trombocyty.

Farmakodynamickéúčinky
U ľudí sa pozorovala inhibícia aktivity faktora Xa závislá od dávky. Rivaroxaban ovplyvňuje protrombínový čas (PT) spôsobom závislým od dávky v značnej korelácii s plazmatickými koncentráciami (r hodnota sa rovná 0,98), ak sa na analýzu použije Neoplastin. Iné reagenciá by poskytli odlišné výsledky. Hodnota PT sa má vyjadriť v sekundách, pretože INR (Medzinárodný normalizovaný pomer) je kalibrovaný a validovaný len pre kumaríny a nie je možné ho použiť pre žiadne iné antikoagulancium. U pacientov, ktorí absolvovali veľký ortopedický chirurgický výkon,
5/95 percentilov malo PT (Neoplastin) v rozsahu od 13 do 25 s (východiskové hodnoty pred
chirurgickým výkonom 12 až 15 s), 2–4 hodiny po užití tablety (t.j. v čase maximálneho účinku).
V klinickom farmakologickom skúšaní na reverziu farmakodynamiky rivaroxabanu boli u dospelých
zdravých osôb (n=22) hodnotené účinky jednorázových dávok (50 IU/kg) u dvoch rozdielnych typov koncentrátov protrombínového komplexu (PCC), trojfaktorového PCC (Faktory II, IX a X)
a štvorfaktorového PCC (Faktory II, VII,IX a X). Trojfaktorový PCC znižoval stredné hodnoty PT
Neoplastínu o približne 1 sekundu počas 30 minút v porovnaní so znížením o približne 3,5 sekundy pozorovaným u štvorfaktorového PCC. Naopak, celkový vplyv na reverzné zmeny tvorby endogénneho trombínu bol výraznejší a rýchlejší u trojfaktorového PCC ako u štvorfaktorového PCC (pozri časť 4.9).
Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) a HepTest sú tiež predĺžené v závislosti od dávky,
avšak sa neodporúčajú na hodnotenie farmakodynamického účinku rivaroxabanu. Počas liečby rivaroxabanom nie je potrebné v bežnej klinickej praxi monitorovať parametre zrážavosti. Avšak, ak je to klinicky indikované, hladiny rivaroxabanu možno zmerať pomocou kalibrovaných kvantitatívnych testov pre anti-faktor Xa (pozri časť 5.2).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie
bedrového alebo kolenného kĺbu
Klinický program rivaroxabanu bol navrhnutý na demonštráciu účinnosti rivaroxabanu v prevencii
VTE, t.j. proximálnej a distálnej hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcneho embolizmu (PE)
u pacientov, ktorí absolvovali veľký ortopedický chirurgický výkon na dolných končatinách. Viac ako
9 500 pacientov (7 050 s úplnou náhradou bedrového kĺbu a 2 531 s úplnou náhradou kolenného kĺbu)
sa sledovalo v kontrolovaných randomizovaných dvojito zaslepených klinických skúšaniach vo fáze
III programu RECORD.
Porovnávalo sa podanie rivaroxabanu 10 mg jedenkrát denne (od), ktoré nezačalo skôr ako 6 hodín po operácií, so 40 mg enoxaparínu jedenkrát denne, so začiatočným podaním 12 hodín pred operáciou.
Vo všetkých troch skúšaniach vo fáze III (pozri Tabuľku 4) rivaroxaban signifikantne znižoval
celkový počet VTE (akákoľvek venograficky detekovaná alebo symptomatická DVT, nefatálny PE a
úmrtie) a závažného VTE (proximálna DVT, nefatálny PE a úmrtie súvisiace s VTE), vopred špecifikovaných primárnych a významných sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti. Okrem toho vo všetkých troch skúšaniach bola miera symptomatického VTE (symptomatická DVT, nefatálny PE, úmrtie súvisiace s VTE) nižšia u pacientov liečených rivaroxabanom v porovnaní s pacientmi liečenými enoxaparínom.
Hlavný koncový ukazovateľ bezpečnosti, rozsiahle krvácanie, vykazoval porovnateľný výskyt
u pacientov liečených 10 mg rivaroxabanu v porovnaní so 40 mg enoxaparínu.

T abuľka 4: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z klinických skúšaní vo fáze III

	RECORD 1	RECORD 2	RECORD 3
Populácia v skúšaní	4 541 pacientov, ktorí absolvovali chirurgický výkon na úplnú náhradu bedrového kĺbu	2 509 pacientov, ktorí absolvovali chirurgický výkon na úplnú náhradu bedrového kĺbu	2 531 pacientov, ktorí absolvovali chirurgický výkon na úplnú náhradu kolenného kĺbu
Terapuetická dávka a dĺžka liečby po chirurgickom výkone	Rivaroxaban Enoxaparín p 10 mg 40 mg jedenkrát jedenkrát denne denne 35±4 dni 35±4 dni	Rivaroxaban Enoxaparín p 10 mg 40 mg jedenkrát jedenkrát denne denne 35±4 dni 12±2 dni	Rivaroxaban Enoxaparín p 10 mg 40 mg jedenkrát jedenkrát denne denne 12±2 dni 12±2 dni
Celkový VTE	18 (1,1 %) 58 <0,001 (3,7 %)	17 (2,0 %) 81 (9,3 %) <0,001	79 (9,6 %) 166 <0,001 (18,9 %)
Veľký VTE	4 (0,2 %) 33 <0,001 (2,0 %)	6 (0,6 %) 49 (5,1 %) <0,001	9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,01
Symptomatický VTE	6 (0,4 %) 11 (0,7 %)	3 (0,4 %) 15 (1,7 %)	8 (1,0 %) 24 (2,7 %)
Rozsiahle krvácania	6 (0,3 %) 2 (0,1 %)	1 (0,1 %) 1 (0,1 %)	7 (0,6 %) 6 (0,5 %)

Analýza zhrnutých výsledkov z klinických štúdií fázy III potvrdila údaje získané v jednotlivých
skúšaniach ohľadom zníženia celkového počtu VTE, závažných VTE a symptomatických VTE
s 10 mg rivaroxabanu jedenkrát denne v porovnaní so 40 mg enoxaparínu jedenkrát denne.

Okrem fázy III programu RECORD sa po uvedení lieku na trh uskutočnilo aj otvorené neintervenčné klinické skúšanie (XAMOS) u 17 413 pacientov, ktorí podstúpili veľký ortopedický chirurgický výkon na bedrovom alebo kolennom kĺbe, na porovnanie rivaroxabanu s inou farmakologickou tromboprofylaxiou (štandardnou liečbou) v reálnej praxi. Symptomatický VTE sa vyskytol u 57 pacientov (0,6 %) v skupine s rivaroxabanom (n=8 778) a u 88 pacientov (1,0 %) v skupine so štandardnou liečbou (n=8 635; HR 0,63, 95 % CI 0,43-0,91; populácia pre hodnotenie bezpečnosti). Závažné krvácanie sa vyskytlo u 35 pacientov (0,4 %) v skupine s rivaroxabanom a u 29 pacientov
(0,3 %) v skupine so štandardnou liečbou (HR 1,10, 95 % CI 0,6-1,80). Výsledky boli preto konzistentné s výsledkami pivotného randomizovaného klinického skúšania.

Liečba DVT, PE a prevencia rekurencie DVT a PE
Klinický program rivaroxabanu bol navrhnutý na preukázanie účinnosti rivaroxabanu pri začiatočnej
a pokračujúcej liečbe akútnej DVT a PE a prevencii rekurencie.
Celkovo sa skúmalo viac ako 12 800 pacientov v štyroch randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a naviac sa realizovala preddefinovaná súhrnná analýza výsledkov Einstein DVT a Einstein PE skúšaní. Celková kombinovaná dĺžka liečby vo všetkých skúšaniach bola až 21 mesiacov.

V skúšaní Einstein DVT sa skúmalo 3 449 pacientov s akútnou DVT na liečbu DVT a na prevenciu rekurencie DVT a PE (pacienti, ktorí mali symptomatickú PE boli zo skúšania vyradení). Dĺžka liečby bola 3, 6 alebo 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim.
Na začiatočnú 3-týždňovú liečbu akútnej DVT sa podávalo 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne. Potom
nasledovalo 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne.

V skúšaní Einstein PE sa skúmalo 4 832 pacientov s akútnou PE na liečbu PE a na prevenciu rekurencie DVT a PE. Dĺžka liečby bola 3, 6 alebo 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim.
Ako úvodná liečba akútnej PE sa počas troch týždňov podávalo 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne.
Potom nasledovalo podávanie 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne.

V oboch skúšaniach Einstein DVT a Einstein PE porovnávajúci liečebný režim pozostával
z enoxaparínu, ktorý sa podával minimálne 5 dní v kombinácii s liečbou antagonistom vitamínu K,
pokiaľ sa nedosiahlo terapeutické rozmedzie PT/INR (≥2,0). Liečba pokračovala antagonistom

vitamínu K, ktorého dávka sa upravila tak, aby sa udržali hodnoty PT/INR v terapeutickom rozmedzí
2,0 až 3,0.

V skúšaní Einstein Extension sa skúmalo 1 197 pacientov s DVT alebo PE na prevenciu rekurencie DVT a PE. Dĺžka liečby bola predĺžená o dobu ďalších 6 alebo 12 mesiacov u pacientov, ktorí podstúpili 6 až 12 mesiacov liečby VTE v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim. Rivaroxaban v dávke 20 mg jedenkrát denne sa porovnával s placebom.

V skúšaniach Einstein DVT, PE a Extension sa použili rovnaké preddefinované primárne a sekundárne ukazovatele účinnosti. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia. Sekundárny ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako kompozitná rekurencia DVT, PE nekončiaca smrťou
a mortalita zo všetkých príčin.

V skúšaní Einstein Choice sa u 3 396 pacientov s potvrdenou symptomatickou DVT a/alebo PE, ktorí ukončili 6-12-mesačnú antikoagulačnú liečbu, skúmala prevencia PE končiaca smrťou alebo symptomatická rekurencia DVT alebo PE bez úmrtia. Pacienti s indikáciou pokračujúcej antikoagulačnej liečby s terapeutickými dávkami boli zo skúšania vyradení. Dĺžka liečby bola maximálne 12 mesiacov v závislosti od individuálneho dátumu randomizácie (medián: 351 dní). Rivaroxaban v dávke 20 mg jedenkrát denne a rivaroxaban v dávke 10 mg jedenkrát denne sa porovnávali so 100 mg kyseliny acetylsalicylovej jedenkrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná
rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia.
V DVT skúšaní Einstein (pozri Tabuľku 5) rivaroxaban preukázal noninferioritu voči enoxaparínu/VKA v primárnom ukazovateli účinnosti (p <0,0001 (test noninferiority); pomer rizík (Hazard Ratio – HR): 0,680 (0,443 až 1,042), p=0,076 (test superiority)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa uvádzal v prospech rivaroxabanu s HR 0,67 ((95 % CI=0,47-0,95), nominálna hodnota p=0,027). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozpätia priemerne 60,3 % času pre priemerné trvanie liečby
189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % času v skupinách so zámerom terapie na 3, 6 a 12 mesiacov.
V enoxaparín/VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemerného TTR daného centra (čas v cieľovom INR rozpätí 2,0-3,0) v rovnako veľkých terciloch a výskytom rekurentnej VTE (P=0,932 na interakciu). V rámci najvyššieho tercilu podľa centier bol HR pri rivaroxabane v porovnaní s warfarínom 0,69 (95 % CI: 0,35-1,35).

Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažných alebo klinicky významných nezávažných krvácavých príhod), ako aj sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) boli v oboch liečebných skupinách podobné.

Populácia v skúšaní	3 449 pacientov so symptomatickou akútnou hlbokou žilovou trombózou
Dávka pri liečbe a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 731	enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 718
Symptomatický rekurentný VTE*	36 (2,1 %)	51 (3,0 %)
Symptomatická rekurentná PE	20 (1,2 %)	18 (1,0 %)
Symptomatická rekurentná DVT	14 (0,8 %)	28 (1,6 %)
Symptomatická PE a DVT	1 (0,1 %)	0
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	4 (0,2 %)	6 (0,3 %)

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein DVT fázy III

Populácia v skúšaní	3 449 pacientov so symptomatickou akútnou hlbokou žilovou trombózou
Dávka pri liečbe a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 731	enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 718
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	139 (8,1 %)	138 (8,1 %)
Závažné krvácavé príhody	14 (0,8 %)	20 (1,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát
denne
b) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím, po ktorom nasledoval VKA
* p < 0,0001 (noninferiorita s vopred určeným HR 2,0); pomer rizík: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiorita)

V skúšaní Einstein PE (pozri Tabuľku 6) rivaroxaban preukázal noninferioritu voči enoxaparínu/VKA v primárnom ukazovateli účinnosti (p=0,0026 (test noninferiority); HR: 1,123 (0,749-1,684)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa zaznamenal v HR 0,849 ((95 % CI: 0,633-1,139), nominálna hodnota p=0,275). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozpätia v priemere 63 % času pri priemernom trvaní liečby 215 dní a 57 %, 62 %, a 65 % času v skupinách so zámerom dĺžky liečby 3, 6,
a 12 mesiacov. V enoxaparín/VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou
priemerného TTR daného centra (čas v cieľovom INR rozpätí 2,0-3,0) v rovnako veľkých terciloch a výskytom rekurentnej VTE (p=0,082 pre interakciu). V rámci najvyššieho tercilu podľa podľa centier bol HR pri rivaroxabane v porovnaní s warfarínom 0,642 (95 % IS: 0,277-1,484).

Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažných alebo klinicky významných nezávažných krvácavých príhod) bola mierne nižšia v skupine liečenej rivaroxabanom (10,3 % (249/2412)) ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (11,4 % (274/2405)). Incidencia sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bola nižšia v skupine liečenej rivaroxabanom (1,1 % (26/2412)) ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (2,2 % (52/2405)) s HR
0,493 (95 % CI: 0,308 - 0,789).

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein PE fázy III

Populácia v skúšaní	4 832 pacientov so symptomatickou akútnou pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 419	enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 413
Symptomatický rekurentný VTE*	50 (2,1 %)	44 (1,8 %)
Symptomatická rekurentná PE	23 (1,0%)	20 (0,8 %)
Symptomatická rekurentná DVT	18 (0,7 %)	17 (0,7 %)
Symptomatická PE a DVT	0	2 (<0,1%)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	11 (0,5 %)	7 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	249 (10,3 %)	274 (11,4 %)
Závažné krvácavé príhody	26 (1,1 %)	52 (2,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne b) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím, po ktorom nasledoval VKA
* p < 0,0026 (noninferiorita s vopred určeným HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 - 1,684)

Vykonala sa vopred určená spoločná analýza výsledkov skúšaní Einstein DVT a PE (pozri Tabuľku 7).

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti zo spoločnej analýzy Einstein DVT a Einstein PE
fázy III

Populácia v skúšaní	8 281 pacientov s akútnou symptomatickou hlbokou žilovou trombózou a pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 150	enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 131
Symptomatický rekurentný VTE*	86 (2,1 %)	95 (2,3 %)
Symptomatická rekurentná PE	43 (1,0%)	38 (0,9 %)
Symptomatická rekurentná DVT	32 (0,8 %)	45 (1,1 %)
Symptomatická PE a DVT	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	15 (0,4 %)	13 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	388 (9,4 %)	412 (10,0 %)
Závažné krvácavé príhody	40 (1,0 %)	72 (1,7 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne b) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím, po ktorom nasledoval VKA

* p <0,0001 (noninferiorita s vopred určeným HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 - 1,186)

Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti a závažné krvácavé príhody)
súhrnnej analýzy sa hlásil s HR 0,771 ((95 % CI: 0,614 - 0,967), nominálna hodnota p=0,0244).

V skúšaní Einstein Extension (pozri Tabuľku 8) bol rivaroxaban superiórny voči placebu v primárnych a sekundárnych ukazovateľoch účinnosti. Pri primárnom ukazovateli bezpečnosti (závažných krvácavých príhodách) bol nevýznamný numericky vyšší pomer incidencie u pacientov liečených rivaroxabanom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom. Sekundárny ukazovateľ bezpečnosti (závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody) ukázal vyšší výskyt u pacientov liečených rivaroxabanom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom.

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Extension fázy III

Populácia v skúšaní	1 197 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe a prevencii rekurencie venózneho tromboembolizmu
Dávky a dĺžka liečby	Rivaroxabana 6 alebo 12 mesiacov N=602	placebo 6 alebo 12 mesiacov N=594
Symptomatický rekurentný VTE*	8 (1,3 %)	42 (7,1 %)
Symptomatická rekurentná PE	2 (0,3%)	13 (2,2 %)
Symptomatická rekurentná DVT	5 (0,8 %)	31 (5,2 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	1 (0,2 %)	1 (0,2 %)
Závažné krvácavé príhody	4 (0,7 %)	0 (0,0 %)
Klinicky význammé nezávažné krvácavé príhody	32 (5,4 %)	7 (1,2 %)

a) Rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne
* p <0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087 - 0,393)

V skúšaní Einstein Choice (pozri Tabuľku 9) bol rivaroxaban v dávke 20 mg aj 10 mg superiórny vo vzťahu k 100 mg kyseliny acetylsalicylovej v primárnom ukazovateli účinnosti. Hlavný ukazovateľ bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bol u pacientov liečených rivaroxabanom 20 mg a 10 mg jedenkrát denne v porovnaní so 100 mg kyseliny acetylsalicylovej podobný.

T abuľka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Choice fázy III

Populácia v skúšaní	3 396 pacientov, ktorí pokračovali v prevencii rekurencie venózneho tromboembolizmu
Dávka liečby	Rivaroxaban v dávke 20 mg OD N=1 107	Rivaroxaban v dávke 10 mg OD N=1 127	ASA 100 mg OD N=1 131
Medián trvania liečby [medzikvartilový rozsah]	349 [189 - 362] dní	353 [190 - 362] dní	350 [186 - 362] dní
Symptomatický rekurentný VTE	17 (1,5 %)*	13 (1,2 %)**	50 (4,4 %)
Symptomatická rekurentná PE	6 (0,5 %)	6 (0,5 %)	19 (1,7 %)
Symptomatická rekurentná DVT	9 (0,8 %)	8 (0,7 %)	30 (2,7 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	2 (0,2 %)	0	2 (0,2 %)
Symptomatický rekurentný VTE, MI, cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia nepostihujúca CNS	19 (1,7 %)	18 (1,6 %)	56 (5,0 %)
Závažné krvácavé príhody	6 (0,5 %)	5 (0,4 %)	3 (0,3 %)
Klinicky význammé nezávažné krvácavé príhody	30 (2,7 %)	22 (2,0 %)	20 (1,8 %)
Symptomatický rekurentný VTE alebo závažné krvácanie (čistý klinický prínos)	23 (2,1 %)+	17 (1,5 %)++	53 (4,7 %)

* p <0,001(superiorita) Rivaroxaban 20 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,34 (0,20 – 0,59)
** p <0,001 (superiority) Rivaroxaban 10 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,26 (0,14 – 0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,44 (0,27 – 0,71), p=0,0009 (nominálna hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,32 (0,18 – 0,55), p <0,0001 (nominálna
hodnota)

Okrem klinického skúšania fázy III EINSTEIN bolo uskutočnené prospektívne, neintervenčné,
otvorené, kohortové klinické skúšanie (XALIA) s centrálnym vyhodnocovaním sledovaných
ukazateľov zahŕňajúcich rekurentný VTE, závažné krvácanie a úmrtie. Zaradených bolo
5 142 pacientov s akútnou DVT za účelom posúdenia dlhodobej bezpečnosti rivaroxabanu
v porovnaní so štandardnou antikoagulačnou terapiou v klinickej praxi. Pomer závažného krvácania, rekurentného VTE a mortality zo všetkých príčin bol v skupine s rivaroxabanom 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %, v uvedenom poradí. Vo vstupných charakteristikách pacientov boli rozdiely, vrátane veku, výskytu nádorových ochorení a obličkovej nedostatočnosti. Napriek tomu, že na úpravu získaných východiskových rozdielov bola použitá vopred určená analýza so stratifikáciou podľa „propensity score“, reziduálne skresľujúce faktory môžu tieto výsledky ovplyvniť. Upravené HR porovnávajúce rivaroxaban a štandardnú liečbu boli pri závažnom krvácaní 0,77 (95 % CI 0,40-1,50), rekurentnom VTE 0,91 (95 % CI 0,54-1,54) a úmrtí zo všetkých príčin 0,51 (95 % CI 0,24-1,07).
Tieto pozorovania z klinickej praxe sú v súlade s potvrdeným bezpečnostným profilom pri tejto
indikácii.

Pacienti s vysokým rizikom trojito pozitívneho antifosfolipidového syndrómu
V randomizovanej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii sponzorovanej skúšajúcim
so zaslepeným záverečným posudzovaním bol rivaroxaban porovnávaný s warfarínom u pacientov
s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm a ktorí majú vysoké riziko výskytu tromboembolických udalostí (pacienti pozitívni na všetky 3 antifosfolipidové testy: lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I). Skúšanie bolo predčasne ukončené po zaradení 120 pacientov z dôvodu nárastu udalostí u pacientov v skupine s rivaroxabanom. Priemerná dĺžka klinického skúšania bola 569 dní. Randomizovaných bolo
59 pacientov na liečbu rivaroxabanom 20 mg (15 mg pre pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl)
<50 ml/min) a 61 pacientov na liečbu warfarínom (INR 2,0-3,0). Tromboembolické udalosti sa vyskytli u 12 % pacientov randomizovaných na liečbu rivaroxabanom (4 ischemické cievne mozgové
príhody a 3 infarkty myokardu). U pacientov randomizovaných na liečbu warfarínom neboli hlásené
žiadne udalosti. Silné krvácanie sa vyskytlo u 4 pacientov (7 %) v skupine s rivaroxabanom a u 2 pacientov (3 %) v skupine s warfarínom.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní pre referenčný
liek obsahujúci rivaroxaban v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich
na liečbu tromboembolických príhod. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní pre referenčný liek obsahujúci rivaroxaban vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich na prevenciu tromboembolických príhod(pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Rivaroxaban sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 2-4 hodiny po užití tablety.
Perorálna absorpcia rivaroxabanu je takmer úplná a perorálna biologická dostupnosť pri dávke 2,5 mg a 10 mg tablety je vysoká (80-100 %) bez ohľadu na stavy nalačno/nasýtenie. Pri 2,5 mg a 10 mg
dávke užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg sa
môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Farmakokinetika rivaroxabanu je približne lineárna až po asi
15 mg jedenkrát denne. Pri vyšších dávkach je absorpcia rivaroxabanu obmedzená disolúciou, so zvyšujúcou sa dávkou dochádza ku zníženej biologickej dostupnosti a zníženej miere absorpcie, čo je
výraznejšie v stave nalačno než v stave nasýtenia. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je stredne
veľká s interindividuálnou variabilitou (CV %) siahajúcou od 30 % do 40 %, s výnimkou dňa
chirurgického výkonu a dňa po ňom, keď je variabilita expozície vysoká (70 %).
Absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta jeho uvolnenia v gastrointestinálnom trakte. Keď sa granulát rivaroxaban uvolňoval v proximálnej časti tenkého čreva, bol pozorovaný 29% pokles AUC a 56%
pokles Cmax v porovnaní s hodnotami u tabliet. Expozícia sa ďalej zníži, keď sa rivaroxaban uvolní v distálnej časti tenkého čreva alebo vo vzostupnom tračníku. Preto sa treba vyhnúť tomu aby sa rivaroxaban uvolňoval distálne od žalúdka, nakoľko to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým
súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabanu.
Porovnávala sa biologická dostupnosť (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného perorálne, ako podrvené tablety rozmiešané v jablčnom pyré alebo rozsuspendované vo vode a podávané pomocou žalúdočnej sondy, s následne podaným tekutým jedlom v porovnaní s podaním celej tablety. Podľa predpokladu, na základe farmakokinetického profilu rivaroxabanu v závislosti od dávky, sa pravdepodobne výsledky tejto štúdie biologickej dostupnosti dajú aplikovať pri nižších dávkach rivaroxabanu.

Distribúcia
U ľudí je väzbovosť na plazmatické bielkoviny vysoká, približne 92 % až 95 %, pričom hlavnou
väzbovou zložkou je sérový albumín. Distribučný objem je stredne veľký s Vss približne 50 litrov.

Biotransformácia a eliminácia

Z podanej dávky rivaroxabanu podliehajú približne 2/3 metabolickému rozkladu, polovica sa potom eliminuje renálne a druhá polovica sa eliminuje stolicou. Posledná 1/3 podanej dávky podlieha priamej renálnej exkrécii, ako nezmenené liečivo v moči, najmä prostredníctvom aktívnej renálnej sekrécie. Rivaroxaban sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, CYP2J2 a mechanizmami nezávislými od CYP. Oxidačná degradácia morfolínovej časti a hydrolýza amidových väzieb sú najvýznamnejšie miesta biotransformácie. Na základe výskumov in vitro rivaroxaban je substrátom transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a Bcrp (breast cancer resistance protein).
Nezmenený rivaroxaban je najdôležitejšia zložka v ľudskej plazme bez prítomnosti významných alebo
aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Rivaroxaban so systémovým klírensom asi 10 l/h možno klasifikovať ako liečivo s nízkym klírensom. Po intravenóznom podaní dávky 1 mg je eliminačný polčas asi 4,5 hodiny.
Po perorálnom podaní je eliminácia limitovaná mierou absorpcie. Eliminácia rivaroxabanu z plazmy prebieha s terminálnymi polčasmi 5 až 9 hodín u mladých jedincov a s terminálnymi polčasmi 11 až
13 hodín u starších pacientov.

Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie
Vo farmakokinetike a farmakodynamike neboli klinicky relevantné rozdiely medzi pacientmi mužského a ženského pohlavia.

Starší pacienti
Starší pacienti vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie s priemernými hodnotami AUC približne
1,5-násobne vyššími než mladší pacienti, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Rôzne váhové kategórie
Extrémy v telesnej hmotnosti (<50 kg alebo >120 kg) mali iba malý vplyv na koncentrácie rivaroxabanu v plazme (menej ako 25 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Medzietnické rozdiely
Vo farmakokinetike a farmakodynamike rivaroxabanu sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné medzietnické rozdiely medzi pacientmi belochmi, afroameričanmi, hispáncami, japoncami alebo číňanmi.

Porucha funkcie pečene
Pacienti s cirhózou s miernou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový –Pughový typ A) vykazovali iba malé zmeny vo farmakokinetike rivaroxabanu (v priemere 1,2-násobný nárast AUC rivaroxabanu), takmer porovnateľné s ich spárovanou zdravou kontrolnou skupinou. U pacientov
s cirhózou so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným Childový–Pughový typ B)
bola priemerná AUC rivaroxabanu významne zvýšená 2,3-násobne v porovnaní so zdravými
dobrovoľníkmi. AUC neviazaného rivaroxabanu sa zvýšila 2,6-násobne. Títo pacienti mali tiež zníženú renálnu elimináciu rivaroxabanu, podobne ako u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene. Inhibícia aktivity faktora Xa bola zvýšená 2,6-násobne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené
2,1-násobne. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli na rivaroxaban citlivejší, čo
viedlo k výraznejšiemu pomeru PK/PD medzi koncentráciou a PT.
Rivaroxaban je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou
a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek
Ako sa stanovilo meraním klírensu kreatinínu, zvýšená expozícia rivaroxabanu korelovala so znížením renálnej funkcie. U jedincov s miernou (klírens kreatinínu 50-80 ml/min), stredne ťažkou (klírens
kreatinínu 30-49 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15-29 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli
plazmatické koncentrácie (AUC) rivaroxabanu zvýšené 1,4; 1,5 a 1,6-násobne. Zodpovedajúce zvýšenia farmakodynamických účinkov boli markantnejšie. U jedincov s miernou, stredne ťažkou

a ťažkou poruchou funkcie obličiek bola zvýšená celková inhibícia aktivity faktora Xa 1,5; 1,9
a 2,0-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 1,3; 2,2
a 2,4-násobne. K dispozícii nie sú údaje u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min.
V dôsledku vysokej väzbovosti rivaroxabanu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný. Použitie sa neodporúča u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min. U pacientov s klírensom kreatinínu 15-29 ml/min sa má rivaroxaban používať opatrne (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientov
U pacientov, ktorí užívajú rivaroxaban na prevenciu VTE v dávke 10 mg jedenkrát denne, v čase 2-4 h a približne 24 h po podaní dávky (čo predstavuje zhruba maximálne a minimálne koncentrácie počas intervalu medzi dávkami) bol geometrický priemer koncentrácií (90 % interval predikcie) 101 (7-273), respektíve 14 (4-51) μg/l.

Farmakokinetický/farmakodynamický pomer
Farmakokinetický/farmakodynamický (PK/PD) pomer medzi plazmatickou koncentráciou rivaroxabanu a niektorými PD koncovými ukazovateľmi (inhibícia faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) sa
skúmal po podaní širokého spektra dávok (5-30 mg dvakrát denne). Pomer medzi koncentráciou
rivaroxabanu a aktivitou faktora Xa bol najlepšie opísaný modelom Emax. Pre PT lineárny intercepčný model spravidla opisuje údaje lepšie. V závislosti od rôznych použitých reagencií na PT sa krivka výrazne odlišovala. Keď sa použil na PT Neoplastín, východisková hodnota PT bola asi 13 s a krivka bola okolo 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD vo fáze II a III boli v zhode s údajmi zistenými u zdravých jedincov. U pacientov bola východisková hodnota faktoru Xa a PT ovplyvnená chirurgickým výkonom s následným rozdielom na krivke koncentrácia-PT medzi dňom po operácii
a rovnovážnym stavom.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich do 18 rokov nie je stanovená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podávaní, fototoxicity, genotoxicity karcinogénneho potenciálu a juvenilnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Účinky pozorované v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní boli zväčša v dôsledku zvýšenej farmakodynamickej aktivity rivaroxabanu. Pri klinicky relevantných hladinách expozície sa
u potkanov pozorovali zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
Na potkanoch sa nepozorovali žiadne vplyvy na fertilitu samcov alebo samíc. Skúšania na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu súvisiacu s farmakologickým mechanizmom účinku rivaroxabanu (napr. krvácavé komplikácie). Pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách sa pozorovala embryo-fetálna toxicita (postimplantačná strata, oneskorená/pokročilá osifikácia, viacnásobné svetlé bodky na pečeni) a zvýšený výskyt zvyčajných malformácií, ako aj zmeny na placente. V prenatálnej a postnatálnej štúdii u potkanov sa pozorovala znížená životaschopnosť potomkov pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy kroskarmelóza sodná (E468) laurylsíran sodný (E487)
hypromelóza 2910 (nominála viskozita 5.1 mPa.S) (E464)
mikrokryštalická celulóza (E460)
koloidný bezvodý oxid bkremičitý (E551)

stearát horečnatý (E572)

Filmový obal tablety:
makrogol 4000 (E1521)
hypromelóza 2910 (nominála viskozita 5.1 mPa.S) (E464)
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné PVC/hliníkové blistre v škatuľkách s obsahom 5, 10, 14, 28, 30, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet alebo perforované jednodávkové blistre s obsahom 10x1 alebo 100x1 tableta. HDPE fľaštička uzavretá bielym nepriehľadným bezpečnostným polypropylénovým uzáverom
s indukčným tesnením. Veľkosť balenia po 30 alebo 90 filmom obalených tabliet.
HDPE fľaštička uzavretá bielym nepriehľadným závitovým polypropylénovým skrutkovým uzáverom s indukčným tesnením. Veľkosť balenia po 500 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tablety rivaroxabanu sa môžu rozdrviť a rozmiešať v 50 ml vody a podať nasogastrickou alebo gastrickou sondou po tom, ako je potvrdene správne umiestnenie sondy v žalúdku. Vzhľadom na to, že absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta jeho uvoľnenia, nepodávajte rivaroxaban distálne od žalúdka, nakoľko to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabanu. Po podaní rozdrvených tabliet rivaroxabanu v dávke 15 mg alebo 20 mg ihneď nasleduje podanie umelej výživy. Podanie umelej výživy nie je nutné po podaní tabliet v dávke 2,5 mg alebo 10 mg.
Rozdrvené tablety rivaroxabanu sú stabilné vo vode a jablčnom pyré po dobu až 4 hodín. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039
Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1488/012-023

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Rivaroxaban Accord 15 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 15 mg rivaroxabanu. Pomocná látka soznámymúčinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 20,92 mg laktózy (ako monohydrát), pozri časť 4.4.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Červené okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety o priemere približne 5,00 mm s označením „IL“
na jednej strane a „2“ na strane druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi, ako je kongestívne srdcové zlyhanie, hypertenzia, vek ≥75 rokov, diabetes mellitus, prekonaná cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak.

