ntipsychotikami v protiklade k niektorým charakteristikám pacientov, nie je jasný.
Súbežné užívanie s furosemidom
V placebom kontrolovanej štúdii s perorálnym RISPERDALOM u starších pacientov s demenciou bola súčasná liečba s furosemidom a rizperidónom spojená s vyššou mortalitou (7,3 %; priemerný vek 89 rokov, v rozsahu 75-97 rokov) v porovnaní s liečbou samotným rizperidónom (3,1 %; priemerný vek 84 rokov, v rozsahu 70-96 rokov) alebo samotným furosemidom (4,1 %; priemerný vek 80 rokov, v rozsahu 67-90 rokov). Zvýšená mortalita u pacientov liečených súčasne s furosemidom a rizperidónom bola pozorovaná v dvoch zo štyroch klinických štúdií. Súčasné užívanie rizperidónu a iných diuretík (najmä thiazidových diuretík užívaných v nízkych dávkach) sa nespájalo s podobnými zisteniami.
Nezistili sa žiadne patofyziologické mechanizmy, ktoré by vysvetľovali tento nález a nepozoroval sa žiadny zodpovedajúci mechanizmus vedúci k úmrtiu. Aj napriek tomu je potrebná opatrnosť a pred rozhodnutím, či danú kombináciu alebo súčasnú liečbu inými silnými diuretikami použiť, sa má zvážiť pomer rizika a prínosu. U pacientov liečených inými diuretikami v kombinácii s rizperidónom sa mortalita nezvýšila. Bez ohľadu na liečbu bola celkovým rizikovým faktorom mortality dehydratácia, preto je potrebné jej predísť u starších pacientov s demenciou.
Cerebrovaskulárne nežiaduce účinky (CVAE)V randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách sa u pacientov s demenciou pozorovalo približne 3-násobne vyššie riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich účinkov pri liečbe niektorými atypickými antipsychotikami. Spoločné údaje zo šiestich placebom kontrolovaných štúdií s liekom RISPERDAL hlavne u starších pacientov (> 65 rokov) s demenciou ukázali, že CVAE (závažné a nezávažné, kombinované) sa vyskytli u 3,3 % (33/1009) pacientov liečených rizperidónom a u 1,2 % (8/712) pacientov liečených placebom. Miera pravdepodobnosti (95 % presný interval spoľahlivosti) bola 2,96 (1,34; 7,50). Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Nemožno vylúčiť zvýšené riziko u iných antipsychotík alebo v inej populácii pacientov. RISPERDAL sa má používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi mozgovej príhody.
Ortostatická hypotenziaVzhľadom na inhibičnú aktivitu rizperidónu na alfa-receptoroch, môže nastať (ortostatická) hypotenzia, najmä v úvodnom období titrovania dávky. V postmarketingovom sledovaní sa klinicky významná hypotenzia pozorovala pri súčasnom použití rizperidónu a antihypertenzívnej liečby. Rizperidón sa má podávať uvážene pacientom s diagnostikovaným kardiovaskulárnym ochorením (napr. zlyhávanie srdca, infarkt myokardu, poruchy prevodového systému, dehydratácia, hypovolémia alebo cerebrovaskulárne ochorenie). Ak klinicky závažná ortostatická hypotenzia pretrváva, treba zvážiť riziko/prínos ďalšej liečby RISPERDALOM CONSTA.
Leukopénia, neutropénia a agranulocytózaPri liečbe antipsychotikami, vrátane RISPERDALU CONSTA, boli hlásené prípady leukopénie, neutropénie a agranulocytózy. V priebehu postmarketingového sledovania bola agranulocytóza hlásená veľmi zriedkavo (< 1/10 000 pacientov).
Pacientov s klinicky významným nízkym počtom leukocytov v anamnéze alebo s liekom indukovanou leukopéniou/neutropéniou treba sledovať prvých niekoľko mesiacov liečby a treba zvážiť prerušenie liečby RISPERDALOM CONSTA pri prvých známkach klinicky významného poklesu počtu leukocytov, ak nie sú prítomné iné kauzálne faktory.
U pacientov s klinicky významnou neutropéniou treba starostlivo sledovať horúčku a iné príznaky alebo znaky infekcie a ihneď ich liečiť, ak sa takéto príznaky alebo znaky objavia. U pacientov so závažnou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov < 1 x 10
9/l) sa má liečba RISPERDALOM CONSTA prerušiť a sledovať počet leukocytov až do zotavenia.
Tardívna dyskinéza/Extrapyramídové symptómy (TD/EPS)Lieky s vlastnosťami antagonistov dopamínových receptorov spôsobujú vznik tardívnej dyskinézy charakterizovanej rytmickými mimovoľnými pohybmi, predovšetkým jazyka a/alebo tváre. Nástup extrapyramídových príznakov je rizikovým faktorom pre tadívnu dyskinézu. Pokiaľ sa objavia známky a symptómy tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť prerušenie podávania všetkých liekov s antipsychotickým účinkom.
Neuroleptický malígny syndróm (NMS)Pri liečbe antipsychotikami bol zaznamenaný neuroleptický malígny syndróm, charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, vegetatívnou labilitou, poruchami vedomia a zvýšenými hladinami kreatínfosfokinázy. Ďalšími príznakmi môže byť myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie obličiek. Ak sa tieto príznaky vyskytnú, treba ukončiť podávanie všetkých liekov s antipsychotickým účinkom vrátane lieku RISPERDAL CONSTA.
Parkinsonova choroba a demencia s Lewyho telieskamiLekári majú pri predpisovaní antipsychotík, vrátane lieku RISPERDAL CONSTA, posudzovať riziko a prínos u pacientov s Parkinsonovou chorobou alebo s demenciou s Lewyho telieskami. Parkinsonova choroba sa môže užívaním rizperidónu zhoršiť. V oboch skupinách môže byť zvýšené riziko neuroleptického malígneho syndrómu alebo zvýšenej citlivosti na antipsychotické lieky; títo pacienti boli vylúčení z klinických štúdií. Táto zvýšená citlivosť sa okrem extrapyramídových symptómov môže prejavovať aj zmätenosťou, otupenosťou, posturálnou nestabilitou s vysokým výskytom pádov.
Reakcie z precitlivenostiNapriek tomu, že znášanlivosť perorálneho rizperidónu sa má stanoviť pred začiatkom liečby RISPERDALOM CONSTA, počas skúseností zo sledovania po uvedení na trh boli zriedkavo hlásené anafylaktické reakcie u pacientov, ktorí predtým tolerovali perorálny rizperidón (pozri časti 4.2 a 4.8). Ak sa objavia reakcie z precitlivenosti, prestaňte používať RISPERDAL CONSTA; začnite so všeobecnými podpornými klinicky vhodnými opatreniami a monitorujte pacienta, až kým prejavy a príznaky nevymiznú (pozri časti 4.3 a 4.8).
