dávok vychádzať z ideálnej telesnej hmotnosti.
U starších pacientov
Klinické štúdie s REMODULINOM nezahrňovali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších
na zistenie, či odpovedajú ináč ako mladší pacienti. V populácii s farmakokinetickou analýzou sa znížil plazmatický klírens treprostinilu o 20%. Výber dávky u starších pacientov má byť spravidla opatrný, odrážajúci častejší výskyt zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca a sprievodného ochorenia alebo
inú liečbu.
U detí a mladistvých
U pacientov mladších ako 18 rokov je len málo údajov. Dostupné klinické štúdie nezistili, či možno
účinnosť a bezpečnosť odporučenej dávkovacej schémy pre dospelých extrapolovať na deti a mladistvých.
U rizikových populácií
Poškodenie funkcie pečene
Expozícia treprostinilu v plazme (AUC) sa zvýšila o 260% až 510% pri miernom až stredne závažnom
poškodení funkcie pečene, Child-Pughove triedy A a B. Plazmatický klírens treprostinilu sa znížil až do
80% u jedincov s existujúcim miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene. Opatrnosť sa preto odporúča pri liečbe pacientov s poškodením funkcie pečene kvôli riziku zvýšenej systémovej expozície, ktorá môže znížiť znášanlivosť a viesť k zvýšeniu nežiaducich účinkov závislých od dávky.
Začiatočná dávka REMODULINU sa má znížiť na 0,625 ng/kg/min a zvyšovanie prírastku dávky sa má vykonať opatrne.
Poškodenie funkcie obličiek
Keďže u pacientov s poškodením funkcie obličiek neboli vykonané žiadne klinické štúdie, pre pacientov s
poškodením funkcie obličiek nie sú stanovené žiadne liečebné odporúčania. Keďže sa treprostinil a jeho metabolity vylučujú prevažne močom, pri liečbe pacientov s poškodením funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť, aby sa zabránilo škodlivým následkom spojeným s možným zvýšením systémovej expozície.
Spôsob prechodu na liečbu intravenóznym epoprostenolom
Ak je potrebný prechod na intravenózny epoprostenol, fáza prechodu sa má vykonať pod prísnym
lekárskym dohľadom. Ako návod možno uviesť vhodnú nasledovnú navrhovanú schému prechodu liečby. Infúzia treprostinilu sa má najprv pomaly znižovať o 2,5 ng/kg/min. Minimálne 1 hodinu po novej dávke treprostinilu možno začať liečbu epoprostenolom s maximálnou dávkou 2 ng/kg/min. Dávka treprostinilu
sa má potom znižovať v následných intervaloch trvajúcich minimálne 2 hodiny, a súbežne postupne
zvyšovať dávku epoprostenolu po zachovaní začiatočnej dávky v priebehu najmenej jednej hodiny.
Spôsob podávania
REMODULIN sa podáva kontinuálnou subkutánnou infúziou pomocou podkožného katétra s použitím ambulantnej infúznej pumpy.
Aby sa predišlo potenciálnemu prerušeniu prísunu lieku, pacient musí mať prístup k záložnej infúznej pumpe a súprave na podkožnú infúziu pre prípad, že by došlo k náhodnej poruche súpravy na podávanie.
Ambulantná infúzna pumpa použitá na podávanie REMODULINU má byť:
1) malá a ľahká,
2) schopná upravovať rýchlosť infúzie s prírastkami približne o 0,002 ml/hod.,
3) vybavená zariadením signalizujúcim prerušenie dodávky lieku, vybitie batérie a poplach pri chybe v programe a zlyhaní motora,
4) presná v rozmedzí +/- 6 % naprogramovanej rýchlosti podávania,
5) poháňaná pretlakom (nepretržitým alebo pulzačným).
Rezervoár musí byť vyrobený z polyvinylchloridu, polypropylénu alebo skla.
Pacienti musia byť dôkladne zaškolení na používanie a programovanie pumpy a pripojení, ako i v údržbe infúznej súpravy.