Liečba hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) a prevencia rekurencie DVT a PE u
dospelých (pozri časť 4.4. pre hemodynamicky nestabilných pacientov s PE).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie
Odporúčaná dávka je 20 mg jedenkrát denne, čo je aj odporúčaná maximálna dávka.

Liečba liekom Rivaroxaban Accord má byť dlhodobá pod podmienkou, že prospech prevencie cievnej
mozgovej príhody a systémovej embolizácie preváži riziko krvácania (pozri časť 4.4).

Ak sa vynechá dávka, pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Accord a pokračovať nasledujúci deň s užívaním jedenkrát denne podľa odporúčania. V priebehu jedného dňa sa nemá užiť dvojnásobná dávka, ako náhrada vynechanej dávky.

Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurencie DVT a PE
Odporúčaná dávka na začiatočnú liečbu akútnej DVT alebo PE je 15 mg dvakrát denne počas prvých troch týždňov, potom pokračuje liečba a prevencia rekurencie DVT a PE 20 mg jedenkrát denne.

U pacientov s DVT alebo PE vyprovokovanou významnými prechodnými rizikovými faktormi (t. j. nedávnou vážnejšou operáciou alebo traumou) sa má zvážiť krátkodobá liečba (najmenej 3-mesačná). Dlhodobejšia liečba sa má zvážiť u pacientov s vyprovokovanou DVT alebo PE nesúvisiacou

s významnými prechodnými rizikovými faktormi, nevyprovokovanou DVT alebo PE alebo rekurentnou DVT alebo PE v anamnéze.

Ak je indikovaná dlhodobá prevencia rekurencie DVT a PE (po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE), odporúčaná dávka je 10 mg jedenkrát denne. U pacientov, u ktorých sa riziko rekurencie DVT alebo PE považuje za vysoké, ako sú pacienti s komplikovanými komorbiditami, alebo u ktorých sa vyvinula rekurencia DVT alebo PE pri dlhodobej prevencii so rivaroxabanom
v dávke 10 mg jedenkrát denne, sa má zvážiť podávanie rivaroxabanu v dávke 20 mg jedenkrát denne.

Dĺžka liečby a výber dávky sa majú individualizovať po dôkladnom posúdení prínosu liečby a rizika
krvácania (pozri časť 4.4).

	Časové obdobie	Rozpis dávkovania	Celková denná dávka
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	1. – 21. deň	15 mg dvakrát denne	30 mg
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	od 22. dňa	20 mg jedenkrát denne	20 mg
Prevencia rekurencie DVT a PE	po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE	10 mg jedenkrát denne alebo 20 mg jedenkrát denne	10 mg alebo 20 mg

Aby sa po 21. dni liečby zabezpečil prechod z dávky 15 mg na 20 mg, je k dispozícii 4-týždňové
balenie lieku Rivaroxaban Accord na úvodnú liečbu DVT/PE.

Ak sa vynechá dávka počas fázy liečby 15 mg dvakrát denne (1.-21. deň), pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Accord, aby sa zabezpečilo, že užil 30 mg rivaroxabanu denne. V takomto prípade možno naraz užiť dve 15 mg tablety. Pacient má pokračovať pravidelným užívaním 15 mg dvakrát denne podľa odporúčania na nasledujúci deň.

Ak sa vynechá dávka počas fázy liečby jedenkrát denne, pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Accord a pokračovať nasledujúci deň s užívaním jedenkrát denne podľa odporúčania. V priebehu jedného dňa sa nemá užiť dvojnásobná dávka, ako náhrada vynechanej dávky.

Prestavenie z liečby antagonistami vitamínu K (VKA) na rivaroxaban
U pacientov, ktorí užívajú liek na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie sa má liečba VKA ukončiť a liečba liekom Rivaroxaban Accord sa má začať keď je Medzinárodný normalizovaný pomer (INR) ≤3,0.
U pacientov, ktorí užívajú liek na DVT, PE a na prevenciu rekurencie sa má liečba VKA ukončiť
a liečba liekom Rivaroxaban Accord sa má začať keď je INR ≤2,5.
U pacientov, ktorí sú prestavení z liečby VKA na rivaroxaban sa hodnoty Medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) po užití rivaroxabanu nepravdivo zvýšia. INR nie je vhodný na meranie antikoagulačnej aktivity rivaroxabanu, a preto sa nemá na tento účel využívať (pozri časť 4.5).

Prestavenie z liečby rivaroxabanom na antagonistov vitamínu K (VKA)
Počas prestavenia liečby rivaroxabanom na VKA existuje možnosť nedostatočnej antikoagulácie. Počas prestavenia pacienta na iné antikoagulancium sa má zabezpečiť nepretržitá dostatočná
antikoagulácia. Treba upozorniť na to, že rivaroxaban môže prispievať ku zvýšeniu INR.
U pacientov, ktorí prechádzajú z liečby rivaroxabanom na VKA, sa má VKA podávať súbežne, až do
INR ≥2,0. Počas prvých dvoch dní prestavovania liečby sa má používať štandardné začiatočné dávkovanie VKA, po ktorom má nasledovať dávkovanie VKA, ktoré sa riadi meraním INR. Počas obdobia keď pacienti užívajú rivaroxaban aj VKA sa INR nemá testovať skôr ako 24 hodín po predchádzajúcej dávke, ale pred nasledujúcou dávkou rivaroxabanu. Po vysadení lieku Rivaroxaban

Accord sa môže vykonať vhodné meranie INR najskôr 24 hodín po poslednej dávke (pozri časti 4.5 a
5.2).

Prestavenie z parenterálnych antikoagulancií na rivaroxabanu
U pacientov súčasne užívajúcich parenterálne antikoagulancium ukončite podávanie parenterálneho
antikoagulancia a začnite liečbu rivaroxabanom 0 až 2 hodiny pred termínom, na ktorý pripadala ďalšia naplánovaná dávka parenterálneho lieku (napr. nízkomolekulárnych heparínov) alebo v čase ukončenia kontinuálne podávaného parenterálneho lieku (napr. intravenózneho nefrakcionovaného heparínu).

Prestavenie z liečby rivaroxabanom na parenterálne antikoagulanciá
Prvú dávku parenterálneho antikoagulancia podajte v čase, keď sa mala podať nasledujúca dávka
rivaroxabanu.

Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Obmedzené klinické údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
15-29 ml/min) naznačujú, že sú signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie rivaroxabanu.
U týchto pacientov sa má preto Rivaroxaban Accord používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča
u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov so stredne závažnou (klírens kreatinínu 30-49 ml/min) alebo závažnou (klírens kreatinínu
15-29 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa používajú nasledujúce odporúčané dávky:

- Na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou
fibriláciou predsiení je odporúčaná dávka 15 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2).
- Na liečbu DVT, liečbu PE a na prevenciu rekurencie DVT a PE: Pacienti sa majú liečiť 15 mg
dvakrát denne počas prvých 3 týždňov.
Potom, ak je odporúčaná dávka 20 mg jedenkrát denne, sa má zvážiť zníženie dávky z 20 mg jedenkrát denne na 15 mg jedenkrát denne, ak vyhodnotené riziko krvácania u pacienta preváži riziko rekurencie DVT a PE. Odporúčanie pre použitie 15 mg je založené na FK modelovaní a neskúmalo sa v tomto klinickom prostredí (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).
Pri odporúčanej dávke 10 mg jedenkrát denne nie je potrebná žiadna úprava odporúčanej dávky.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (klírens kreatinínu
50-80 ml/min) (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
Rivaroxaban Accord je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene súvisiacim s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým
typom B a C (pozri časti 4.3 a 5.2).

Starší pacienti
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2).

Telesná hmotnosť
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2).

Pohlavie
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. K
dispozícii nie sú žiadne údaje. Preto sa Rivaroxaban Accord neodporúča používať u detí do 18 rokov.

P acienti podstupujúci kardioverziu
U pacientov, u ktorých môže byť potrebná kardioverzia, sa liečba liekom Rivaroxaban Accord môže začať alebo sa môže v liečbe pokračovať.
Aby sa pri kardioverzii riadenej transezofageálnou echokardiografiou (TEE) zabezpečila dostatočná antikoagulačná účinnosť u pacientov, ktorí neboli predtým liečení antikoagulanciami, liečba liekom
Rivaroxaban Accord sa má začať najmenej 4 hodiny pred kardioverziou (pozri časti 5.1 a 5.2). Je potrebné sa presvedčiť, že každý pacient podstupujúci kardioverziu užil Rivaroxaban Accord tak, ako mu bolo predpísané. Pri rozhodovaní o začatí a trvaní liečby u pacientov podstupujúcich kardioverziu
je potrebné sa riadiť platnými odporúčaniami pre antikoagulačnú liečbu.

Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI (perkutánna koronárna intervencia) so zavedením stentu
U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí potrebujú perorálnu antikoaguláciu a ktorí
podstupujú PCI so zavedením stentu je limitovaná skúsenosť s užívaním zníženej dávky rivaroxabanu
15 mg jedenkrát denne (alebo rivaroxabanu 10 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek [klírens kreatinínu 30-49 ml/min]) pridanej k liečbe inhibítorom P2Y12
maximálne po dobu 12 mesiacov (pozri časti 4.4. a 5.1.).

Spôsob podávania
Rivaroxaban Accord je na perorálne použitie.
Tablety sa majú užiť s jedlom (pozri časť 5.2).

Pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety, sa môže tableta lieku Rivaroxaban Accord tesne pred perorálnym podaním rozdrviť a rozmiešať vo vode alebo v jablčnom pyré. Po podaní rozdrvených tabliet lieku Rivaroxaban Accord 15 mg alebo 20 mg má byť okamžite podané jedlo.
Rozdrvená tableta lieku Rivaroxaban Accord sa môže taktiež podať gastrickou sondou po ubezpečení
sa o správnom umiestnení sondy. Rozdrvená tableta podávaná cez gastrickú sondu má byť rozmiešaná v malom objeme vody a následne má byt podaná čistá voda. Po podaní rozdrvených tabliet lieku Rivaroxaban Accord 15 mg alebo 20 mg má byť okamžite enterálne podaná strava (pozri časť 5.2
a 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívne klinicky významné krvácanie.
Zranenie alebo stav, ak sa považuje za významné riziko závažného krvácania. Môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, chrbtici alebo operáciu očí, nedávne intrakraniálne krvácanie, diagnostikované alebo suspektné varixy pažeráka, artériovenózne malformácie, vaskulárnu aneuryzmu alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne abnormality.

Súbežná liečba inými antikoagulanciami, napr. nefrakcionovaným heparínom (UFH), nízkomolekulárnymi heparínmi (enoxaparín, dalteparín, atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux, atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, dabigatran etexilát, apixaban, atď.) s výnimkou osobitných okolností pri prestavovaní antikoagulačnej liečby (pozri bod 4.2) alebo pri podávaní UHF v dávkach nevyhnutných na udržanie otvorených centrálnych žilových alebo arteriálnych katétrov (pozri časť 4.5).

Ochorenie pečene súvisiace s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časť 5.2).

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súlade s praxou antikoagulačnej liečby sa počas liečby odporúča klinické sledovanie.

Riziko hemorágie
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách, u pacientov užívajúcich Rivaroxaban Accord treba pozorne sledovať prejavy krvácania. Pri zvýšenom riziku krvácania sa odporúča zvýšená opatrnosť. Liečbu liekom Rivaroxaban Accord treba pri výskyte závažného krvácania prerušiť (pozri časť 4.9).

Počas dlhodobej liečby rivaroxabanom, v porovnaní s VKA liečbou, sa v klinických skúšaniach častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. A preto, okrem dostatočného klinického sledovania, je vhodné zvážiť vyšetrenie laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu
zjavného krvácania.

Niektoré podskupiny pacientov, ako sa uvádza nižšie, majú zvýšené riziko krvácania. Takýchto pacientov treba starostlivo sledovať pre prejavy a príznaky krvácavých komplikácií a anémie po začatí liečby (pozri časť 4.8).
Akýkoľvek neobjasnený pokles hemoglobínu alebo tlaku krvi musí viesť k hľadaniu zdroja krvácania.

Hoci liečba rivaroxabanom nevyžaduje rutinné sledovanie expozície, hladiny rivaroxabanu môžno merať kalibrovanými kvantitatívnymi testami na prítomnosť anti-faktora Xa, čo môže byť užitočné vo výnimočných situáciách, kedy informácia o expozícií rivaroxabanu môže byť podkladom pre klinické rozhodnutie, napr. pri predávkovaní a neodkladnej operácii (pozri časti 5.1 a 5.2).

Poruchafunkcieobličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa môžu plazmatické
koncentrácie rivaroxabanu signifikantne zvýšiť (v priemere o 1,6-násobok), čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. U pacientov s klírensom kreatinínu 15-29 ml/min sa musí Rivaroxaban Accord používať s opatrnosťou. U pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min sa použitie neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).
U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí súčasne užívajú iné lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie rivaroxabanu (pozri časť 4.5), sa má Rivaroxaban Accord používať s opatrnosťou.

Interakcie s inými liekmi
Použitie lieku Rivaroxaban Accord sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo
azolové antimykotiká (ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) alebo inhibítormi
proteázy HIV (napr. ritonavir). Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp, a preto môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rivaroxabanu na klinicky významnú úroveň (v priemere o 2,6-násobok), čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania (pozri časť 4.5).

Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, ako sú nesteroidné antiflogistiká (NSA), kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibítory agregácie trombocytov alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI). U pacientov s rizikom vzniku ulcerózneho gastrointestinálneho ochorenia možno zvážiť vhodnú profylaktickú liečbu (pozri časť 4.5).

Iné rizikové faktory hemorágie
Tak ako iné antitrombotiká, užívanie rivaroxabanu sa neodporúča u pacientov so zvýšeným rizikom
krvácania, ako sú:
vrodené alebo získané krvácavé poruchy,
nekontrolovaná ťažká arteriálna hypertenzia,
iné gastrointestinálne ochorenie bez aktívnej ulcerácie, ktoré môže potenciálne viesť ku krvácavým komplikáciám (napr. zápalové ochorenie čriev, ezofagitída, gastritída a gastroezofageálny
reflux),
vaskulárna retinopatia,
bronchiektázia alebo krvácanie do pľúc v anamnéze.

Pacienti s protetickými chlopňami
Rivaroxaban sa nemá používať na tromboprofylaxiu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transkatétrovú výmenu aortálnej chlopne (transcatheter aortic valve replacement – TAVR).
U pacientov s protetickými srdcovými chlopňami sa bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu neskúmala.
Preto nie sú žiadne údaje, ktoré by podporovali, že v tejto skupine pacientov rivaroxaban poskytuje
adekvátnu antikoaguláciu. U týchto pacientov sa liečba liekom Rivaroxaban Accord neodporúča.

Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI so zavedením stentu
K dispozícii sú klinické údaje z intervenčného skúšania, ktorého primárnym cieľom bolo posúdiť bezpečnosť u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI so zavedením
stentu. Sú len obmedzené údaje o účinnosti u tejto populácie (pozri časti 4.2 a 5.1). U týchto pacientov
s predchádzajúcou cievnou mozgovou príhodou / tranzitórnym ischemickým atakom (TIA) nie sú dostupné žiadne údaje.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE alebo pacienti, u ktorých sa vyžaduje trombolýza alebo
pľúcnaembolektómia
Rivaroxaban Accord sa neodporúča ako alternatíva nefrakcionovaného heparínu u pacientov s pľúcnou embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní alebo môžu vyžadovať trombolýzu alebo
pľúcnu embolektómiu, pretože bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu sa v týchto klinických situáciách
nestanovili.

Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom

Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC) vrátane
rivaroxabanu/apixabanu/edoxabanu/dabigatranetexilátu sa neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2- glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.

Spinálna/epidurálna anestézia alebo punkcia
Ak sa vykoná neuroaxiálna anestézia (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálna/epidurálna
punkcia, u pacientov, ktorí sa liečia antitrombotikami na prevenciu tromboembolických komplikácií je riziko vývoja epidurálnych alebo spinálnych hematómov, ktoré môžu viesť k dlhodobej alebo trvalej paralýze. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pooperačným použitím dočasne zavedených epidurálnych katétrov alebo súbežným použitím liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Riziko sa môže zvýšiť aj traumatickou alebo opakovanou epidurálnou alebo spinálnou punkciou. Pacienti majú byť často sledovaní na prípadný výskyt prejavov a príznakov neurologického poškodenia (napr. znížená citlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zistí zhoršenie neurologickej funkcie, je nevyhnutná bezodkladná diagnóza a liečba. Pred neuroaxiálnym výkonom
má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorí majú dostať antikoagulačnú liečbu z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prospech voči riziku. Pre takéto prípady nie sú
klinické skúsenosti s používaním 15 mg rivaroxabanu.
Aby sa znížilo možné riziko krvácania v súvislosti s podávaním rivaroxabanu pri neuroaxiálnej anestézii (spinálna/epidurálna) alebo spinálnej punkcii, je potrebné zohľadniť farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedenie alebo odstránenie epidurálneho katétra alebo lumbálnu punkciu je najlepšie vykonať vtedy, keď je predpokladaný antikoagulačný účinok rivaroxabanu nízky. Avšak presné načasovanie, za účelom dosiahnutia dostatočne nízkeho antikoagulačného účinku u každého pacienta, nie je známe.
Epidurálny katéter by sa mal, na základe všeobecných farmakokinetických vlastností rivaroxabanu,
odstraňovať najskôr 18 hodín u mladých pacientov a 26 hodín u starších pacientov po poslednom podaní rivaroxabanu (dvojnásobok polčasu eliminácie) (pozri časť 5.2). Po odstránení katétra musí pred podaním ďalšej dávky rivaroxabanu uplynúť najmenej 6 hodín.
Ak sa vyskytne traumatická punkcia, podanie rivaroxabanu sa má oddialiť o 24 hodín.

Odporúčanédávkovaniepreda po invazívnych a chirurgických zákrokoch

Ak je potrebný invazívny alebo chirurgický výkon, Rivaroxaban Accord 15 mg sa má vysadiť, ak je to
možné, minimálne 24 hodín pred výkonom a na základe klinického posúdenia lekára.
Ak výkon nemožno oddialiť, treba zhodnotiť zvýšené riziko krvácania voči naliehavosti výkonu. Po invazívnom alebo chirurgickom zákroku sa má čo najskôr obnoviť liečba liekom Rivaroxaban Accord, za predpokladu, že to klinický stav dovolí a že podľa úsudku ošetrujúceho lekára bola preukázaná adekvátna hemostáza (pozri časť 5.2).

Starší pacienti
S rastúcim vekom sa môže zvyšovať riziko krvácania (pozri časť 5.2).

Kožné reakcie
Počas sledovania lieku po uvedení na trh boli v súvislosti s použitím rivaroxabanu hlásené závažné
kožné reakcie, vrátane Stevensov-Johnsonovho syndrómu/toxickej epidermálnej nekrolýzy a DRESS syndrómu (pozri časť 4.8). Zdá sa, že pacienti majú najvyššie riziko týchto reakcií na začiatku liečby: nástup reakcie sa vo väčšine prípadov vyskytuje počas prvých týždňov liečby. Pri prvom výskyte závažnej kožnej vyrážky (napr. šírenie, zintenzívnenie a/alebo tvorba pľuzgierov) alebo akéhokoľvek iného prejavu precitlivenosti spojeného s léziami slizníc sa má rivaroxaban vysadiť.

Informácie o pomocných látkach
Rivaroxaban Accord obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek. Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie rivaroxabanu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne) alebo ritonavirom
(600 mg dvakrát denne) viedlo k 2,6-násobnému/2,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,7-násobnému/1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax rivaroxabanu so signifikantnými zvýšeniami farmakodynamických účinkov, čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. Preto sa použitie ivaroxabanu neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká, ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol alebo inhibítormi proteázy HIV. Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.4).

U liečiv, ktoré silne inhibujú iba jednu z eliminačných dráh rivaroxabanu, či už CYP3A4 alebo P-gp, sa predpokladá zvýšenie plazmatických koncentrácií rivaroxabanu v menšom rozsahu.
Napríklad klaritromycín (500 mg dvakrát denne), ktorý sa považuje za silný inhibítor CYP3A4 a stredne silný inhibítor P-gp, viedol ku 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu
a 1,4-násobnému zvýšeniu Cmax. Interakcia s klaritromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pacienti s poruchou funkcie obličiek: pozri časť 4.4).

Erytromycín (500 mg trikrát denne), ktorý stredne silno inhibuje CYP3A4 a P-gp, viedol
ku 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakcia s erytromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná.
U osôb s miernou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu (500 mg trikrát denne)
k 1,8-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. U osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu k 2,0-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a
1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Účinok erytromycínu je aditívny k poruche funkcie obličiek. (pozri časť 4.4).

Flukonazol (400 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4, viedol
k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax.
Interakcia s flukonazolom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u

vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pre pacientov s poruchou funkcie
obličiek pozri časť 4.4).

Vzhľadom na obmedzené klinické údaje s dronedarónom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podaniu s
rivaroxabanom.

Antikoagulanciá
Po kombinovanom podaní enoxaparínu (jednorazová dávka 40 mg) s rivaroxabanom (jednorazová dávka 10 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa bez akýchkoľvek ďalších
účinkov na testy zrážavosti (PT, aPTT). Enoxaparín neovplyvnil farmakokinetiku rivaroxabanu.
Ak sa pacienti súbežne liečia akýmikoľvek inými antikoagulanciami, je v dôsledku zvýšeného rizika krvácania potrebná opatrnosť (pozri časti 4.3 a 4.4).

NSAID/inhibítory agregácie trombocytov
Po súbežnom podaní rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxénu sa nepozorovalo klinicky významné predĺženie času krvácania. No i napriek tomu sa môžu vyskytnúť jednotlivci s výraznejšou farmakodynamickou odpoveďou.
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s 500 mg kyseliny acetylsalicylovej, klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali.
Klopidogrel (300 mg začiatočná dávka, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka 75 mg) neukázal farmakokinetické interakcie s rivaroxabanom (15 mg), ale v podskupine pacientov, sa pozorovalo
významné predĺženie času krvácania, ktoré nekorelovalo s agregáciou trombocytov, hladinami receptora P-selektínu alebo GPIIb/IIIa.
Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia NSA (vrátane kyseliny acetylsalicylovej)
a inhibítormi agregácie trombocytov, pretože tieto lieky spravidla zvyšujú riziko krvácania (pozri
časť 4.4).

SSRI/SNRI
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách existuje možnosť, že v prípade súbežného používania so SSRI alebo SNRI budú pacienti v dôsledku ich hláseného účinku na trombocyty vystavení vyššiemu riziku krvácania. V klinickom programe s rivaroxabanom sa vo všetkých liečebných skupinách so súbežným užívaním pozorovali početne vyššie frekvencie výskytu závažného alebo nezávažného klinicky významného krvácania.

Warfarín
Prestavenie pacientov z liečby antagonistom vitamínu K warfarínom (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) alebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarín (INR 2,0 až 3,0) zvýšilo PT/INR (Neoplastin) viac než aditívne (bolo možné pozorovať jednotlivé hodnoty INR až do 12), zatiaľ čo účinky na aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a potenciál endogénneho trombínu boli aditívne.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov rivaroxabanu počas obdobia prestavovania
liečby, môže sa použiť aktivita anti-faktora Xa, PiCT a HepTest, pretože tieto vyšetrenia nie sú ovplyvnené warfarínom. Na štvrtý deň po poslednej dávke warfarínu odrážajú všetky vyšetrenia (zahŕňajúce PT, aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a ETP) iba účinok rivaroxabanu.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov warfarínu počas obdobia prestavovania liečby,
možno použiť meranie INR pri Ctrough rivaroxabanu (24 hodín po predchádzajúcom užití rivaroxabanu), pretože v tomto časovom bode je toto vyšetrenie minimálne ovplyvnené rivaroxabanom.
Medzi warfarínom a rivaroxabanom sa nepozorovali žiadne farmakokinetické interakcie.

Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie rivaroxabanu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k približne
50 % zníženiu priemernej AUC rivaroxabanu s paralelnými zníženiami jeho farmakodynamických
účinkov. Súbežné použitie rivaroxabanu s inými silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môže tiež viesť ku zníženiu plazmatických koncentrácií rivaroxabanu. Preto, ak sa u pacienta starostlivo nesledujú

prejavy a príznaky trombózy, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných induktorov
CYP3A4.

Iné súbežnéliečby
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s midazolamom (substrát CYP3A4), digoxínom (substrát P-gp), atorvastatínom (substrát CYP3A4 a P-gp) alebo omeprazolom (inhibítor protónovej pumpy), klinicky
významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali. Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje žiadne významné izoformy CYP, ako je CYP3A4.

Laboratórne parametre
Parametre zrážavosti (napr. PT, aPTT, HepTest) sú ovplyvnené, tak ako sa predpokladá, podľa mechanizmu účinku rivaroxabanu (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu nebola u gravidných žien stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V dôsledku potenciálu reprodukčnej toxicity, rizika vnútorného krvácania a dôkazu, že rivaroxaban prestupuje placentou, je Rivaroxaban Accord kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby rivaroxabanom zabrániť otehotneniu.

Dojčenie
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu nebola u dojčiacich žien stanovená. Údaje na zvieratách naznačujú, že sa rivaroxaban vylučuje do materského mlieka. Rivaroxaban Accord je preto kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu.

Fertilita
Nevykonali sa žiadne špecifické skúšania s rivaroxabanom u ľudí na hodnotenie vplyvov na fertilitu.
V štúdii fertility na samcoch a samiciach potkanov sa žiadne účinky nepozorovalim (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rivaroxaban má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Hlásili sa nežiaduce reakcie ako synkopa (frekvencia: menej časté) a závrat (frekvencia: časté) (pozri časť 4.8). Pacienti pociťujúci tieto nežiaduce reakcie nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľadbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť rivaroxabanu sa hodnotila v trinástich skúšaniach fázy III zahŕňajúcich 53 103 pacientov
vystavených účinku rivaroxabanu (pozri Tabuľku 1).

Tabuľka 1: Počet sledovaných pacientov, celková denná dávka a maximálna dĺžka liečby
v skúšaniach fázy III

Indikácia	Počet pacientov*	Celková denná dávka	Maximálna dĺžka liečby
Prevencia venózneho tromboembolizmu (VTE) u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu	6 097	10 mg	39 dní
Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením	3 997	10 mg	39 dní
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	6 790	1.-21. deň: 30 mg	21 mesiacov

I ndikácia	P očet pacientov*	C elková denná dávka	Maximálna dĺžka liečby
		22. deň a nasledujúce: 20 mg po najmenej 6 mesiacoch: 10 mg alebo 20 mg
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení	7 750	20 mg	41 mesiacov
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní akútnom koronárnom syndróme (ACS)	10 225	5 mg alebo 10 mg resp.spolu s ASA alebo s ASA s klopidogrelom alebo tiklopidínom	31 mesiacov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	18 244	5 mg spolu s ASA alebo 10 mg samostatne	47 mesiacov

*Pacienti vystavení minimálne jednej dávke rivaroxabanu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov užívajúcich rivaroxaban boli krvácania (pozri časť 4.4 a „Popis vybraných nežiaducich účinkov“ nižšie) (Tabuľka 2). Najčastejšie hlásenými krvácaniami boli epistaxa(4,5 %) a krvácanie do gastrointestinálneho traktu (3,8 %).

Tabuľka 2: Frekvencia výskytu krvácania* a anémie u pacientov liečených rivaroxabanom
v rámci všetkých ukončených štúdií fázy III

Indikácia	Akékoľvek krvácanie	Anémia
Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu	6,8 % pacientov	5,9 % pacientov
Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením	12,6 % pacientov	2,1 % pacientov
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	23 % pacientov	1,6 % pacientov
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení	28 za 100 pacientorokov	2,5 za 100 pacientorokov
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní ACS	22 za 100 pacientorokov	1,4 za 100 pacientorokov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	6,7 za 100 pacientorokov	0,15 za 100 pacientorokov**

* Pri všetkých štúdiách s rivaroxabanom sa zhromažďujú, hlásia a posudzujú všetky krvácavé príhody.
** V štúdii COMPASS bol nízky výskyt anémie z dôvodu použitia selektívneho prístupu k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichúčinkov
Frekvencie nežiaducich účinkov hlásených pri ivaroxabanu sú zhrnuté nižšie v Tabuľke 3 podľa triedy orgánových systémov (podľa MedDRA) a podľa frekvencie.

Frekvencie sú definované ako:
veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10),
menej časté (≥1/1 000 až <1/100),
zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000),

veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme: z dostupných údajov.

Tabuľka 3: Všetky hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou u pacientov v skúšaniach fázy
III alebo po uvedení lieku na trh*

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi
z riedkavé

N eznáme

P oruchy krvi a lymfatického systému

Anémia (vrátane príslušných laboratórnych parametrov)

Trombocytóza (vrátane zvýšeného počtu trombocytov)A, trombocytopénia

P oruchy imunitného systému Alergická reakcia, alergická dermatitída, angioedém
a alergický edém
Poruchy nervového systému
Závrat, bolesť hlavy Cerebrálna a intrakraniálna hemorágia, synkopa

Anafylaktické reakcie, vrátane anafylaktického šoku

P oruchy oka Krvácanie do oka (vrátane konjunktiválnej hemorágie)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Tachykardia
Poruchy ciev Hypotenzia, hematóm
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Krvácanie z nosa, hemoptýza
Poruchy gastrointestinálneho traktu

Krvácanie z ďasien, krvácanie do gastrointestinálneho traktu (vrátane krvácania
z konečníka), bolesť
brucha a bolesť v gastrointestinálnom trakte, dyspepsia, nauzea, zápchaA, hnačka, vracanieA

Sucho v ústach

P oruchy pečene a žlčových ciest

Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi	N eznáme
			z riedkavé
Zvýšené	Porucha funkcie	Žltačka, zvýšený
transaminázy	pečene, zvýšený	konjugovaný
	bilirubín,	bilirubín (so
	zvýšená alkalická	súčasným zvýšením
	fosfatáza v krviA,	ALT alebo bez
	zvýšená GGTA	neho), cholestáza,
		hepatitída (vrátane
		hepatocelulárneho
		poškodenia)

P oruchy kože a podkožného tkaniva

Pruritus (vrátane menej častých prípadov generalizovaného pruritu), vyrážka, ekchymóza, krvácanie do kože
a podkožné krvácanie

Žihľavka Stevensov- Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, DRESS syndróm

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Bolesť
v končatináchA

Hemartróza Svalová hemorágia Syndróm kompartmentu sekundárne po krvácaní

HorúčkaA, periférny edém, znížená
celková sila a energia (vrátane únavy a asténie)

Pocit nepohody (vrátane malátnosti)

Lokalizovaný edémA

L aboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšená LDHA, zvýšená lipázaA, zvýšená amylázaA
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Postprocedurálna hemorágia (vrátane pooperačnej anémie a hemorágie z rany), kontúzia, mokvanie ranyA

Cievne pseudoaneuryzmyC

A: pozorované pri prevencii VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu
B: pozorované pri liečbe DVT, PE a prevencii rekurencie ako veľmi časté u žien <55 rokov
C: pozorované ako menej časté pri prevencii aterotrombotických príhod u pacientov po ACS (po
perkutánnej koronárnej intervencii)
* Použil sa vopred špecifikovaný selektívny prístup k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí. Keďže
výskyt nežiaducich reakcií sa nezvýšil a nebola zistená žiadna nová nežiaduca reakcia, údaje zo
štúdie COMPASS neboli zahrnuté do výpočtu frekvencie v tejto tabuľke.