Hyperglykémia a diabetes mellitusPočas liečby liekom RISPERDAL CONSTA sa vyskytla hyperglykémia, diabetes mellitus a exacerbácia pre-existujúceho diabetu. V niektorých prípadoch bolo hlásené predchádzajúce zvýšenie telesnej hmotnosti, čo môže byť predispozičný faktor. Veľmi zriedkavo bola hlásená súvislosť s ketoacidózou a zriedkavo s diabetickou kómou. Odporúča sa vhodné klinické sledovanie v súlade so zaužívanými smernicami pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených akýmkoľvek atypickým antipsychotikom, vrátane RISPERDALU CONSTA, sa majú sledovať symptómy hyperglykémie (ako polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetes mellitus sa má pravidelne sledovať zhoršenie regulácie glukózy.
Zvýšenie telesnej hmotnostiPri užívaní RISPERDALU CONSTA bolo hlásené významné zvýšenie telesnej hmotnosti. Hmotnosť sa má pravidelne sledovať.
HyperprolaktinémiaHyperprolaktinémia je častý vedľajší účinok liečby RISPERDALOM CONSTA. Vyšetrenie hladiny prolaktínu v plazme sa odporúča u pacientov s vedľajšími účinkami svedčiacimi o možnej súvislosti s prolaktínom (napr. gynekomastia, poruchy menštruácie, anovulácia, porucha fertility, pokles libida, erektilná dysfunkcia, galaktorea).
Štúdie na tkanivových kultúrach naznačujú, že prolaktín môže u ľudí stimulovať rast nádorových buniek v prsníkoch. Napriek tomu, že sa doteraz v klinických a epidemiologických štúdiách nepreukázala žiadna priama súvislosť s podávaním antipsychotík, u pacientov s príslušnou anamnézou sa odporúča zvýšená opatrnosť. RISPERDAL sa má používať opatrne u pacientov s pre-existujúcou hyperprolaktinémiou a u pacientov s možnými nádormi súvisiacimi s prolaktínom.
Predĺženie QT intervaluV sledovaní po uvedení na trh bolo predĺženie QT intervalu hlásené veľmi zriedkavo. Tak ako pri ostatných antipsychotikách, má sa venovať zvýšená pozornosť, keď sa rizperidón predpisuje pacientom s diagnostikovaným kardiovaskulárnym ochorením, predĺžením QT intervalu v rodinnej anamnéze, bradykardiou alebo poruchami elektrolytov (hypokaliémia, hypomagneziémia), pretože to môže zvýšiť riziko arytmogénnych účinkov pri súčasnom užívaní s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval.
ZáchvatyRISPERDAL CONSTA sa má podávať uvážene pacientom s anamnézou záchvatov alebo inými stavmi, ktoré potenciálne znižujú záchvatový prah.
PriapizmusPri liečbe liekom RISPERDAL CONSTA sa môže vyskytnúť priapizmus vzhľadom na jeho účinok na inhibíciu alfa-adrenergných receptorov.
Regulácia telesnej teplotyLiekom s antipsychotickým účinkom sa pripisuje porucha schopnosti organizmu znížiť teplotu tela. Odporúča sa vhodná starostlivosť, ak sa RISPERDAL CONSTA predpisuje pacientom, ktorí sa ocitnú v situáciách vedúcich k zvýšeniu teploty tela, napr. nadmerné cvičenie, pobyt vo veľkých horúčavách, súbežná liečba s anticholinergným účinkom alebo dehydratácia.
Venózna tromboembóliaV súvislosti s antipsychotikami boli hlásené prípady venóznej tromboembólie (VTE). Keďže pacienti liečení antipsychotikami majú často získané rizikové faktory pre VTE, je nutné identifikovať všetky rizikové faktory pre VTE pred, ako aj počas liečby RISPERDALOM CONSTA a prijať potrebné preventívne opatrenia.
Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovkyPeroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (IFIS, z angl. intraoperative floppy iris syndrome) sa pozoroval počas operácie katarakty u pacientov liečených liekmi s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom, vrátane RISPERDALU CONSTA (pozri časť 4.8).
IFIS môže zvyšovať riziko očných komplikácií počas a po operácii. Pred operáciou treba očného chirurga informovať o užívaní liekov s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom v súčasnosti alebo v minulosti. Potenciálny prínos ukončenia liečby alfa1-blokátormi pred operáciou katarakty sa nestanovil a musí sa porovnať s rizikom ukončenia antipsychotickej liečby.
Antiemetický účinokV predklinických štúdiách s rizperidónom sa pozoroval antiemetický účinok. V prípade, že sa tento účinok vyskytne u ľudí, môže zakrývať príznaky a symptómy predávkovania niektorými liekmi alebo stavov, ako napr. obštrukcia čreva, Reyov syndróm a nádor mozgu.
Porucha funkcie obličiek alebo pečeneRISPERDAL CONSTA nebol sledovaný u pacientov s nedostatočnosťou obličiek alebo pečene, napriek tomu, že perorálny rizperidón sledovaný bol. V tejto skupine pacientov sa má RISPERDAL CONSTA podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.2).
PodávanieTreba dbať na to, aby sa predišlo neúmyselnému injikovaniu RISPERDALU CONSTA do cievy.
Pomocné látkyTento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcieInterakcie RISPERDALU CONSTA pri súčasnom podávaní iných liekov sa systematicky nehodnotili. Údaje o liekových interakciách, ktoré sa uvádzajú v tejto časti, sú založené na štúdiách s perorálnym RISPERDALOM.
Interakcie súvisiace s farmakodynamikouLieky, ktoré predlžujú QT intervalTak ako pri ostatných antipsychotikách, má byť zvýšená opatrnosť pri predpisovaní rizperidónu spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, ako napr. antiarytmiká (napr. chinidín, dysopiramid, prokainamid, propafenón, amiodarón, sotalol), tricyklické antidepresíva (t.j. amitriptylín), tetracyklické antidepresíva (t.j. maprotilin), niektoré antihistaminiká, ostatné antipsychotiká, niektoré antimalariká (t.j. chinín a meflochín) a s liekmi vyvolávajúcimi elektrolytovú nerovnováhu (hypokaliémia, hypomagneziémia), bradykardiu alebo s tými, ktoré inhibujú metabolizmus rizperidónu v pečeni. Tento zoznam je indikatívny a nie je vyčerpávajúci.