Preplachovanie infúznej hadičky v čase napojenia na pacienta môže vyvolať náhodné predávkovanie. Rýchlosti infúzie ∇ (v ml/hod) sa vypočítajú podľa nasledovného vzorca:
∇ (ml/hod) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0.00006/koncentrácia REMODULINU (mg/ml)]
D = predpísaná dávka vyjadrená v ng/kg/min
W = telesná hmotnosť pacienta vyjadrená v kg
REMODULIN existuje v koncentráciách 1; 2,5; 5 a 10 mg/ml.
Tabuľka 1 poskytuje návod na rýchlosť podávania infúzie REMODULINU 10 mg/ml u pacientov s rôznymi telesnými hmotnosťami zodpovedajúcimi dávkam na jednotku telesnej hmotnosti až do 155 ng/kg/min.
Tabuľka 1
Nastavenie rýchlosti infúzie pri pumpe MiniMed 407C (ml/hod) pre REMODULIN
pri koncentrácii treprostinilu 1 mg/ml
Dávka
Hmotnosť pacienta (v kg)
(ng/kg/min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
0.012 0.014 0.015 0.017 0.018 0.020 0.021 0.023 0.024 0.026 0.027 0.029 0.030
0.013 0.015 0.017 0.018 0.020 0.021 0.023 0.025 0.026 0.028 0.030 0.031 0.033
0.014 0.016 0.018 0.020 0.022 0.023 0.025 0.027 0.029 0.031 0.032 0.034 0.036
0.016 0.018 0.020 0.021 0.023 0.025 0.027 0.029 0.031 0.033 0.035 0.037 0.039
0.017 0.019 0.021 0.023 0.025 0.027 0.029 0.032 0.034 0.030 0.038 0.040 0.042
0.018 0.020 0.023 0.025 0.027 0.029 0.032 0.034 0.036 0.038 0.041 0.043 0.045
0.019 0.022 0.024 0.026 0.029 0.031 0.034 0.036 0.038 0.041 0.043 0.046 0.048
0.020 0.023 0.026 0.028 0.031 0.033 0.036 0.038 0.041 0.043 0.046 0.048 0.051
0.022 0.024 0.027 0.030 0.032 0.035 0.038 0.041 0.043 0.046 0.049 0.051 0.054
0.023 0.026 0.029 0.031 0.034 0.037 0.040 0.043 0.046 0.048 0.051 0.054 0.057
0.024 0.027 0.030 0.033 0.036 0.039 0.042 0.045 0.048 0.051 0.054 0.057 0.060
0.025 0.028 0.032 0.035 0.038 0.041 0.044 0.047 0.050 0.054 0.057 0.060 0.063
0.026 0.030 0.033 0.036 0.040 0.043 0.046 0.050 0.053 0.056 0.059 0.063 0.066
0.028 0.031 0.035 0.038 0.041 0.045 0.048 0.052 0.055 0.059 0.062 0.066 0.069
0.029 0.032 0.036 0.040 0.043 0.047 0.050 0.054 0.058 0.061 0.065 0.068 0.072
0.030 0.034 0.038 0.041 0.045 0.049 0.053 0.056 0.060 0.064 0.068 0.071 0.075
0.031 0.035 0.039 0.043 0.047 0.051 0.055 0.059 0.062 0.066 0.070 0.074 0.078
0.032 0.036 0.041 0.045 0.049 0.053 0.057 0.061 0.065 0.069 0.073 0.077 0.081
140 0.029 0.034 0.038 0.042 0.046 0.050 0.055 0.059 0.063 0.067 0.071 0.076 0.080 0.084
145 0.030 0.035 0.039 0.044 0.048 0.052 0.057 0.061 0.065 0.070 0.074 0.078 0.083 0.087
150 0.032 0.036 0.041 0.045 0.050 0.054 0.059 0.063 0.068 0.072 0.077 0.081 0.086 0.090
155 0.033 0.037 0.042 0.047 0.051 0.056 0.060 0.065 0.070 0.074 0.079 0.084 0.088 0.093
Tieňované políčka označujú najvyššiu rýchlosť infúzie dodávanú jednou injekčnoustriekačkou vymieňanou každé tri dni4.3. Kontraindikácie• Známa precitlivenosť na treprostinil alebo na niektorú z pomocných látok alebo reziduá z výrobného postupu.
