RAPILYSIN 10 U PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÝ ROZTOK plv iol 2x10 U+2x10 ml solv. (liek.inj.skl.+striek.skl.napln.+2 bodce na rekonštitúciu+2 inj.ihly 19 G1)

- portálna hypertenzia (ezofageálne varixy)

- ťažká porucha funkcie pečene alebo obličiek

- akútna pankreatitída, perikarditída, bakteriálna endokarditída

- počas posledných 3 mesiacov anamnéza rozsiahleho krvácania, závažná trauma alebo chirurgický zákrok (napr. aortokoronárny bypass, intrakraniálne alebo intraspinálne operačné zákroky alebo stavy po úrazoch), cisársky rez, biopsia orgánu, predchádzajúca punkcia nestlačiteľných ciev

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Každého pacienta, u ktorého prichádza do úvahy liečba reteplázou, je potrebné dôkladne vyšetriť. Informácie o inkompatibilitách lieku sú uvedené v časti 6.2.

Krvácanie

Najčastejšou komplikáciou liečby reteplázou je krvácanie. V nasledujúcich prípadoch môže byť
podávanie reteplázy spojené so zvýšeným rizikom, a preto je potrebné zvážiť pomer medzi potenciálnym rizikom a prínosom liečby:

- cerebrovaskulárne ochorenia

- hodnota vstupného systolického tlaku krvi > 160 mmHg

- nedávne krvácanie v gastrointestinálnom alebo urogenitálnom trakte (v priebehu posledných
10 dní)

- vysoká pravdepodobnosť prítomnosti trombov v ľavom srdci, napr. mitrálna stenóza spojená s fibriláciou predsiení

- septická tromboflebitída alebo uzatvorená arteriovenózna kanyla v mieste závažnej infekcie

- vek nad 75 rokov

- ľubovoľné iné ochorenie, pri ktorom krvácanie predstavuje významné riziko alebo ktoré sa len
ťažko bude dať zastaviť vzhľadom na jeho lokalizáciu

Súčasné podávanie heparínu môže prispieť ku krvácaniu. V dôsledku fibrinolýzy sa počas liečby reteplázou môže objaviť krvácanie z nedávnych miest vpichov. Z toho dôvodu sa majú pri trombolytickej liečbe pozorne sledovať všetky možné miesta krvácania (vrátane miest zavedenia katétrov, arteriálnych a venóznych kanýl, preparačných miest a miest po vpichoch ihlou). Počas liečby reteplázou sa nesmú používať tvrdé katétre, nesmú sa podávať intramuskulárne injekcie a nesmie sa zbytočne manipulovať s pacientom.

Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje keď sa liek používa spolu s inými liekmi ovplyvňujúcimi hemostázu, napríklad s heparínom, s nízkomolekulárnymi heparínmi, s heparinoidmi, s perorálne podávanými antikoagulantmi a liekmi proti zrážaniu krvi inými ako kyselina acetylsalicylová napríklad dipyridamol, tiklopidín, klopidogrel alebo s antagonistami receptora glykoproteínu IIb/IIIa.

Ak sa vyskytne závažné krvácanie, najmä v mozgu, musí sa okamžite ukončiť súčasné podávanie heparínu. Okrem toho sa nesmie podať druhá bolusová dávka reteplázy, ak ku krvácaniu došlo pred jej aplikáciou. Vo všeobecnosti sa vzhľadom na krátky polčas reteplázy nemusia podávať koagulačné faktory. U väčšiny pacientov sa podarí zvládnuť krvácanie prerušením trombolytickej a antikoagulačnej liečby, doplnením intravaskulárneho objemu a manuálnou kompresiou krvácajúcej cievy. Ak sa krvácanie objavilo do 4 hodín od podania heparínu, má sa zvážiť podanie protamínu. Ak

pacienti neodpovedajú na uvedené konzervatívne opatrenia, má sa zvážiť transfúziu krvných derivátov
- kryoprecipitátu, fibrinogénu, čerstvej zmrazenej plazmy a krvných doštičiek, pričom po každom podaní derivátu sa má stav pacienta klinicky zhodnotiť a vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia. Pomocou infúzie kryoprecipitátu alebo fibrinogénu je cieľom dosiahnuť koncentráciu fibrinogénu
1 g/l.