Centrálne účinkujúce lieky a alkoholZ dôvodu zvýšeného rizika sedácie sa má rizperidón užívať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne účinkujúcimi látkami predovšetkým s alkoholom, opiátmi, antihistaminikami a benzodiazepínmi.
Levodopa a agonisty dopamínuRISPERDAL CONSTA môže antagonizovať účinok levodopy a ďalších agonistov dopamínu. Ak je táto kombinácia potrebná, najmä v konečnom štádiu Parkinsonovej choroby, má sa pre každú liečbu predpísať najnižšia účinná dávka.
Lieky s hypotenzným účinkomPri súčasnom užívaní rizperidónu a antihypertenzívnej liečby sa v sledovaní po uvedení na trh pozorovala klinicky významná hypotenzia.
Interakcie súvisiace s farmakokinetikouRizperidón sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP2D6 a v menšom rozsahu prostredníctvom CYP3A4. Oba, rizperidón a jeho aktívny metabolit 9-hydroxy-rizperidón, sú substrátmi P-glykoproteínu (P-gp). Látky, ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP2D6, alebo látky silno inhibujúce alebo indukujúce aktivitu CYP3A4 a/alebo P-gp môžu ovplyvniť farmakokinetiku aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu.
Silné inhibítory CYP2D6Súčasné podávanie RISPERDALU CONSTAso silným inhibítorom CYP2D6 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie rizperidónu, ale menej jeho aktívnej antipsychotickej frakcie. Vyššie dávky silného inhibítora CYP2D6 môžu zvýšiť koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu (napr. paroxetín, pozri nižšie). Predpokladá sa, že ďalšie inhibítory CYP 2D6, ako chinidín, môžu ovplyvniť plazmatické koncentrácie rizperidónu podobným spôsobom. Po začatí alebo ukončení súbežnej liečby s paroxetínom, chinidínom alebo iným silným inhibítorom CYP2D6, najmä vo vyšších dávkach, má lekár dávkovanie RISPERDALU CONSTA prehodnotiť.
Inhibítory CYP3A4 a/alebo P-gpSúbežné podávanie RISPERDALU CONSTA so silným inhibítorom CYP3A4 a/alebo P-gp môže výrazne zvýšiť plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu. Po začatí alebo ukončení súbežnej liečby s itrakonazolom alebo s iným silným inhibítorom CYP3A4 a/alebo P-gp, má lekár dávkovanie RISPERDALU CONSTA prehodnotiť.
Induktory CYP3A4 a/alebo P-gpSúčasné podávanie RISPERDALU CONSTA so silným induktorom CYP3A4 a/alebo P-gp môže znížiť plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu. Po začatí alebo ukončení súčasnej liečby s karbamazepínom alebo s iným silným induktorom CYP3A4 a/alebo P-gp, má lekár dávkovanie RISPERDALU CONSTA prehodnotiť. Induktory CYP3A4 účinkujú spôsobom závislým od času a môže trvať najmenej 2 týždne po uvedení lieku, kým sa dosiahne maximálny účinok. Naopak, v prípade ukončenia liečby môže trvať najmenej 2 týždne, kým zoslabne indukcia CYP3A4.
Lieky s vysokou väzbou na proteínyKeď sa RISPERDAL CONSTA podáva spolu s liekmi s vysokou väzbou na proteíny, nedochádza ku klinicky relevantnému vytesneniu niektorého z liekov z plazmatických proteínov.
Pri súbežnom užívaní liekov si treba v príslušnej informácii o liekoch prečítať informáciu o metabolickej dráhe a možnej potrebe úpravy dávkovania.
Pediatrická populáciaInterakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Význam výsledkov týchto štúdií pre pediatrických pacientov nie je známy.
PríkladyPríklady liekov, ktoré sa môžu potenciálne navzájom ovplyvňovať alebo o ktorých je známe, že sa s rizperidónom navzájom neovplyvňujú, sa uvádzajú nižšie:
Vplyv iných liekov na farmakokinetiku rizperidónu: Antibiotiká:
· Erytromycín, mierny inhibítor CYP3A4 a inhibítor P-gp, nemení farmakokinetiku rizperidónu a aktívnej antipsychotickej frakcie.
· Rifampicín, silný induktor CYP3A4 a induktor P-gp, znižoval plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie.
Anticholínesterázy:
· Donepezil a galantamín, oba substráty CYP2D6 a CYP3A4, nepreukázali klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku rizperidónu a na aktívnu antipsychotickú frakciu.
Antiepileptiká:
· Karbamazepín, silný induktor CYP3A4 a induktor P-gp, znižuje plazmatickú hladinu aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu. Obdobný účinok sa pozoruje napr. s fenytoínom a fenobarbitalom, ktoré tiež indukujú CYP 3A4 pečeňové enzýmy ako aj P-glykoproteín.
· Topiramát mierne znižuje biologickú dostupnosť rizperidónu, ale nie aktívnej antipsychotickej frakcie. Z toho dôvodu je málo pravdepodobné, že je táto interakcia klinicky významná.
Antimykotiká:
· Itrakonazol, silný inhibítor CYP3A4 a inhibítor P-gp, v dávke 200 mg/deň zvyšoval plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie približne o 70 %, pri rizperidóne v dávkach 2 až 8 mg/deň.
· Ketokonazol, silný inhibítor CYP3A4 a inhibítor P-gp, v dávke 200 mg/deň zvyšoval plazmatické koncentrácie rizperidónu a znižoval plazmatické koncentrácie 9-hydroxy-rizperidónu.
Antipsychotiká:
· Fenotiazíny môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie rizperidónu, nie však aktívnej antipsychotickej frakcie.
Antivirotiká:
· Proteázové inhibítory: údaje z oficiálnych štúdií nie sú k dispozícii; avšak vzhľadom na to, že ritonavir je silným inhibítorom CYP3A4 a slabým inhibítorom CYP2D6, ritonavir a proteázové inhibítory posilnené ritonavirom potenciálne zvyšujú koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu.
Beta-blokátory:
· Niektoré beta-blokátory môžu zvyšovať plazmatickú hladinu rizperidónu, nie však hladinu účinnej antipsychotickej frakcie.
Blokátory kalciového kanála:
· Verapamil, mierny inhibítor CYP3A4 a P-gp, zvyšuje plazmatickú koncentráciu rizperidónu a aktívnej antipsychotickej frakcie.
Gastrointestinálne lieky:
· Antagonisty H
2-receptora: Cimetidín a ranitidín, oba slabé inhibítory CYP2D6 a CYP3A4, zvyšujú biologickú dostupnosť rizperidónu, ale jeho aktívnej antipsychotickej frakcie iba okrajovo.