• Pľúcna arteriálna hypertenzia súvisiaca s venookluzívnou chorobou.
• Kongestívne zlyhanie srdca v dôsledku závažnej ľavokomorovej dysfunkcie.
• Závažné poškodenie funkcie pečene (Child-Pughova trieda C).
• Aktívny gastrointestinálny vred, intrakraniálna hemorágia, poranenie alebo iný krvácavý stav.
• Vrodené alebo získané poruchy chlopní s klinicky významnými poruchami funkcie srdca nesúvisiacimi
s pľúcnou hypertenziou.
• Závažná koronárna choroba srdca alebo nestabilná angina; infarkt myokardu v priebehu posledných šiestich mesiacov; dekompenzované zlyhanie srdca, ak nie je pod starostlivým lekárskym dohľadom;
závažné arytmie; cerebrovaskulárne príhody (napr. prechodný ischemický atak, mozgová príhoda)
v priebehu posledných troch mesiacov.
4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníPri rozhodovaní o začatí liečby REMODULINOM je potrebné zohľadniť vysokú pravdepodobnosť, že podkožná kontinuálna infúzia bude musieť pokračovať dlhší čas. Preto sa má starostlivo zvážiť pacientova schopnosť akceptovať a byť zodpovedný za zavedený katéter a infúznu súpravu.
Treprostinil je silné pľúcne a systémové vazodilatancium. U jedincov s existujúcim nízkym systémovým arteriálnym tlakom môže liečba treprostinilom zvyšovať riziko systémovej hypotenzie. Liečba sa neodporúča u pacientov so systolickým arteriálnym tlakom nižším ako 85 mmHg.
Počas akejkoľvek zmeny dávky sa odporúča sledovať systémový krvný tlak a srdcovú frekvenciu
s pokynmi na ukončenie infúzie, ak sa vyvinú príznaky hypotenzie alebo sa zistí systolický krvný tlak 85
alebo nižší.
Náhle vysadenie alebo neočakávané významné zníženia dávky REMODULINU môžu vyvolať rebound pľúcnej arteriálnej hypertenzie.
Ak sa u pacienta objaví počas liečby REMODULINOM pľúcny edém, možno zvážiť možnosť pridruženej venookluzívnou choroby. Liečba sa má ukončiť.
Obézni pacienti (BMI vyšší než 30 kg/m2) vylučujú treprostinil pomalšie.
Prínos subkutánnej liečby REMODULINOM u pacientov so závažnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou
(NYHA fáza IV) nie je doposiaľ stanovený.
Pomer účinnosť/bezpečnosť REMODULINU sa pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii doposiaľ neanalyzoval v súvislosti s ľavopravým srdcovým shuntom, portálnou hypertenziou alebo infekciou HIV.
Pacientom s poškodením funkcie pečene a obličiek sa dávka má stanoviť s opatrnosťou (pozri časť 4.2). Keďže sa treprostinil a jeho metabolity vylučujú prevažne močom, pri liečbe pacientov s poškodením
funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť, aby sa zabránilo škodlivým následkom spojených s možným
zvýšením systémovej expozície (pozri časť 4.2).
Opatrnosť sa odporúča v prípadoch, keď treprostinil môže zvyšovať riziko krvácania inhibíciou agregácie krvných doštičiek.
20 ml injekčná liekovka REMODULINU 10 mg/ml obsahuje 55,1 mg sodíka. Toto je potrebné zohľadniť
u pacientov s kontrolovanou sodíkovou diétou.
4.5. Liekové a iné interakcie
Kombinácie na zváženie
+ Diuretiká, antihypertenzíva alebo iné vazodilatanciá
Súbežné podávanie REMODULINU s diuretikami, antihypertenzívami alebo inými vazodilatanciami zvyšuje riziko systémovej hypotenzie.