Popisvybranýchnežiaducichúčinkov
Vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku sa môže použitie rivaroxabanu spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, čo môže mať za následok posthemoragickú anémiu. Prejavy, príznaky a závažnosť (vrátane možných fatálnych následkov) sa budú líšiť podľa lokalizácie a stupňa alebo rozsahu krvácania a/alebo anémie (pozri
časť 4.9 „Manažment krvácania“). Počas dlhodobej liečby rivaroxabanom, v porovnaní s VKA liečbou, sa v klinických skúšaniach častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. A preto, okrem dodatočného klinického sledovania, laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, je vhodné zvážiť vyšetrenie na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu zjavného krvácania. Riziko krvácania sa môže v určitých skupinách pacientov zvýšiť, napr. u pacientov s nekontrolovanou ťažkou arteriálnou hypertenziou a/alebo súbežnou liečbou ovplyvňujúcou hemostázu (pozri „Riziko hemorágie“ v časti 4.4). Menštruačné krvácanie môže byť silnejšie a/alebo predĺžené. Krvácavé komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo neobjasnený opuch, dyspnoe a neobjasnený šok. V niektorých prípadoch sa ako následok anémie pozorovali príznaky srdcovej ischémie, ako je bolesť na hrudi alebo angina pectoris. Z dôvodu hypoperfúzie sa po rivaroxabane hlásili známe sekundárne závažné krvácavé komplikácie, ako je syndróm kompartmentu a zlyhanie obličiek. Možnosť hemorágie sa má preto zvážiť pri hodnotení stavu pacienta, ktorý dostáva ktorúkoľvek antikoagulačnú liečbu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

koncentrát protrombínového komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombínového komplexu (APCC) alebo rekombinantný faktor VIIa (r-FVIIa). V súčasnosti sú však veľmi obmedzené klinické skúsenosti s použitím týchto liekov u pacientov, ktorí užívajú rivaroxaban. Odporúčania sa zakladajú aj na obmedzených predklinických údajoch. Možno zvážiť opakované podávanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšovania krvácania. V prípade závažného krvácania je podľa možnosti potrebné zvážiť konzultáciu s miestnym odborníkom na koaguláciu (pozri časť 5.1).

Nepredpokladá sa, že by protamíniumsulfát a vitamín K ovplyvňovali antikoagulačnú aktivitu rivaroxabanu. U jedincov užívajúcich rivaroxaban sú len obmedzené skúsenosti s používaním kyseliny tranexamovej a nie sú žiadne skúsenosti s kyselinou aminokaprónovou a aprotinínom. Neexistujú žiadne vedecké zdôvodnenia prínosu ani skúsenosti s použitím systémového hemostatika
desmopresínu u jedincov užívajúcich rivaroxaban. V dôsledku vysokej väzbovosti rivoroxabanu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF01

Mechanizmusúčinku
Rivaroxaban je vysoko selektívny priamy inhibítor faktora Xa s perorálnou biologickou dostupnosťou. Inhibíciou faktora Xa sa preruší vnútorná a vonkajšia cesta kaskády zrážania krvi, čím sa inhibuje tvorba trombínu aj vznik trombu. Rivaroxaban neinhibuje trombín (aktivovaný faktor II) a nedokázali sa žiadne účinky na trombocyty.

Farmakodynamickéúčinky
U ľudí sa pozorovala inhibícia aktivity faktora Xa závislá od dávky. Rivaroxaban ovplyvňuje
protrombínový čas (PT) spôsobom závislým od dávky v značnej korelácii s plazmatickými koncentráciami (r hodnota sa rovná 0,98) ak sa na analýzu použije Neoplastin. Iné reagenciá by poskytli odlišné výsledky. Hodnota PT sa má vyjadriť v sekundách, pretože INR je kalibrovaný a validovaný len pre kumaríny a nie je možné ho použiť pre žiadne iné antikoagulancium.
U pacientov, ktorí užívajú rivaroxaban na liečbu DVT a PE a na prevenciu rekurencie 5/95 percentilov malo PT (Neoplastin) 2-4 hodiny po užití tablety (t.j. v čase maximálneho účinku) v rozsahu od 17 do
32 s po podaní 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne a od 15 do 30 s po podaní 20 mg rivaroxabanu
jedenkrát denne.
V najnižšom bode účinku (8-16 h po užití tablety) 5/95 percentilov sa pri podaní 15 mg dvakrát denne pohybovalo v rozsahu od 14 do 24 s, a pri podaní 20 mg jedenkrát denne (18-30 h po užití tablety)
v rozsahu od 13 do 20 s.
U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí užívajú rivaroxaban na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie, 5/95 percentilov malo PT (Neoplastin) 1-4 hodiny po
užití tablety (t.j. v čase maximálneho účinku) v rozsahu od 14 do 40 s u pacientov liečených 20 mg jedenkrát denne a u pacientov so stredne závažnou poruchou obličiek liečených 15 mg jedenkrát denne
sa pohybovalo v rozsahu od 10 do 50 s. V najnižšom bode účinku (16-36 h po užití tablety)
5/95 percentilov sa u pacientov liečených dávkou 20 mg jedenkrát denne pohybovalo v rozsahu od 12
do 26 s a u pacientov so stredne závažnou poruchou obličiek liečených dávkou 15 mg jedenkrát denne sa pohybovalo v rozsahu od 12 do 26 s.
V klinickom farmakologickom skúšaní na reverziu farmakodynamiky rivaroxabanu boli u dospelých
zdravých osôb (n=22) hodnotené účinky jednorázových dávok (50 IU/kg) u dvoch rozdielnych typov koncentrátov protrombínového komplexu (PCC), trojfaktorového PCC (Faktory II, IX a X)
a štvorfaktorového PCC (Faktory II, VII,IX a X). Trojfaktorový PCC znižoval stredné hodnoty PT
Neoplastínu o približne 1 sekundu počas 30 minút v porovnaní so znížením o približne 3,5 sekundy pozorovaným u štvorfaktorového PCC. Naopak, celkový vplyv na reverzné zmeny tvorby endogénneho trombínu bol výraznejší a rýchlejší u trojfaktorového PCC ako u štvorfaktorového PCC (pozri časť 4.9).

Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) a HepTest sú tiež predĺžené v závislosti od dávky. Neodporúčajú sa však na hodnotenie farmakodynamického účinku rivaroxabanu. Počas liečby rivaroxabanom nie je potrebné v bežnej klinickej praxi monitorovať parametre zrážavosti.
Avšak, ak je to klinicky indikované, hladiny rivaroxabanu sa môžu merať pomocou kalibrovaných
kvantitatívnych testov pre anti -faktor Xa (pozri časť 5.2).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou
predsiení
Klinický program rivaroxabanu bol navrhnutý na preukázanie účinnosti rivaroxabanu v prevencii cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení.
V pilotnom dvojito-zaslepenom skúšaní ROCKET AF bolo 14 264 pacientov zaradených buď na liečbu rivaroxabanom v dávke 20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov s klírensom kreatinínu 30-49 ml/min) alebo na liečbu warfarínom titrovaným na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah 2,0 až 3,0). Medián času liečby bol 19 mesiacov a celkové trvanie liečby bolo až do 41 mesiacov.
34,9 % pacientov sa liečilo kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % sa liečilo antiarytmikami triedy III,
vrátane amiodarónu.

V porovnaní s warfarínom vykazoval Rivaroxaban Accord noninferioritu pre primárny združený koncový ukazovateľ pri cievnej mozgovej príhode a systémovej embolizácii nepostihujúcej CNS. V populácii pacientov podľa protokolu sa počas liečby, cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia, vyskytla u 188 pacientov liečených rivaroxabanom (1,71 % za rok) a u 241 liečených
warfarínom (2,16 % za rok) (HR 0,79, 95 % CI, 0,66 až 0,96, p<0,001 pre noninferioritu). Zo všetkých
randomizovaných pacientov analyzovaných podľa ITT, primárne príhody sa vyskytli u 269 pacientov na rivaroxabane (2,12 % za rok) a u 306 na warfaríne (2,42 % za rok) (HR 0,88, 95 % CI, 0,74 -1,03, P<0,001 pre noninferioritu, P=0,117 pre superioritu). Výsledky pre sekundárne koncové ukazovatele sa sledovali v hierarchickom poradí v ITT analýze a sú zobrazené v Tabuľke 4.
U pacientov warfarínovej skupiny sa INR hodnoty nachádzali v terapeutickom rozmedzí (2,0-3,0) v priemere 55 % času (medián, 58 %; medzikvartilové rozpätie, 43-71). Účinok rivaroxabanu sa neodlišoval v rámci úrovne stredového TTR (čas v cieľovom INR rozmedzí 2,0-3,0) v rovnako veľkých kvartiloch (P=0,74 na interakciu). V rámci najvyššieho kvartilu podľa stredu, miera pomeru rizika (HR) u rivaroxabanu v porovnaní s warfarínom bola 0,74 (95 % CI, 0,49-1,12).
Miera výskytu základného ukazovateľa bezpečnosti (závažné a nezávažné klinicky relevantné udalosti
krvácania) boli podobné pre obe liečené skupiny (pozri Tabuľku 5).

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti z ROCKET AF fázy III

Populácia v skúšaní	ITT analýzy účinnosti u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení
Dávka pri liečbe	Rivaroxaban20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	Warfarín titrovaný na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah 2,0 až 3,0) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	HR (95 % CI) p-hodnota, test superiority
Cievna mozgová príhoda a systémová embolizácia nepostihujúca CNS	269 (2,12)	306 (2,42)	0,88 (0,74-1,03) 0,117
Cievna mozgová príhoda, systémová embolizácia nepostihujúca CNS a vaskulárna smrť	572 (4,51)	609 (4,81)	0,94 (0,84-1,05) 0,265

Populácia v skúšaní	ITT analýzy účinnosti u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení
Dávka pri liečbe	Rivaroxaban20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	Warfarín titrovaný na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah 2,0 až 3,0) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	HR (95 % CI) p-hodnota, test superiority
Cievna mozgová príhoda, systémová embolizácia nepostihujúca CNS, vaskulárna smrť a IM	659 (5,24)	709 (5,65)	0,93 (0,83-1,03) 0,158
Cievna mozgová príhoda	253 (1,99)	281 (2,22)	0,90 (0,76-1,07) 0,221
Systémová embolizácia nepostihujúca CNS	20 (0,16)	27 (0,21)	0,74 (0,42-1,32) 0,308
Infarkt myokardu	130 (1,02)	142 (1,11)	0,91 (0,7-1,16) 0,464

T abuľka 5: Výsledky bezpečnosti z ROCKET AF fázy III

Populácia v skúšaní	Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsienía
Dávka pri liečbe	Rivaroxaban20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	Warfarín titrovaný na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah 2,0 až 3,0) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	HR (95% CI) p-hodnota
Závažné a nezávažné klinicky významné krvácavé príhody	1 475 (14,91 )	1 449 (14,52 )	1,03 (0,96-1,11) 0,442
Závažné krvácavé príhody	395 (3,60 )	386 (3,45 )	1,04 (0,90-1,20) 0,576
Smrť z dôvodu krvácania*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31-0,79) 0,003
Krvácanie do kritických orgánov*	91 (0,82 )	133 (1,18 )	0,69 (0,53-0,91) 0,007
Intrakraniálne krvácanie*	55 (0,49 )	84 (0,74 )	0,67 (0,47-0,93) 0,019
Pokles hemoglobínu*	305 (2,77 )	254 (2,26 )	1,22 (1,03-1,44) 0,019
Transfúzia 2 alebo viacerých jednotiek balených erytrocytov alebo celkovej krvi*	183 (1,65 )	149 (1,32 )	1,25 (1,01-1,55) 0,044

Populácia v skúšaní	Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsienía
Dávka pri liečbe	Rivaroxaban20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	Warfarín titrovaný na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah 2,0 až 3,0) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	HR (95% CI) p-hodnota
Nezávažné krvácavé príhody	1,185 (11,80 )	1,151 (11,37 )	1,04 (0,96-1,13) 0,345
Všetky príčiny smrti	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70-1,02) 0,073

a) Populácia, u ktorej sa sledovala bezpečnosť počas liečby
* Nominálne významnejšie

Okrem klinického skúšania fázy III ROCKET AF bolo uskutočnené prospektívne, jednoramenné,
postregistračné, neintervenčné, otvorené kohortové klinické skúšanie (XANTUS) s centrálnym vyhodnocovaním sledovaných ukazateľov zahŕňajúcich tromboembolické príhody a závažné krvácania u 6 785 pacientov s nevalvulárnou fibrilácioiu predsiení v prevencii cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie mimo centrálneho nervového systému (CNS) v klinickej praxi. V skúšaní Xantus bolo priemerné CHADS2 a HAS-BLED skóre 2,0 v porovnaní s priemerným CHADS2 a HAS- BLED skóre 3,5 a 2,8 v klinickom skúšaní ROCKET AF. Výskyt závažného krvácania bol 2,1 na
100 pacientorokov. Fatálne krvácenie bolo hlásené 0,2 na 100 pacientorokov a intrakraniálne krvácanie 0,4 na 100 pacientorokov. Cievna mozgová príhoda alebo systémová embolizácia mimo CNS boli hlásené 0,8 na 100 pacientorokov.
Tieto pozorovania z klinickej praxe sú v súlade s potvrdeným bezpečnostným profilom pri tejto
indikácii.

Pacienti podstupujúci kardioverziu
U 1 504 pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení naplánovaných na kardioverziu (bez predchádzajúcej liečby perorálnymi antikoagulanciami alebo predliečení) sa uskutočnilo prospektívne, randomizované, otvorené, multicentrické, exploratívne skúšanie (X-VERT) so zaslepeným
hodnotením koncových ukazovateľov, porovnávajúce rivaroxaban s upravenou dávkou VKA
(randomizované v pomere 2:1) v prevencii kardiovaskulárnych príhod. Sledovali sa buď kardioverzia riadená transezofageálnou echokardiografiou (1-5 dní liečby) alebo konvenčná kardioverzia (najmenej tri týždne liečby). Primárny ukazovateľ účinnosti (všetky CMP, tranzitórny ischemický atak, systémová embolizácia mimo CNS, infarkt myokardu (MI) a úmrtie z kardiovaskulárnej príčiny)
nastal u 5 (0,5 %) pacientov na rivaroxabane (n=978) a u 5 (1,0 %) pacientov na VKA (n=492; RR
0,50; 95 % CI 0,15-1,73; modifikovaná ITT populácia). Základný ukazovateľ bezpečnosti (závažné krvácanie) sa vyskytlo u 6 (0,6 %) pacientov na rivaroxabane (n=988) a u 4 (0,8 %) pacientov na VKA (n=499), (RR 0,76; 95 % CI 0,21-2,67; populácia pre hodnotenie bezpečnosti). Toto exploratívne skúšanie preukázalo porovnateľnú účinnosť a bezpečnosť medzi skupinami s rivaroxabanom a VKA
v prípade kardioverzie.

Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI so zavedením stentu
Randomizované, otvorené multicentrické klinické skúšanie (PIONEER AF-PCI) sa uskutočnilo na
2 124 pacientoch s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstúpili PCI so zavedením stentu
z dôvodu primárneho aterosklerotického ochorenia s cieľom porovnať bezpečnosť dvoch liečebných
režimov s rivaroxabanom a jedného s VKA. Pacienti boli náhodne zaradení v pomere 1:1:1 na celkovo
12-mesačnú liečbu. Pacienti s CMP alebo tranzitórnym ischemickým atakom v anamnéze boli
vylúčení.
Skupina 1 dostávala 15 mg rivaroxabanu jedenkrát denne (10 mg jedenkrát denne u pacientov s klírensom kreatinínu 30-49 ml/min) pridaných k inhibítoru P2Y12. Skupina 2 dostávala 2,5 mg

rivaroxabanu dvakrát denne pridanú k DAPT (duálna antiagregačná liečba, t.j. klopidogrel 75 mg
[alebo alternatívny inhibítor P2Y12] spolu s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylovej [ASA]) po dobu
1, 6 alebo 12 mesiacov, po ktorých nasledovalo 15 mg rivaroxabanu (alebo 10 mg u pacientov s klírensom kreatinínu 30-49 ml/min) jedenkrát denne spolu s nízkou dávkou ASA. Skupina 3 dostávala
upravenú dávku VKA spolu s DAPT po dobu 1, 6 alebo 12 mesiacov, po ktorých nasledovalo
podávanie upravenej dávky VKA spolu s nízkou dávkou ASA.
Výskyt udalostí primárneho bezpečnostného koncového ukazovateľa, klinicky významné krvácavé
príhody, nastal u 109 subjektov (15,7%) v skupine 1, u 117 subjektov (16,6%) v skupine 2
a u 167 subjektov (24,0%) v skupine 3 (HR 0,59; 0,47-0,76, p <0,001 a HR 0,63, 95% CI, 0,50-0,80, p
<0,001). Výskyt udalostí sekundárneho koncového ukazovateľa (zložený z kardiovaskulárnej príhody,
CV úmrtia, MI alebo cievnej mozgovej príhody) nastal u 41 subjektov (5,9%) v skupine 1,
36 subjektov (5,1%) v skupine 2 a 36 subjektov (5,2%) v skupine 3. Každý z liečebných režimov
rivaroxabanu preukázal významné zníženie rizika klinicky významných krvácavých príhod v porovnaní s režimom VKA u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstúpili PCI so
zavedením stentu.
Hlavným cieľom klinického skúšania PIONEER AF-PCI bolo posúdiť bezpečnosť. Údaje o účinnosti
(vrátane tromboembolických príhod) sú v tejto populácii obmedzené.

Liečba DVT, PE a prevencia rekurencie DVT a PE
Klinický program rivaroxabanu bol navrhnutý na preukázanie účinnosti rivaroxabanu pri začiatočnej
a pri pokračujúcej liečbe akútnej DVT a PE a pri prevencii rekurencie.
Celkovo sa skúmalo viac ako 12 800 pacientov v štyroch randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a naviac sa realizovala preddefinovaná súhrnná analýza výsledkov Einstein DVT a Einstein PE skúšaní. Celková kombinovaná dĺžka liečby vo všetkých skúšaniach bola až 21 mesiacov.

V skúšaní Einstein DVT sa skúmalo 3 449 pacientov s akútnou DVT na liečbu DVT a na prevenciu rekurencie DVT a PE (pacienti, ktorí mali symptomatickú PE boli zo skúšania vyradení). Dĺžka liečby bola 3, 6 alebo 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim.
Na začiatočnú 3-týždňovú liečbu akútnej DVT sa podávalo 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne. Potom nasledovalo 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne.

V skúšaní Einstein PE sa skúmalo 4 832 pacientov s akútnou PE zaradených do skúšania na liečbu PE a na prevenciu rekurencie DVT a PE. Dĺžka liečby bola až do 3, 6, 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim.
Ako úvodná liečba akútnej PE sa počas troch týždňov podávalo 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne.
Potom nasledovalo podávanie 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne.

V oboch skúšaniach Einstein DVT a Einstein PE porovnávajúci liečebný režim pozostával
z enoxaparínu, ktorý sa podával minimálne 5 dní v kombinácii s liečbou antagonistom vitamínu
K, pokiaľ sa nedosiahlo terapeutické rozmedzie PT/INR (≥2,0). Liečba pokračovala antagonistom
vitamínu K, ktorého dávka sa upravila tak, aby sa udržali hodnoty PT/INR v terapeutickom rozmedzí
2,0 až 3,0.

V skúšaní Einstein Extension sa skúmalo 1 197 pacientov s DVT alebo PE na prevenciu rekurencie DVT a PE. Dĺžka liečby bola predĺžená o dobu ďalších 6 alebo 12 mesiacov u pacientov, ktorí podstúpili 6 až 12 mesiacov liečby VTE v závislosti od klinického posúdenia skúšajúceho. Rivaroxaban v dávke 20 mg jedenkrát denne sa porovnával s placebom.

V skúšaniach Einstein DVT, PE a Extension sa použili rovnaké preddefinované primárne a sekundárne ukazovatele účinnosti. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia. Sekundárny ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako kompozitná rekurencia DVT, PE nekončiaca smrťou
a mortalita zo všetkých príčin.

V skúšaní Einstein Choice sa u 3 396 pacientov s potvrdenou symptomatickou DVT a/alebo PE, ktorí ukončili 6-12-mesačnú antikoagulačnú liečbu, skúmala prevencia PE končiaca smrťou alebo symptomatická rekurencia DVT alebo PE bez úmrtia. Pacienti s indikáciou pokračujúcej antikoagulačnej liečby s terapeutickými dávkami boli zo skúšania vyradení. Dĺžka liečby bola maximálne 12 mesiacov v závislosti od individuálneho dátumu randomizácie (medián: 351 dní). Rivaroxaban v dávke 20 mg jedenkrát denne a Rivaroxaban v dávke 10 mg jedenkrát denne sa porovnávali so 100 mg acetylsalicylovej kyseliny jedenkrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná
rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia.

V DVT skúšaní Einstein (pozri Tabuľku 6) rivaroxaban preukázal noninferioritu voči enoxaparínu/VKA v primárnom ukazovateli účinnosti (p< 0,0001 (test noninferiority); HR: 0,680 (0,443 až 1,042), p=0,076 (test superiority)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa uvádzal v prospech rivaroxabanu
s HR 0,67 ((95 % CI:=0,47-0,95), nominálna hodnota p, p=0,027). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci
terapeutického rozpätia priemerne 60,3 % času pre priemerné trvanie liečby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % času u skupín so zámerom terapie na 3, 6 a 12 mesiacov. V enoxaparín/VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemernej stredovej TTR (čas v cieľovom INR rozpätí
2,0-3,0) v rovnako veľkých terciloch a výskyt rekurentnej VTE (P=0,932 na interakciu). V rámci
najvyššieho tercilu podľa stredu, HR u rivaroxabanu v porovnaní s warfarínom bola 0,69 (95 % CI:
0,35-1,35).

Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (klinicky závažných alebo nezávažných krvácavých príhod) ako aj sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) boli v oboch liečebných skupinách podobné.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein DVT fázy III

Populácia v skúšaní	3 449 pacientov so symptomatickou akútnou hlbokou žilovou trombózou
Dávka pri liečbe a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 731	Enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 718
Symptomatický rekurentný VTE*	36 (2,1 %)	51 (3,0 %)
Symptomatická rekurentná PE	20 (1,2 %)	18 (1,0 %)
Symptomatická rekurentná DVT	14 (0,8 %)	28 (1,6 %)
Symptomatická PE a DVT	1 (0,1 %)	0
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	4 (0,2 %)	6 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	139 (8,1 %)	138 (8,1 %)
Závažné krvácavé príhody	14 (0,8 %)	20 (1,2 %)

definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa zaznamenal v HR 0,849 ((95 % CI: 0,633-1,139), nominálna p hodnota p=0,275). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozmedzia v priemere 63 % času pri premiernom trvaní liečby 215 dní a 57 %, 62 %, a 65 % času u skupín so zámerom dĺžky liečby 3, 6,
a 12 mesiacov. V enoxaparín /VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemerného TTR daného centra (čas v cieľovom INR rozpätí 2,0-3,0) v rovnako veľkých terciloch s výskytom rekurentnej VTE (p=0,082 pre interakciu). V rámci najvyššieho tercilu podľa podľa centier, HR pri rivaroxabane v porovnaní s warfarínom bol 0,642 (95 % CI: 0,277-1,484).

Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (klinicky závažných alebo nezávažných krvácavých príhod) bola mierne nižšia v skupine liečenej rivaroxabanom (10,3 % (249/2412)), ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (11,4 % (274/2405)). Incidencia sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bola nižšia v skupine liečenej rivaroxabanom (1,1 % (26/2412)), ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (2,2 % (52/2405)) s HR 0,493 (95 % CI:
0,308-0,789).

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein PE fázy III

Populácia v skúšaní	4 832 pacientov so symptomatickou akútnou pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 419	Enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 413
Symptomatický rekurentný VTE*	50 (2,1 %)	44 (1,8 %)
Symptomatická rekurentná PE	23 (1,0%)	20 (0,8 %)
Symptomatická rekurentná DVT	18 (0,7 %)	17 (0,7 %)
Symptomatická PE a DVT	0	2 (<0,1%)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	11 (0,5 %)	7 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	249 (10,3 %)	274 (11,4 %)
Závažné krvácavé príhody	26 (1,1 %)	52 (2,2 %)

c) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne d) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím, po ktorom nasledoval VKA
* p <0,0026 (noninferiorita na vopred určeným HR 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

Vopred určená spoločná analýza výsledkov skúšaní Einstein DVT a PE (pozri Tabuľku 8).

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti zo spoločných analýz Einstein DVT a Einstein PE
fázy III

Populácia v skúšaní	8 281 pacientov s akútnou symptomatickou hlbokou žilovou trombózou a pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 150	Enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 131
Symptomatický rekurentný VTE*	86 (2,1 %)	95 (2,3 %)
Symptomatická rekurentná PE	43 (1,0%)	38 (0,9 %)
Symptomatická rekurentná DVT	32 (0,8 %)	45 (1,1 %)

Populácia v skúšaní	8 281 pacientov s akútnou symptomatickou hlbokou žilovou trombózou a pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 150	Enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 131
Symptomatická PE a DVT	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	15 (0,4 %)	13 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	388 (9,4 %)	412 (10,0 %)
Závažné krvácavé príhody	40 (1,0 %)	72 (1,7 %)

c) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne d) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím, po ktorom nasledoval VKA
* p <0,0001 (noninferiorita na vopred určeným HR 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti a závažné krvácavé príhody)
sa súhrnnej analýze hlásili s HR 0,771 ((95 % CI: 0,614-0,967), nominálna p hodnota p=0,0244).

V skúšaní Einstein Extension (pozri Tabuľku 9) bol rivaroxaban superiórny voči placebu v primárnych a sekundárnych ukazovateľoch účinnosti. Pri primárnom ukazovateľovi bezpečnosti (závažných krvácavých príhodách) bol nevýznamný numericky vyšší pomer incidencie u pacientov liečených rivaroxabanom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom. Sekundárny ukazovateľ bezpečnosti (závažné alebo klinicky relevantné nezávažné krvácavé príhody) ukázal vyšší výskyt u pacientov liečených rivaroxabanom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Extension fázy III

Populácia v skúšaní	1 197 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe a prevencii rekurencie venózneho tromboembolizmu
Dávka a dĺžka liečby	Rivaroxabana 6 alebo 12 mesiacov N=602	Placebo 6 alebo 12 mesiacov N=594
Symptomatický rekurentný VTE*	8 (1,3 %)	42 (7,1 %)
Symptomatická rekurentná PE	2 (0,3%)	13 (2,2 %)
Symptomatická rekurentná DVT	5 (0,8 %)	31 (5,2 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	1 (0,2 %)	1 (0,2 %)
Závažné krvácavé príhody	4 (0,7 %)	0 (0,0 %)
Klinicky význammé nezávažné krvácavé príhody	32 (5,4 %)	7 (1,2 %)

b) Rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne
* p <0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087-0,393)

V skúšaní Einstein Choice (pozri Tabuľku 10) bol rivaroxaban v dávke 20 mg aj 10 mg superiórny vo vzťahu k 100 mg kyseliny acetylsalicylovej v primárnom ukazovateli účinnosti. Hlavný ukazovateľ bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bol u pacientov liečených rivaroxabanom v dávke 20 mg
a 10 mg jedenkrát denne v porovnaní so 100 mg kyseliny acetylsalicylovej podobný.

T abuľka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Choice fázy III

Populácia v skúšaní	3 396 pacientov, ktorí pokračovali v prevencii rekurencie venózneho tromboembolizmu
Dávka liečby	Rivaroxaban v dávke 20 mg OD N=1 107	Rivaroxaban v dávke 10 mg OD N=1 127	ASA 100 mg OD N=1 131
Medián trvania liečby [medzikvartilový rozsah]	349 [189 - 362] dní	353 [190 - 362] dní	350 [186 - 362] dní
Symptomatický rekurentný VTE	17 (1,5 %)*	13 (1,2 %)**	50 (4,4 %)
Symptomatická rekurentná PE	6 (0,5 %)	6 (0,5 %)	19 (1,7 %)
Symptomatická rekurentná DVT	9 (0,8 %)	8 (0,7 %)	30 (2,7 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	2 (0,2 %)	0	2 (0,2 %)
Symptomatický rekurentný VTE, MI, cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia nepostihujúca CNS	19 (1,7 %)	18 (1,6 %)	56 (5,0 %)
Závažné krvácavé príhody	6 (0,5 %)	5 (0,4 %)	3 (0,3 %)
Klinicky význammé nezávažné krvácavé príhody	30 (2,7 %	22 (2,0 %)	20 (1,8 %)
Symptomatický rekurentný VTE alebo závažné krvácanie (čistý klinický prínos)	23 (2,1 %)+	17 (1,5 %)++	53 (4,7 %)

* p < 0,001(superiorita) rivaroxaban v dávke 20 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,34 (0,20 – 0,59)
** p < 0,001 (superiority) rivaroxaban v dávke 10 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,26 (0,14 –
0,47)
+ Rivaroxaban v dávke 20 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,44 (0,27 – 0,71), p=0,0009 (nominálna hodnota)
++ Rivaroxaban v dávke 10 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,32 (0,18 – 0,55), p < 0,0001
(nominálna hodnota)

Okrem klinického skúšania fázy III EINSTEIN bolo uskutočnené prospektívne, neintervenčné,
otvorené, kohortové klinické skúšanie (XALIA) s centrálnym vyhodnocovaním sledovaných
ukazateľov zahŕňajúcich rekurentný VTE, závažné krvácanie a úmrtie. Zaradených bolo
5 142 pacientov s akútnou DVT za účelom posúdenia dlhodobej bezpečnosti rivaroxabanu
v porovnaní so štandardnou antikoagulačnou terapiou v klinickej praxi. Pomer závažného krvácania, rekurentného VTE a mortality zo všetkých príčin bol v skupine s rivaroxabanom 0,7%, 1,4% a 0,5% v uvedenom poradí. Vo vstupných charakteristikách pacientov boli rozdiely, vrátane veku, výskytu nádorových ochorení a obličkovej nedostatočnosti. Napriek tomu, že na úpravu získaných východiskových rozdielov bola použitá vopred určená analýza so stratifikáciou podľa „propensity score“, reziduálne skresľujúce faktory môžu tieto výsledky ovplyvniť. Upravené HR porovnávajúce rivaroxaban a štandardnú liečbu boli pri závažnom krvácaní 0,77 (95 % CI 0,40-1,50), rekurentnom venóznom tromboembolizme 0,91 (95 % CI 0,54-1,54) a úmrtí zo všetkých príčin 0,51 (95 % CI
0,24-1,07).