SSRI a tricyklické antidepresíva:
· Fluoxetín, silný inhibítor CYP2D6, zvyšuje plazmatickú koncentráciu rizperidónu, ale menej jeho aktívnej antipsychotickej frakcie.
· Paroxetín, silný inhibítor CYP2D6, zvyšuje plazmatické koncentrácie rizperidónu, ale v dávkach do 20 mg/deň, menej jeho aktívnej antipsychotickej frakcie. Vyššie dávky paroxetínu môžu však zvýšiť koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu.
· Tricyklické antidepresíva môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rizperidónu, nie však aktívnej antipsychotickej frakcie. Amitriptylín neovplyvňuje farmakokinetiku rizperidónu ani aktívnu antipsychotickú frakciu.
· Sertralín, slabý inhibítor CYP2D6, a fluvoxamín, slabý inhibítor CYP3A4, v dávkach do 100 mg/deň nesúvisia s klinicky významnými zmenami koncentrácií aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu. Dávky sertralínu alebo fluvoxamínu vyššie ako 100 mg/deň však môžu zvýšiť koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu.
Vplyv rizperidónu na farmakokinetiku iných liekovAntiepileptiká:
· Rizperidón nevykazuje klinicky významný vplyv na farmakokinetiku valproátu alebo topiramátu.
Antipsychotiká:
· Aripiprazol, substrát CYP2D6 a CYP3A4: Rizperidón tablety alebo injekcie neovplyvňovali farmakokinetiku súčtu aripiprazolu a jeho aktívneho metabolitu, dehydroaripiprazolu.
Náprstníkové glykozidy:
· Rizperidón nevykazuje klinicky významný vplyv na farmakokinetiku digoxínu.
Lítium:
· Rizperidón nevykazuje klinicky významný vplyv na farmakokinetiku lítia.
Súbežné užívanie rizperidónu a furosemiduPozri časť 4.4 vzťahujúcu sa na zvýšenú mortalitu u starších pacientov s demenciou pri súčasnom užívaní furosemidu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaNie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití rizperidónu u gravidných žien.
Rizperidón nebol teratogénny v štúdiách na zvieratách, ale boli pozorované iné typy reprodukčnej toxicity (pozri 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Novorodenci vystavení pôsobeniu antipsychotík (vrátane RISPERDALU CONSTA) počas tretieho trimestra gravidity matky sú vystavení riziku nežiaducich účinkov vrátane extrapyramídových príznakov a/alebo príznakov z vysadenia, ktoré môžu byť premenlivé čo sa týka závažnosti a dĺžky trvania po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti, hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.
RISPERDAL CONSTA má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
DojčenieV štúdiách na zvieratách sa rizperidón a 9-hydroxy-rizperidón vylučovali do mlieka. Preukázalo sa, že rizperidón a 9-hydroxy-rizperidón sa tiež vylučujú v malých množstvách do ľudského materského mlieka. Nie sú dostupné údaje o nežiaducich účinkoch na dojčené deti. Preto sa má zvážiť prínos dojčenia voči potenciálnemu riziku pre dieťa.
FertilitaTak ako iné lieky, ktoré antagonizujú dopamínové D2 receptory, RISPERDAL CONSTA zvyšuje hladinu prolaktínu. Hyperprolaktinémia môže potlačiť hypotalamický GnRH, čo má za následok znížené vylučovanie pituitárneho gonadotropínu. Toto môže následne inhibovať reprodukčnú funkciu zhoršením gonadálnej steroidogenézy ako u žien tak i u mužov.
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne relevantné účinky.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeRISPERDAL CONSTA môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje kvôli potenciálnemu vplyvu na nervový systém a zrak (pozri časť 4.8). Preto sa pacientom neodporúča viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pokiaľ nie je známa ich individuálna vnímavosť.
4.8 Nežiaduce účinkyNajčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek (ADR) (incidencia ≥ 1/10) sú: insomnia, úzkosť, bolesť hlavy, infekcia horných dýchacích ciest, parkinsonizmus a depresia.
Nežiaduce účinky, ktoré sa javili ako od dávky závislé, zahŕňali parkinsonizmus a akatíziu.
Z postmarketingového sledovania boli hlásené závažné reakcie v mieste podania injekcie ako nekróza, absces, celulitída, vred, hematóm, cysta a nodulus. Frekvencia nie je známa (nemožno ju odhadnúť z dostupných údajov). Niektoré prípady si vyžadovali chirurgický zákrok.
Nasledujú všetky ADR, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách a postmarketingovom sledovaní rizperidónu podľa kategórie frekvencie odhadnutej z klinických štúdií s RISPERDALOM CONSTA. Používajú sa nasledovné termíny a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových systémov
| Nežiaduca reakcia na liek
|
Frekvencia
|
| Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
|
Infekcie a nákazy
| infekcia horných dýchacích ciest
| pneumónia, bronchitída, sínusitída, infekcia močových ciest, chrípka
| infekcia dýchacej sústavy, cystitída, infekcia ucha, infekcia oka, tonzilitída, onychomykóza, celulitída, infekcia, lokalizovaná infekcia, vírusová infekcia, akarodermatitída, podkožný absces
|
|
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
| anémia
| znížený počet leukocytov, trombocytopénia, znížený hematokrit
| agranulocytózac, neutropénia, zvýšený počet eozinofilovc
|
|
Poruchy imunitného systému
|
|
| hypersenzitivita
| anafylaktická reakciac
|
|
Poruchy endokrinného systému
|
| hyperprolaktiné-miaa
| prítomnosť glukózy v moči
| neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu
|
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
| hyperglykémia, zvýšená telesná hmotnosť, zvýšená chuť do jedla, znížená telesná hmotnosť, znížená chuť do jedla
| diabetes mellitusb, anorexia, zvýšená hladina triglyceridov v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi
| intoxikácia vodouc, hypoglykémia, hyperinzulinémiac, polydipsia
| diabetická ketoacidóza
|
Psychické poruchy
| nespavosťd, depresia, úzkosť
| porucha spánku, agitácia, pokles libida
| mánia, stav zmätenosti, anorgazmia, nervozita, nočné mory
| citová otupenosť
|
|
Poruchy nervového systému
| parkinsoniz-musd, bolesť hlavy
| útlm/somnolencia, akatíziad, dystóniad, točenie hlavy, dyskinézad, tremor
| tardívna dyskinéza, cerebrálna ischémia, strata vedomia, záchvatd, synkopa,
psychomotorická hyperaktivita, porucha rovnováhy, abnormálna koordinácia, posturálne závraty, porucha pozornosti, dyzartria, dysgeúzia, hypoestézia, parestézia