+ Inhibítory agregácie krvných doštičiek, vrátane NSAIDs a antikoagulancií
Treprostinil môže potlačiť funkciu krvných doštičiek. Súbežné podávanie REMODULINU s inhibítormi agregácie krvných doštičiek, vrátane NSAIDs, donormi oxidu dusnatého alebo antikoagulanciami môže zvýšiť riziko krvácania. Sledovanie pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá, sa má starostlivo dodržiavať v súlade s konvenčnými odporúčaniami lekárskej praxe pri monitorovaní takejto liečby. Súbežnému použitiu iných inhibítorov agregácie krvných doštičiek sa treba vyhnúť u pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá. Kontinuálna subkutánna infúzia treprostinilu neovplyvňuje farmakodynamiku
a farmakokinetiku jednorazovej dávky (25 mg) warfarínu. Nie sú dostupné údaje o možných interakciách vedúcich k zvýšenému riziku krvácania, ak sa treprostinil predpisuje spolu s donormi dusíka.
+ Furosemid
Plazmatický klírens treprostinilu sa môže mierne znížiť u pacientov liečených furosemidom. Táto
interakcia je pravdepodobne zapríčinená niektorými spoločnými znakmi metabolizmu, spoločnými pre obe zlúčeniny (glukurokonjugácia karboxylovej skupiny).
4.6. Gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití treprostinilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. REMODULIN má byť užívaný počas gravidity iba ak možný prínos pre matku prevyšuje možné riziko pre plod.
Ženy vo fertilnom veku
Počas liečby REMODULINOM sa odporúča používanie antikoncepcie.
Laktácia
Nie je známe, či sa treprostinil vylučuje do materského mlieka. Dojčiacim ženám, ktoré užívajú
REMODULIN, sa má odporučiť, aby ukončili dojčenie.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Začiatok liečby alebo úpravy dávkovania môžu sprevádzať nežiaduce účinky, ako je symptomatická systémová hypotenzia alebo závrat, ktoré môžu narušiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8. Nežiaduce účinky
Popri miestnych účinkoch, ktoré vyplývajú z podávania REMODULINU subkutánnou infúziou, ako je bolesť v mieste podania infúzie a reakcia v mieste podania infúzie sa nežiaduce účinky REMODULINU spájajú s farmakologickými vlastnosťami prostacyklínov.
Frekvencie nežiaducich prípadov uvedených nižšie (veľmi časté >1/10, časté >1/100, <1/10) sa zakladajú na údajoch z klinickej štúdie.
Poruchy nervového systému Veľmi časté: bolesť hlavy Časté: závrat
Poruchy srdca
Veľmi časté: vazodilatácia
Časté: hypotenzia
Gastrointestinálne poruchy
Veľmi časté: hnačka, nevoľnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: vyrážka
Časté: svrbenie
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Veľmi časté: bolesť čeľusti
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: bolesť v mieste podania infúzie, reakcia v mieste podania infúzie, krvácanie alebo hematóm.
Časté: edém
Ako sa očakávalo, prípady krvácania boli časté v tej populácii pacientov, ktorá mala vysoké percento pacientov užívajúcich antikoagulanciá. V dôsledku účinkov na agregáciu krvných doštičiek môže REMODULIN zvyšovať riziko krvácania, keďže sa v kontrolovaných klinických štúdiách pozorovali zvýšené prípady krvácania z nosa a gastrointestinálneho (GI) krvácania (vrátane GI hemorágie, rektálnej
hemorágie, krvácanie z ďasien a melény). Tiež sa zaznamenala hemoptýza, hemateméza, a hematúria, ale objavili sa s rovnakou alebo nižšou frekvenciou než tie, ktoré sa vyskytli v skupine s placebom.