Tieto pozorovania z klinickej praxe sú v súlade s potvrdeným bezpečnostným profilom pri tejto indikácii.

Pacienti s vysokým rizikom trojito pozitívneho antifosfolipidového syndrómu
V randomizovanej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii sponzorovanej skúšajúcim
so zaslepeným záverečným posudzovaním bol rivaroxaban porovnávaný s warfarínom u pacientov
s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm a ktorí majú vysoké riziko výskytu tromboembolických udalostí (pacienti pozitívni na všetky 3 antifosfolipidové testy: lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I). Skúšanie bolo predčasne ukončené po zaradení 120 pacientov z dôvodu nárastu udalostí u pacientov v skupine s rivaroxabanom. Priemerná dĺžka klinického skúšania bola 569 dní. Randomizovaných bolo
59 pacientov na liečbu rivaroxabanom 20 mg (15 mg pre pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl)
<50 ml/min) a 61 pacientov na liečbu warfarínom (INR 2,0-3,0). Tromboembolické udalosti sa vyskytli u 12 % pacientov randomizovaných na liečbu rivaroxabanom (4 ischemické cievne mozgové
príhody a 3 infarkty myokardu). U pacientov randomizovaných na liečbu warfarínom neboli hlásené
žiadne udalosti. Silné krvácanie sa vyskytlo u 4 pacientov (7 %) v skupine s rivaroxabanom a u 2 pacientov (3 %) v skupine s warfarínom.

Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila odklad povinnosti predložiť výsledky skúšaní pre referenčný liek
obsahujúci rivaroxaban v jednej alebo viacerých podskupinách detí a dospievajúcich s venóznym tromboembolizmom. Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky
skúšaní pre referenčný liek obsahujúci rivaroxaban vo všetkých vekových podskupinách detí a
dospievajúcich na prevenciu venózneho tromboembolizmu (pre informáciu o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Rivaroxaban sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 2-4 hodiny po užití tablety.
Perorálna absorpcia rivaroxabanu je takmer úplná a perorálna biologická dostupnosť pri dávke 2,5 mg a 10 mg tablety je vysoká (80-100 %) bez ohľadu na stavy nalačno/nasýtenie. Pri 2,5 mg a 10 mg dávke užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax rivaroxabanu.
Z dôvodu zníženého rozsahu absorpcie bola stanovená pre 20 mg tabletu pri stavoch nalačno perorálna biologická dostupnosť 66 %. Ak sa 20 mg tablety rivaroxabanu užili spolu s jedlom, pozorovalo sa zvýšenie priemernej AUC o 39 % v porovnaní s tabletou užitou pri stavoch nalačno, čo poukazuje na takmer úplnú absorpciu a vysokú perorálnu biologickú dostupnosť. Rivaroxaban v dávle 15 mg a
20 mg sa má užívať s jedlom (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika rivaroxabanu je približne lineárna až do asi 15 mg jedenkrát denne v stave nalačno. V stave nasýtenia sa u 10 mg, 15 mg a 20 mg tabliet rivaroxabanu preukázala farmakokinetika závislá od dávky. Pri vyšších dávkach je absorpcia rivaroxabanu obmedzená disolúciou, so zvyšujúcou sa dávkou dochádza ku zníženej biologickej dostupnosti a zníženej miere absorpcie.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je stredne veľká s interindividuálnou variabilitou (CV %)
siahajúcou od 30 % do 40 %.
Absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta jeho uvolnenia v gastrointestinálnom trakte. Keď sa granulát rivaroxaban uvolňoval v proximálnej časti tenkého čreva, bol pozorovaný 29% pokles AUC a 56% pokles Cmax v porovnaní s hodnotami u tabliet. Expozícia sa ďalej zníži, keď sa rivaroxaban uvolní
v distálnej časti tenkého čreva alebo vo vzostupnom tračníku. Preto sa treba vyhnúť tomu aby sa rivaroxaban uvolňoval distálne od žalúdka, nakoľko to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým
súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabanu.
Porovnávala sa biologická dostupnosť (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného perorálne, ako podrvené tablety rozmiešané v jablčnom pyré alebo rozsuspendované vo vode a podávané pomocou žalúdočnej sondy, s následne podaným tekutým jedlom v porovnaní s podaním celej tablety. Podľa predpokladu, na základe farmakokinetického profilu rivaroxabanu v závislosti od dávky, sa pravdepodobne výsledky tejto štúdie biologickej dostupnosti dajú aplikovať pri nižších dávkach

D is t ri b úcia
U ľudí je schopnosť väzby na plazmatické bielkoviny vysoká, približne 92 % až 95 %, pričom hlavnou
väzbovou zložkou je sérový albumín. Distribučný objem je stredne veľký s Vss približne 50 litrov.

Biotransformácia a eliminácia
Z podanej dávky rivaroxabanu podliehajú približne 2/3 metabolickému rozkladu, polovica sa potom eliminuje renálne a druhá polovica sa eliminuje stolicou. Posledná 1/3 podanej dávky podlieha priamej renálnej exkrécii, ako nezmenené liečivo v moči, najmä prostredníctvom aktívnej renálnej sekrécie. Rivaroxaban sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, CYP2J2 a mechanizmami nezávislými od CYP. Oxidačná degradácia morfolínovej časti a hydrolýza amidových väzieb sú najvýznamnejšie miesta biotransformácie. Na základe výskumov in vitro je rivaroxaban substrátom transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a Bcrp (breast cancer resistance protein).
Nezmenený rivaroxaban je najdôležitejšia zložka v ľudskej plazme bez prítomnosti významných alebo
aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Rivaroxaban so systémovým klírensom asi 10 l/h možno klasifikovať ako liečivo s nízkym klírensom. Po intravenóznom podaní dávky 1 mg je eliminačný polčas asi 4,5 hodiny. Po perorálnom podaní je eliminácia limitovaná mierou absorpcie. Eliminácia rivaroxabanu z plazmy prebieha s terminálnymi polčasmi 5 až 9 hodín u mladých jedincov a
s terminálnymi polčasmi 11 až 13 hodín u starších pacientov.

Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie
Vo farmakokinetike a farmakodynamike neboli klinicky relevantné rozdiely medzi pacientmi mužského a ženského pohlavia.

Starší pacienti
Starší pacienti vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie s priemernými hodnotami AUC približne
1,5-násobne vyššími než mladší pacienti, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Rôzne váhové kategórie
Extrémy v telesnej hmotnosti (<50 kg alebo >120 kg) mali iba malý vplyv na koncentrácie
rivaroxabanu v plazme (menej ako 25 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Medzietnické rozdiely
Vo farmakokinetike a farmakodynamike rivaroxabanu sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné
medzietnické rozdiely medzi pacientmi belochmi, afroameričanmi, hispáncami, japoncami alebo číňanmi.

Porucha funkcie pečene
Pacienti s cirhózou s miernou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový–Pughový typ
A) vykazovali iba malé zmeny vo farmakokinetike rivaroxabanu (v priemere 1,2-násobný nárast AUC
rivaroxabanu), takmer porovnateľné s ich spárovanou zdravou kontrolnou skupinou. U pacientov
s cirhózou so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový–Pughový typ B)
bola priemerná AUC rivaroxabanu významne zvýšená 2,3-násobne v porovnaní so zdravými
dobrovoľníkmi. AUC neviazaného rivaroxabanu sa zvýšila 2,6-násobne. Títo pacienti mali tiež zníženú renálnu elimináciu rivaroxabanu, podobne ako u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene. Inhibícia aktivity faktora Xa bola zvýšená 2,6-násobne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené
2,1-násobne. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli na rivaroxaban citlivejší, čo
viedlo k výraznejšiemu pomeru PK/PD medzi koncentráciou a PT.
Rivaroxaban je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou
a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým
typom B a C (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Ako sa stanovilo meraním klírensu kreatinínu, zvýšená expozícia rivaroxabanu korelovala so znížením renálnej funkcie. U jedincov s miernou (klírens kreatinínu 50-80 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30-49 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15-29 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli plazmatické koncentrácie (AUC) rivaroxabanu zvýšené 1,4; 1,5 a 1,6-násobne. Zodpovedajúce zvýšenia farmakodynamických účinkov boli markantnejšie. U jedincov s miernou, stredne ťažkou
a ťažkou poruchou funkcie obličiek bola zvýšená celková inhibícia aktivity faktora Xa 1,5; 1,9
a 2,0-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 1,3; 2,2
a 2,4-násobne. K dispozícii nie sú údaje u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min.
V dôsledku vysokej väzbovosti rivaroxabanu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný. U pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min sa použitie neodporúča. U pacientov s klírensom kreatinínu 15-29 ml/min sa má Rivaroxaban používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientov
U pacientov, ktorí užívali rivaroxaban na liečbu akútnej DVT v dávke 20 mg jedenkrát denne, v čase
2-4 h a približne 24 h po podaní dávky (čo predstavuje zhruba maximálne a minimálne koncentrácie
počas intervalu medzi dávkami) bol geometrický priemer koncentrácií (90 % interval predikcie)
215 (22-535), respektíve 32 (6-239) μg/l.

Farmakokinetický/farmakodynamický pomer
Farmakokinetický/farmakodynamický (PK/PD) pomer medzi plazmatickou koncentráciou rivaroxabanu a niektorými PD koncovými ukazovateľmi (inhibícia faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) sa skúmal po podaní širokého spektra dávok (5-30 mg dvakrát denne). Pomer medzi koncentráciou rivaroxabanu a aktivitou faktora Xa bol najlepšie opísaný modelom Emax. PT lineárny intercepčný model spravidla opisuje údaje lepšie. V závislosti od rôznych použitých reagencií na PT sa krivka výrazne odlišovala. Keď sa použil na PT Neoplastín, východisková hodnota PT bola asi 13 s a krivka bola okolo 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD vo fáze II a III boli zhodné s údajmi zistenými u zdravých jedincov.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich do 18 rokov nebola stanovená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických skúšaní bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podávaní, fototoxicity, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a juvenilnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Účinky, ktoré sa pozorovali v skúšaniach toxicity po opakovanom podávaní boli zväčša v dôsledku
zvýšenej farmakodynamickej aktivity rivaroxabanu. Pri klinicky relevantných hladinách expozície sa u potkanov pozorovali zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
Na potkanoch sa nepozorovali žiadne vplyvy na fertilitu samcov a samíc. Skúšania na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu súvisiacu s farmakologickým mechanizmom účinku rivaroxabanu (napr. krvácavé komplikácie). Pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách sa pozorovala embryo-fetálna toxicita (postimplantačná strata, oneskorená/pokročilá osifikácia, viacnásobné svetlé
bodky na pečeni) a zvýšený výskyt zvyčajných malformácií, ako aj zmeny na placente. V prenatálnom
a postnatálnom skúšaní u potkanov sa pozorovala znížená životaschopnosť potomkov pri dávkach,
ktoré boli toxické pre matky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy kroskarmelóza sodná (E468) laurylsíran sodný (E487)

hypromelóza 2910 (nominála viskozita 5.1 mPa.S) (E464)
mikrokryštalická celulóza (E460) koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551) stearát horečnatý (E572)

Filmový obal tablety:
makrogol 4000 (E1521)
hypromelóza 2910 (nominála viskozita 5.1 mPa.S) (E464)
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné PVC/hliníkové blistre v škatuľkách s obsahom 10, 14, 28, 30, 42, 48, 56, 90, 98 alebo
100 filmom obalených tabliet alebo perforované jednodávkové blistre s obsahom 10x1 alebo 100x1
tableta.
HDPE fľaštička uzavretá bielym nepriehľadným bezpečnostným polypropylénovým uzáverom s indukčným tesnením. Veľkosť balenia po 30 alebo 90 filmom obalených tabliet.
HDPE fľaštička uzavretá bielym nepriehľadným závitovým polypropylénovým skrutkovým uzáverom s indukčným tesnením. Veľkosť balenia po 500 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Tablety rivaroxabanu sa môžu rozdrviť a rozmiešať v 50 ml vody a podať nasogastrickou alebo gastrickou sondou po tom, ako je potvrdene správne umiestnenie sondy v žalúdku. Vzhľadom na to, že absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta jeho uvoľnenia, nepodávajte rivaroxaban distálne od žalúdka, nakoľko to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabanu. Po podaní rozdrvených tabliet rivaroxabanu v dávke 15 mg alebo 20 mg ihneď nasleduje podanie umelej výživy. Podanie umelej výživy nie je nutné po podaní tabliet v dávke 2,5 mg alebo 10 mg.

Rozdrvené tablety rivaroxabanu sú stabilné vo vode a jablčnom pyré po dobu až 4 hodín.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami..

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039

Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1488/024-038

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Rivaroxaban Accord 20 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg rivaroxabanu.

Pomocnálátkasoznámymúčinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 27,90 mg laktózy (ako monohydrát), pozri časť 4.4.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Tmavočervené okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety o priemere približne 6,00 mm s označením
„IL3“ na jednej strane a bez označenia na strane druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi, ako je kongestívne srdcové zlyhanie, hypertenzia, vek ≥75 rokov, diabetes mellitus, prekonaná cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak.

Liečba hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) a prevencia rekurencie DVT a PE u
dospelých (pozri časť 4.4. pre hemodynamicky nestabilných pacientov s PE).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie
Odporúčaná dávka je 20 mg jedenkrát denne, čo je aj odporúčaná maximálna dávka.

Liečba liekom Rivaroxaban Accord má byť dlhodobá pod podmienkou, že prospech prevencie cievnej
mozgovej príhody a systémovej embolizácie preváži riziko krvácania (pozri časť 4.4).

Ak sa vynechá dávka, pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Accord a pokračovať nasledujúci deň s užívaním jedenkrát denne podľa odporúčania. V priebehu jedného dňa sa nemá užiť dvojnásobná dávka, ako náhrada vynechanej dávky.

Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurencie DVT a PE
Odporúčaná dávka na začiatočnú liečbu akútnej DVT alebo PE je 15 mg dvakrát denne počas prvých troch týždňov, potom pokračuje liečba a prevencia rekurencie DVT a PE 20 mg jedenkrát denne.

U pacientov s DVT alebo PE vyprovokovanou významnými prechodnými rizikovými faktormi (t. j. nedávnou vážnejšou operáciou alebo traumou) sa má zvážiť krátkodobá liečba (najmenej 3-mesačná). Dlhodobejšia liečba sa má zvážiť u pacientov s vyprovokovanou DVT alebo PE nesúvisiacou

s významnými prechodnými rizikovými faktormi, nevyprovokovanou DVT alebo PE alebo rekurentnou DVT alebo PE v anamnéze.

Ak je indikovaná dlhodobá prevencia rekurencie DVT a PE (po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE), odporúčaná dávka je 10 mg jedenkrát denne. U pacientov, u ktorých sa riziko rekurencie DVT alebo PE považuje za vysoké, ako sú pacienti s komplikovanými komorbiditami, alebo u ktorých sa vyvinula rekurencia DVT alebo PE pri dlhodobej prevencii so liekom Rivaroxaban Accord 10 mg jedenkrát denne, sa má zvážiť podávanie lieku Rivaroxaban Accord 20 mg jedenkrát denne.

Dĺžka liečby a výber dávky sa majú individualizovať po dôkladnom posúdení prínosu liečby a rizika
krvácania (pozri časť 4.4).

	Časové obdobie	Rozpis dávkovania	Celková denná dávka
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	1. – 21. deň	15 mg dvakrát denne	30 mg
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	od 22. dňa	20 mg jedenkrát denne	20 mg
Prevencia rekurencie DVT a PE	po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE	10 mg jedenkrát denne alebo 20 mg jedenkrát denne	10 mg alebo 20 mg

Aby sa po 21. dni liečby zabezpečil prechod z dávky 15 mg na 20 mg, je k dispozícii 4-týždňové
balenie lieku Rivaroxaban Accord na úvodnú liečbu DVT/PE.

Ak sa vynechá dávka počas fázy liečby 15 mg dvakrát denne (1.-21. deň), pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Accord, aby sa zabezpečilo, že užil 30 mg rivaroxabanu denne. V takomto prípade možno naraz užiť dve 15 mg tablety. Pacient má pokračovať pravidelným užívaním 15 mg dvakrát denne podľa odporúčania na nasledujúci deň.

Ak sa vynechá dávka počas fázy liečby jedenkrát denne, pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Accord a pokračovať nasledujúci deň s užívaním jedenkrát denne podľa odporúčania. V priebehu jedného dňa sa nemá užiť dvojnásobná dávka, ako náhrada vynechanej dávky.

Prestavenie z liečby antagonistami vitamínu K (VKA) na rivaroxaban
U pacientov, ktorí užívajú liek na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie sa má liečba VKA ukončiť a liečba liekom Rivaroxaban Accord sa má začať keď je Medzinárodný normalizovaný pomer (INR) ≤3,0.
U pacientov, ktorí užívajú liek na DVT, PE a na prevenciu rekurencie sa má liečba VKA ukončiť
a liečba liekom Rivaroxaban Accord sa má začať keď je INR ≤2,5.
U pacientov, ktorí sú prestavení z liečby VKA na rivaroxaban sa hodnoty Medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) po užití rivaroxabanu nepravdivo zvýšia. INR nie je vhodný na meranie antikoagulačnej aktivity rivaroxabanu, a preto sa nemá na tento účel využívať (pozri časť 4.5).

Prestavenie z liečby rivaroxaban na antagonistov vitamínu K (VKA)
Počas prestavenia liečby rivaroxabanom na VKA existuje možnosť nedostatočnej antikoagulácie. Počas prestavenia pacienta na iné antikoagulancium sa má zabezpečiť nepretržitá dostatočná
antikoagulácia. Treba upozorniť na to, že rivaroxaban môže prispievať ku zvýšeniu INR.
U pacientov, ktorí prechádzajú z liečby rivaroxabanom na VKA, sa má VKA podávať súbežne, až do
INR ≥2,0. Počas prvých dvoch dní prestavovania liečby sa má používať štandardné začiatočné dávkovanie VKA, po ktorom má nasledovať dávkovanie VKA, ktoré sa riadi meraním INR. Počas obdobia keď pacienti užívajú rivaroxaban aj VKA sa INR nemá merať skôr ako 24 hodín po predchádzajúcej dávke, ale pred nasledujúcou dávkou rivaroxabanu. Po vysadení lieku Rivaroxaban

Accord sa môže vykonať vhodné meranie INR najskôr 24 hodín po poslednej dávke (pozri časti 4.5 a
5.2).

Prestavenie z parenterálnych antikoagulancií na rivaroxaban
U pacientov súčasne užívajúcich parenterálne antikoagulancium ukončite podávanie parenterálneho
antikoagulancia a začnite liečbu rivaroxabanom 0 až 2 hodiny pred termínom, na ktorý pripadala ďalšia naplánovaná dávka parenterálneho lieku (napr. nízkomolekulárnych heparínov) alebo v čase ukončenia kontinuálne podávaného parenterálneho lieku (napr. intravenózneho nefrakcionovaného heparínu).

Prestavenie z liečby rivaroxabanom na parenterálne antikoagulanciá
Prvú dávku parenterálneho antikoagulancia podajte v čase, keď sa mala podať nasledujúca dávka
rivaroxabanu.

Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Obmedzené klinické údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
15-29 ml/min) naznačujú, že sú signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie rivaroxabanu.
U týchto pacientov sa má preto Rivaroxaban Accord používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča
u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov so stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30-49 ml/min) alebo ťažkou (klírens kreatinínu
15-29 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa používajú nasledujúce odporúčané dávky:

- Na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení je odporúčaná dávka 15 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2).
- Na liečbu DVT, liečbu PE a na prevenciu rekurencie DVT a PE: Pacienti sa majú liečiť 15 mg
dvakrát denne počas prvých 3 týždňov.
Potom, ak je odporúčaná dávka 20 mg jedenkrát denne, sa má zvážiť zníženie dávky z 20 mg jedenkrát denne na 15 mg jedenkrát denne, ak vyhodnotené riziko krvácania u pacienta preváži
riziko rekurencie DVT a PE. Odporúčanie pre použitie 15 mg je založené na FK modelovaní a neskúmalo sa v tomto klinickom prostredí (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).
Pri odporúčanej dávke 10 mg jedenkrát denne nie je potrebná žiadna úprava odporúčanej dávky.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (klírens kreatinínu
50-80 ml/min) (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
Rivaroxaban Accord je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene súvisiacim s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časti 4.3 a 5.2).

Starší pacienti
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2).

Telesná hmotnosť
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2).

Pohlavie
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. K
dispozícii nie sú žiadne údaje. Preto sa Rivaroxaban Accord neodporúča používať u detí do 18 rokov.

Pacienti podstupujúci kardioverziu

U pacientov, u ktorých môže byť potrebná kardioverzia, sa liečba liekom Rivaroxaban Accord môže začať alebo sa môže v liečbe pokračovať.
Aby sa pri kardioverzii riadenej transezofageálnou echokardiografiou (TEE) zabezpečila dostatočná
antikoagulačná účinnosť u pacientov, ktorí neboli predtým liečení antikoagulanciami, liečba liekom Rivaroxaban Accord sa má začať najmenej 4 hodiny pred kardioverziou (pozri časti 5.1 a 5.2). Je potrebné sa presvedčiť, že každý pacient podstupujúci kardioverziu užil Rivaroxaban Accord tak, ako mu bolo predpísané. Pri rozhodovaní o začatí a trvaní liečby u pacientov podstupujúcich kardioverziu je potrebné sa riadiť platnými odporúčaniami pre antikoagulačnú liečbu.

Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI (perkutánna koronárna intervencia) so zavedením stentu
U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí potrebujú perorálnu antikoaguláciu a ktorí
podstupujú PCI so zavedením stentu je limitovaná skúsenosť s užívaním zníženej dávky rivaroxabanu
15 mg jedenkrát denne (alebo rivaroxabanu 10 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek [klírens kreatinínu 30-49 ml/min]) pridanej k liečbe inhibítorom P2Y12 maximálne po dobu 12 mesiacov (pozri časti 4.4. a 5.1.).

Spôsob podávania
Rivaroxaban Accord je na perorálne použitie.
Tablety sa majú užiť s jedlom (pozri časť 5.2).

Pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety, sa môže tableta lieku Rivaroxaban Accord tesne pred perorálnym podaním rozdrviť a rozmiešať vo vode alebo v jablčnom pyré. Po podaní rozdrvených tabliet lieku Rivaroxaban Accord 15 mg alebo 20 mg má byť okamžite podané jedlo.
Rozdrvená tableta lieku Rivaroxaban Accord sa môže taktiež podať gastrickou sondou po ubezpečení
sa o správnom umiestnení sondy. Rozdrvená tableta podávaná cez gastrickú sondu má byť rozmiešaná v malom objeme vody a následne má byt podaná čistá voda (pozri časť 5.2). Po podaní rozdrvených tabliet lieku Rivaroxaban Accord 15 mg alebo 20 mg má byť okamžite enterálne podaná strava (pozri časť 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívne klinicky významné krvácanie.
Zranenie alebo stav, ak sa považuje za významné riziko závažného krvácania. Môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, chrbtici alebo operáciu očí, nedávne intrakraniálne krvácanie, diagnostikované alebo suspektné varixy pažeráka, artériovenózne malformácie, vaskulárnu aneuryzmu alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne abnormality.

Súbežná liečba inými antikoagulanciami , napr. nefrakcionovaným heparínom (UFH), nízkomolekulárnymi heparínmi (enoxaparín, dalteparín, atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux, atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, dabigatran etexilát, apixaban, atď.), s výnimkou osobitných okolností pri prestavovaní antikoagulačnej liečby (pozri bod 4.2) alebo pri podávaní UHF v dávkach nevyhnutných na udržanie otvorených centrálnych žilových alebo arteriálnych katétrov (pozri časť 4.5).

Ochorenie pečene súvisiace s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časť 5.2).

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súlade s praxou antikoagulačnej liečby sa počas liečby odporúča klinické sledovanie.

Riziko hemorágie
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách, u pacientov užívajúcich Rivaroxaban Accord treba pozorne sledovať prejavy krvácania. Pri zvýšenom riziku krvácania sa odporúča zvýšená opatrnosť. Liečbu liekom Rivaroxaban Accord treba pri výskyte závažného krvácania prerušiť (pozri časť 4.9).

Počas dlhodobej liečby rivaroxabanom, v porovnaní s VKA liečbou, sa v klinických skúšaniach častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. A preto, okrem dostatočného klinického sledovania, je vhodné zvážiť vyšetrenie laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu
zjavného krvácania.

Niektoré podskupiny pacientov, ako sa uvádza nižšie, majú zvýšené riziko krvácania. Takýchto pacientov treba starostlivo sledovať pre prejavy a príznaky krvácavých komplikácií a anémie po začatí liečby (pozri časť 4.8).
Akýkoľvek neobjasnený pokles hemoglobínu alebo tlaku krvi musí viesť k hľadaniu zdroja krvácania.

Hoci liečba rivaroxabanom nevyžaduje rutinné sledovanie expozície, hladiny rivaroxabanu môžno merať kalibrovanými kvantitatívnymi testami na prítomnosť anti-faktora Xa, čo môže byť užitočné vo výnimočných situáciách, kedy informácia o expozícií rivaroxabanu môže byť podkladom pre klinické rozhodnutie, napr. pri predávkovaní a neodkladnej operácii (pozri časti 5.1 a 5.2).

Poruchafunkcieobličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa môžu plazmatické
koncentrácie rivaroxabanu signifikantne zvýšiť (v priemere o 1,6-násobok), čo môže viesť ku
zvýšenému riziku krvácania. U pacientov s klírensom kreatinínu 15-29 ml/min sa musí Rivaroxaban Accord používať s opatrnosťou. U pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min sa použitie neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).
U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí súčasne užívajú iné lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie rivaroxabanu (pozri časť 4.5), sa má Rivaroxaban Accord používať s opatrnosťou.

Interakcie s inými liekmi
Použitie lieku Rivaroxaban Accord sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo
azolové antimykotiká (ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) alebo inhibítormi proteázy HIV (napr. ritonavir). Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp, a preto môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rivaroxabanu na klinicky významnú úroveň (v priemere o 2,6-násobok), čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania (pozri časť 4.5).

Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, ako sú nesteroidné antiflogistiká (NSA), kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibítory agregácie trombocytov alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI). U pacientov s rizikom vzniku ulcerózneho gastrointestinálneho ochorenia možno zvážiť vhodnú profylaktickú liečbu (pozri časť 4.5).

Iné rizikové faktory hemorágie
Tak ako iné antitrombotiká, užívanie rivaroxabanu sa neodporúča u pacientov so zvýšeným rizikom
krvácania, ako sú:
vrodené alebo získané krvácavé poruchy,
nekontrolovaná ťažká arteriálna hypertenzia,
iné gastrointestinálne ochorenie bez aktívnej ulcerácie, ktoré môže potenciálne viesť ku krvácavým komplikáciám (napr. zápalové ochorenie čriev, ezofagitída, gastritída a gastroezofageálny reflux),
vaskulárna retinopatia,bronchiektázia alebo krvácanie do pľúc v anamnéze.

Pacienti s protetickými chlopňami
Rivaroxaban sa nemá používať na tromboprofylaxiu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transkatétrovú výmenu aortálnej chlopne (transcatheter aortic valve replacement – TAVR).
U pacientov s protetickými srdcovými chlopňami sa bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu neskúmala.
Preto nie sú žiadne údaje, ktoré by podporovali, že v tejto skupine pacientov rivaroxaban poskytuje
adekvátnu antikoaguláciu. U týchto pacientov sa liečba liekom Rivaroxaban Accord neodporúča.

Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI so zavedením stentu
K dispozícii sú klinické údaje z intervenčného skúšania, ktorého primárnym cieľom bolo posúdiť bezpečnosť u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI so zavedením stentu. Sú len obmedzené údaje o účinnosti u tejto populácie (pozri časti 4.2 a 5.1). U týchto pacientov s predchádzajúcou cievnou mozgovou príhodou / tranzitórnym ischemickým atakom (TIA) nie sú dostupné žiadne údaje.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE alebo pacienti, u ktorých sa vyžaduje trombolýza alebo
pľúcnaembolektómia
Rivaroxaban Accord sa neodporúča ako alternatíva nefrakcionovaného heparínu u pacientov s
pľúcnou embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní alebo môžu vyžadovať trombolýzu alebo pľúcnu embolektómiu, pretože bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu sa v týchto klinických situáciách
nestanovili.

Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom

Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC) vrátane
rivaroxabanu/apixabanu/edoxabanu/dabigatranetexilátu sa neodporúčajú pacientom s trombózou v
anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2- glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.

Spinálna/epidurálna anestézia alebo punkcia
Ak sa vykoná neuroaxiálna anestézia (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálna/epidurálna
punkcia, u pacientov, ktorí sa liečia antitrombotikami na prevenciu tromboembolických komplikácií je
riziko vývoja epidurálnych alebo spinálnych hematómov, ktoré môžu viesť k dlhodobej alebo trvalej paralýze. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pooperačným použitím dočasne zavedených epidurálnych katétrov alebo súbežným použitím liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Riziko sa môže zvýšiť aj traumatickou alebo opakovanou epidurálnou alebo spinálnou punkciou. Pacienti majú byť často sledovaní na prípadný výskyt prejavov a príznakov neurologického poškodenia (napr. znížená citlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zistí zhoršenie neurologickej funkcie, je nevyhnutná bezodkladná diagnóza a liečba. Pred neuroaxiálnym výkonom má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorí majú dostať antikoagulačnú liečbu z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prospech voči riziku. Pre takéto prípady nie sú klinické skúsenosti s používaním 20 mg rivaroxabanu.
Aby sa znížilo možné riziko krvácania v súvislosti s podávaním rivaroxabanu pri neuroaxiálnej anestézii (spinálna/epidurálna) alebo spinálnej punkcii, je potrebné zohľadniť farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedenie alebo odstránenie epidurálneho katétra alebo lumbálnu punkciu je najlepšie vykonať vtedy, keď je predpokladaný antikoagulačný účinok rivaroxabanu nízky. Avšak presné načasovanie, za účelom dosiahnutia dostatočne nízkeho antikoagulačného účinku u každého pacienta, nie je známe.
Epidurálny katéter by sa mal, na základe všeobecných farmakokinetických vlastností rivaroxabanu,
odstraňovať najskôr 18 hodín u mladých pacientov a 26 hodín u starších pacientov po poslednom podaní rivaroxabanu (dvojnásobok polčasu eliminácie) (pozri časť 5.2). Po odstránení katétra musí pred podaním ďalšej dávky rivaroxabanu uplynúť najmenej 6 hodín.
Ak sa vyskytne traumatická punkcia, podanie rivaroxabanu sa má oddialiť o 24 hodín.

Odporúčanédávkovaniepreda po invazívnych a chirurgických zákrokoch

Ak je potrebný invazívny alebo chirurgický výkon, Rivaroxaban Accord 20 mg sa má vysadiť, ak je to
možné, minimálne 24 hodín pred výkonom a na základe klinického posúdenia lekára.
Ak výkon nemožno oddialiť, treba zhodnotiť zvýšené riziko krvácania voči naliehavosti výkonu. Po invazívnom alebo chirurgickom zákroku sa má čo najskôr obnovit liečba liekom Rivaroxaban Accord za predpokladu, že to klinický stav dovolí a že podľa úsudku ošetrujúceho lekára bola preukázaná adekvátna hemostáza (pozri časť 5.2).