| neuroleptický malígny syndróm, cerebrovaskulárna poruchac, nereagovanie na stimulyc, znížená hladina vedomia, diabetická kómac, titubácia hlavy
|
|
Poruchy oka
|
| rozmazané videnie
| konjunktivitída, suché oko, zvýšené slzenie, okulárna hyperémia
| oklúzia retinálnej artériec, glaukómc, porucha hybnosti oka, prevracanie očí, fotofóbia,
chrasta na okraji očných viečok, syndróm vlajúcej dúhovky (peroperačný)c
|
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
|
| závrat, tinnitus, bolesť ucha
|
|
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
| tachykardia
| atriálna fibrilácia, atrioventrikulárna blokáda, porucha vedenia, predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme, bradykardia, abnormálny elektrokardiogram, palpitácie
| sínusová arytmia
|
|
Poruchy ciev
|
| hypotenzia, hypertenzia
| ortostatická hypotenzia
| pľúcna embólia, venózna trombóza, sčervenaniec
|
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
| dyspnoe, faryngolaryngeálna bolesť, kašeľ, upchanie nosa
| hyperventilácia, kongescia dýchacieho traktu, sipot, epistaxa
| spánkový apnoický syndróm, aspiračná pneumónia, pľúcna kongescia, šelest, dysfónia, porucha dýchania
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
| abdominálna bolesť, abdominálny diskomfort, vracanie, nauzea, zápcha, gastroenteritída,
diarea, dyspepsia, sucho v ústach, bolesť zubov
| inkontinencia stolice, dysfágia, flatulencia
| pankreatitída, intestinálna obštrukcia, opuch jazykac, fekalómc, cheilitídac
| ileus
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
| vyrážka
| pruritus, alopécia, ekzém, suchá koža, erytém, sfarbenie kože, akné, seboroická dermatitída
| lieková erupcia, urtikária, hyperkeratóza, lupiny, porucha kože, kožné lézie
| angioedém
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
| svalové kŕče, muskuloskeletálna bolesť, bolesť chrbta, artralgia
| zvýšená hladina kreatín fosfokinázy v krvi, stuhnutosť kĺbov, opuch kĺbov, svalová slabosť, bolesť krku
| rabdomyolýza, abnormálne držanie tela
|
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
| inkontinencia moču
| polakizúria, zadržiavanie moču, dyzúria
|
|
|
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
|
|
|
| novorodenecký syndróm z vysadeniac
|
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
| erektilná dysfunkcia, amenorea, galaktorea
| porucha ejakulácie, oneskorená menštruácia, porucha menštruácied, gynekomastia, sexuálna dysfunkcia, bolesť prsníkov, ťažkosti s prsníkmi, vaginálny výtok
| priapizmusc, naliatie prsníkovc, zväčšenie prsníkov, výtok z prsníka
|
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
| edémd, pyrexia, bolesť na hrudi, asténia, únava, bolesť, reakcia v mieste vpichu
| edém tváre, triaška, zvýšená telesná teplota, neprirodzená chôdza, smäd, hrudný diskomfort, malátnosť, celkový pocit nepohody, induráciac
| hypotermia, znížená telesná teplota, periférny chlad, syndróm z vynechania lieku, diskomfort
|
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
| zvýšená hladina transamináz, zvýšená hladina gamaglutamyl-transferázy
| zvýšená hladina hepatálnych enzýmov
| žltačka
|
|
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
|
| pád
| bolesť pri podávaní
|
|
|
a Hyperprolaktinémia môže v niektorých prípadoch viesť ku gynekomastii, poruchám menštruácie, amenorei, anovulácii, galaktorei, poruchám fertility, poklesu libida, erektilnej dysfunkcii.
b V placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol u 0,18 % pacientov liečených rizperidónom hlásený diabetes mellitus v porovnaní s 0,11 % v skupine s placebom. Celková incidencia zo všetkých klinických štúdií bola 0,43 % zo všetkých pacientov liečených rizperidónom.
c Nezaznamenalo sa v klinických štúdiách s RISPERDALOM CONSTA, ale bolo pozorované v postmarketingovom sledovaní rizperidónu.
d Môžu sa vyskytnúť extrapyramídové poruchy:
parkinsonizmus (hypersekrécia slín, muskuloskeletálna strnulosť, parkinsonizmus, slintanie, rigidita (fenomén ozubeného kolesa), bradykinéza, hypokinéza, maskovitá tvár, svalová rigidita, akinéza, strnutie šije, svalová rigidita, parkinsonovská chôdza a abnormálny glaberálny reflex, parkinsonický kľudový tremor),
akatízia (akatízia, nepokoj, hyperkinéza a syndróm nepokojných nôh), tremor,
dyskinéza (dyskinéza, fascikulácie, choreatetóza, atetóza a myoklonus), dystónia.
Dystónia zahŕňa dystóniu, hypertóniu, tortikolis, samovoľné svalové kontrakcie, kontraktúru svalu, blefarospazmus, okulogýriu, paralýzu jazyka, kŕče tváre, laryngospazmus, myotóniu, opistotonus, orofaryngeálny spazmus, pleurototonus, kŕč jazyka a trizmus. Treba poznamenať, že sa zahŕňa širšie spektrum symptómov, ktoré nemajú nevyhnutne extrapyramídový pôvod.
Insomnia zahŕňapočiatočnú insomniu, insomniu strednej fázy spánku;
Záchvaty zahŕňajúzáchvaty typu grand mal.
Porucha menštruácie zahŕňanepravidelnú menštruáciu, oligomenoreu.
Edém zahŕňa generalizovaný edém, periférny edém, jamkovitý edém.
Nežiaduce účinky zaznamenané pri liekoch s obsahom paliperidónu Paliperidón je aktívnym metabolitom rizperidónu, preto sú profily nežiaducich reakcií týchto liečiv (vrátane perorálnych a injekčných liekových foriem) navzájom relevantné. Okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií boli pri použití paliperidónu zaznamenané nasledujúce nežiaduce reakcie a ich výskyt možno očakávať pri RISPERDALE CONSTA.
Poruchy srdca a srdcovej činnostiSyndróm posturálnej ortostatickej tachykardie.
Anafylaktická reakciaV sledovaní po uvedení na trh boli zriedkavo hlásené prípady anafylaktickej reakcie po podaní injekcie RISPERDALU CONSTA pacientom, ktorí predtým tolerovali perorálny rizperidón (pozri časť 4.4).
Účinky tejto triedy liekovTak ako pri iných antipsychotikách, v postmarketingovom sledovaní s rizperidónom boli veľmi zriedkavo hlásené prípady predĺženia QT intervalu. Ďalšie súvisiace účinky na srdce hlásené s antipsychotikami, ktoré predlžujú QT interval zahŕňajú ventrikulárnu arytmiu, ventrikulárnu fibriláciu, ventrikulárnu tachykardiu, náhle úmrtie, zástavu srdca a
Torsades de pointes.