4.9. Predávkovanie
Príznaky predávkovania REMODULINOM sú podobné účinkom, ktoré pravdepodobne obmedzujú zvyšovanie dávky; zahŕňajú sčervenenie, bolesť hlavy, hypotenziu, nevoľnosť, vracanie a hnačku. Pacienti, ktorý pociťujú príznaky predávkovania, majú okamžite znížiť alebo ukončiť dávku treprostinilu v závislosti od závažnosti príznakov, až kým nevymiznú príznaky predávkovania. Dávkovanie sa má obnoviť s opatrnosťou pod lekárskou kontrolou a pacient sa má starostlivo sledovať na opätovný výskyt neželaných príznakov.
Nie je známe žiadne antidotum.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: NEHEPARÍNOVÉ INHIBÍTORY AGREGÁCIE KRVNÝCH DOŠTIČIEK ATC kód: B01A C
Mechanizmus pôsobenia: Treprostinil je analóg prostacyklínu.
Má priamy vazodilatačný účinok na pľúcny a systémový arteriálny obeh a potláča agregáciu krvných doštičiek.
U zvierat vazodilatačné účinky znižujú pravú a ľavú komorovú záťaž (afterload) a zvyšujú minútový objem srdca a systolický objem. Účinok treprostinilu na srdcovú frekvenciu zvierat sa mení podľa dávky. Nepozorovali sa žiadne významné účinky na vodivosť srdca.
Údaje o účinnosti u dospelých pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou:
U jedincov so stabilnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou sa vykonali dve fázy randomizovaných, dvojito
zaslepených placebom kontrolovaných klinických skúšaní triedy III s podávaním REMODULINU (treprostinil) kontinuálnou subkutánnou infúziou. Celkovo bolo v dvoch klinických štúdiách zahrnutých 469 dospelých: 270 s primárnou pľúcnou hypertenziou (skupina s treprostinilom = 134 pacientov; skupina s
placebom = 136 pacientov), 90 pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou s chorobou
spojivového tkaniva (najmä sklerodermia) (skupina s treprostinilom = 41 pacientov; skupina s placebom =
49 pacientov) a 109 pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou s vrodenou kardiopatiou
s obojstranným skratom (treprostinil = 58 pacientov; placebo = 51 pacientov). Na začiatku bola stredná vzdialenosť 6-minútovej skúšobnej chôdze 326 metrov ± 5 v skupine, ktorá dostávala treprostinil subkutánnou infúziou a 327 metrov ± 6 v skupine, ktorá dostávala placebo. Dávka oboch porovnávaných
liečebných procesov sa počas štúdie postupne zvyšovala podľa príznakov pľúcnej arteriálnej hypertenzie
a klinickej znášanlivosti. Stredná dávka dosiahnutá po 12 týždňoch bola 9,3 ng/kg/min v skupine s treprostinilom a 19,1 ng/kg/min v skupine s placebom. Po 12 týždňoch liečby bola stredná odchýlka v 6- minútovej skúšobnej chôdze v porovnaní s východiskovou hodnotou, vypočítaná na celkovej populácii'
z oboch štúdií, -2 metre ± 6,61 metrov u pacientov, ktorí dostávali treprostinil, a –21,8 metrov ± 6,18 metrov v skupine s placebom. Tieto výsledky odrážajú stredný účinok liečby hodnotený 6-minútovou skúšobnou chôdzou na 19,7 metra (p = 0,0064) v porovnaní s placebom v celkovej populácii z oboch skúšaní. Priemerné zmeny porovnané s východiskovými hodnotami hemodynamických parametrov (stredný pľúcny arteriálny tlak (PAPm)), tlak v pravej predsieni (RAP), cievna pľúcna rezistencia (PVR), srdcový index (CI) a saturácia zmiešanej žilovej krvi (SvO2), ukázali, že REMODULIN je lepší než placebo. Zlepšenie znakov a príznakov pľúcnej hypertenzie (synkopa, závrat, bolesť na hrudi, únava
a dyspnoe) bolo štatisticky významné (p< 0,0001). U pacientov liečených REMODULINOM sa po 12 týždňoch ďalej zlepšil pomer dyspnoe-únava a Borgovo hodnotenie dyspnoe (p< 0,0001). Analýza kombinovaného kritéria súvisiaceho so zlepšením schopnosti telesnej námahy (6-minútový test chôdze)
po 12 týždňoch minimálne o 10% v porovnaní s východiskovou hodnotou, zlepšenie po 12 týždňoch aspoň o jednu NYHA triedu v porovnaní s východiskovou hodnotou a neprítomnosť zhoršenia pľúcnej hypertenzie spolu s neprítomnosťou hláseného úmrtia pred 12. týždňom v celkovej populácii v oboch štúdiách ukázala, že počet jedincov reagujúcich na treprostinil je 15,9 % (37/233), zatiaľ čo v skupine
s placebom reagovalo 3,4 % (8/236) jedincov. Analýza podskupiny celkovej populácie vykázala štatisticky
významný účinok liečby REMODULINOM v porovnaní s placebom v 6-minútovej skúšobnej chôdzi
v podskupine jedincov s primárnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou (p=0,043), nie však v podskupine jedincov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou so sklerodermiou alebo vrodenou kardiopatiou.