V súčasnosti nie sú dostupné dostatočné údaje u pacientov s hodnotami diastolického tlaku
> 100 mmHg pred trombolytickou liečbou reteplázou.

Arytmie

Koronárna trombolýza môže viesť k vzniku arytmií v dôsledku reperfúzie. Z toho dôvodu sa pri
podávaní reteplázy odporúča mať k dispozícii antiarytmickú liečbu potrebnú na zvládnutie prípadnej bradykardie alebo komorových tachyarytmií (napr. komorová tachykardia alebo fibrilácia).

Opakované podanie

Vzhľadom na chýbanie skúseností s opakovaným podávaním reteplázy sa opätovné podanie lieku
neodporúča. Avšak doteraz sa tvorba protilátok proti molekule reteplázy nepozorovala. V prípade anafylaktickej reakcie sa má okamžite prerušiť injekcia a začať príslušná liečba.

4.5 Liekové a iné interakcie

Doteraz sa nevykonali žiadne interakčné štúdie. Pri retrospektívnych analýzach klinických štúdií sa nezistili žiadne klinicky významné interakcie s liekmi používanými súbežne s reteplázou u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Heparín, antagonisti vitamínu K a lieky, ktoré ovplyvňujú funkciu krvných doštičiek (napríklad kyselina acetylsalicylová, dipyridamol a abciximab) podávajú pred liečbou reteplázou, počas nej alebo po nej, môže sa zvýšiť riziko krvácania.

Tomuto účinku sa má venovať pozornosť najmä počas obdobia pretrvávania nižšej hodnoty fibrinogénu v plazme (až do 2 dní po fibrinolytickej liečbe AMI).

Informácie o inkompatibilitách prípravku sú uvedené v časti 4.2.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
S podávaním reteplázy gravidným ženám nie sú žiadne skúsenosti. Jediné dostupné údaje o zvieratách sa vzťahujú na štúdie vykonané u králikov, ktoré preukázali vaginálne krvácanie spojené s abortom (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.
Rapilysin sa nemá používať počas gravidity, s výnimkou život ohrozujúcich situácií.

Dojčenie
Nie je známe, či retepláza prechádza do materského mlieka. Dojčenie je potrebné prerušiť počas prvých 24 hodín po trombolytickej liečbe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nerelevantné.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia spojená s liečbou s reteplázou je krvácanie, prevažne v mieste
podania injekcie. Môžu sa tiež vyskytnúť lokálne reakcie v mieste podania injekcie.

Rovnako ako u iných trombolytík, rekurentná ischémia/angína pectoris, hypotenzia a zlyhanie srdca/pľúcny edém boli často hlásené ako následok infarktu myokardu a/alebo podania trombolytík.



Krvácanie
Najčastejším nežiaducim účinkom pri liečbe reteplázou je krvácanie.

Zvláštnu pozornosť vyžadujú správy o intrakraniálnom, často smrteľnom, krvácaní.

Zistilo sa, že pri hodnotách systolického tlaku krvi pred trombolytickou liečbou reteplázou vyšších ako
160 mm Hg je riziko krvácania do mozgu vyššie. Riziko intrakraniálneho krvácania a intrakraniálneho krvácania končiaceho smrťou stúpa s vekom. Transfúzie krvi sa vyžadovali iba zriedkavo. Smrť a trvalá invalidita nie sú u pacientov s mozgovou mŕtvicou (vrátane intrakraniálneho krvácania) alebo s inými vážnymi prípadmi krvácania nezvyčajné.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencia hlásených nežiaducich reakcií je uvedená v nasledujúcej tabuľke. Frekvencie sú
definované ako veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až <1/10), menej časté (³1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových
systémov Frekvencia

Nežiaduce reakcie súvisiace
s reteplázou

Poruchy imunitného systému




Poruchy nervového systému






Poruchy srdca
a srdcovej činnosti 3

Menej časté



Veľmi zriedkavé Menej časté Veľmi zriedkavé




Veľmi časté




Časté

Hypersenzitívne reakcie (napr. alergické reakcie)1

Závažné anafylaktické/anafylaktoidné reakcie1
Mozgové krvácanie2

Udalosti spojené s nervovým systémom (napr. epileptické záchvaty, kŕče, afázia, poruchy reči, delirium, akútny mozgový syndróm, agitácia, konfúzia, depresia, psychóza)
Rekurentná ischémia/angína, hypotenzia a zlyhanie srdca/pľúcny edém