Starší pacienti
S rastúcim vekom sa môže zvyšovať riziko krvácania (pozri časť 5.2).

Kožné reakcie
Počas sledovania lieku po uvedení na trh boli v súvislosti s použitím rivaroxabanu hlásené závažné kožné reakcie, vrátane Stevensov-Johnsonovho syndrómu/toxickej epidermálnej nekrolýzy a DRESS
syndrómu (pozri časť 4.8). Zdá sa, že pacienti majú najvyššie riziko týchto reakcií na začiatku liečby:
nástup reakcie sa vo väčšine prípadov vyskytuje počas prvých týždňov liečby. Pri prvom výskyte závažnej kožnej vyrážky (napr. šírenie, zintenzívnenie a/alebo tvorba pľuzgierov) alebo akéhokoľvek iného prejavu precitlivenosti spojeného s léziami slizníc sa má rivaroxaban vysadiť.

Informácie o pomocných látkach
Rivaroxaban Accord obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek. Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie rivaroxabanu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne) alebo ritonavirom (600 mg dvakrát denne) viedlo k 2,6-násobnému/2,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,7-násobnému/1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax rivaroxabanu so signifikantnými zvýšeniami farmakodynamických účinkov, čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. Preto sa použitie rivaroxabanu neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká, ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol alebo inhibítormi proteázy HIV. Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.4).

U liečiv, ktoré silne inhibujú iba jednu z eliminačných dráh rivaroxabanu, či už CYP3A4 alebo P-gp, sa predpokladá zvýšenie plazmatických koncentrácií rivaroxabanu v menšom rozsahu.
Napríklad klaritromycín (500 mg dvakrát denne), ktorý sa považuje za silný inhibítor CYP3A4 a stredne silný inhibítor P-gp, viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu
a 1,4-násobnému zvýšeniu Cmax. Interakcia s klaritromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pacienti s poruchou funkcie obličiek: pozri časť 4.4).

Erytromycín (500 mg trikrát denne), ktorý stredne silno inhibuje CYP3A4 a P-gp, viedol
k 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakcia s erytromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná.
U osôb s miernou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu (500 mg trikrát denne)
k 1,8-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. U osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu k 2,0-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a
1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Účinok erytromycínu je aditívny k poruche funkcie obličiek. (pozri časť 4.4).

Flukonazol (400 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4, viedol
k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax.
Interakcia s flukonazolom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u

vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pre pacientov s poruchou funkcie
obličiek pozri časť 4.4).

Vzhľadom na obmedzené klinické údaje s dronedarónom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podaniu s
rivaroxabanom.

Antikoagulanciá
Po kombinovanom podaní enoxaparínu (jednorazová dávka 40 mg) s rivaroxabanom (jednorazová dávka 10 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa bez akýchkoľvek ďalších
účinkov na testy zrážavosti (PT, aPTT). Enoxaparín neovplyvnil farmakokinetiku rivaroxabanu.
Ak sa pacienti súbežne liečia akýmikoľvek inými antikoagulanciami, je v dôsledku zvýšeného rizika krvácania potrebná opatrnosť (pozri časti 4.3 a 4.4).

NSA/inhibítory agregácie trombocytov
Po súbežnom podaní rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxénu sa nepozorovalo klinicky významné predĺženie času krvácania. No i napriek tomu sa môžu vyskytnúť jednotlivci s výraznejšou farmakodynamickou odpoveďou.
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s 500 mg kyseliny acetylsalicylovej, klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali.
Klopidogrel (300 mg začiatočná dávka, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka 75 mg) neukázal farmakokinetické interakcie s rivaroxabanom (15 mg), ale v podskupine pacientov, sa pozorovalo
významné predĺženie času krvácania, ktoré nekorelovalo s agregáciou trombocytov, hladinami P- selektínu alebo GPIIb/IIIa.
Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia NSA (vrátane kyseliny acetylsalicylovej)
a inhibítormi agregácie trombocytov, pretože tieto lieky spravidla zvyšujú riziko krvácania (pozri
časť 4.4).

SSRI/SNRI
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách existuje možnosť, že v prípade súbežného používania so SSRI alebo SNRI budú pacienti v dôsledku ich hláseného účinku na trombocyty vystavení vyššiemu riziku krvácania. V klinickom programe s rivaroxabanom sa vo všetkých liečebných skupinách so súbežným užívaním pozorovali početne vyššie frekvencie výskytu závažného alebo nezávažného klinicky významného krvácania.

Warfarín
Prestavenie pacientov z liečby antagonistom vitamínu K warfarínom (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) alebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarín (INR 2,0 až 3,0) zvýšilo PT/INR (Neoplastin) viac než aditívne (bolo možné pozorovať jednotlivé hodnoty INR až do 12), zatiaľ čo účinky na aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a potenciál endogénneho trombínu boli aditívne.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov rivaroxabanu počas obdobia prestavovania
liečby, môže sa použiť aktivita anti-faktora Xa, PiCT a HepTest, pretože tieto vyšetrenia nie sú ovplyvnené warfarínom. Na štvrtý deň po poslednej dávke warfarínu odrážajú všetky vyšetrenia (zahŕňajúce PT, aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a ETP) iba účinok rivaroxabanu.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov warfarínu počas obdobia prestavovania liečby,
možno použiť meranie INR pri Ctrough rivaroxabanu (24 hodín po predchádzajúcom užití rivaroxabanu), pretože v tomto časovom bode je toto vyšetrenie minimálne ovplyvnené rivaroxabanom.
Medzi warfarínom a rivaroxabanom sa nepozorovali žiadne farmakokinetické interakcie.

Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie rivaroxabanu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k približne
50 % zníženiu priemernej AUC rivaroxabanu s paralelnými zníženiami jeho farmakodynamických
účinkov. Súbežné použitie rivaroxabanu s inými silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môže tiež viesť
ku zníženiu plazmatických koncentrácií rivaroxabanu. Preto, ak sa u pacienta starostlivo nesledujú

prejavy a príznaky trombózy, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných induktorov
CYP3A4.

Inésúbežnéliečby
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s midazolamom (substrát CYP3A4), digoxínom (substrát P-gp), atorvastatínom (substrát CYP3A4 a P-gp) alebo omeprazolom (inhibítor protónovej pumpy), klinicky
významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali. Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje žiadne významné izoformy CYP, ako je CYP3A4.

Laboratórne parametre
Parametre zrážavosti (napr. PT, aPTT, HepTest) sú ovplyvnené, tak ako sa predpokladá, podľa mechanizmu účinku rivaroxabanu (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu nebola u gravidných žien stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V dôsledku potenciálu reprodukčnej toxicity, rizika vnútorného krvácania a dôkazu, že rivaroxaban prestupuje placentou, je rivaroxaban kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby rivaroxabanom zabrániť otehotneniu.

Dojčenie
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu nie je u dojčiacich žien stanovená. Údaje na zvieratách naznačujú, že sa rivaroxaban vylučuje do materského mlieka. Rivaroxaban je preto kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu.

Fertilita
Nevykonali sa žiadne špecifické skúšania s rivaroxabanom u ľudí na hodnotenie vplyvov na fertilitu. V štúdii fertility na samcoch a samiciach potkanov sa žiadne účinky nepozorovali (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rivaroxaban má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Hlásili sa nežiaduce reakcie ako synkopa (frekvencia: menej časté) a závrat (frekvencia: časté) (pozri časť 4.8). Pacienti pociťujúci tieto nežiaduce reakcie nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľadbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť rivaroxabanu sa hodnotila v trinástich skúšaniach fázy III zahŕňajúcich 53 103 pacientov
vystavených účinku rivaroxabanu (pozri Tabuľku 1).

Tabuľka 1: Počet sledovaných pacientov, celková denná dávka a maximálna dĺžka liečby
v skúšaniach fázy III

Indikácia	Počet pacientov*	Celková denná dávka	Maximálna dĺžka liečby
Prevencia venózneho tromboembolizmu (VTE) u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu	6 097	10 mg	39 dní
Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením	3 997	10 mg	39 dní
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	6 790	1.-21. deň: 30 mg 22. deň a nasledujúce:	21 mesiacov

I ndikácia	P očet pacientov*	C elková denná dávka	Maximálna dĺžka liečby
		20 mg po najmenej 6 mesiacoch: 10 mg alebo 20 mg
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení	7 750	20 mg	41 mesiacov
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní akútneho koronárneho syndrómu (ACS)	10 225	5 mg alebo 10 mg resp. spolu s ASA alebo spolu s ASA s klopidogrelom alebo tiklopidínom	31 mesiacov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	18 244	5 mg spolu s ASA alebo 10 mg samostatne	47 mesiacov

*Pacienti vystavení minimálne jednej dávke rivaroxabanu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov užívajúcich rivaroxaban boli krvácania (Tabuľka 2) (pozri časť 4.4 a „Popis vybraných nežiaducich účinkov“ nižšie). Najčastejšie hlásenými krvácaniami boli epistaxa(4,5 %) a krvácanie do gastrointestinálneho traktu (3,8 %).

Tabuľka 2: Frekvencia výskytu krvácania* a anémie u pacientov liečených rivaroxabanom
v rámci všetkých ukončených štúdií fázy III

Indikácia	Akékoľvek krvácanie	Anémia
Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu	6,8 % pacientov	5,9 % pacientov
Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením	12,6 % pacientov	2,1 % pacientov
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	23 % pacientov	1,6 % pacientov
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení	28 za 100 pacientorokov	2,5 za 100 pacientorokov
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní ACS	22 za 100 pacientorokov	1,4 za 100 pacientorokov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	6,7 za 100 pacientorokov	0,15 za 100 pacientorokov**

* Pri všetkých štúdiách s rivaroxabanom sa zhromažďujú, hlásia a posudzujú všetky krvácavé príhody.
** V štúdii COMPASS bol nízky výskyt anémie z dôvodu použitia selektívneho
prístupu k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichúčinkov
Frekvencie nežiaducich účinkov hlásených pri rivaroxabanu sú zhrnuté nižšie v Tabuľke 3 podľa triedy orgánových systémov (podľa MedDRA) a podľa frekvencie.

Frekvencie sú definované ako:
veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10),
menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme: dostupných údajov.

T abuľka 3: Všetky hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou u pacientov v skúšaniach fázy
III alebo po uvedení lieku na trh*

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi
z riedkavé

N eznáme

P oruchy krvi a lymfatického systému

Anémia (vrátane príslušných laboratórnych parametrov)

Trombocytóza (vrátane zvýšeného počtu trombocytov)A, trombocytopénia

P oruchy oka Krvácanie do oka (vrátane konjunktiválnej hemorágie)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Tachykardia
Poruchy ciev Hypotenzia, hematóm
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Krvácanie z nosa, hemoptýza
Poruchy gastrointestinálneho traktu

Krvácanie z ďasien krvácanie do gastrointestinálneho traktu (vrátane krvácania
z konečníka), bolesť
brucha a bolesť v gastrointestinálnom trakte, dyspepsia, nauzea, zápchaA, hnačka, vracanieA

Sucho v ústach

P oruchy pečene a žlčových ciest

Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi	N eznáme
			z riedkavé
Zvýšené	Porucha funkcie	Žltačka, zvýšený
transaminázy	pečene, zvýšený	konjugovaný
	bilirubín,	bilirubín (so
	zvýšená alkalická	súčasným zvýšením
	fosfatáza v krviA,	ALT alebo bez
	zvýšená GGTA	neho), cholestáza,
		hepatitída (vrátane
		hepatocelulárneho
		poškodenia)

P oruchy kože a podkožného tkaniva

Pruritus (vrátane menej častých prípadov generalizovaného pruritu), vyrážka, ekchymóza, krvácanie do kože
a podkožné krvácanie

Žihľavka Stevensov- Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, DRESS syndróm'

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Bolesť v končatináchA

Hemartróza Svalová hemorágia Syndróm kompartmentu sekundárne po krvácaní

HorúčkaA, periférny edém, znížená
celková sila a energia (vrátane únavy a asténie)

Pocit nepohody (vrátane malátnosti)

Lokalizovaný edémA

L aboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšená LDHA, zvýšená lipázaA, zvýšená amylázaA
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Poprocedurálna hemorágia (vrátane pooperačnej anémie a hemorágie z rany), kontúzia, mokvanie ranyA

Cievne pseudoaneuryzmyC

A: pozorované pri prevencii VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu.
B: pozorované pri liečbe DVT, PE a prevencii rekurencie ako veľmi časté u žien <55 rokov
C: pozorované ako menej časté pri prevencii aterotrombotických príhod u pacientov po ACS (po
perkutánnej koronárnej intervencii)
* Použil sa vopred špecifikovaný selektívny prístup k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí. Keďže výskyt nežiaducich reakcií sa nezvýšil a nebola zistená žiadna nová nežiaduca reakcia, údaje zo štúdie COMPASS neboli zahrnuté do výpočtu frekvencie v tejto tabuľke.

Popisvybranýchnežiaducichúčinkov
Vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku sa môže použitie rivaroxabanu spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, čo môže mať za následok posthemoragickú anémiu. Prejavy, príznaky a závažnosť (vrátane možných fatálnych následkov) sa budú líšiť podľa lokalizácie a stupňa alebo rozsahu krvácania a/alebo anémie (pozri
časť 4.9 Manažment krvácania). Počas dlhodobej liečby rivaroxabanom, v porovnaní s VKA liečbou,
sa v klinických skúšaniach častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. A preto, okrem dodatočného klinického sledovania, laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, je vhodné zvážiť vyšetrenie na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu zjavného krvácania. Riziko krvácania sa môže v určitých skupinách pacientov zvýšiť, napr. u pacientov s nekontrolovanou ťažkou arteriálnou hypertenziou a/alebo súbežnou liečbou ovplyvňujúcou hemostázu (pozri „Riziko hemorágie“ v časti 4.4). Menštruačné krvácanie môže byť silnejšie a/alebo predĺžené. Krvácavé komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo neobjasnený opuch, dyspnoe a neobjasnený šok. V niektorých prípadoch sa ako následok anémie pozorovali príznaky srdcovej ischémie, ako je bolesť na hrudi alebo angina pectoris. Z dôvodu hypoperfúzie sa po rivaroxabane hlásili známe sekundárne závažné krvácavé komplikácie, ako je syndróm kompartmentu a zlyhanie obličiek. Možnosť hemorágie sa má preto zvážiť pri hodnotení stavu pacienta, ktorý dostáva ktorúkoľvek antikoagulačnú liečbu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

koncentrát protrombínového komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombínového komplexu (APCC) alebo rekombinantný faktor VIIa (r-FVIIa). V súčasnosti sú však veľmi obmedzené klinické skúsenosti s použitím týchto liekov u pacientov, ktorí užívajú rivaroxaban. Odporúčania sa zakladajú aj na obmedzených predklinických údajoch. Možno zvážiť opakované podávanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšovania krvácania. V prípade závažného krvácania je podľa možnosti potrebné zvážiť konzultáciu s miestnym odborníkom na koaguláciu (pozri časť 5.1).

Nepredpokladá sa, že by protamíniumsulfát a vitamín K ovplyvňovali antikoagulačnú aktivitu rivaroxabanu. U jedincov užívajúcich rivaroxaban sú len obmedzené skúsenosti s používaním kyseliny tranexamovej a nie sú žiadne skúsenosti s kyselinou aminokaprónovou a aprotinínom. Neexistujú žiadne vedecké zdôvodnenia prínosu ani skúsenosti s použitím systémového hemostatika
desmopresínu u jedincov užívajúcich rivaroxaban. V dôsledku vysokej väzbovosti rivoroxabanu na
plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF01

Mechanizmusúčinku
Rivaroxaban je vysoko selektívny priamy inhibítor faktora Xa s perorálnou biologickou dostupnosťou.
Inhibíciou faktora Xa sa preruší vnútorná a vonkajšia cesta kaskády zrážania krvi, čím sa inhibuje tvorba trombínu aj vznik trombu. Rivaroxaban neinhibuje trombín (aktivovaný faktor II) a nedokázali sa žiadne účinky na trombocyty.

Farmakodynamickéúčinky
U ľudí sa pozorovala inhibícia aktivity faktora Xa závislá od dávky. Rivaroxaban ovplyvňuje
protrombínový čas (PT) spôsobom závislým od dávky v značnej korelácii s plazmatickými koncentráciami (r hodnota sa rovná 0,98) ak sa na analýzu použije Neoplastin. Iné reagenciá by poskytli odlišné výsledky. Hodnota PT sa má vyjadriť v sekundách, pretože INR je kalibrovaný a validovaný len pre kumaríny a nie je možné ho použiť pre žiadne iné antikoagulancium.
U pacientov, ktorí užívajú rivaroxaban na liečbu DVT a PE a na prevenciu rekurencie,
5/95 percentilov malo PT (Neoplastin) 2-4 hodiny po užití tablety (t.j. v čase maximálneho účinku)
v rozsahu od 17 do 32 s po podaní 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne a od 15 do 30 s po podaní
20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne.
V najnižšom bode účinku (8-16 h po užití tablety) 5/95 percentilov sa pri podaní 15 mg dvakrát denne pohybovalo v rozsahu od 14 do 24 s, a pri podaní 20 mg jedenkrát denne (18-30 h po užití tablety)
v rozsahu od 13 do 20 s.
U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí užívajú rivaroxaban na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie, 5/95 percentilov malo PT (Neoplastin) 1-4 hodiny po
užití tablety (t.j. v čase maximálneho účinku) v rozsahu od 14 do 40 s u pacientov liečených 20 mg
jedenkrát denne a u pacientov so stredne závažnou poruchou obličiek liečených 15 mg jedenkrát denne sa pohybovalo v rozsahu od 10 do 50 s. V najnižšom bode účinku (16-36 h po užití tablety)
5/95 percentilov sa u pacientov liečených dávkou 20 mg jedenkrát denne pohybovalo v rozsahu od 12
do 26 s a u pacientov so stredne závažnou poruchou obličiek liečených dávkou 15 mg jedenkrát denne sa pohybovalo v rozsahu od 12 do 26 s.
V klinickom farmakologickom skúšaní na reverziu farmakodynamiky rivaroxabanu boli u dospelých zdravých osôb (n=22) hodnotené účinky jednorázových dávok (50 IU/kg) u dvoch rozdielnych typov koncentrátov protrombínového komplexu (PCC), trojfaktorového PCC (Faktory II, IX a X)
a štvorfaktorového PCC (Faktory II, VII,IX a X). Trojfaktorový PCC znižoval stredné hodnoty PT Neoplastínu o približne 1 sekundu počas 30 minút v porovnaní so znížením o približne 3,5 sekundy
pozorovaným u štvorfaktorového PCC. Naopak, celkový vplyv na reverzné zmeny tvorby endogénneho trombínu bol výraznejší a rýchlejší u trojfaktorového PCC ako u štvorfaktorového PCC (pozri časť 4.9).

Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) a HepTest sú tiež predĺžené v závislosti od dávky.
Neodporúčajú sa však na hodnotenie farmakodynamického účinku rivaroxabanu.
Počas liečby rivaroxabanom nie je potrebné v bežnej klinickej praxi monitorovať parametre zrážavosti.
Avšak, ak je to klinicky indikované, hladiny rivaroxabanu možno zmerať pomocou kalibrovaných
kvantitatívnych testov pre anti-faktor Xa (pozri časť 5.2).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou
predsiení
Klinický program rivaroxabanu bol navrhnutý na preukázanie účinnosti rivaroxabanu v prevencii
cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení. V pilotnom dvojito-zaslepenom skúšaní ROCKET AF bolo 14 264 pacientov zaradených buď na liečbu rivaroxabanom 20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov s klírensom kreatinínu 30-49 ml/min) alebo na liečbu warfarínom titrovaným na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah 2,0 až 3,0). Medián času liečby bol 19 mesiacov a celkové trvanie liečby bolo až do 41 mesiacov.
34,9 % pacientov sa liečilo kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % sa liečilo antiarytmikami triedy III,
vrátane amiodarónu.

V porovnaní s warfarínom vykazoval rivaroxaban noninferioritu pre primárny združený koncový ukazovateľ pri cievnej mozgovej príhode a systémovej embolizácii nepostihujúcej CNS. V populácii pacientov podľa protokolu sa počas liečby, cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia, vyskytla u 188 pacientov liečených rivaroxabanom (1,71 % za rok) a u 241 liečených warfarínom (2,16 % za rok) (HR 0,79, 95 % CI, 0,66 až 0,96, p <0,001 pre noninferioritu). Zo všetkých randomizovaných pacientov analyzovaných podľa ITT, primárne príhody sa vyskytli u 269 pacientov
na rivaroxabane (2,12 % za rok) a u 306 na warfaríne (2,42 % za rok) (HR 0,88, 95 % CI, 0,74-1,03, P
<0,001 pre noninferioritu, P=0,117 pre superioritu). Výsledky pre sekundárne koncové ukazovatele sa sledovali v hierarchickom poradí v ITT analýze a sú zobrazené v Tabuľke 4.
U pacientov warfarínovej skupiny sa INR hodnoty nachádzali v terapeutickom rozmedzí (2,0-3,0) v priemere 55 % času (medián, 58 %; medzikvartilové rozpätie, 43-71). Účinok rivaroxabanu sa neodlišoval v rámci úrovne stredového TTR (čas v cieľovom INR rozmedzí 2,0-3,0) v rovnako veľkých kvartiloch (P=0,74 na interakciu). V rámci najvyššieho kvartilu podľa stredu, miera pomeru rizika (HR) u rivaroxabanu v porovnaní s warfarínom bola 0,74 (95 % CI, 0,49-1,12).
Miera výskytu základného ukazovateľa bezpečnosti (závažné a nezávažné klinicky relevantné udalosti
krvácania) boli podobné pre obe liečené skupiny (pozri Tabuľku 5).

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti z ROCKET AF fázy III

Populácia v skúšaní	ITT analýzy účinnosti u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení
Dávka pri liečbe	Rivaroxaban v dávke 20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	Warfarín titrovaný na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah 2,0 až 3,0) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	HR (95% CI) p-hodnota, test superiority
Cievna mozgová príhoda a systémová embolizácia nepostihujúca CNS	269 (2,12)	306 (2,42)	0,88 (0,74-1,03) 0,117
Cievna mozgová príhoda, systémová embolizácia nepostihujúca CNS a vaskulárna smrť	572 (4,51)	609 (4,81)	0,94 (0,84-1,05) 0,265

Populácia v skúšaní	ITT analýzy účinnosti u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení
Dávka pri liečbe	Rivaroxaban v dávke 20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	Warfarín titrovaný na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah 2,0 až 3,0) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	HR (95% CI) p-hodnota, test superiority
Cievna mozgová príhoda, systémová embolizácia nepostihujúca CNS, vaskulárna smrť a IM	659 (5,24)	709 (5,65)	0,93 (0,83-1,03) 0,158
Cievna mozgová príhoda	253 (1,99)	281 (2,22)	0,90 (0,76-1,07) 0,221
Systémová embolizácia nepostihujúca CNS	20 (0,16)	27 (0,21)	0,74 (0,421,32) 0,308
Infarkt myokardu	130 (1,02)	142 (1,11)	0,91 (0,72-1,16) 0,464

T abuľka 5: Výsledky bezpečnosti z ROCKET AF fázy III

Populácia v skúšaní	Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsienía
Dávka pri liečbe	Rivaroxaban v dávke 20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	Warfarín titrovaný na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah 2,0 až 3,0) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	HR (95 % CI) p-hodnota
Závažné a nezávažné klinicky významné krvácavé príhody	1 475 (14,91 )	1 449 (14,52 )	1,03 (0,96-1,11) 0,442
Závažné krvácavé príhody	395 (3,60 )	386 (3,45 )	1,04 (0,90-1,20) 0,576
Smrť z dôvodu krvácania*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31-0,79) 0,003
Krvácanie do kritických orgánov*	91 (0,82 )	133 (1,18 )	0,69 (0,53-0,91) 0,007
Intrakraniálne krvácanie*	55 (0,49 )	84 (0,74 )	0,67 (0,47-0,93) 0,019
Pokles hemoglobínu*	305 (2,77 )	254 (2,26 )	1,22 (1,03-1,44) 0,019
Transfúzia 2 alebo viacerých jednotiek balených erytrocytov alebo celkovej krvi*	183 (1,65 )	149 (1,32 )	1,25 (1,01-1,55) 0,044

Populácia v skúšaní	Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsienía
Dávka pri liečbe	Rivaroxaban v dávke 20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	Warfarín titrovaný na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah 2,0 až 3,0) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	HR (95 % CI) p-hodnota
Nezávažné krvácavé príhody	1,185 (11,80 )	1,151 (11,37 )	1,04 (0,96-1,13) 0,345
Všetky príčiny smrti	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70-1,02) 0,073

a) Populácia, u ktorej sa sledovala bezpečnosť počas liečby
* Nominálne významnejšie

Okrem klinického skúšania fázy III ROCKET AF bolo uskutočnené prospektívne, jednoramenné, postregistračné, neintervenčné, otvorené, kohortové klinické skúšanie (XANTUS) s centrálnym vyhodnocovaním sledovaných ukazateľov zahŕňajúcich tromboembolické príhody a závažné krvácania u 6 785 pacientov s nevalvulárnou fibrilácioiu predsiení v prevencii cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie mimo centrálneho nervového systému (CNS) v klinickej praxi. V skúšaní Xantus bolo priemerné CHADS2 a HAS-BLED skóre 2,0 v porovnaní s priemerným CHADS2 a HAS- BLED skóre 3,5 a 2,8 v klinickom skúšaní ROCKET AF. Výskyt závažného krvácania bol 2,1 na
100 pacientorokov. Fatálne krvácenie bolo hlásené 0,2 na 100 pacientorokov a intrakraniálne krvácanie 0,4 na 100 pacientorokov. Cievna mozgová príhoda alebo systémová embolizácia mimo CNS boli hlásené 0,8 na 100 pacientorokov.
Tieto pozorovania z klinickej praxe sú v súlade s potvrdeným bezpečnostným profilom pri tejto
indikácii.

Pacienti podstupujúci kardioverziu
U 1 504 pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení naplánovaných na kardioverziu (bez predchádzajúcej liečby perorálnymi antikoagulanciami alebo predliečení) sa uskutočnilo prospektívne, randomizované, otvorené, multicentrické, exploratívne skúšanie (X-VERT) so zaslepeným
hodnotením koncových ukazovateľov, porovnávajúce rivaroxaban s upravenou dávkou VKA
(randomizované v pomere 2:1) v prevencii kardiovaskulárnych príhod. Sledovali sa buď kardioverzia riadená transezofageálnou echokardiografiou (1-5 dní liečby) alebo konvenčná kardioverzia (najmenej tri týždne liečby). Primárny ukazovateľ účinnosti (všetky CMP, tranzitórny ischemický atak, systémová embolizácia mimo CNS, infarkt myokardu (MI) a úmrtie z kardiovaskulárnej príčiny)
nastal u 5 (0,5 %) pacientov na rivaroxabane (n=978) a u 5 (1,0 %) pacientov na VKA (n=492; RR
0,50; 95 % CI 0,15-1,73; modifikovaná ITT populácia). Základný ukazovateľ bezpečnosti (závažné krvácanie) sa vyskytlo u 6 (0,6 %) pacientov na rivaroxabane (n=988) a u 4 (0,8 %) pacientov na VKA (n=499), (RR 0,76; 95 % CI 0,21-2,67; populácia pre hodnotenie bezpečnosti). Toto exploratívne skúšanie preukázalo porovnateľnú účinnosť a bezpečnosť medzi skupinami s rivaroxabanom a VKA
v prípade kardioverzie.

Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI so zavedením stentu
Randomizované, otvorené multicentrické klinické skúšanie (PIONEER AF-PCI) sa uskutočnilo na
2 124 pacientoch s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstúpili PCI so zavedením stentu
z dôvodu primárneho aterosklerotického ochorenia s cieľom porovnať bezpečnosť dvoch liečebných
režimov s rivaroxabanom a jedného s VKA. Pacienti boli náhodne zaradení v pomere 1:1:1 na celkovo
12-mesačnú liečbu. Pacienti s CMP alebo tranzitórnym ischemickým atakom v anamnéze boli
vylúčení.
Skupina 1 dostávala 15 mg rivaroxabanu jedenkrát denne (10 mg jedenkrát denne u pacientov s klírensom kreatinínu 30-49 ml/min) pridaných k inhibítoru P2Y12. Skupina 2 dostávala 2,5 mg

rivaroxabanu dvakrát denne pridanú k DAPT (duálna antiagregačná liečba, t.j. klopidogrel 75 mg
[alebo alternatívny inhibítor P2Y12] spolu s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylovej [ASA]) po dobu
1, 6 alebo 12 mesiacov, po ktorých nasledovalo 15 mg rivaroxabanu (alebo 10 mg u pacientov s klírensom kreatinínu 30-49 ml/min) jedenkrát denne spolu s nízkou dávkou ASA. Skupina 3 dostávala
upravenú dávku VKA spolu s DAPT po dobu 1, 6 alebo 12 mesiacov, po ktorých nasledovalo
podávanie upravenej dávky VKA spolu s nízkou dávkou ASA.
Výskyt udalostí primárneho bezpečnostného koncového ukazovateľa, klinicky významné krvácavé
príhody, nastal u 109 subjektov (15,7%) v skupine 1, u 117 subjektov (16,6%) v skupine 2
a u 167 subjektov (24,0%) v skupine 3 (HR 0,59; 0,47-0,76, p <0,001 a HR 0,63, 95% CI, 0,50-0,80, p
<0,001). Výskyt udalostí sekundárneho koncového ukazovateľa (zložený z kardiovaskulárnej príhody, CV úmrtia, MI alebo cievnej mozgovej príhody) nastal u 41 subjektov (5,9%) v skupine 1,
36 subjektov (5,1%) v skupine 2 a 36 subjektov (5,2%) v skupine 3. Každý z liečebných režimov
rivaroxabanu preukázal významné zníženie rizika klinicky významných krvácavých príhod v porovnaní s režimom VKA u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstúpili PCI so
zavedením stentu.
Hlavným cieľom klinického skúšania PIONEER AF-PCI bolo posúdiť bezpečnosť. Údaje o účinnosti
(vrátane tromboembolických príhod) sú v tejto populácii obmedzené.

Liečba DVT, PE a prevencia rekurencie DVT a PE
Klinický program rivaroxabanu bol navrhnutý na preukázanie účinnosti rivaroxabanu pri začiatočnej
a pri pokračujúcej liečbe akútnej DVT a PE a pri prevencii rekurencie.
Celkovo sa skúmalo viac ako 12 800 pacientov v štyroch randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a naviac sa realizovala preddefinovaná súhrnná analýza výsledkov Einstein DVT a Einstein PE skúšaní. Celková kombinovaná dĺžka liečby vo všetkých skúšaniach bola až 21 mesiacov.

V skúšaní Einstein DVT sa skúmalo 3 449 pacientov s akútnou DVT na liečbu DVT a na prevenciu rekurencie DVT a PE (pacienti, ktorí mali symptomatickú PE boli zo skúšania vyradení). Dĺžka liečby bola 3, 6 alebo 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim.
Na začiatočnú 3-týždňovú liečbu akútnej DVT sa podávalo 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne. Potom nasledovalo 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne.