Účinok pozorovaný pri primárnom koncovom ukazovateli (t.j. zmena vzdialenosti počas šesť minútovej chôdze po 12-týždňovej liečbe) bol menší než ten, čo sa pozoroval pri historických kontrolách
s bosentanom, iloprostom a epoprostenolom.
U detí s pľúcnou hypertenziou sa nevykonala žiadna špecifická štúdia.
Neexistujú žiadne klinické údaje z klinických štúdií vykonaných s aktívnym porovnávateľom u pacientov s PPH.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
U ľudí sa zvyčajne dosiahli rovnovážne koncentrácie v plazme v priebehu 15 až 18 hodín po začatí subkutánnej infúzie treprostinilu. Rovnovážne koncentrácie treptostinilu v plazme sú závislé od dávky pri rýchlostiach subkutánnej infúzie 2,5 až 15 ng/kg/min; nie je však známe, či korelácia medzi dávkou
a rovnovážnymi hladinami plazmy sa zachováva aj pri rýchlosti infúzie vyššej ako 15 ng/kg/min.
Priemerný zdanlivý polčas eliminácie po subkutánnom podaní je v rozsahu od 1,32 do 1,42 hodín po infúzii nad 6 hodín, 4,61 po infúzii nad 72 hodín a 2,93 hodín po infúzii trvajúcej minimálne tri týždne. Priemerný distribučný objem treprostinilu je v rozsahu od 1,11 do 1,22 l/kg a plazmatický klírens je
v rozsahu od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Klírens je nižší u obéznych jedincov (BMI > 30 kg/m2).
Pri štúdii vykonanej so zdravými dobrovoľníkmi s použitím [14C] rádioaktívneho treprostinilu sa v období
224 hodín získalo 78,6%, resp. 13,4% subkutánnej rádioaktívnej dávky v moči a stolici. Nebol pozorovaný ani jeden významný metabolit. V moči sa zistilo päť metabolitov v rozsahu od 10,2% do 15,5% podanej dávky. Týchto päť metabolitov tvorilo celkovo 64,4%. Tri sú produkty oxidácie bočného reťazca 3- hydroxyloctylu, jeden je glukurokonjugovaný derivát (glukuronid treprostinilu) a jeden nie je identifikovaný. Iba 3,7% dávky sa získalo v moči ako nezmenený pôvodný liek.
V sedemdňovej chronickej farmakokinetickej štúdii so 14 zdravých dobrovoľníkov s dávkami REMODULINU v rozsahu od 2,5 do 15 ng/kg/min podávanými subkutánnou infúziou dosiahli rovnovážne koncentrácie treptostinilu v plazme dvakrát maximálne hladiny (o 1.00 hodine a 10.00 hodine) a dvakrát minimálne hladiny (o 7.00 hodine a 16.00 hodine). Maximálne koncentrácie boli približne o 20% až 30% vyššie ako minimálne koncentrácie.