Arytmie (napr. AV blok, atriálna fibrilácia /flutter, ventrikulárna tachykardia/fibrilácia, elektromechanická disociácia (EMD)), zástava srdca, kardiogénny šok
a reinfarkt

Menej časté



Poruchy ciev Časté




Menej časté

Mitrálna regurgitácia, pľúcna embólia,
iná systémová embólia/cerebrálna embólia a ventrikulárny defekt septa Gastrointestinálne krvácanie (hemateméza, meléna), gingiválne alebo urogenitálne krvácanie

Hemoperikardiálne, retroperitoneálne krvácanie, cerebrálne krvácanie, epistaxa, hemoptýza, očná hemorágia a ekchymóza

Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Veľmi časté Krvácanie v mieste podania (napr. hematóm) a lokálne reakcie v mieste vpichu, napríklad pocit pálenia
Neznáme Tuková embólia, ktorá môže viesť
k zodpovedajúcim následkom v postihnutých orgánoch4

1. Dostupné údaje o retepláze naznačujú, že pôvod týchto hypersenzitívnych reakcií nie je sprostredkovaný protilátkami.
2. Ischemické alebo hemoragické cerebrovaskulárne udalosti môžu byť prispievajúcim alebo základným ochorením.
3. Podobne, ako pri iných trombolytických látkach, boli hlásené tieto kardiovaskulárne udalosti ako následok infarktu myokardu a/alebo trombolytického podania. Tieto udalosti môžu byť život ohrozujúce a môžu viesť k smrti.
4. Táto udalosť bola hlásená pre terapeutickú triedu trombolytických látok.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania je možné očakávať zníženie hladiny fibrinogénu a ďalších koagulačných faktorov (napr. koagulačného faktora V) v krvi s následným zvýšeným rizikom krvácania.

Ďalšie informácie sú uvedené v časti 4.4 , odsek: krvácanie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotikum, ATC kód: B01AD07

Mechanizmus účinku
Retepláza je rekombinantný aktivátor plazminogénu, ktorý katalyzuje premenu endogénneho plazminogénu na plazmín. Uvedený proces plazminogenolýzy vzniká predovšetkým v prítomnosti fibrínu. Plazmín má schopnosť rozkladať fibrín, ktorý je hlavnou zložkou matrixu trombu, čo dáva lieku trombolytický účinok.

Podanie reteplázy (10 + 10 U) vedie k zníženiu plazmatických hladín fibrinogénu závislého na dávke približne o 60 – 80 %. Hladina fibrinogénu sa normalizuje v priebehu 2 dní. Podobne ako pri iných aktivátoroch plazminogénu potom dochádza k tzv. „rebound fenoménu“, keď hladina fibrinogénu dosiahne svoje maximum o 9 dní a pretrváva zvýšená až 18 dní.

Zníženie plazmatických hladín fibrinogénu a a2-antiplazmínu sa normalizuje v priebehu 1 – 3 dní. Plazmatické hladiny koagulačného faktora V, VIII, a2-makroglobulínu a inhibítora C1-esterázy sú iba mierne znížené a normalizujú sa v priebehu 1 – 2 dní. Aktivita inhibítora aktivátora
plazminogénu 1 (PAI - 1) môže klesnúť až na nulu, avšak v priebehu dvoch hodín sa rýchlo vracia k norme, pričom taktiež vykazuje tzv. „rebound fenomén“. Hladiny fragmentu 1 aktivátora protrombínu a komplexu trombín-antitrombín III počas trombolýzy stúpajú, čo poukazuje na tvorbu trombínu; klinický význam tohto javu nie je známy.