V skúšaní Einstein PE sa skúmalo 4 832 pacientov s akútnou PE zaradených do skúšania na liečbu PE a na prevenciu rekurencie DVT a PE. Dĺžka liečby bola až do 3, 6, 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim.
Ako úvodná 3-týždňová liečba akútnej PE sa podávalo 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne. Potom nasledovalo podávanie 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne.

V oboch skúšaniach Einstein DVT a Einstein PE porovnávajúci liečebný režim pozostával
z enoxaparínu, ktorý sa podával minimálne 5 dní v kombinácii s liečbou antagonistom vitamínu
K, pokiaľ sa nedosiahlo terapeutické rozmedzie PT/INR (≥2,0). Liečba pokračovala antagonistom
vitamínu K, ktorého dávka sa upravila tak, aby sa udržali hodnoty PT/INR v terapeutickom rozmedzí
2,0 až 3,0.

V skúšaní Einstein Extension sa skúmalo 1 197 pacientov s DVT alebo PE na prevenciu rekurencie DVT a PE. Dĺžka liečby bola predĺžená o dobu ďalších 6 alebo 12 mesiacov u pacientov, ktorí podstúpili 6 až 12 mesiacov liečby VTE v závislosti od klinického posúdenia skúšajúceho. Rivaroxaban v dávke 20 mg jedenkrát denne sa porovnával s placebom.

V skúšaniach Einstein DVT, PE a Extension sa použili rovnaké preddefinované primárne a sekundárne ukazovatele účinnosti. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia. Sekundárny ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako kompozitná rekurencia DVT, PE nekončiaca smrťou
a mortalita zo všetkých príčin.
V skúšaní Einstein Choice sa u 3 396 pacientov s potvrdenou symptomatickou DVT a/alebo PE, ktorí
ukončili 6 – 12-mesačnú antikoagulačnú liečbu, skúmala prevencia PE končiaca smrťou alebo

symptomatická rekurencia DVT alebo PE bez úmrtia. Pacienti s indikáciou pokračujúcej antikoagulačnej liečby s terapeutickými dávkami boli zo skúšania vyradení. Dĺžka liečby bola maximálne 12 mesiacov v závislosti od individuálneho dátumu randomizácie (medián: 351 dní). Rivaroxaban v dávke 20 mg jedenkrát denne a rivaroxaban v dávke 10 mg jedenkrát denne sa porovnávali so 100 mg acetylsalicylovej kyseliny jedenkrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná
rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia.

V DVT skúšaní Einstein (pozri Tabuľku 6) rivaroxaban preukázal noninferioritu voči enoxaparínu/VKA v primárnom ukazovateli účinnosti (p <0,0001 (test noninferiority); HR: 0,680 (0,443 až 1,042), p=0,076 (test superiority)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa uvádzal v prospech rivaroxabanu
s HR 0,67 ((95 % CI:=0,47-0,95), nominálna hodnota p, p=0,027). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci
terapeutického rozpätia priemerne 60,3 % času pre priemerné trvanie liečby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % času u skupín so zámerom terapie na 3, 6 a 12 mesiacov. V enoxaparín/VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemernej stredovej TTR (čas v cieľovom INR rozpätí
2,0-3,0) v rovnako veľkých terciloch a výskyt rekurentnej VTE (P=0,932 na interakciu). V rámci
najvyššieho tercilu podľa stredu, HR u rivaroxabanu v porovnaní s warfarínom bola 0,69 (95 % CI:
0,35-1,35).

Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (klinicky závažných alebo nezávažných krvácavých príhod) ako aj sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) boli v oboch liečebných skupinách podobné.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein DVT fázy III

Populácia v skúšaní	3 449 pacientov so symptomatickou akútnou hlbokou žilovou trombózou
Dávka pri liečbe a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 731	Enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 718
Symptomatický rekurentný VTE*	36 (2,1 %)	51 (3,0 %)
Symptomatická rekurentná PE	20 (1,2 %)	18 (1,0 %)
Symptomatická rekurentná DVT	14 (0,8 %)	28 (1,6 %)
Symptomatická PE a DVT	1 (0,1 %)	0
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	4 (0,2 %)	6 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	139 (8,1 %)	138 (8,1 %)
Závažné krvácavé príhody	14 (0,8 %)	20 (1,2 %)

p=0,275). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozmedzia v priemere 63 % času pri premiernom trvaní liečby 215 dní a 57 %, 62 %, a 65 % času u skupín so zámerom dĺžky liečby 3, 6, a 12 mesiacov. V enoxaparín / VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemerného TTR daného centra (čas v cieľovom INR rozpätí 2,0-3,0), v rovnako veľkých terciloch
a výskytom rekurentnej VTE (p=0,082 pre interakciu). V rámci najvyššieho tercilu podľa centier,
miera rizík pri rivaroxabane v porovnaní s warfarínom bol 0,642 (95 % CI: 0,277-1,484).

Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (klinicky závažných alebo nezávažných krvácavých príhod) bola mierne nižšia v skupine liečenej rivaroxabanom (10,3 % (249/2 412)), ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (11,4 % (274/2 405)). Incidencia sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bola nižšia v skupine liečenej rivaroxabanom (1,1 %
(26/2412)), ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (2,2 % (52/2405)) s HR rizík 0,493 (95 % CI:
0,308-0,789).

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein PE fázy III

Populácia v skúšaní	4 832 pacientov so symptomatickou akútnou pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 419	Enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 413
Symptomatický rekurentný VTE*	50 (2,1 %)	44 (1,8 %)
Symptomatická rekurentná PE	23 (1,0%)	20 (0,8 %)
Symptomatická rekurentná DVT	18 (0,7 %)	17 (0,7 %)
Symptomatická PE a DVT	0	2 (<0,1%)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	11 (0,5 %)	7 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	249 (10,3 %)	274 (11,4 %)
Závažné krvácavé príhody	26 (1,1 %)	52 (2,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne
b) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím , po ktorom nasledoval VKA
* p <0,0026 (noninferiorita na vopred určeným HR 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

Vopred určená spoločná analýza výsledkov skúšaní Einstein DVT a PE (pozri Tabuľku 8).

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti zo spoločných analýz Einstein DVT a Einstein PE

Populácia v skúšaní	8 281 pacientov s akútnou symptomatickou hlbokou žilovou trombózou a pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 150	Enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 131
Symptomatický rekurentný VTE*	86 (2,1 %)	95 (2,3 %)
Symptomatická rekurentná PE	43 (1,0%)	38 (0,9 %)
Symptomatická rekurentná DVT	32 (0,8 %)	45 (1,1 %)

fázy III

Populácia v skúšaní	8 281 pacientov s akútnou symptomatickou hlbokou žilovou trombózou a pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 150	Enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 131
Symptomatická PE a DVT	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	15 (0,4 %)	13 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	388 (9,4 %)	412 (10,0 %)
Závažné krvácavé príhody	40 (1,0 %)	72 (1,7 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne
b) Enoxaparín minimálne 5 dní a prekrytím, po ktorom nasledoval VKA
* p <0,0001 (noninferiorita na vopred určeným HR 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Vopred preddefinovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti a závažné krvácavé príhody) sa v súhrnnej analýze hlásili s HR 0,771 ((95 % CI: 0,614-0,967), nominálna p hodnota p=0,0244).

V skúšaní Einstein Extension (pozri Tabuľk u 9) bol rivaroxaban superiórny voči placebu v primárnych a sekundárnych ukazovateľoch účinnosti. Pri primárnom ukazovateľovi bezpečnosti (závažných krvácavých príhodách) bol nevýznamný numericky vyšší pomer incidencie u pacientov liečených rivaroxabanom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom. Sekundárny ukazovateľ bezpečnosti (závažné alebo klinicky relevantné nezávažné krvácavé príhody) ukázal vyšší výskyt
u pacientov liečených rivaroxabanom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Extension fázy III

Populácia v skúšaní	1 197 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe a prevencii rekurencie venózneho tromboembolizmu
Dávka a dĺžka liečby	Rivaroxabana 6 alebo 12 mesiacov N=602	Placebo 6 alebo 12 mesiacov N=594
Symptomatický rekurentný VTE*	8 (1,3 %)	42 (7,1 %)
Symptomatická rekurentná PE	2 (0,3%)	13 (2,2 %)
Symptomatická rekurentná DVT	5 (0,8 %)	31 (5,2 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	1 (0,2 %)	1 (0,2 %)
Závažné krvácavé príhody	4 (0,7 %)	0 (0,0 %)
Klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	32 (5,4 %)	7 (1,2 %)

a) Rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne
* p <0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087-0,393)

V skúšaní Einstein Choice (pozri Tabuľku 10) bol rivaroxaban v dávke 20 mg aj 10 mg superiórny vo vzťahu k 100 mg kyseliny acetylsalicylovej v primárnom ukazovateli účinnosti. Hlavný ukazovateľ bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bol u pacientov liečených rivaroxabanom v dávke 20 mg
a 10 mg jedenkrát denne v porovnaní so 100 mg kyseliny acetylsalicylovej podobný.

T abuľka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Choice fázy III

Populácia v skúšaní	3 396 pacientov, ktorí pokračovali v prevencii rekurencie venózneho tromboembolizmu
Dávka liečby	Rivaroxaban v dávke 20 mg OD N=1 107	Rivaroxaban 10 mg OD N=1 127	ASA 100 mg OD N=1 131
Medián trvania liečby [medzikvartilový rozsah]	349 [189 - 362] dní	353 [190 - 362] dní	350 [186 - 362] dní
Symptomatický rekurentný VTE	17 (1,5 %)*	13 (1,2 %)**	50 (4,4 %)
Symptomatická rekurentná PE	6 (0,5 %)	6 (0,5 %)	19 (1,7 %)
Symptomatická rekurentná DVT	9 (0,8 %)	8 (0,7 %)	30 (2,7 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	2 (0,2 %)	0	2 (0,2 %)
Symptomatický rekurentný VTE, MI, cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia nepostihujúca CNS	19 (1,7 %)	18 (1,6 %)	56 (5,0 %)
Závažné krvácavé príhody	6 (0,5 %)	5 (0,4 %)	3 (0,3 %)
Klinicky význammé nezávažné krvácavé príhody	30 (2,7 %)	22 (2,0 %)	20 (1,8 %)
Symptomatický rekurentný VTE alebo závažné krvácanie (čistý klinický prínos)	23 (2,1 %)+	17 (1,5 %)++	53 (4,7 %)

* p < 0,001(superiorita) rivaroxaban v dávke 20 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,34 (0,20 – 0,59)
** p < 0,001 (superiority) rivaroxaban v dávke 10 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,26 (0,14 –
0,47)
+ Rivaroxaban v dávke 20 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,44 (0,27 – 0,71), p=0,0009 (nominálna hodnota)
++ Rivaroxaban v dávke 10 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,32 (0,18 – 0,55), p < 0,0001
(nominálna hodnota)

Okrem klinického skúšania fázy III EINSTEIN bolo uskutočnené prospektívne, neintervenčné,
otvorené kohortové klinické skúšanie (XALIA) s centrálnym vyhodnocovaním sledovaných
ukazateľov zahŕňajúcich rekurentný VTE, závažné krvácanie a úmrtie. Zaradených bolo
5 142 pacientov s akútnou DVT za účelom posúdenia dlhodobej bezpečnosti rivaroxabanu
v porovnaní so štandardnou antikoagulačnou terapiou v klinickej praxi. Pomer závažného krvácania, rekurentného VTE a mortality zo všetkých príčin bol v skupine s rivaroxabanom 0,7%, 1,4% a 0,5%, v uvedenom poradí. Vo vstupných charakteristikách pacientov boli rozdiely, vrátane veku, výskytu nádorových ochorení a obličkovej nedostatočnosti. Napriek tomu, že na úpravu získaných východiskových rozdielov bola použitá vopred určená analýza so stratifikáciou podľa „propensity score“, reziduálne skresľujúce faktory môžu tieto výsledky ovplyvniť. Upravené HR porovnávajúce rivaroxaban a štandardnú liečbu boli pri závažnom krvácaní 0,77 (95% CI 0,40-1,50), rekurentnom venóznom tromboembolizme 0,91 (95% CI 0,54-1,54) a úmrtí zo všetkých príčin 0,51 (95% CI
0,24-1,07).

Tieto pozorovania z klinickej praxe sú v súlade s potvrdeným bezpečnostným profilom pri tejto indikácii.

Pacienti s vysokým rizikom trojito pozitívneho antifosfolipidového syndrómu
V randomizovanej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii sponzorovanej skúšajúcim
so zaslepeným záverečným posudzovaním bol rivaroxaban porovnávaný s warfarínom u pacientov
s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm a ktorí majú vysoké riziko výskytu tromboembolických udalostí (pacienti pozitívni na všetky 3 antifosfolipidové testy: lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I). Skúšanie bolo predčasne ukončené po zaradení 120 pacientov z dôvodu nárastu udalostí u pacientov v skupine s rivaroxabanom. Priemerná dĺžka klinického skúšania bola 569 dní. Randomizovaných bolo
59 pacientov na liečbu rivaroxabanom 20 mg (15 mg pre pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl)
<50 ml/min) a 61 pacientov na liečbu warfarínom (INR 2,0-3,0). Tromboembolické udalosti sa vyskytli u 12 % pacientov randomizovaných na liečbu rivaroxabanom (4 ischemické cievne mozgové
príhody a 3 infarkty myokardu). U pacientov randomizovaných na liečbu warfarínom neboli hlásené
žiadne udalosti. Silné krvácanie sa vyskytlo u 4 pacientov (7 %) v skupine s rivaroxabanom a u 2 pacientov (3 %) v skupine s warfarínom.

Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila odklad povinnosti predložiť výsledky skúšaní pre referenčný liek
obsahujúci rivaroxaban v jednej alebo viacerých podskupinách detí a dospievajúcich s venóznym tromboembolizmom. Európska lieková agentúra sa udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky
skúšaní pre referenčný liek obsahujúci rivaroxaban vo všetkých vekových podskupinách detí a
dospievajúcich na prevenciu venózneho tromboembolizmu (pre informáciu o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Rivaroxaban sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 2-4 hodiny po užití tablety.
Perorálna absorpcia rivaroxabanu je takmer úplná a perorálna biologická dostupnosť pri dávke 2,5 mg a 10 mg tablety je vysoká (80-100 %) bez ohľadu na stavy nalačno/nasýtenie. Pri 2,5 mg a 10 mg
dávke užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax rivaroxabanu.
Z dôvodu zníženého rozsahu absorpcie bola stanovená pre 20 mg tabletu pri stavoch nalačno perorálna
biologická dostupnosť 66 %. Ak sa 20 mg tablety rivaroxabanu užili spolu s jedlom, pozorovalo sa zvýšenie priemernej AUC o 39 % v porovnaní s tabletou užitou pri stavoch nalačno, čo poukazuje na takmer úplnú absorpciu a vysokú perorálnu biologickú dostupnosť. Rivaroxaban v dávke 15 mg a
20 mg sa má užívať s jedlom (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika rivaroxabanu je približne lineárna až do asi 15 mg jedenkrát denne v stave nalačno. V stave nasýtenia sa u 10 mg, 15 mg a 20 mg tabliet rivaroxabanu preukázala farmakokinetika závislá od dávky. Pri vyšších dávkach je absorpcia rivaroxabanu obmedzená disolúciou, so zvyšujúcou sa dávkou dochádza ku zníženej biologickej dostupnosti a zníženej miere absorpcie.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je stredne veľká s interindividuálnou variabilitou (CV %)
siahajúcou od 30 % do 40 %.
Absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta jeho uvolnenia v gastrointestinálnom trakte. Keď sa granulát rivaroxaban uvolňoval v proximálnej časti tenkého čreva, bol pozorovaný 29% pokles AUC a 56% pokles Cmax v porovnaní s hodnotami u tabliet. Expozícia sa ďalej zníži, keď sa rivaroxaban uvolní
v distálnej časti tenkého čreva alebo vo vzostupnom tračníku. Preto sa treba vyhnúť tomu aby sa rivaroxaban uvolňoval distálne od žalúdka, nakoľko to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým
súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabanu.
Porovnávala sa biologická dostupnosť (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného perorálne, ako podrvené tablety rozmiešané v jablčnom pyré alebo rozsuspendované vo vode a podávané pomocou žalúdočnej sondy, s následne podaným tekutým jedlom v porovnaní s podaním celej tablety. Podľa predpokladu, na základe farmakokinetického profilu rivaroxabanu v závislosti od dávky, sa pravdepodobne výsledky tejto štúdie biologickej dostupnosti dajú aplikovať pri nižších dávkach

D is t ri b úcia
U ľudí je schopnosť väzby na plazmatické bielkoviny vysoká, približne 92 % až 95 %, pričom hlavnou
väzbovou zložkou je sérový albumín. Distribučný objem je stredne veľký s Vss približne 50 litrov.

Biotransformácia a eliminácia
Z podanej dávky rivaroxabanu podliehajú približne 2/3 metabolickému rozkladu, polovica sa potom eliminuje renálne a druhá polovica sa eliminuje stolicou. Posledná 1/3 podanej dávky podlieha priamej renálnej exkrécii, ako nezmenené liečivo v moči, najmä prostredníctvom aktívnej renálnej sekrécie. Rivaroxaban sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, CYP2J2 a mechanizmami nezávislými od CYP. Oxidačná degradácia morfolínovej časti a hydrolýza amidových väzieb sú najvýznamnejšie miesta biotransformácie. Na základe výskumov in vitro je rivaroxaban substrátom transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a Bcrp (breast cancer resistance protein).
Nezmenený rivaroxaban je najdôležitejšia zložka v ľudskej plazme bez prítomnosti významných alebo
aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Rivaroxaban so systémovým klírensom asi 10 l/h možno klasifikovať ako liečivo s nízkym klírensom. Po intravenóznom podaní dávky 1 mg je eliminačný polčas asi 4,5 hodiny. Po perorálnom podaní je eliminácia limitovaná mierou absorpcie. Eliminácia rivaroxabanu z plazmy prebieha s terminálnymi polčasmi 5 až 9 hodín u mladých jedincov a
s terminálnymi polčasmi 11 až 13 hodín u starších pacientov.

Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie
Vo farmakokinetike a farmakodynamike neboli klinicky relevantné rozdiely medzi pacientmi mužského a ženského pohlavia.

Starší pacienti
Starší pacienti vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie s priemernými hodnotami AUC približne
1,5-násobne vyššími než mladší pacienti, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Rôzne váhové kategórie
Extrémy v telesnej hmotnosti (<50 kg alebo >120 kg) mali iba malý vplyv na koncentrácie rivaroxabanu v plazme (menej ako 25 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Medzietnické rozdiely
Vo farmakokinetike a farmakodynamike rivaroxabanu sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné
medzietnické rozdiely medzi pacientmi belochmi, afroameričanmi, hispáncami, japoncami alebo číňanmi.

Porucha funkcie pečene
Pacienti s cirhózou s miernou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový–Pughový typ
A) vykazovali iba malé zmeny vo farmakokinetike rivaroxabanu (v priemere 1,2-násobný nárast AUC
rivaroxabanu), takmer porovnateľné s ich spárovanou zdravou kontrolnou skupinou. U pacientov
s cirhózou so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový–Pughový typ B) bola priemerná AUC rivaroxabanu významne zvýšená 2,3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. AUC neviazaného rivaroxabanu sa zvýšila 2,6-násobne. Títo pacienti mali tiež
zníženú renálnu elimináciu rivaroxabanu, podobne ako u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Inhibícia aktivity faktora Xa bola zvýšená 2,6-násobne u pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene
v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 2,1-násobne. Pacienti
so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli na rivaroxaban citlivejší, čo viedlo k výraznejšiemu pomeru PK/PD medzi koncentráciou a PT.
Rivaroxaban je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou
a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým
typom B a C (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Ako sa stanovilo meraním klírensu kreatinínu, zvýšená expozícia rivaroxabanu korelovala so znížením renálnej funkcie. U jedincov s miernou (klírens kreatinínu 50-80 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30-49 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15-29 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli plazmatické koncentrácie (AUC) rivaroxabanu zvýšené 1,4; 1,5 a 1,6-násobne. Zodpovedajúce zvýšenia farmakodynamických účinkov boli markantnejšie. U jedincov s miernou, stredne ťažkou
a ťažkou poruchou funkcie obličiek bola zvýšená celková inhibícia aktivity faktora Xa 1,5; 1,9
a 2,0-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 1,3; 2,2
a 2,4-násobne. K dispozícii nie sú údaje u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min.
V dôsledku vysokej väzbovosti rivaroxabanu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný. U pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min sa použitie neodporúča. U pacientov s klírensom kreatinínu 15-29 ml/min sa má rivaroxaban používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientov
U pacientov, ktorí užívali rivaroxaban na liečbu akútnej DVT v dávke 20 mg jedenkrát denne, v čase
2-4 h a približne 24 h po podaní dávky (čo predstavuje zhruba maximálne a minimálne koncentrácie
počas intervalu medzi dávkami) bol geometrický priemer koncentrácií (90 % interval predikcie)
215 (22-535), respektíve 32 (6-239) μg/l.

Farmakokinetický/farmakodynamický pomer
Farmakokinetický/farmakodynamický (PK/PD) pomer medzi plazmatickou koncentráciou rivaroxabanu a niektorými PD koncovými ukazovateľmi (inhibícia faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) sa skúmal po podaní širokého spektra dávok (5-30 mg dvakrát denne). Pomer medzi koncentráciou rivaroxabanu a aktivitou faktora Xa bol najlepšie opísaný modelom Emax. PT lineárny intercepčný model spravidla opisuje údaje lepšie. V závislosti od rôznych použitých reagencií na PT sa krivka výrazne odlišovala. Keď sa použil na PT Neoplastín, východisková hodnota PT bola asi 13 s a krivka bola okolo 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD vo fáze II a III boli zhodné s údajmi zistenými u zdravých jedincov.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich do 18 rokov nebola stanovená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických skúšaní bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podávaní, fototoxicity, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a juvenilnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Účinky, ktoré sa pozorovali v skúšaniach toxicity po opakovanom podávaní boli zväčša v dôsledku
zvýšenej farmakodynamickej aktivity rivaroxabanu. Pri klinicky relevantných hladinách expozície sa u potkanov pozorovali zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
Na potkanoch sa nepozorovali žiadne vplyvy na fertilitu samcov a samíc. Skúšania na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu súvisiacu s farmakologickým mechanizmom účinku rivaroxabanu (napr. krvácavé komplikácie). Pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách sa pozorovala embryo-fetálna toxicita (postimplantačná strata, oneskorená/pokročilá osifikácia, viacnásobné svetlé
bodky na pečeni) a zvýšený výskyt zvyčajných malformácií, ako aj zmeny na placente. V prenatálnom
a postnatálnom skúšaní u potkanov sa pozorovala znížená životaschopnosť potomkov pri dávkach,
ktoré boli toxické pre matky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy, kroskarmelóza sodná (E468) laurylsíran sodný (E487)

hypromelóza 2910 (nominála viskozita 5.1 mPa.S) (E464)

mikrokryštalická celulóza (E460) koloidný bezvodý oxid kremičitý (E55) stearát horečnatý (E572)

Filmový obal tablety:
makrogol 4000 (E1521)
hypromelóza 2910 (nominála viskozita 5.1 mPa.S) (E464)
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné PVC/hliníkové blistre v škatuľkách s obsahom 10, 14, 28, 30, 42, 56, 90, 98 alebo
100 filmom obalených tabliet alebo perforované jednodávkové blistre s obsahom 10x1 alebo 100x1
tableta.
HDPE fľaštička uzavretá bielym nepriehľadným bezpečnostným polypropylénovým uzáverom
s indukčným tesnením. Veľkosť balenia po 30 alebo 90 filmom obalených tabliet.
HDPE fľaštička uzavretá bielym nepriehľadným závitovým polypropylénovým skrutkovým uzáverom s indukčným tesnením. Veľkosť balenia po 500 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Tablety rivaroxabanu sa môžu rozdrviť a rozmiešať v 50 ml vody a podať nasogastrickou alebo gastrickou sondou po tom, ako je potvrdene správne umiestnenie sondy v žalúdku. Vzhľadom na to, že absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta jeho uvoľnenia, nepodávajte rivaroxaban distálne od žalúdka, nakoľko to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabanu. Po podaní rozdrvených tabliet rivaroxabanu v dávke 15 mg alebo 20 mg ihneď nasleduje podanie umelej výživy. Podanie umelej výživy nie je nutné po podaní tabliet v dávke 2,5 mg alebo 10 mg.
Rozdrvené tablety rivaroxabanu sú stabilné vo vode a jablčnom pyré po dobu až 4 hodín. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami..

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039
Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1488/040-053

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Rivaroxaban Accord 15 mg filmom obalené tablety
Rivaroxaban Accord 20 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá 15 mg filmom obalená tableta obsahuje 15 mg rivaroxabanu. Každá 20 mg filmom obalená tableta obsahuje 20 mg rivaroxabanu.

Pomocná látka soznámymúčinkom
Každá 15 mg filmom obalená tableta obsahuje 20,92 mg laktózy (ako monohydrát), pozri časť 4.4. Každá 20 mg filmom obalená tableta obsahuje 27,90 mg laktózy (ako monohydrát), pozri časť 4.4.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Rivaroxaban Accord 15 mg: červené okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety o priemere približne
5,00 mm s označením „IL“ na jednej strane a „2“ na strane druhej.
Rivaroxaban Accord 20 mg: tmavočervené okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety o priemere približne 6,00 mm s označením „IL3“ na jednej strane a bez označenia na strane druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) a prevencia rekurencie DVT a PE u
dospelých (pozri časť 4.4. pre hemodynamicky nestabilných pacientov s PE).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurencie DVT a PE
Odporúčaná dávka na začiatočnú liečbu akútnej DVT alebo PE je 15 mg dvakrát denne počas prvých troch týždňov, potom pokračuje liečba a prevencia rekurencie DVT a PE 20 mg jedenkrát denne.

U pacientov s DVT alebo PE vyprovokovanou významnými prechodnými rizikovými faktormi (t. j. nedávnou vážnejšou operáciou alebo traumou) sa má zvážiť krátkodobá liečba (najmenej 3-mesačná). Dlhodobejšia liečba sa má zvážiť u pacientov s vyprovokovanou DVT alebo PE nesúvisiacou
s významnými prechodnými rizikovými faktormi, nevyprovokovanou DVT alebo PE alebo rekurentnou DVT alebo PE v anamnéze.

Ak je indikovaná dlhodobá prevencia rekurencie DVT a PE (po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE), odporúčaná dávka je 10 mg jedenkrát denne. U pacientov, u ktorých sa riziko rekurencie DVT alebo PE považuje za vysoké, ako sú pacienti s komplikovanými komorbiditami, alebo u ktorých sa vyvinula rekurencia DVT alebo PE pri dlhodobej prevencii so liekom Rivaroxaban Accord 10 mg jedenkrát denne, sa má zvážiť podávanie lieku Rivaroxaban Accord 20 mg jedenkrát denne.

Dĺžka liečby a výber dávky sa majú individualizovať po dôkladnom posúdení prínosu liečby a rizika
krvácania (pozri časť 4.4).

	Časové obdobie	Rozpis dávkovania	Celková denná dávka
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	1. – 21. deň	15 mg dvakrát denne	30 mg
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	od 22. dňa	20 mg jedenkrát denne	20 mg
Prevencia rekurencie DVT a PE	po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE	10 mg jedenkrát denne alebo 20 mg jedenkrát denne	10 mg alebo 20 mg

4-týždňové balenie lieku Rivaroxaban Accord na úvodnú liečbu je určené pre pacientov, ktorí budú od
22. dňa liečby prechádzať z dávky 15 mg dvakrát denne na 20 mg jedenkrát denne.
Pre pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek, u ktorých sa rozhodlo, že budú po 22. dni užívať dávku 15 mg jedenkrát denne, sú k dispozícii balenia lieku, ktoré obsahujú len
15 mg filmom obalené tablety (pozri nižšie pokyny na dávkovanie v časti“ Osobitné skupiny
pacientov“).

Ak sa vynechá dávka počas fázy liečby 15 mg dvakrát denne (1.-21. deň), pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Accord, aby sa zabezpečilo, že užil 30 mg lieku Rivaroxaban Accord denne. V takomto prípade možno naraz užiť dve 15 mg tablety. Pacient má pokračovať pravidelným užívaním 15 mg dvakrát denne podľa odporúčania na nasledujúci deň.

Ak sa vynechá dávka počas fázy liečby jedenkrát denne, pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Accord a pokračovať nasledujúci deň s užívaním jedenkrát denne podľa odporúčania. V priebehu jedného dňa sa nemá užiť dvojnásobná dávka, ako náhrada vynechanej dávky.

Prestavenie z liečby antagonistami vitamínu K (VKA) na rivaroxaban
U pacientov, ktorí užívajú liek na DVT, PE a na prevenciu rekurencie sa má liečba VKA ukončiť
a liečba liekom Rivaroxaban Accord sa má začať keď je INR ≤2,5.
U pacientov, ktorí sú prestavení z liečby VKA na rivaroxaban sa hodnoty Medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) po užití rivaroxabanu nepravdivo zvýšia. INR nie je vhodný na meranie antikoagulačnej aktivity rivaroxabanu, a preto sa nemá na tento účel využívať (pozri časť 4.5).

Prestavenie z liečby rivaroxabanom na antagonistov vitamínu K (VKA)
Počas prestavenia liečby rivaroxabanom na VKA existuje možnosť nedostatočnej antikoagulácie. Počas prestavenia pacienta na iné antikoagulancium sa má zabezpečiť nepretržitá dostatočná
antikoagulácia. Treba upozorniť na to, že rivaroxaban môže prispievať ku zvýšeniu INR.
U pacientov, ktorí prechádzajú z liečby rivaroxabanom na VKA, sa má VKA podávať súbežne, až do INR ≥2,0. Počas prvých dvoch dní prestavovania liečby sa má používať štandardné začiatočné dávkovanie VKA, po ktorom má nasledovať dávkovanie VKA, ktoré sa riadi meraním INR. Počas obdobia keď pacienti užívajú rivaroxaban aj VKA sa INR nemá merať skôr ako 24 hodín po predchádzajúcej dávke, ale pred nasledujúcou dávkou lieku Rivaroxaban Accord. Po vysadení lieku Rivaroxaban Accord sa môže vykonať vhodné meranie INR najskôr 24 hodín po poslednej dávke (pozri časti 4.5 a 5.2).

Prestavenie z parenterálnych antikoagulancií na rivaroxaban
U pacientov súčasne užívajúcich parenterálne antikoagulancium ukončite podávanie parenterálneho
antikoagulancia a začnite liečbu rivaroxabanom 0 až 2 hodiny pred termínom, na ktorý pripadala ďalšia naplánovaná dávka parenterálneho lieku (napr. nízkomolekulárnych heparínov) alebo v čase ukončenia kontinuálne podávaného parenterálneho lieku (napr. intravenózneho nefrakcionovaného heparínu).

P restavenie z liečby rivaroxabanom na parenterálne antikoagulanciá
Prvú dávku parenterálneho antikoagulancia podajte v čase, keď sa mala podať nasledujúca dávka
rivaroxabanu.

Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Obmedzené klinické údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
15-29 ml/min) naznačujú, že sú signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie rivaroxabanu.
U týchto pacientov sa má preto Rivaroxaban Accord používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča
u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov so stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30-49 ml/min) alebo ťažkou (klírens kreatinínu
15-29 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa používajú nasledujúce odporúčané dávky:

- Na liečbu DVT, liečbu PE a na prevenciu rekurencie DVT a PE: Pacienti sa majú liečiť 15 mg
dvakrát denne počas prvých 3 týždňov.
- Potom, ak je odporúčaná dávka 20 mg jedenkrát denne, sa má zvážiť zníženie dávky z 20 mg jedenkrát denne na 15 mg jedenkrát denne, ak vyhodnotené riziko krvácania u pacienta preváži
riziko rekurencie DVT a PE. Odporúčanie pre použitie 15 mg je založené na FK modelovaní a
neskúmalo sa v tomto klinickom prostredí (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).
Pri odporúčanej dávke 10 mg jedenkrát denne nie je potrebná žiadna úprava odporúčanej dávky.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (klírens kreatinínu
50-80 ml/min) (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
Rivaroxaban Accord je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene súvisiacim s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časti 4.3 a 5.2).

Starší pacienti
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2).

Telesná hmotnosť
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2).

Pohlavie
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. K
dispozícii nie sú žiadne údaje. Preto sa Rivaroxaban Accord neodporúča používať u detí do 18 rokov.

Spôsob podávania
Rivaroxaban Accord je na perorálne použitie.
Tablety sa majú užiť s jedlom (pozri časť 5.2).

Pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety, sa môže tableta lieku Rivaroxaban Accord tesne pred perorálnym podaním rozdrviť a rozmiešať vo vode alebo v jablčnom pyré. Po podaní rozdrvených tabliet lieku Rivaroxaban Accord 15 mg alebo 20 mg má byť okamžite podané jedlo.
Rozdrvená tableta lieku Rivaroxaban Accord sa može taktiež podať gastrickou sondou po ubezpečení
sa o správnom umiestnení sondy. Rozdrvená tableta podávaná cez gastrickú sondu má byť rozmiešaná v malom objeme vody a následne má byt podaná čistá voda. Po podaní rozdrvených tabliet lieku Rivaroxaban Accord 15 mg alebo 20 mg má byť okamžite enterálne podaná strava (pozri časť 5.2
a 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívne klinicky významné krvácanie.
Zranenie alebo stav, ak sa považuje za významné riziko závažného krvácania. Môže zahŕňať súčasnú
alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, chrbtici alebo operáciu očí, nedávne intrakraniálne krvácanie, diagnostikované alebo suspektné varixy pažeráka, artériovenózne malformácie, vaskulárnu aneuryzmu alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne abnormality.

Súbežná liečba inými antikoagulanciami, napr. nefrakcionovaným heparínom (UFH), nízkomolekulárnymi heparínmi (enoxaparín, dalteparín, atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux, atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, dabigatran etexilát, apixaban, atď.) s výnimkou osobitných okolností pri prestavovaní antikoagulačnej liečby ( pozri bod 4.2) alebo pri podávaní UHF v dávkach nevyhnutných na udržanie otvorených centrálnych žilových alebo arteriálnych katétrov (pozri časť 4.5).

Ochorenie pečene súvisiace s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časť 5.2).

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súlade s praxou antikoagulačnej liečby sa počas liečby odporúča klinické sledovanie.

Riziko hemorágie
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách, u pacientov užívajúcich Rivaroxaban Accord treba pozorne sledovať prejavy krvácania. Pri zvýšenom riziku krvácania sa odporúča zvýšená opatrnosť. Liečbu liekom Rivaroxaban Accord treba pri výskyte závažného krvácania prerušiť (pozri časť 4.9).

Počas dlhodobej liečby rivaroxabanom, v porovnaní s VKA liečbou, sa v klinických skúšaniach častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. A preto, okrem dostatočného klinického sledovania, je vhodné zvážiť vyšetrenie laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu
zjavného krvácania.

Niektoré podskupiny pacientov, ako sa uvádza nižšie, majú zvýšené riziko krvácania. Takýchto pacientov treba starostlivo sledovať pre prejavy a príznaky krvácavých komplikácií a anémie po začatí liečby (pozri časť 4.8).
Akýkoľvek neobjasnený pokles hemoglobínu alebo tlaku krvi musí viesť k hľadaniu zdroja krvácania.

Hoci liečba rivaroxabanom nevyžaduje rutinné sledovanie expozície, hladiny rivaroxabanu môžno merať kalibrovanými kvantitatívnymi testami na prítomnosť anti-faktora Xa, čo môže byť užitočné vo výnimočných situáciách, kedy informácia o expozícií rivaroxabanu môže byť podkladom pre klinické rozhodnutie, napr. pri predávkovaní a neodkladnej operácii (pozri časti 5.1 a 5.2).

Poruchafunkcieobličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa môžu plazmatické
koncentrácie rivaroxabanu signifikantne zvýšiť (v priemere o 1,6-násobok), čo môže viesť ku
zvýšenému riziku krvácania. U pacientov s klírensom kreatinínu 15-29 ml/min sa musí Rivaroxaban Accord používať s opatrnosťou. U pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min sa použitie neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí súčasne užívajú iné lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie rivaroxabanu (pozri časť 4.5), sa má Rivaroxaban Accord používať s opatrnosťou.

Interakcie s inými liekmi
Použitie lieku Rivaroxaban Accord sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo
azolové antimykotiká (ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) alebo inhibítormi proteázy HIV (napr. ritonavir). Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp, a preto môžu zvýšiť
plazmatické koncentrácie rivaroxabanu na klinicky významnú úroveň (v priemere o 2,6-násobok), čo
môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania (pozri časť 4.5).

Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, ako sú nesteroidné antiflogistiká (NSA), kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibítory agregácie trombocytov alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI). U pacientov s rizikom vzniku ulcerózneho gastrointestinálneho ochorenia možno zvážiť vhodnú profylaktickú liečbu (pozri časť 4.5).

Iné rizikové faktory hemorágie
Tak ako iné antitrombotiká, užívanie rivaroxabanu sa neodporúča u pacientov so zvýšeným rizikom
krvácania, ako sú:
vrodené alebo získané krvácavé poruchy,
nekontrolovaná ťažká arteriálna hypertenzia,
iné gastrointestinálne ochorenie bez aktívnej ulcerácie, ktoré môže potenciálne viesť ku krvácavým komplikáciám (napr. zápalové ochorenie čriev, ezofagitída, gastritída a gastroezofageálny reflux), vaskulárna retinopatia,
bronchiektázia alebo krvácanie do pľúc v anamnéze.

Pacienti s protetickýmichlopňami
Rivaroxaban sa nemá používať na tromboprofylaxiu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transkatétrovú výmenu aortálnej chlopne (transcatheter aortic valve replacement – TAVR).
U pacientov s protetickými srdcovými chlopňami sa bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu neskúmala.
Preto nie sú žiadne údaje, ktoré by podporovali, že v tejto skupine pacientov rivaroxaban poskytuje adekvátnu antikoaguláciu. U týchto pacientov sa liečba liekom Rivaroxaban Accord neodporúča.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE alebo pacienti, u ktorých sa vyžaduje trombolýza alebo
pľúcnaembolektómia
Rivaroxaban Accord sa neodporúča ako alternatíva nefrakcionovaného heparínu u pacientov s pľúcnou embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní alebo môžu vyžadovať trombolýzu alebo
pľúcnu embolektómiu, pretože bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu sa v týchto klinických situáciách
nestanovili.

Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom
Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC) vrátane rivaroxabanu/apixabanu/edoxabanu/dabigatranetexilátu sa neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2- glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.

Spinálna/epidurálna anestézia alebo punkcia
Ak sa vykoná neuroaxiálna anestézia (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálna/epidurálna punkcia, u pacientov, ktorí sa liečia antitrombotikami na prevenciu tromboembolických komplikácií je
riziko vývoja epidurálnych alebo spinálnych hematómov, ktoré môžu viesť k dlhodobej alebo trvalej paralýze. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pooperačným použitím dočasne zavedených
epidurálnych katétrov alebo súbežným použitím liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Riziko sa môže zvýšiť aj traumatickou alebo opakovanou epidurálnou alebo spinálnou punkciou. Pacienti majú byť často sledovaní na prípadný výskyt prejavov a príznakov neurologického poškodenia (napr. znížená
citlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zistí zhoršenie

neurologickej funkcie, je nevyhnutná bezodkladná diagnóza a liečba. Pred neuroaxiálnym výkonom má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorí majú dostať antikoagulačnú liečbu z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prospech voči riziku. Pre takéto prípady nie sú klinické skúsenosti s používaním 15 mg alebo 20 mg rivaroxabanu.
Aby sa znížilo možné riziko krvácania v súvislosti s podávaním rivaroxabanu pri neuroaxiálnej anestézii (spinálna/epidurálna) alebo spinálnej punkcii, je potrebné zohľadniť farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedenie alebo odstránenie epidurálneho katétra alebo lumbálnu punkciu je najlepšie vykonať vtedy, keď je predpokladaný antikoagulačný účinok rivaroxabanu nízky. Avšak presné načasovanie, za účelom dosiahnutia dostatočne nízkeho antikoagulačného účinku u každého pacienta, nie je známe.
Epidurálny katéter by sa mal, na základe všeobecných farmakokinetických vlastností rivaroxabanu,
odstraňovať najskôr 18 hodín u mladých pacientov a 26 hodín u starších pacientov po poslednom podaní rivaroxabanu (dvojnásobok polčasu eliminácie) (pozri časť 5.2). Po odstránení katétra musí pred podaním ďalšej dávky rivaroxabanu uplynúť najmenej 6 hodín.
Ak sa vyskytne traumatická punkcia, podanie rivaroxabanu sa má oddialiť o 24 hodín.

Odporúčanédávkovaniepreda po invazívnych a chirurgických zákrokoch
Ak je potrebný invazívny alebo chirurgický výkon, Rivaroxaban Accord 15/20 mg sa má vysadiť, ak
je to možné, minimálne 24 hodín pred výkonom a na základe klinického posúdenia lekára.
Ak výkon nemožno oddialiť, treba zhodnotiť zvýšené riziko krvácania voči naliehavosti výkonu. Po invazívnom alebo chirurgickom zákroku sa má čo najskôr obnoviť liečba liekom Rivaroxaban Accord, za predpokladu, že to klinický stav dovolí a že podľa úsudku ošetrujúceho lekára bola preukázaná adekvátna hemostáza (pozri časť 5.2).

Starší pacienti
S rastúcim vekom sa môže zvyšovať riziko krvácania (pozri časť 5.2).

Kožné reakcie
Počas sledovania lieku po uvedení na trh boli v súvislosti s použitím rivaroxabanu hlásené závažné kožné reakcie, vrátane Stevensov-Johnsonovho syndrómu/toxickej epidermálnej nekrolýzy a DRESS syndrómu (pozri časť 4.8). Zdá sa, že pacienti majú najvyššie riziko týchto reakcií na začiatku liečby: nástup reakcie sa vo väčšine prípadov vyskytuje počas prvých týždňov liečby. Pri prvom výskyte závažnej kožnej vyrážky (napr. šírenie, zintenzívnenie a/alebo tvorba pľuzgierov) alebo akéhokoľvek iného prejavu precitlivenosti spojeného s léziami slizníc sa má rivaroxaban vysadiť.

Informácie o pomocných látkach
Rivaroxaban Accord obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek. Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie rivaroxabanu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne) alebo ritonavirom
(600 mg dvakrát denne) viedlo k 2,6-násobnému/2,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,7-násobnému/1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax rivaroxabanu so signifikantnými zvýšeniami farmakodynamických účinkov, čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. Preto sa použitie rivaroxabanu neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká, ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol alebo inhibítormi proteázy HIV. Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.4).

U liečiv, ktoré silne inhibujú iba jednu z eliminačných dráh rivaroxabanu, či už CYP3A4 alebo P-gp, sa predpokladá zvýšenie plazmatických koncentrácií rivaroxabanu v menšom rozsahu.
Napríklad klaritromycín (500 mg dvakrát denne), ktorý sa považuje za silný inhibítor CYP3A4 a
stredne silný inhibítor P-gp, viedol ku 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,4-násobnému zvýšeniu Cmax. Interakcia s klaritromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny

pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná.
(Pacienti s poruchou funkcie obličiek: pozri časť 4.4).

Erytromycín (500 mg trikrát denne), ktorý stredne silno inhibuje CYP3A4 a P-gp, viedol
ku 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakcia s erytromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná.
U osôb s miernou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu (500 mg trikrát denne)
k 1,8-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. U osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu k 2,0-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a
1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Účinok erytromycínu je aditívny k poruche funkcie obličiek. (pozri časť 4.4).

Flukonazol (400 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4, viedol
k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax. Interakcia s flukonazolom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek pozri časť 4.4).

Vzhľadom na obmedzené klinické údaje s dronedarónom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podaniu s
rivaroxabanom.

Antikoagulanciá
Po kombinovanom podaní enoxaparínu (jednorazová dávka 40 mg) s rivaroxabanom (jednorazová dávka 10 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa bez akýchkoľvek ďalších účinkov na testy zrážavosti (PT, aPTT). Enoxaparín neovplyvnil farmakokinetiku rivaroxabanu.
Ak sa pacienti súbežne liečia akýmikoľvek inými antikoagulanciami, je v dôsledku zvýšeného rizika krvácania potrebná opatrnosť (pozri časti 4.3 a 4.4).

NSA/inhibítory agregácie trombocytov
Po súbežnom podaní rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxénu sa nepozorovalo klinicky významné
predĺženie času krvácania. No i napriek tomu sa môžu vyskytnúť jednotlivci s výraznejšou farmakodynamickou odpoveďou.
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s 500 mg kyseliny acetylsalicylovej, klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali.
Klopidogrel (300 mg začiatočná dávka, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka 75 mg) neukázal farmakokinetické interakcie s rivaroxabanom (15 mg), ale v podskupine pacientov, sa pozorovalo významné predĺženie času krvácania, ktoré nekorelovalo s agregáciou trombocytov, hladinami
receptora P-selektínu alebo GPIIb/IIIa.
Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia NSA (vrátane kyseliny acetylsalicylovej)
a inhibítormi agregácie trombocytov, pretože tieto lieky spravidla zvyšujú riziko krvácania (pozri
časť 4.4).

SSRI/SNRI
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách existuje možnosť, že v prípade súbežného používania so SSRI alebo SNRI budú pacienti v dôsledku ich hláseného účinku na trombocyty vystavení vyššiemu riziku krvácania. V klinickom programe s rivaroxabanom sa vo všetkých liečebných skupinách so súbežným užívaním pozorovali početne vyššie frekvencie výskytu závažného alebo nezávažného klinicky významného krvácania.

Warfarín
Prestavenie pacientov z liečby antagonistom vitamínu K warfarínom (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) alebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarín (INR 2,0 až 3,0) zvýšilo PT/INR (Neoplastin) viac než aditívne (bolo možné pozorovať jednotlivé hodnoty INR až do 12), zatiaľ čo účinky na aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a potenciál endogénneho trombínu boli aditívne.

Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov rivaroxabanu počas obdobia prestavovania liečby, môže sa použiť aktivita anti-faktora Xa, PiCT a HepTest, pretože tieto vyšetrenia nie sú ovplyvnené warfarínom. Na štvrtý deň po poslednej dávke warfarínu odrážajú všetky vyšetrenia (zahŕňajúce PT, aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a ETP) iba účinok rivaroxabanu.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov warfarínu počas obdobia prestavovania liečby, možno použiť meranie INR pri Ctrough rivaroxabanu (24 hodín po predchádzajúcom užití
rivaroxabanu), pretože v tomto časovom bode je toto vyšetrenie minimálne ovplyvnené
rivaroxabanom.
Medzi warfarínom a rivaroxabanom sa nepozorovali žiadne farmakokinetické interakcie.

Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie rivaroxabanu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k približne
50 % zníženiu priemernej AUC rivaroxabanu s paralelnými zníženiami jeho farmakodynamických účinkov. Súbežné použitie rivaroxabanu s inými silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môže tiež viesť ku zníženiu plazmatických koncentrácií rivaroxabanu. Preto, ak sa u pacienta starostlivo nesledujú prejavy a príznaky trombózy, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4.

Iné súbežné liečby
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s midazolamom (substrát CYP3A4), digoxínom (substrát P-gp), atorvastatínom (substrát CYP3A4 a P-gp) alebo omeprazolom (inhibítor protónovej pumpy), klinicky
významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali. Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje žiadne významné izoformy CYP, ako je CYP3A4.

Laboratórne parametre
Parametre zrážavosti (napr. PT, aPTT, HepTest) sú ovplyvnené, tak ako sa predpokladá, podľa mechanizmu účinku rivaroxabanu (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu nebola u gravidných žien stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V dôsledku potenciálu reprodukčnej toxicity, rizika vnútorného krvácania a dôkazu, že rivaroxaban prestupuje placentou, je rivaroxaban kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby rivaroxabanom zabrániť otehotneniu.

Dojčenie
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabanu nebola u dojčiacich žien stanovená. Údaje na zvieratách naznačujú, že sa rivaroxaban vylučuje do materského mlieka. Rivaroxaban je preto kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu.

Fertilita
Nevykonali sa žiadne špecifické skúšania s rivaroxabanom u ľudí na hodnotenie vplyvov na fertilitu.
V štúdii fertility na samcoch a samiciach potkanov sa žiadne účinky nepozorovali (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rivaroxaban má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Hlásili sa nežiaduce reakcie ako synkopa (frekvencia: menej časté) a závrat (frekvencia: časté) (pozri časť 4.8). Pacienti pociťujúci tieto nežiaduce reakcie nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľadbezpečnostnéhoprofilu

Bezpečnosť rivaroxabanu sa hodnotila v trinástich skúšaniach fázy III zahŕňajúcich 53 103 pacientov
vystavených účinku rivaroxabanu (pozri Tabuľku 1).

Tabuľka 1: Počet sledovaných pacientov, celková denná dávka a maximálna dĺžka liečby
v skúšaniach fázy III

Indikácia	Počet pacientov*	Celková denná dávka	Maximálna dĺžka liečby
Prevencia venózneho tromboembolizmu (VTE) u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu	6 097	10 mg	39 dní
Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením	3 997	10 mg	39 dní
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	6 790	1.-21. deň: 30 mg 22. deň a nasledujúce: 20 mg po najmenej 6 mesiacoch: 10 mg alebo 20 mg	21 mesiacov
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení	7 750	20 mg	41 mesiacov
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní akútneho koronárneho syndrómu (ACS)	10 225	5 mg alebo 10 mg resp. spolu s ASA alebo spolu s ASA s klopidogrelom alebo tiklopidínom	31 mesiacov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	18 244	5 mg spolu s ASA alebo 10 mg samostatne	47 mesiacov

*Pacienti vystavení minimálne jednej dávke rivaroxabanu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov užívajúcich rivaroxaban boli krvácania (Tabuľka 2) (pozri aj časť 4.4 a „Popis vybraných nežiaducich účinkov“ nižšie). Najčastejšie hlásenými krvácaniami boli epistaxa(4,5 %) a krvácanie do gastrointestinálneho traktu (3,8 %).

T abuľka 2: Frekvencia výskytu krvácania* a anémie u pacientov liečených rivaroxabanom
v rámci všetkých ukončených štúdií fázy III

I ndikácia	A kékoľvek krvácanie	A némia
Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu	6,8 % pacientov	5,9 % pacientov
Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením	12,6 % pacientov	2,1 % pacientov
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	23 % pacientov	1,6 % pacientov
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení	28 za 100 pacientorokov	2,5 za 100 pacientorokov
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní ACS	22 za 100 pacientorokov	1,4 za 100 pacientorokov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	6,7 za 100 pacientorokov	0,15 za 100 pacientorokov**

* Pri všetkých štúdiách s rivaroxabanom sa zhromažďujú, hlásia a posudzujú všetky krvácavé príhody.
** V štúdii COMPASS bol nízky výskyt anémie z dôvodu použitia selektívneho prístupu k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichúčinkov
Frekvencie nežiaducich účinkov hlásených pri rivaroxabanu sú zhrnuté nižšie v Tabuľke 3 podľa
triedy orgánových systémov (podľa MedDRA) a podľa frekvencie.

Frekvencie sú definované ako:
veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10),
menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme: z dostupných údajov.

Tabuľka 3: Všetky hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou u pacientov v skúšaniach fázy
III alebo po uvedení lieku na trh*

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi
z riedkavé

N eznáme

P oruchy krvi a lymfatického systému

Anémia (vrátane príslušných laboratórnych parametrov)

Trombocytóza (vrátane zvýšeného počtu trombocytov)A, trombocytopénia

P oruchy imunitného systému Alergická reakcia, alergická dermatitída, angioedém
a alergický edém
Poruchy nervového systému

Anafylaktické reakcie, vrátane anafylaktického šoku

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi
z riedkavé

N eznáme

Závrat, bolesť hlavy Cerebrálna a intrakraniálna hemorágia, synkopa
Poruchy oka Krvácanie do oka (vrátane konjunktiválnej hemorágie)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Tachykardia
Poruchy ciev Hypotenzia, hematóm
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Krvácanie z nosa, hemoptýza
Poruchy gastrointestinálneho traktu

Krvácanie z ďasien, krvácanie do gastrointestinálneho traktu (vrátane krvácania
z konečníka), bolesť brucha a bolesť v gastrointestinálnom trakte, dyspepsia, nauzea, zápchaA, hnačka, vracanieA

Sucho v ústach

P oruchy pečene a žlčových ciest

Zvýšené transaminázy

Porucha funkcie pečene, zvýšený bilirubín,
zvýšená alkalická fosfatáza v krviA, zvýšená GGTA

Žltačka, zvýšený konjugovaný bilirubín (so súčasným zvýšením ALT alebo bez neho), cholestáza, hepatitída (vrátane hepatocelulárneho poškodenia)

P oruchy kože a podkožného tkaniva

Pruritus (vrátane menej častých prípadov generalizovaného pruritu), vyrážka, ekchymóza, krvácanie do kože
a podkožné krvácanie

Žihľavka Stevensov- Johnsonoc syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, DRESS syndróm

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Bolesť
v končatináchA

Hemartróza Svalová hemorágia Syndróm kompartmentu sekundárne po krvácaní

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi
z riedkavé

N eznáme

HorúčkaA, periférny edém, znížená
celková sila a energia (vrátane únavy a asténie)

Pocit nepohody (vrátane malátnosti)

Lokalizovaný edémA

L aboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšená LDHA, zvýšená lipázaA, zvýšená amylázaA
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Postprocedurálna hemorágia (vrátane pooperačnej anémie a hemorágie z rany), kontúzia,
mokvanie ranyA

Cievne pseudoaneuryzmyC

A: pozorované pri prevencii VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu
B: pozorované pri liečbe DVT, PE a prevencii rekurencie ako veľmi časté u žien <55 rokov
C: pozorované ako menej časté pri prevencii aterotrombotických príhod u pacientov po ACS (po
perkutánnej koronárnej intervencii)
* Použil sa vopred špecifikovaný selektívny prístup k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí. Keďže výskyt nežiaducich reakcií sa nezvýšil a nebola zistená žiadna nová nežiaduca reakcia, údaje zo štúdie COMPASS neboli zahrnuté do výpočtu frekvencie v tejto tabuľke.

Popisvybranýchnežiaducichúčinkov
Vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku sa môže použitie rivaroxabanu spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, čo môže mať za následok posthemoragickú anémiu. Prejavy, príznaky a závažnosť (vrátane možných fatálnych následkov) sa budú líšiť podľa lokalizácie a stupňa alebo rozsahu krvácania a/alebo anémie (pozri
časť 4.9 Manažment krvácania). Počas dlhodobej liečby rivaroxabanom, v porovnaní s VKA liečbou, sa v klinických skúšaniach častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. A preto, okrem dodatočného klinického sledovania, laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, je vhodné zvážiť vyšetrenie na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu zjavného krvácania. Riziko krvácania sa môže v určitých skupinách pacientov zvýšiť, napr. u pacientov s nekontrolovanou ťažkou arteriálnou hypertenziou a/alebo súbežnou liečbou ovplyvňujúcou hemostázu (pozri „Riziko hemorágie“ v časti 4.4). Menštruačné krvácanie môže byť silnejšie a/alebo predĺžené. Krvácavé komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat,

bolesť hlavy alebo neobjasnený opuch, dyspnoe a neobjasnený šok. V niektorých prípadoch sa ako následok anémie pozorovali príznaky srdcovej ischémie, ako je bolesť na hrudi alebo angina pectoris. Z dôvodu hypoperfúzie sa po rivaroxabane hlásili známe sekundárne závažné krvácavé komplikácie, ako je syndróm kompartmentu a zlyhanie obličiek. Možnosť hemorágie sa má preto zvážiť pri hodnotení stavu pacienta, ktorý dostáva ktorúkoľvek antikoagulačnú liečbu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásili sa zriedkavé prípady predávkovania až do 600 mg bez krvácavých komplikácií alebo iných nežiaducich účinkov. Z dôvodu obmedzenej absorpcie sa pri supraterapeutických dávkach 50 mg rivaroxabanu alebo vyšších očakáva maximálny účinok bez ďalšieho zvyšovania priemernej plazmatickej expozície.
Dostupná je špecifická reverzná látka (andexanet alfa) antagonizujúca farmakodynamický účinok
rivaroxabanu (pozri Súhrn charakteristických vlastností pre andexanet alfa).
V prípade predávkovania rivaroxabanom možno zvážiť použitie aktívneho uhlia na zníženie absorpcie.

Manažment krvácania
Ak u pacienta, ktorý užíva rivaroxaban nastane krvácavá komplikácia, nasledujúce podanie dávky rivaroxabanu sa má posunúť alebo sa má prerušiť liečba, podľa toho, čo je vhodnejšie. Rivaroxaban má polčas približne 5 až 13 hodín (pozri časť 5.2). Manažment má byť individuálny podľa závažnosti a lokalizácie krvácania. Ak je to potrebné, má sa použiť vhodná symptomatická liečba, ako je mechanická kompresia (napr. pri silnom krvácaní z nosa), chirurgická hemostáza s postupmi na kontrolu krvácania, náhrada tekutín a hemodynamická podpora, krvné prípravky (erytrocytárnej masy alebo čerstvá zmrazená plazma, v závislosti od pridruženej anémie alebo koagulopatie) alebo trombocyty.
Ak krvácanie nemožno kontrolovať vyššie uvedenými opatreniami, možno zvážiť buď podanie
špecifickej reverznej látky inhibítora faktora XA (andexanet alfa), ktorá antagonizuje farmakodynamický účinok rivaroxabanu alebo špecifickej prokoagulačnej reverznej látky, ako je koncentrát protrombínového komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombínového komplexu (APCC) alebo rekombinantný faktor VIIa (r-FVIIa). V súčasnosti sú však veľmi obmedzené klinické skúsenosti s použitím týchto liekov u pacientov, ktorí užívajú rivaroxaban. Odporúčania sa zakladajú aj na obmedzených predklinických údajoch. Možno zvážiť opakované podávanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšovania krvácania. V prípade závažného krvácania je podľa možnosti potrebné zvážiť konzultáciu s miestnym odborníkom na koaguláciu (pozri časť 5.1).

Nepredpokladá sa, že by protamíniumsulfát a vitamín K ovplyvňovali antikoagulačnú aktivitu rivaroxabanu. U jedincov užívajúcich rivaroxaban sú len obmedzené skúsenosti s používaním kyseliny tranexamovej a nie sú žiadne skúsenosti s kyselinou aminokaprónovou a aprotinínom. Neexistujú žiadne vedecké zdôvodnenia prínosu ani skúsenosti s použitím systémového hemostatika
desmopresínu u jedincov užívajúcich rivaroxaban. V dôsledku vysokej väzbovosti rivoroxabanu na
plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF01

Mechanizmusúčinku
Rivaroxaban je vysoko selektívny priamy inhibítor faktora Xa s perorálnou biologickou dostupnosťou.

Inhibíciou faktora Xa sa preruší vnútorná a vonkajšia cesta kaskády zrážania krvi, čím sa inhibuje tvorba trombínu aj vznik trombu. Rivaroxaban neinhibuje trombín (aktivovaný faktor II) a nedokázali sa žiadne účinky na trombocyty.

Farmakodynamickéúčinky
U ľudí sa pozorovala inhibícia aktivity faktora Xa závislá od dávky. Rivaroxaban ovplyvňuje
protrombínový čas (PT) spôsobom závislým od dávky v značnej korelácii s plazmatickými koncentráciami (r hodnota sa rovná 0,98) ak sa na analýzu použije Neoplastin. Iné reagenciá by poskytli odlišné výsledky. Hodnota PT sa má vyjadriť v sekundách, pretože INR je kalibrovaný a validovaný len pre kumaríny a nie je možné ho použiť pre žiadne iné antikoagulancium.
U pacientov, ktorí užívajú rivaroxaban na liečbu DVT a PE a na prevenciu rekurencie 5/95 percentilov malo PT (Neoplastin) 2-4 hodiny po užití tablety (t.j. v čase maximálneho účinku) v rozsahu od 17 do
32 s po podaní 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne a od 15 do 30 s po podaní 20 mg rivaroxabanu
jedenkrát denne.
V najnižšom bode účinku (8-16 h po užití tablety) 5/95 percentilov sa pri podaní 15 mg dvakrát denne pohybovalo v rozsahu od 14 do 24 s, a pri podaní 20 mg jedenkrát denne (18-30 h po užití tablety)
v rozsahu od 13 do 20 s.
U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí užívajú rivaroxaban na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie, 5/95 percentilov malo PT (Neoplastin) 1-4 hodiny po
užití tablety (t.j. v čase maximálneho účinku) v rozsahu od 14 do 40 s u pacientov liečených 20 mg
jedenkrát denne a u pacientov so stredne závažnou poruchou obličiek liečených 15 mg jedenkrát denne sa pohybovalo v rozsahu od 10 do 50 s. V najnižšom bode účinku (16-36 h po užití tablety)
5/95 percentilov sa u pacientov liečených dávkou 20 mg jedenkrát denne pohybovalo v rozsahu od 12
do 26 s a u pacientov so stredne závažnou poruchou obličiek liečených dávkou 15 mg jedenkrát denne sa pohybovalo v rozsahu od 12 do 26 s.
V klinickom farmakologickom skúšaní na reverziu farmakodynamiky rivaroxabanu boli u dospelých
zdravých osôb (n=22) hodnotené účinky jednorázových dávok (50 IU/kg) u dvoch rozdielnych typov koncentrátov protrombínového komplexu (PCC), trojfaktorového PCC (Faktory II, IX a X)
a štvorfaktorového PCC (Faktory II, VII,IX a X). Trojfaktorový PCC znižoval stredné hodnoty PT Neoplastínu o približne 1 sekundu počas 30 minút v porovnaní so znížením o približne 3,5 sekundy pozorovaným u štvorfaktorového PCC. Naopak, celkový vplyv na reverzné zmeny tvorby
endogénneho trombínu bol výraznejší a rýchlejší u trojfaktorového PCC ako u štvorfaktorového PCC
(pozri časť 4.9).
Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) a HepTest sú tiež predĺžené v závislosti od dávky. Neodporúčajú sa však na hodnotenie farmakodynamického účinku rivaroxabanu. Počas liečby rivaroxabanom nie je potrebné v bežnej klinickej praxi monitorovať parametre zrážavosti.
Avšak, ak je to klinicky indikované, hladiny rivaroxabanu sa môžu merať pomocou kalibrovaných
kvantitatívnych testov pre anti -faktor Xa (pozri časť 5.2).