Venózna tromboembóliaV súvislosti s antipsychotikami boli hlásené prípady venóznej tromboembólie, vrátane pľúcnej embólie a hlbokej venóznej trombózy. Frekvencia nežiaducich účinkov: neznáma.
Zvýšenie telesnej hmotnostiV 12 týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, 9 % pacientov liečených RISPERDALOM CONSTA zaznamenalo na konci zvýšenie telesnej hmotnosti o ³ 7 %, v porovnaní so 6 % pacientov liečených placebom. V 1-ročnej, otvorenej štúdii s RISPERDALOM CONSTA, boli zmeny telesnej hmotnosti u jednotlivých pacientov vo všeobecnosti v rámci ± 7 % pôvodnej hmotnosti; u 25 % pacientov bol nárast telesnej hmotnosti o ³ 7 %.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.
4.9 PredávkovanieVzhľadom k tomu, že predávkovanie pri parenterálnom podaní je oproti perorálnemu menej pravdepodobné, uvádza sa informácia pre perorálne podanie.
PríznakyVo všeobecnosti, zaznamenané prejavy a príznaky vyplývajú zo zvýraznenia známych farmakologických účinkov rizperidónu. Tie zahŕňajú ospalosť a útlm, tachykardiu, hypotenziu a extrapyramídové symptómy. Pri predávkovaní bolo hlásené predĺženie QT intervalu a kŕčovité záchvaty. V súvislosti so súbežným predávkovaní perorálnym RISPERDALOM a paroxetínom bol hlásený
Torsades de Pointes.
V prípade akútneho predávkovania je nutné zvážiť možnosť požitia viacerých liekov.
LiečbaZaistiť a udržiavať priechodné dýchacie cesty a zabezpečiť primeraný prívod kyslíka a ventiláciu. Okamžite sa má začať kardiovaskulárne monitorovanie zahŕňajúce nepretržité elektrokardiografické monitorovanie na zistenie vzniku možných arytmií.
Špecifické antidotum lieku RISPERDAL nie je známe, preto sa majú zabezpečiť primerané podporné opatrenia. Hypotenzia a obehový kolaps sa liečia primeranými opatreniami ako sú infúzie a/alebo podanie sympatomimetických látok. Ak sa prejavia závažné extrapyramídové symptómy, má sa podať anticholinergný liek. Intenzívne lekárske sledovanie a monitorovanie sa má zabezpečiť až do úpravy stavu pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Iné antipsychotiká.
ATC kód: N05AX08.
Mechanizmus účinkuRizperidón je selektívny monoamínový antagonista s jedinečnými vlastnosťami. Má vysokú afinitu k serotonínovým 5-HT
2 a dopaminergným D
2-receptorom. Rizperidón sa viaže aj na alfa
1-adrenergné receptory a s nižšou afinitou na H
1-histamínové a alfa
2-adrenergné receptory. Rizperidón nemá afinitu
k cholinergným receptorom. Aj keď je rizperidón silný D
2 antagonista, čiže sa predpokladá, že zlepšuje pozitívne symptómy schizofrénie, spôsobuje menší útlm motorickej aktivity a znižuje indukciu katalepsie v porovnaní s klasickými antipsychotikami. Vyvážený centrálny serotonínový a dopamínový antagonistický účinok môže znižovať riziko výskytu extrapyramídových nežiaducich účinkov a rozširuje terapeutický účinok aj na negatívne a afektívne symptómy schizofrénie.
Klinická účinnosťÚčinnosť RISPEDALU CONSTA (25 a 50 mg) v manažmente prejavov psychických ochorení (schizofrénia/schizoafektívne poruchy) bola sledovaná v 12 týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii u dospelých psychotických nemocničných a ambulantných pacientov, ktorí spĺňali DSM IV kritériá pre schizofréniu.
V 12 týždňovej porovnávacej štúdii, v ktorej boli zaradení stabilizovaní pacienti so schizofréniou, RISPERDAL CONSTA vykazoval účinok porovnateľný s perorálnymi tabletami. Dlhodobá (50 týždňov) bezpečnosť a účinnosť RISPERDALU CONSTA bola sledovaná v otvorenej štúdii na stabilizovaných psychotických nemocničných a ambulantných pacientoch, ktorí spĺňali DSM IV kritériá pre schizofréniu alebo schizoafektívne poruchy. V priebehu celej štúdie bola zachovaná účinnosť RISPERDALU CONSTA (Obrázok 1).
Obrázok 1.
Časový priebeh priemerných hodnôt celkového PANSS skóre (LOCF - Last observation carried forward) u pacientov so schizofréniou
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Absorpcia rizperidónu z RISPERDALU CONSTA je úplná.
Po jednorazovom intramuskulárnom podaní injekcie lieku RISPERDAL CONSTA, uvoľňovací profil pozostáva z malej úvodnej dávky rizperidónu (< 1% z dávky), nasleduje oneskorený účinok o tri týždne. Hlavné uvoľňovanie rizperidónu začne od 3. týždňa, udržuje sa od 4. do 6. týždňa a odznieva v 7. týždni. Počas prvých 3 týždňov liečby liekom RISPERDAL CONSTA sa má podávať doplnková perorálna antipsychotická liečba (pozri časť 4.2.).
Výsledkom kombinácie uvoľňovacieho profilu a dávkovania (intramuskulárna injekcia každé 2 týždne) je terapeuticky stabilná plazmatická koncentrácia. Terapeutická plazmatická koncentrácia pretrváva v priebehu 4-6 týždňov po poslednom podaní injekcie RISPERDAL CONSTA.
Po opakovanom intramuskulárnom podávaní injekcie 25 alebo 50 mg RISPERDALU CONSTA každé dva týždne, sa stredná hodnota a maximálna plazmatická koncentrácia aktívnej antipsychotickej frakcie pohybuje v rozpätí 9,9-19,2 ng/ml a 17,9-45,5 ng/ml, v uvedenom poradí. Počas dlhodobého podávania (12 mesiacov) pacientom, ktorým sa podávali injekcie 25-50 mg každé 2 týždne, nebolo pozorované hromadenie rizperidónu v organizme.
Vyššie spomenuté štúdie sa vykonali s použitím gluteálnej intramuskulárnej injekcie. Rovnaké dávky deltoidnej a gluteálnej intramuskulárnej injekcie sú bioekvivalentné a preto sú zameniteľné
DistribúciaRizperidón je rýchlo distribuovaný. Distribučný objem je 1-2 l/kg. V plazme sa rizperidón viaže na albumín a alfa
1-kyslý glykoproteín. Podiel rizperidónu viazaného na plazmatické proteíny predstavuje 90 %, u 9-hydroxy-rizperidónu 77 %.