In vitro štúdie nepreukázali žiadny inhibičný potenciál treprostinilu na izoenzýmy ľudského hepatálneho mikrozomálneho cytochrómu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A).
Okrem toho podávanie treprostinilu nemalo žiaden indukčný účinok na hepatálny mikrozomálny proteín, celkový obsah cytochrómu (CYP) P 450 či na pôsobenie izoenzýmov CYP1A, CYP2B a CYP3A.
Štúdie interakcií lieku sa vykonali so zdravými dobrovoľníkmi s paracetamolom (4 g/deň) a warfarínom (25 mg/deň). Tieto štúdie nepreukázali klinicky významný účinok na farmakokinetiku treprostinilu. Štúdia vykonaná s warfarínom neodhalila žiadnu zjavnú farmakodynamickú ani farmakokinetickú interakciu medzi treprostinilom a warfarínom.
Špeciálne skupiny pacientov
Insuficiencia pečene:
U pacientov s portopulmonárnou hypertenziou a miernou (n=4) alebo stredne závažnou (n=5) insuficienciou pečene bola AUC 0-4 pri subkutánnej dávke REMODULINU 10 ng/kg/min počas 150 minút, čo je zvýšenie o 260 % a 510 % v porovnaní so zdravými jedincami.
Klírens u pacientov so zlyhaním pečene sa znížil až o 80% v porovnaní so zdravými dospelými (pozri časť
4.2).
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
V 13- a 26-týždňovej štúdii s kontinuálnou subkutánnou infúziou UT-15 došlo u potkanov a psov
k reakciám v mieste podania infúzie (edém/erytém, zdureniny/opuch, bolesť/citlivosť na dotyk). U psov sa pozorovali závažné klinické účinky (hypoaktivita, vracanie, riedka stolica a edém v mieste podania infúzie) a smrť (spojená s črevnou intususcepciou a prepadnutím konečníka) u zvierat po aplikácii ≥ 300 ng/kg/min. U týchto zvierat sa namerali stredné rovnovážne hladiny UT-15 v plazme 7,85 ng/ml. Plazmatické hladiny tejto úrovne sa u ľudí môžu dosiahnuť pri liečbe infúziami REMODULINU > 50 ng/kg/min.
Keďže sa nepotvrdila súbežná dostatočná expozícia treprostinilu pre žiadne dávkovanie testované v reprodukčných štúdiách na potkanoch, tieto štúdie môžu byť nedostatočné z hľadiska možných účinkov na fertilitu, prenatálny a postnatálny vývoj.
Nevykonali sa žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách na hodnotenie karcinogénneho potenciálu treprostinilu. In vitro a in vivo štúdie mutagenity nepotvrdili, že by treprostinil mal akýkoľvek mutagény alebo klastogénny účinok.
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity celkovo neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Dihydrát citranu sodného Koncentrovaná kyselina chlorovodíková Metakrezol
Hydroxid sodný Chlorid sodný Voda na injekciu
6.2. Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3. Čas použiteľnosti
Čas použiteľnosti lieku v obchodnom balení: 30 mesiacov
Čas použiteľnosti po prvom otvorení: 30 dní
6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
6.5. Druh obalu a obsah balenia
20 ml injekčná liekovka z priehľadného skla typu I uzavretá gumovou zátkou potiahnutou teflónom a utesnená červeným (farebne kódovaným) viečkom; jedna injekčná liekovka v škatuľke.
6.6. Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom a likvidáciu
Obsah injekčnej liekovky sa musí použiť podľa nariadenia predpisujúceho lekára, s použitím osobitne priloženej minipumpy a súpravy na podávanie.
(Podrobný návod na plnenie rezervoára pumpy a úpravu rýchlosti podávania je uvedený v písomnej informácii pre používateľov).
Jednorazový rezervoár (injekčná striekačka) neriedeného REMODULINU možno podávať až do 72 hodín pri 37 °C.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
UNITED THERAPEUTICS EUROPE LTD.
The Surrey Technology Centre
40 Occam Road
Guildford
GU2 7YG
VEĽKÁ BRITÁNIA
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
december 2005