Klinická účinnosťabezpečnosť
Liečba DVT, PE a prevencia rekurencie DVT a PE
Klinický program rivaroxabanu bol navrhnutý na preukázanie účinnosti rivaroxabanu pri začiatočnej
a pri pokračujúcej liečbe akútnej DVT a PE a pri prevencii rekurencie.
Celkovo sa skúmalo viac ako 12 800 pacientov v štyroch randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a naviac sa realizovala preddefinovaná súhrnná analýza výsledkov Einstein DVT a Einstein PE skúšaní. Celková kombinovaná dĺžka liečby vo všetkých skúšaniach bola až 21 mesiacov.

V skúšaní Einstein DVT sa skúmalo 3 449 pacientov s akútnou DVT na liečbu DVT a na prevenciu rekurencie DVT a PE (pacienti, ktorí mali symptomatickú PE boli zo skúšania vyradení). Dĺžka liečby bola 3, 6 alebo 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim.
Na začiatočnú 3-týždňovú liečbu akútnej DVT sa podávalo 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne. Potom
nasledovalo 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne.

V skúšaní Einstein PE sa skúmalo 4 832 pacientov s akútnou PE zaradených do skúšania na liečbu PE a na prevenciu rekurencie DVT a PE. Dĺžka liečby bola až do 3, 6, 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim.

Ako úvodná liečba akútnej PE sa počas troch týždňov podávalo 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne.
Potom nasledovalo podávanie 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne.

V oboch skúšaniach Einstein DVT a Einstein PE porovnávajúci liečebný režim pozostával
z enoxaparínu, ktorý sa podával minimálne 5 dní v kombinácii s liečbou antagonistom vitamínu
K, pokiaľ sa nedosiahlo terapeutické rozmedzie PT/INR (≥2,0). Liečba pokračovala antagonistom
vitamínu K, ktorého dávka sa upravila tak, aby sa udržali hodnoty PT/INR v terapeutickom rozmedzí
2,0 až 3,0.

V skúšaní Einstein Extension sa skúmalo 1 197 pacientov s DVT alebo PE na prevenciu rekurencie DVT a PE. Dĺžka liečby bola predĺžená o dobu ďalších 6 alebo 12 mesiacov u pacientov, ktorí podstúpili 6 až 12 mesiacov liečby VTE v závislosti od klinického posúdenia skúšajúceho. Rivaroxaban v dávke 20 mg jedenkrát denne sa porovnával s placebom.

V skúšaniach Einstein DVT, PE a Extension sa použili rovnaké preddefinované primárne a sekundárne ukazovatele účinnosti. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia. Sekundárny ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako kompozitná rekurencia DVT, PE nekončiaca smrťou
a mortalita zo všetkých príčin.

V skúšaní Einstein Choice sa u 3 396 pacientov s potvrdenou symptomatickou DVT a/alebo PE, ktorí ukončili 6 – 12-mesačnú antikoagulačnú liečbu, skúmala prevencia PE končiaca smrťou alebo symptomatická rekurencia DVT alebo PE bez úmrtia. Pacienti s indikáciou pokračujúcej antikoagulačnej liečby s terapeutickými dávkami boli zo skúšania vyradení. Dĺžka liečby bola maximálne 12 mesiacov v závislosti od individuálneho dátumu randomizácie (medián: 351 dní). Rivaroxaban v dávke 20 mg jedenkrát denne a Rivaroxaban v dávke 10 mg jedenkrát denne sa porovnávali so 100 mg acetylsalicylovej kyseliny jedenkrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia.
V DVT skúšaní Einstein (pozri Tabuľku 4) rivaroxaban preukázal noninferioritu voči enoxaparínu/VKA v primárnom ukazovateli účinnosti (p< 0,0001 (test noninferiority); pomer rizík (HR): 0,680 (0,443 až 1,042), p=0,076 (test superiority)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa uvádzal v prospech rivaroxabanu s HR 0,67 ((95 % CI:=0,47-0,95), nominálna hodnota p, p=0,027). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozpätia priemerne 60,3 % času pre priemerné trvanie liečby
189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % času u skupín so zámerom terapie na 3, 6 a 12 mesiacov.
V enoxaparín/VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemernej stredovej TTR (čas v cieľovom INR rozpätí 2,0-3,0) v rovnako veľkých terciloch a výskyt rekurentnej VTE (P=0,932 na interakciu). V rámci najvyššieho tercilu podľa stredu, HR u rivaroxabanu v porovnaní s warfarínom bola 0,69 (95 % CI: 0,35-1,35).

Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (klinicky závažných alebo nezávažných krvácavých príhod) ako aj sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) boli v oboch liečebných skupinách podobné.

Populácia v skúšaní	3 449 pacientov so symptomatickou akútnou hlbokou žilovou trombózou
Dávka pri liečbe a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 731	Enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 718
Symptomatický rekurentný VTE*	36 (2,1 %)	51 (3,0 %)
Symptomatická rekurentná PE	20 (1,2 %)	18 (1,0 %)

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein DVT fázy III

Populácia v skúšaní	3 449 pacientov so symptomatickou akútnou hlbokou žilovou trombózou
Dávka pri liečbe a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 731	Enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 718
Symptomatická rekurentná DVT	14 (0,8 %)	28 (1,6 %)
Symptomatická PE a DVT	1 (0,1 %)	0
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	4 (0,2 %)	6 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	139 (8,1 %)	138 (8,1 %)
Závažné krvácavé príhody	14 (0,8 %)	20 (1,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3-týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne
b) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím, po ktorom nasledoval VKA
* p <0,0001 (noninferiorita s vopred určeným HR 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiorita)

V skúšaní Einstein PE (pozri Tabuľku 5) rivaroxaban preukázal noninferioritu voči enoxaparínu/VKA v primárnom ukazovateli účinnosti (p=0,0026 (test noninferiority); HR: 1,123 (0,749-1,684)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa zaznamenal v HR 0,849 ((95 % CI: 0,633-1,139), nominálna p hodnota p=0,275). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozmedzia v priemere 63 % času pri premiernom trvaní liečby 215 dní a 57 %, 62 %, a 65 % času u skupín so zámerom dĺžky liečby 3, 6,
a 12 mesiacov. V enoxaparín /VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou
priemerného TTR daného centra (čas v cieľovom INR rozpätí 2,0-3,0) v rovnako veľkých terciloch s výskytom rekurentnej VTE (p=0,082 pre interakciu). V rámci najvyššieho tercilu podľa podľa centier, HR pri rivaroxabane v porovnaní s warfarínom bol 0,642 (95 % CI: 0,277-1,484).

Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (klinicky závažných alebo nezávažných krvácavých príhod) bola mierne nižšia v skupine liečenej rivaroxabanom (10,3 % (249/2412)), ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (11,4 % (274/2405)). Incidencia sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bola nižšia v skupine liečenej rivaroxabanom (1,1 % (26/2412)), ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (2,2 % (52/2405)) s HR 0,493 (95 % CI:
0,308-0,789).

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein PE fázy III

Populácia v skúšaní	4 832 pacientov so symptomatickou akútnou pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 419	Enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 413
Symptomatický rekurentný VTE*	50 (2,1 %)	44 (1,8 %)
Symptomatická rekurentná PE	23 (1,0%)	20 (0,8 %)
Symptomatická rekurentná DVT	18 (0,7 %)	17 (0,7 %)
Symptomatická PE a DVT	0	2 (<0,1%)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	11 (0,5 %)	7 (0,3 %)

Populácia v skúšaní	4 832 pacientov so symptomatickou akútnou pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 419	Enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 413
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	249 (10,3 %)	274 (11,4 %)
Závažné krvácavé príhody	26 (1,1 %)	52 (2,2 %)

e) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne f) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím, po ktorom nasledoval VKA
* p <0,0026 (noninferiorita na vopred určeným HR 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

Vopred určená spoločná analýza výsledkov skúšaní Einstein DVT a PE (pozri Tabuľku 6).

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti zo spoločných analýz Einstein DVT a Einstein PE
fázy III

Populácia v skúšaní	8 281 pacientov s akútnou symptomatickou hlbokou žilovou trombózou a pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	Rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 150	Enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 131
Symptomatický rekurentný VTE*	86 (2,1 %)	95 (2,3 %)
Symptomatická rekurentná PE	43 (1,0%)	38 (0,9 %)
Symptomatická rekurentná DVT	32 (0,8 %)	45 (1,1 %)
Symptomatická PE a DVT	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	15 (0,4 %)	13 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	388 (9,4 %)	412 (10,0 %)
Závažné krvácavé príhody	40 (1,0 %)	72 (1,7 %)

e) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne f) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím, po ktorom nasledoval VKA
* p <0,0001 (noninferiorita na vopred určeným HR 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti a závažné krvácavé príhody)
sa súhrnnej analýze hlásili s HR 0,771 ((95 % CI: 0,614-0,967), nominálna p hodnota p=0,0244).

V skúšaní Einstein (pozri Tabuľku 7) bol rivaroxaban superiórny voči placebu v primárnych
a sekundárnych ukazovateľoch účinnosti. Pri primárnom ukazovateľovi bezpečnosti (závažných
krvácavých príhodách) bol nevýznamný numericky vyšší pomer incidencie u pacientov liečených rivaroxabanom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom. Sekundárny ukazovateľ bezpečnosti (závažné alebo klinicky relevantné nezávažné krvácavé príhody) ukázal vyšší výskyt u pacientov liečených rivaroxabanom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom.

T abuľka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Extension fázy III

Populácia v skúšaní	1 197 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe a prevencii rekurencie venózneho tromboembolizmu
Dávka a dĺžka liečby	Rivaroxabana 6 alebo 12 mesiacov N=602	Placebo 6 alebo 12 mesiacov N=594
Symptomatický rekurentný VTE*	8 (1,3 %)	42 (7,1 %)
Symptomatická rekurentná PE	2 (0,3%)	13 (2,2 %)
Symptomatická rekurentná DVT	5 (0,8 %)	31 (5,2 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	1 (0,2 %)	1 (0,2 %)
Závažné krvácavé príhody	4 (0,7 %)	0 (0,0 %)
Klinicky význammé nezávažné krvácavé príhody	32 (5,4 %)	7 (1,2 %)

c) Rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne
* p <0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087-0,393)

V skúšaní Einstein Choice (pozri Tabuľku 8) bol rivaroxaban v dávke 20 mg aj 10 mg superiórny vo vzťahu k 100 mg kyseliny acetylsalicylovej v primárnom ukazovateli účinnosti. Hlavný ukazovateľ bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bol u pacientov liečených rivaroxabanom v dávke 20 mg
a 10 mg jedenkrát denne v porovnaní so 100 mg kyseliny acetylsalicylovej podobný.

T abuľka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Choice fázy III

Populácia v skúšaní	3 396 pacientov, ktorí pokračovali v prevencii rekurencie venózneho tromboembolizmu
Dávka liečby	Rivaroxaban v dávke 20 mg OD N=1 107	Rivaroxaban v dávke 10 mg OD N=1 127	ASA 100 mg OD N=1 131
Medián trvania liečby [medzikvartilový rozsah]	349 [189 - 362] dní	353 [190 - 362] dní	350 [186 - 362] dní
Symptomatický rekurentný VTE	17 (1,5 %)*	13 (1,2 %)**	50 (4,4 %)
Symptomatická rekurentná PE	6 (0,5 %)	6 (0,5 %)	19 (1,7 %)
Symptomatická rekurentná DVT	9 (0,8 %)	8 (0,7 %)	30 (2,7 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	2 (0,2 %)	0	2 (0,2 %)
Symptomatický rekurentný VTE, MI, cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia nepostihujúca CNS	19 (1,7 %)	18 (1,6 %)	56 (5,0 %)
Závažné krvácavé príhody	6 (0,5 %)	5 (0,4 %)	3 (0,3 %)
Klinicky význammé nezávažné krvácavé príhody	30 (2,7 %)	22 (2,0 %)	20 (1,8 %)
Symptomatický rekurentný VTE alebo závažné krvácanie (čistý klinický prínos)	23 (2,1 %)+	17 (1,5 %)++	53 (4,7 %)

* p<0,001(superiorita) rivaroxaban v dávke 20 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,34 (0,20-0,59)
** p<0,001 (superiority) rivaroxaban v dávke 10 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban v dávke 20 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominálna hodnota)
++ Rivaroxaban v dávke 10 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001(nominálna
hodnota)

Okrem klinického skúšania fázy III EINSTEIN bolo uskutočnené prospektívne, neintervenčné,
otvorené, kohortové klinické skúšanie (XALIA) s centrálnym vyhodnocovaním sledovaných
ukazateľov zahŕňajúcich rekurentný VTE, závažné krvácanie a úmrtie. Zaradených bolo
5 142 pacientov s DVT za účelom posúdenia dlhodobej bezpečnosti rivaroxabanu v porovnaní so
štandardnou antikoagulačnou terapiou v klinickej praxi. Pomer závažného krvácania, rekurentného VTE a mortality zo všetkých príčin bol v skupine s rivaroxabanom 0,7%, 1,4% a 0,5%, v uvedenom poradí. Vo vstupných charakteristikách pacientov boli rozdiely, vrátane veku, výskytu nádorových ochorení a obličkovej nedostatočnosti. Napriek tomu, že na úpravu získaných východiskových rozdielov bola použitá vopred určená analýza so stratifikáciou podľa „propensity score“, reziduálne skresľujúce faktory môžu tieto výsledky ovplyvniť. Upravené HR porovnávajúce rivaroxaban a štandardnú liečbu boli pri závažnom krvácaní 0,77 (95% CI 0,40-1,50), rekurentnom venóznom tromboembolizme 0,91 (95% CI 0,54-1,54) a úmrtí zo všetkých príčin 0,51 (95% CI 0,24-1,07). Tieto pozorovania z klinickej praxe sú v súlade s potvrdeným bezpečnostným profilom pri tejto indikácii.

Pacienti s vysokým rizikom trojito pozitívneho antifosfolipidového syndrómu

V randomizovanej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii sponzorovanej skúšajúcim
so zaslepeným záverečným posudzovaním bol rivaroxaban porovnávaný s warfarínom u pacientov
s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm a ktorí majú vysoké riziko výskytu tromboembolických udalostí (pacienti pozitívni na všetky 3 antifosfolipidové testy:
lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I). Skúšanie
bolo predčasne ukončené po zaradení 120 pacientov z dôvodu nárastu udalostí u pacientov v skupine s
rivaroxabanom. Priemerná dĺžka klinického skúšania bola 569 dní. Randomizovaných bolo
59 pacientov na liečbu rivaroxabanom 20 mg (15 mg pre pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl)
<50 ml/min) a 61 pacientov na liečbu warfarínom (INR 2,0-3,0). Tromboembolické udalosti sa vyskytli u 12 % pacientov randomizovaných na liečbu rivaroxabanom (4 ischemické cievne mozgové príhody a 3 infarkty myokardu). U pacientov randomizovaných na liečbu warfarínom neboli hlásené žiadne udalosti. Silné krvácanie sa vyskytlo u 4 pacientov (7 %) v skupine s rivaroxabanom a
u 2 pacientov (3 %) v skupine s warfarínom.

Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila odklad povinnosti predložiť výsledky skúšaní pre referenčný liek
obsahujúci rivaroxaban v jednej alebo viacerých podskupinách detí a dospievajúcich s venóznym tromboembolizmom. Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní pre referenčný liek obsahujúci rivaroxaban vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich na prevenciu venózneho tromboembolizmu (pre informáciu o použití u detí
a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Rivaroxaban sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 2-4 hodiny po užití tablety.
Perorálna absorpcia rivaroxabanu je takmer úplná a perorálna biologická dostupnosť pri dávke 2,5 mg a 10 mg tablety je vysoká (80-100 %) bez ohľadu na stavy nalačno/nasýtenie. Pri 2,5 mg a 10 mg dávke užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax rivaroxabanu.
Z dôvodu zníženého rozsahu absorpcie bola stanovená pre 20 mg tabletu pri stavoch nalačno perorálna
biologická dostupnosť 66 %. Ak sa 20 mg tablety rivaroxabanu užili spolu s jedlom, pozorovalo sa zvýšenie priemernej AUC o 39 % v porovnaní s tabletou užitou pri stavoch nalačno, čo poukazuje na takmer úplnú absorpciu a vysokú perorálnu biologickú dostupnosť. Rivaroxaban v dávke 15 mg a
20 mg sa má užívať s jedlom (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika rivaroxabanu je približne lineárna až do asi 15 mg jedenkrát denne v stave nalačno. V stave nasýtenia sa u 10 mg, 15 mg a 20 mg tabliet rivaroxabanu preukázala farmakokinetika závislá od dávky. Pri vyšších dávkach je absorpcia rivaroxabanu obmedzená disolúciou, so zvyšujúcou sa dávkou dochádza ku zníženej biologickej dostupnosti a zníženej miere absorpcie.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je stredne veľká s interindividuálnou variabilitou (CV %)
siahajúcou od 30 % do 40 %.
Absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta jeho uvolnenia v gastrointestinálnom trakte. Keď sa granulát
rivaroxaban uvolňoval v proximálnej časti tenkého čreva, bol pozorovaný 29% pokles AUC a 56% pokles Cmax v porovnaní s hodnotami u tabliet. Expozícia sa ďalej zníži, keď sa rivaroxaban uvolní v distálnej časti tenkého čreva alebo vo vzostupnom tračníku. Preto sa treba vyhnúť tomu aby sa rivaroxaban uvolňoval distálne od žalúdka, nakoľko to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabanu.
Porovnávala sa biologická dostupnosť (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného perorálne, ako podrvené tablety rozmiešané v jablčnom pyré alebo rozsuspendované vo vode a podávané pomocou žalúdočnej sondy, s následne podaným tekutým jedlom v porovnaní s podaním celej tablety. Podľa predpokladu, na základe farmakokinetického profilu rivaroxabanu v závislosti od dávky, sa pravdepodobne výsledky tejto štúdie biologickej dostupnosti dajú aplikovať pri nižších dávkach rivaroxabanu.

Distribúcia
U ľudí je schopnosť väzby na plazmatické bielkoviny vysoká, približne 92 % až 95 %, pričom hlavnou väzbovou zložkou je sérový albumín. Distribučný objem je stredne veľký s Vss približne 50 litrov.

B i otransformácia a eliminácia
Z podanej dávky rivaroxabanu podliehajú približne 2/3 metabolickému rozkladu, polovica sa potom eliminuje renálne a druhá polovica sa eliminuje stolicou. Posledná 1/3 podanej dávky podlieha priamej renálnej exkrécii, ako nezmenené liečivo v moči, najmä prostredníctvom aktívnej renálnej sekrécie. Rivaroxaban sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, CYP2J2 a mechanizmami nezávislými od CYP. Oxidačná degradácia morfolínovej časti a hydrolýza amidových väzieb sú najvýznamnejšie miesta biotransformácie. Na základe výskumov in vitro je rivaroxaban substrátom transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a Bcrp (breast cancer resistance protein).
Nezmenený rivaroxaban je najdôležitejšia zložka v ľudskej plazme bez prítomnosti významných alebo
aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Rivaroxaban so systémovým klírensom asi 10 l/h možno
klasifikovať ako liečivo s nízkym klírensom. Po intravenóznom podaní dávky 1 mg je eliminačný polčas asi 4,5 hodiny. Po perorálnom podaní je eliminácia limitovaná mierou absorpcie. Eliminácia rivaroxabanu z plazmy prebieha s terminálnymi polčasmi 5 až 9 hodín u mladých jedincov a
s terminálnymi polčasmi 11 až 13 hodín u starších pacientov.

Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie
Vo farmakokinetike a farmakodynamike neboli klinicky relevantné rozdiely medzi pacientmi
mužského a ženského pohlavia.

Starší pacienti
Starší pacienti vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie s priemernými hodnotami AUC približne
1,5-násobne vyššími než mladší pacienti, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Rôzne váhové kategórie
Extrémy v telesnej hmotnosti (<50 kg alebo >120 kg) mali iba malý vplyv na koncentrácie rivaroxabanu v plazme (menej ako 25 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Medzietnické rozdiely
Vo farmakokinetike a farmakodynamike rivaroxabanu sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné
medzietnické rozdiely medzi pacientmi belochmi, afroameričanmi, hispáncami, japoncami alebo číňanmi.

Porucha funkcie pečene
Pacienti s cirhózou s miernou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový–Pughový typ
A) vykazovali iba malé zmeny vo farmakokinetike rivaroxabanu (v priemere 1,2-násobný nárast AUC
rivaroxabanu), takmer porovnateľné s ich spárovanou zdravou kontrolnou skupinou. U pacientov
s cirhózou so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový–Pughový typ B) bola priemerná AUC rivaroxabanu významne zvýšená 2,3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. AUC neviazaného rivaroxabanu sa zvýšila 2,6-násobne. Títo pacienti mali tiež
zníženú renálnu elimináciu rivaroxabanu, podobne ako u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Inhibícia aktivity faktora Xa bola zvýšená 2,6-násobne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené
2,1-násobne. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli na rivaroxaban citlivejší, čo
viedlo k výraznejšiemu pomeru PK/PD medzi koncentráciou a PT.
Rivaroxaban je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou
a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým
typom B a C (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek
Ako sa stanovilo meraním klírensu kreatinínu, zvýšená expozícia rivaroxabanu korelovala so znížením
renálnej funkcie. U jedincov s miernou (klírens kreatinínu 50-80 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30-49 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15-29 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli plazmatické koncentrácie (AUC) rivaroxabanu zvýšené 1,4; 1,5 a 1,6-násobne. Zodpovedajúce

zvýšenia farmakodynamických účinkov boli markantnejšie. U jedincov s miernou, stredne ťažkou
a ťažkou poruchou funkcie obličiek bola zvýšená celková inhibícia aktivity faktora Xa 1,5; 1,9
a 2,0-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 1,3; 2,2
a 2,4-násobne. K dispozícii nie sú údaje u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min.
V dôsledku vysokej väzbovosti rivaroxabanu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je
dialyzovateľný. U pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min sa použitie neodporúča. U pacientov s klírensom kreatinínu 15-29 ml/min sa má Rivaroxaban Accord používať s opatrnosťou (pozri
časť 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientov
U pacientov, ktorí užívali rivaroxaban na liečbu akútnej DVT v dávke 20 mg jedenkrát denne, v čase
2-4 h a približne 24 h po podaní dávky (čo predstavuje zhruba maximálne a minimálne koncentrácie
počas intervalu medzi dávkami) bol geometrický priemer koncentrácií (90 % interval predikcie)
215 (22-535), respektíve 32 (6-239) μg/l.

Farmakokinetický/farmakodynamický pomer
Farmakokinetický/farmakodynamický (PK/PD) pomer medzi plazmatickou koncentráciou rivaroxabanu a niektorými PD koncovými ukazovateľmi (inhibícia faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) sa skúmal po podaní širokého spektra dávok (5-30 mg dvakrát denne). Pomer medzi koncentráciou rivaroxabanu a aktivitou faktora Xa bol najlepšie opísaný modelom Emax. PT lineárny intercepčný model spravidla opisuje údaje lepšie. V závislosti od rôznych použitých reagencií na PT sa krivka výrazne odlišovala. Keď sa použil na PT Neoplastín, východisková hodnota PT bola asi 13 s a krivka bola okolo 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD vo fáze II a III boli zhodné s údajmi zistenými u zdravých jedincov.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich do 18 rokov nebola stanovená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických skúšaní bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podávaní, fototoxicity, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a juvenilnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Účinky, ktoré sa pozorovali v skúšaniach toxicity po opakovanom podávaní boli zväčša v dôsledku
zvýšenej farmakodynamickej aktivity rivaroxabanu. Pri klinicky relevantných hladinách expozície sa u potkanov pozorovali zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
Na potkanoch sa nepozorovali žiadne vplyvy na fertilitu samcov a samíc. Skúšania na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu súvisiacu s farmakologickým mechanizmom účinku rivaroxabanu (napr. krvácavé komplikácie). Pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách sa pozorovala embryo-fetálna toxicita (postimplantačná strata, oneskorená/pokročilá osifikácia, viacnásobné svetlé
bodky na pečeni) a zvýšený výskyt zvyčajných malformácií, ako aj zmeny na placente. V prenatálnom
a postnatálnom skúšaní u potkanov sa pozorovala znížená životaschopnosť potomkov pri dávkach,
ktoré boli toxické pre matky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
monohydrát laktózy kroskarmelóza sodná (E468) laurylsíran sodný (E487)
hypromelóza 2910 (nominála viskozita 5.1 mPa.S) (E464)
mikrokryštalická celulóza (E460)
koloidný bezvodyý oxid kremičitý (E551)stearát horečnatý (E572)

Filmový obal tablety:
makrogol 4000 (E1521)
hypromelóza 2910 (nominála viskozita 5.1 mPa.S) (E464)
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenie na úvodnú liečbu na prvé 4-týždne liečby:
Priehľadné PVC/hliníkové blistre v rozkladacom obale obsahujúce 49 filmom obalených tabliet:

42 filmom obalených tabliet lieku Rivaroxaban Accord 15 mg a 7 filmom obalených tabliet lieku
Rivaroxaban Accord 20 mg.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tablety rivaroxabanu sa môžu rozdrviť a rozmiešať v 50 ml vody a podať nasogastrickou alebo gastrickou sondou po tom, ako je potvrdene správne umiestnenie sondy v žalúdku. Vzhľadom na to, že absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta jeho uvoľnenia, nepodávajte rivaroxaban distálne od žalúdka, nakoľko to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabanu. Po podaní rozdrvených tabliet rivaroxabanu v dávke 15 mg alebo 20 mg ihneď nasleduje podanie umelej výživy. Podanie umelej výživy nie je nutné po podaní tabliet v dávke 2,5 mg alebo 10 mg.

Rozdrvené tablety rivaroxabanu sú stabilné vo vode a jablčnom pyré po dobu až 4 hodín.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039
Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1488/039

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

P O H O T O V O STNÁ KARTIČKA PACIENTA

P ohotovostná kartička pacienta
Accord

Rivaroxaban Accord 2,5 mg (políčko na zaškrtnutie predpísanej dávky)
Rivaroxaban Accord 10 mg (políčko na zaškrtnutie predpísanej dávky) Rivaroxaban Accord 15 mg (políčko na zaškrtnutie predpísanej dávky) Rivaroxaban Accord 20 mg (políčko na zaškrtnutie predpísanej dávky)

♦ Túto kartu noste vždy so sebou
♦ Túto kartu ukážte pred liečbou každému lekárovi alebo zubnému lekárovi

Užívam antikoagulačnú liečbu liekom Rivaroxaban Accord (rivaroxaban)
Meno: Adresa:
Dátum narodenia:
Hmotnosť:
Iné lieky / ochorenia

V naliehavom prípade, prosím, kontaktujte:
Meno lekára: Telefón lekára: Pečiatka lekára:

Informujte, prosím, aj:
Meno: Telefón:
Vzťah k pacientovi:

Informácia pre zdravotníckych pracovníkov:
♦ Hodnoty INR sa nemajú používať, keďže nie sú spoľahlivé na meranie antikoagulačnej aktivity lieku
Rivaroxaban Accord.

Čo mám vedieť o lieku Rivaroxaban Accord?
♦ Rivaroxaban Accord zrieďuje krv, čím u Vás zabraňuje vzniku nebezpečných krvných zrazenín.
♦ Rivaroxaban Accord sa musí užívať presne podľa predpisu lekára. Na zabezpečenie optimálnej
ochrany pred vznikom krvných zrazenín, nikdy nevynechajte dávku.
♦ Rivaroxaban Accord nesmiete prestať užívať bez toho, aby ste sa najprv neporozprávali s vašim lekárom, pretože riziko vzniku krvných zrazenín sa môže zvýšiť.
♦ Predtým ako začnete užívať Rivaroxaban Accord, povedzte svojmu lekárovi o všetkých ostatných
liekoch, ktoré práve užívate, ktoré ste ešte nedávno užívali alebo ktoré sa chystáte užívať.
♦ Pred akýmkoľvek chirugickým alebo invazívnym zákrokom, pri ktorom dochádza k narušeniu celistvosti kože alebo slizníc, povedzte svojmu lekárovi, že užívate Rivaroxaban Accord.

Kedy mám vyhľadať pomoc môjho poskytovateľa zdravotnej starostlivosti?
Keď užívate lieky na riedenie krvi, ako je Rivaroxaban Accord, je dôležité, aby ste si boli vedomý možných vedľajších účinkov týchto liekov. Najčastejším vedľajším účinkom je krvácanie. Ak viete, že je u vás riziko krvácania, Rivaroxaban Accord nezačnite užívať bez toho, aby ste to najprv neprediskutovali so svojím lekárom. Okamžite informujte zdravotníckeho pracovníka, ak máte akékoľvek prejavy alebo príznaky krvácania, ako sú nasledujúce:
♦ bolesť,
♦ opuch alebo zdravotné ťažkosti,
♦ bolesť hlavy, závrat alebo slabosť,
♦ nezvyčajná tvorba podliatin, krvácanie z nosa, krvácanie z ďasien, rezné rany, ktoré vyžadujú dlhší
čas na zastavenie krvácania,

♦ menštruačné krvácanie alebo krvácanie z pošvy, ktoré je silnejšie než zvyčajne,
♦ krv v moči, ktorý môže mať ružové alebo hnedé sfarbenie, červená alebo čierna stolica,
♦ vykašliavanie krvi, alebo vracanie krvi či hmoty, ktorá vyzerá ako kávová usadenina.

Ako mám Rivaroxaban Accord užívať?
♦ Na zabezpečenie optimálnej ochrany sa musí Rivaroxaban Accord:
- 2,5 mg sa má užívať s jedlom alebo bez jedla
- 10 mg sa má užívať s jedlom alebo bez jedla
- 15 mg sa musí užívať s jedlom
- 20 mg sa musí užívať s jedlom

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Názov lieku	ATC	V	T	P. cena	Poisťovňa	Pacient
RIVAROXABAN ACCORD 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 5x10 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 10x10 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x10 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x10 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x10 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 98x10 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 10x1x10 mg (blis.PVC/Al - jednotk.bal.)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 100x1x10 mg (blis.PVC/Al - jednotk.bal.)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x10 mg (fľ.HDPE)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90x10 mg (fľ.HDPE)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 500x10 mg (fľ.HDPE)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 10x15 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x15 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x15 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x15 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 42x15 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 48x15 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x15 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90x15 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 98x15 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 100x15 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 10x1x15 mg (blis.PVC/Al - jednotk.bal.)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 100x1x15 mg (blis.PVC/Al - jednotk.bal.)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x15 mg (fľ.HDPE)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90x15 mg (fľ.HDPE)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 500x15 mg (fľ.HDPE)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 15 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY , RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 49 (42+7) x 15 mg + 20 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x2,5 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x2,5 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 98x2,5 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 100x2,5 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 168x2,5 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 196x2,5 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 10x1x2,5 mg (blis.PVC/Al - jednotk.bal.)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 100x1x2,5 mg (blis.PVC/Al - jednotk.bal.)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x2,5 mg (fľ.HDPE)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90x2,5 mg (fľ.HDPE)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 500x2,5 mg (fľ.HDPE)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 10x20 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x20 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x20 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x20 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 42x20 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x20 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90x20 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 98x20 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 100x20 mg (blis.PVC/Al)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 10x1x20 mg (blis.PVC/Al - jednotk.bal.)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 100x1x20 mg (blis.PVC/Al - jednotk.bal.)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x20 mg (fľ.HDPE)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90x20 mg (fľ.HDPE)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a
RIVAROXABAN ACCORD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 500x20 mg (fľ.HDPE)	B01AF01Rivaroxaban	Rp	G	n/a	n/a	n/a