Klinická účinnosťa bezpečnosť

Veľká štúdia porovnávajúca mortalitu (INJECT) u približne 6 000 pacientov ukázala, že liečba reteplázou viedla k významnému zníženiu výskytu srdcového zlyhania (sekundárne kritérium účinnosti) a bola prinajmenšom rovnako účinná ako liečba streptokinázou z hľadiska zníženia mortality (primárne kritérium účinnosti). V dvoch klinických štúdiách zameraných na priechodnosť ciev (RAPID I a II) bola liečba reteplázou spojená s vyšším stupňom včasnej priechodnosti (primárne kritérium účinnosti) a s nižším výskytom srdcového zlyhania (sekundárne kritérium účinnosti) ako liečba alteplázou (v 3-hodinovom a akcelerovanom dávkovacom režime). Klinické skúšanie, do ktorého sa zaradilo 15 000 pacientov, a ktoré porovnávalo účinok reteplázy so zrýchleným dávkovacím režimom alteplázy (GUSTO III) (2:1 randomizácia retepláza : altepláza), neukázalo štatistické rozdiely v primárnom cieli 30-dňovej mortality (retepláza:7,47 %, altepláza:7,23 %,
p = 0,61) alebo v kombinovanom cieli 30-dňovej mortality a nefatálnej mozgovej mŕtvice s trvalými následkami (retepláza:7,89 %, altepláza:7,88 %, p = 0,99). Celkový výskyt mozgovej mŕtvice v reteplázovej skupine bol 1,64 % a v alteplázovej skupine bol 1,79 %. V reteplázovej skupine bola mŕtvica fatálna v 49,4 % a s trvalými následkami (invalidita) bola v 27,1 %. V alteplázovej skupine bola fatálna v 33,0 % a v 39,8 % s trvalými následkami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Eliminácia
Po podaní intravenóznej bolusovej injekcie v dávke 10 + 10 U pacientom s akútnym infarktom
myokardu sa antigén reteplázy rozptýli v plazme s dominantným polčasom (t1/2a) 18±5 min a vylúči sa s terminálnym polčasom (t1/2ß) 5,5 hod±12,5 min pri hodnote klírensu 121±25 ml/min. Aktivita reteplázy v plazme klesá rýchlosťou 283±101 ml/min, čo dáva hodnoty dominantného polčasu'
(t1/2a) 14,6±6,7 min a terminálneho polčasu t1/2ß 1,6 hod±39 min. Imunologicky sa v moči zistili iba zanedbateľné množstvá reteplázy. Presné údaje o hlavných cestách vylučovania reteplázy u ľudí nie sú
dostupné a taktiež nie sú známe dôsledky zlyhania funkcie pečene alebo obličiek. Pokusy na potkanoch naznačujú, že pečeň a obličky sú hlavnými orgánmi aktívneho vychytávania a rozkladu v lyzozómoch.
Ďalšie in vitro štúdie so vzorkami ľudskej plazmy naznačujú, že tvorba komplexov
s inaktivátorom C1, a2-antiplazmínom a a2-antitrypsínom prispieva k inaktivácii reteplázy v plazme. Relatívny podiel jednotlivých inhibítorov na inaktivácii reteplázy klesá v nasledovnom poradí: C1 - inaktivátor > a2-antiplazmín > a2-antitrypsín.

V porovnaní so zdravými ľuďmi je polčas reteplázy u pacientov s akútnym infarktom myokardu (AMI) predĺžený. Nedá sa vylúčiť ešte ďalšie predĺženie polčasu aktivity u pacientov s akútnym infarktom myokardu a ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obličiek, avšak pre túto skupinu pacientov nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o farmakokinetike reteplázy. Výsledky pokusov na zvieratách naznačujú, že v prípade ťažkej poruchy funkcie obličiek, ktorá je spojená s výrazným zvýšením hladiny sérového kreatinínu a urey, sa môže očakávať predĺženie polčasu reteplázy. Mierne zhoršenie funkcie obličiek nemalo významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti reteplázy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity sa vykonali u potkanov, králikov a opíc. Štúdie subakútnej toxicity sa vykonali u potkanov, psov a opíc. Hlavným akútnym príznakom po jednorazovom podaní vysokých dávok reteplázy potkanom a králikom bola mierna apatia, ktorá sa objavila krátko po podaní lieku. Sedatívny účinok u opíc cynomolgus kolísal od miernej apatie až k bezvedomiu, ktoré vyvolalo reverzibilný od dávky závislý pokles tlaku krvi. V mieste injekcie sa pozorovalo výraznejšie lokálne krvácanie.