Biotransformácia a elimináciaRizperidón sa metabolizuje prostredníctvom CYP2D6 na 9-hydroxy-rizperidón, ktorý má podobnú farmakologickú aktivitu ako rizperidón. Rizperidón a 9-hydroxy-rizperidón sú aktívnou antipsychotickou frakciou. CYP 2D6 je predmetom genetického polymorfizmu. Rýchli CYP2D6 metabolizéri premieňajú rizperidón na 9-hydroxy-rizperidón rýchlo, zatiaľ čo pomalí CYP2D6 metabolizéri ho premieňajú oveľa pomalšie. Aj keď majú rýchli metabolizéri nižšiu hladinu rizperidónu a vyššiu hladinu 9-hydorxy-rizperidónu ako pomalí metabolizéri, farmakokinetika kombinácie rizperidónu a 9-hydroxy-rizperidónu (t.j. aktívnej antipsychotickej frakcie) po jednorazovom a opakovanom podaní je u rýchlych a pomalých metabolizérov CYP2D6 podobná.
Ďalšou metabolickou cestou rizperidónu je N-dealkylácia. V štúdiách
in vitro využívajúcich mikrozómy ľudskej pečene sa ukázalo, že rizperidón v klinicky významných koncentráciách v podstate neinhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450, vrátane CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5. Týždeň po podaní perorálneho rizperidónu sa 70 % dávky vylúči močom a 14 % stolicou. Podiel močom vylúčeného rizperidónu a 9-hydroxy-rizperidónu je 35 - 45 % podanej perorálnej dávky. Zvyšok tvoria neaktívne metabolity. Fáza eliminácie je ukončená približne po 7-8 týždňoch po podaní poslednej injekcie RISPERDAL CONSTA.
LinearitaFarmakokinetika rizperidónu je tiež lineárna v rozsahu dávok 25–50 mg podávaných každé 2 týždne.
Starší ľudia, porucha funkcie pečene a obličiekFarmakokinetická štúdia s jednorazovou dávkou perorálneho rizperidónu preukázala v priemere o 43 % vyššie plazmatické koncentrácie účinnej antipsychotickej frakcie, o 38 % dlhší polčas eliminácie a zníženie klírensu účinnej antipsychotickej frakcie o 30 % u starších pacientov.
U dospelých so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek bol klírens aktívneho podielu ~48 % klírensu u mladých zdravých dospelých (vo veku 25-35 rokov). U dospelých s ťažkou poruchou funkcie obličiek bol klírens aktívneho podielu ~31 % klírensu u mladých zdravých dospelých. Polčas aktívneho podielu bol 16,7 h u mladých dospelých, 24,9 h u dospelých so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (alebo ~1,5 násobok dĺžky u mladých dospelých) a 28,8 h u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (alebo ~1,7 násobok dĺžky u mladých dospelých).
Plazmatické koncentrácie rizperidónu boli normálne u pacientov s nedostatočnosťou pečene, ale stredná hodnota voľnej frakcie rizperidónu v plazme narástla o 37,1 %.
Perorálny klírens a polčas eliminácie rizperidónu a aktívneho podielu u dospelých so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene neboli významne odlišné od týchto parametrov u mladých zdravých dospelých.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťahV žiadnej zo štúdií fázy III, ktoré skúmali účinnosť a bezpečnosť, sa počas hodnotiacich návštev nepreukázala súvislosť medzi plazmatickými koncentráciami účinnej antipsychotickej zložky a zmenami v celkovom skóre PANSS (Positive and Negative Syndrom Scale) a ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale).
Pohlavie, rasa a fajčenie Pri analýze populačnej farmakokinetiky sa nepotvrdili žiadne zreteľné účinky pohlavia, rasy alebo fajčenia na farmakokinetiku rizperidónu alebo účinnú antipsychotickú frakciu.'
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPodobne ako v štúdiách (sub)chronickej toxicity s perorálnym rizperidónom na potkanoch a psoch, hlavné účinky pri liečbe s RISPERDALOM CONSTA (intramuskulárna aplikácia až do 12 mesiacov) v súlade s farmakodynamickým účinkom rizperidónu, boli stimulácia prsnej žľazy prostredníctvom prolaktínu, zmeny na samčích a samičích pohlavných orgánoch a účinky na centrálny nervový systém (CNS). V štúdii toxicity na mladých potkanoch liečených perorálnym rizperidónom sa pozorovala zvýšená úmrtnosť mláďat a oneskorený telesný vývin. V 40 týždňov trvajúcej štúdii s mladými psami liečenými perorálnym rizperidónom sa oneskorilo sexuálne dozrievanie. Na základe AUC nebol u psov ovplyvnený rast dlhých kostí pri 3,6-násobku maximálnej humánnej expozície pri orálnom podávaní u adolescentov (1,5 mg/deň); zatiaľ čo účinky na dlhé kosti a sexuálne dozrievanie sa pozorovali pri 15-násobku maximálnej humánnej expozície pri orálnom podávaní u adolescentov.
U potkanov a králikov nebol rizperidón teratogénny. V štúdii s rizperidónom, v ktorej sa sledovala reprodukcia potkanov, sa pozorovali nežiaduce účinky na párenie rodičov a na pôrodnú hmotnosť a prežívanie mláďat. U potkanov bola vnútromaternicová expozícia rizperidónu spojená s kognitívnym deficitom v dospelosti. Po podaní iných antagonistov dopamínu ťarchavým samiciam zvierat sa zistili nežiaduce účinky na učenie a motorický vývoj mláďat.
Podávanie RISPERDALU CONSTA samcom a samiciam potkanov po dobu 12 a 24 mesiacov vyvolalo osteodystrofiu pri dávkach 40 mg/kg/2 týždne. Dávka, ktorá spôsobovala osteodystrofiu u potkanov v mg/m
2 bola 8-násobkom maximálnej odporúčanej dávky u ľudí a je spojená s plazmatickou expozíciou dvojnásobne prevyšujúcou maximálnu plazmatickú expozíciu u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke. Žiadna osteodystrofia nebola pozorovaná u psov, ktorým sa podával RISPERDAL CONSTA počas 12 mesiacov v dávkach do 20 mg/kg/2 týždne. Táto dávka predstavuje plazmatickú expozíciu do 14-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí.
Nebol zaznamenaný žiadny genotoxický účinok.
Ako sa očakáva pri silných D
2 antagonistoch, v štúdiách skúmajúcich karcinogénne účinky po perorálnom podaní rizperidónu potkanom a myšiam sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov hypofýzy (u myší), adenómov endokrinného pankreasu (u potkanov) a adenómov prsnej žľazy (oba druhy laboratórnych zvierat).
Pri sledovaní karcinogenity v štúdii po intramuskulárnom podávaní RISPERDALU CONSTA potkanom Wistar (Hannover) (dávky 5 a 40 mg/kg/2 týždne), pri dávke 40 mg/kg bolo pozorované zvýšené vylučovanie látok z pankreasu a hypofýzy, ďalej boli pozorované adrenálne medulárne tumory, zatiaľ čo tumory prsnej žľazy sa vyskytli pri dávke 5 a 40 mg/kg. Tieto tumory pozorované po perorálnych a intramuskulárnych dávkach môžu súvisieť s dlhotrvajúcou inhibíciou dopamínových D
2 receptorov a hyperprolaktinémiou. Štúdie na tkanivových kultúrach naznačujú, že rast buniek v ľudských tumoroch pŕs môže byť stimulovaný prolaktínom. Predpokladá sa, že hyperkalciémia pozorovaná u obidvoch skupín, prispieva k zvýšeniu incidencie adrenálnych medulárnych tumorov u potkanov liečených RISPERDALOM CONSTA. Nie je dôkaz, ktorý by potvrdzoval, že hyperkalciémia môže zapríčiňovať feochromocytómy u ľudí.
Renálne tubulárne adenómy sa objavili u samcov laboratórnych potkanov, ktorým bol podávaný RISPERDAL CONSTA, pri dávkach 40 mg/kg/2 týždne. Žiadne renálne tumory sa nepozorovali pri nízkych dávkach, 0,9 % roztoku NaCl, alebo u kontrolnej skupiny mikrosfér (nosičov). Mechanizmus vzniku renálnych tumorov u samcov potkanov Wistar (Hannover) liečených RISPERDALOM CONSTA nie je známy. Zvýšenie incidencie renálnych tumorov spojených s liečbou nebolo pozorované v štúdiách karcinogenity pri perorálnom podávaní rizperidónu u potkanov Wistar (Wiga) alebo u „Swiss“ myší. Štúdie karcinogenity po perorálnom podaní uskutočnené s cieľom zistiť poddruhové rozdiely v profile nádorov, preukazujú podstatný rozdiel u spontánnych, vekovo-závislých nenádorových renálnych zmenách, rozdiel v zvýšení sérových hladín prolaktínu a renálnych zmenách medzi podkmeňom Wistar (Hannover) a Wistar (Wiga) ako odpoveď na rizperidón. Neboli zistené žiadne údaje o obličkových zmenách u psov po dlhodobom (chronickom) podávaní RISPERDALU CONSTA.
Význam osteodystrofie, prolaktínom spôsobených tumorov a predpokladanej tvorby renálnych tumorov špecifických pre podkmeň laboratórnych potkanov v zmysle rizika pre človeka nie je známy.
Lokálna iritácia v mieste vpichu bola pozorovaná u psov a potkanov po aplikácii vysokých dávok RISPERDALU CONSTA. V 24-mesačnej intramuskulárnej štúdii karcinogenity u potkanov nebol pozorovaný zvýšený výskyt tumorov v mieste vpichu, ani po aplikácii pomocných látok a ani po liečive.
In vitro a
in vivo modely na zvieratách ukazujú, že vysoké dávky rizperidónu môžu spôsobiť predĺženie QT intervalu, čo bolo u pacientov spájané s teoreticky zvýšeným rizikom torsade de pointes.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látok Prášok na injekčnú suspenziu poly-(d, l-laktid-ko-glykolid)Rozpúšťadlopolysorbát 20
sodná soľ karmelózy
dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného
bezvodá kyselina citrónová
chlorid sodný
hydroxid sodný
voda na injekciu
6.2 InkompatibilityTento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky pri teplote 2-8 °C.
Po nariedení: Chemická a fyzikálna stabilita lieku pripraveného na použitie je 24 hodín pri teplote do 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska má byť liek podaný ihneď po rozpustení. Ak nie je podaný ihneď, čas použiteľnosti po rozpustení a uchovávanie lieku sú v zodpovednosti používateľa, normálne by však nemal byť dlhší ako 6 hodín pri teplote 25 °C, pokiaľ sa liek nerozpúšťa za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieCelé balenie sa má uchovávať v chladničke (2 – 8 °C).
Ak chladnička nie je k dispozícii, RISPERDAL CONSTA sa môže uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 25 °C maximálne 7 dní pred jeho podaním. Uchovávajte v pôvodnom obale.
Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaPomôcka na prístup do liekovky bez použitia ihly
· Jedna liekovka obsahujúca prášok na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním.
· Jeden West-Medimop Vial Adapter
® na rekonštitúciu lieku (ďalej ako adaptér liekovky).
· Jedna naplnená injekčná striekačka obsahujúca rozpúšťadlo pre RISPERDAL CONSTA.
· Dve Terumo SurGuard
®3 ihly na intramuskulárnu aplikáciu (21G UTW 1-palcová (0,8 mm x 25 mm) bezpečnostná ihla s ochranným krytom ihly na podanie do deltoidnej oblasti a 20G TW 2-palcová (0,9 mm x 51 mm) bezpečnostná ihla s ochranným krytom ihly na podanie do gluteálnej oblasti).
Risperdal Consta je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 alebo 5 (spojených) balení.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomDôležitá informácia
RISPERDAL CONSTA si vyžaduje, aby ste venovali zvýšenú pozornosť tomuto postupnému návodu na použitie, pre zaručenie úspešného podania.
Použite pribalené komponentyKomponenty tohto balenia na dávkovanie sú navrhnuté špeciálne na použitie s liekom RISPERDAL CONSTA.
RISPERDAL CONSTA sa musí riediť len s rozpúšťadlom, ktoré je súčasťou balenia.
Nenahrádzajte ŽIADNE komponenty balenia.
Neuchovávajte suspenziu po rozpusteníPo zriedení podajte dávku čím skôr, aby sa predišlo usadzovaniu.
Správne dávkovanieMusí sa podať celý obsah liekovky, aby sa zabezpečilo podanie požadovanej dávky RISPERDALU CONSTA.
Nepoužívajte opakovaneAby zdravotné pomôcky fungovali správne, vyžadujú presne stanovené vlastnosti materiálu. Tieto vlastnosti boli overené iba pre jednorazové použitie. Akýkoľvek pokus o ošetrenie pomôcky pre následné opakované použitie môže nežiaducim spôsobom ovplyvniť celistvosť pomôcky alebo viesť k zhoršeniu jej funkčnosti.