V štúdiách zameraných na subakútnu toxicitu sa nezistili žiadne neočakávané nežiaduce účinky. U psov došlo po opakovanom podávaní ľudského peptidu reteplázy k imunoalergickým reakciám. Eventuálne genotoxické účinky reteplázy sa vylúčili kompletnou škálou testov uskutočnených na rozličných genetických koncových bodoch in vivo a in vitro.

Štúdie zamerané na reprodukčnú toxicitu sa vykonali u potkanov (štúdia týkajúca sa plodnosti a embryotoxicity vrátane fázy vrhu) a u králikov (štúdie o embryotoxicite, zisťoval sa len rozsah dávok). U druhu potkanov, ktorý nebol vnímavý voči farmakologickým účinkom reteplázy, sa nepozorovali

žiadne nežiaduce účinky na plodnosť, na embryonálny vývin, ani na potomstvo. U králikov sa pozorovalo vaginálne krvácanie a aborty, čo pravdepodobne súvisí s predĺženou hemostázou, avšak nepozorovali sa žiadne abnormality plodu. U reteplázy nebola vykonaná štúdia o prenatálnej ani postnatálnej toxicite.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
Kyselina tranexámová Hydrogenfosforečnan draselný Kyselina fosforečná
Sacharóza
Polysorbát 80

Rozpúšťadlo: Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s heparínom a/alebo kyselinou acetylsalicylovou. Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Heparín a Rapilysin sú inkompatibilné, keď sa miešajú v roztoku. Môžu byť aj iné inkompatibility. Do roztoku na injekciu sa nemajú pridávať žiadne iné lieky.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti nerekonštituovaného lieku:
3 roky.

Rekonštituovaný liek:
Chemická a fyzikálna stabilita po rozpustení prášku vo vode na injekciu sa preukázala po dobu
8 hodín medzi 2°a 30°C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania pripraveného roztoku a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky uchovávania po rekonštitúcii lieku, pozri v časti 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každé balenie obsahuje:

2 bezfarebné sklenené injekčné liekovky (typ I) s gumovým (butylovým) uzáverom a hliníkovým
vyklápacím viečkom, obsahujúce 0,56 mg prášku.
2 naplnené sklenené injekčné striekačky (borosilykátové, typ I) na jednorazové použitie s brómbutylovým kaučukovým uzáverom, obsahujúce 10 ml rozpúšťadla.
2 bodce na rekonštitúciu
2 injekčné ihly 19 G1

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Bola hlásená inkompatibilita niektorých sklenených naplnených injekčných striekačiek (vrátane Rapilysinu) s určitými konektormi injekčných ihiel. Preto sa má pred použitím vyskúšať kompatibilita sklenenej injekčnej striekačky a intravenózneho vstupu. V prípade inkompatibility sa môže použiť adaptér a po podaní sa má ihneď vybrať spolu so sklenenou injekčnou striekačkou.

Počas celého postupu dodržiavajte zásady aseptickej prípravy.

1. Z injekčnej liekovky Rapilysinu 10 U odstráňte ochranný kryt a pomocou liehu očistite gumový uzáver injekčnej liekovky.

2. Otvorte obal obsahujúci hrot pomôcky na rekonštitúciu a odstráňte z neho oba ochranné kryty.

3. Prepichnite ním gumový uzáver na injekčnej liekovke Rapilysinu 10 U.

4. Vyberte z balenia 10 ml injekčnú striekačku. Z hrotu injekčnej striekačky odstráňte uzáver.
Napojte injekčnú striekačku na hrot pomôcky na rekonštitúciu a preneste 10 ml rozpúšťadla do injekčnej liekovky s liekom Rapilysin 10 U.

5. Jemne vírte injekčnou liekovkou, ktorá je stále napojená na injekčnú striekačku a hrot pomôcky na rekonštitúciu, aby sa rozpustil prášok lieku Rapilysin 10 U. NETRASTE.

6. Nariedený roztok musí byť číry a bezfarebný. Roztok, ktorý nie je číry a bezfarebný, je potrebné znehodnotiť.

7. Odsajte 10 ml roztoku lieku Rapilysin 10 U naspäť do injekčnej striekačky. Malé množstvo roztoku môže v injekčnej liekovke zostať v dôsledku nadmerného naplnenia.

8. Odpojte injekčnú striekačku z  pomôcky na rekonštitúciu. Teraz je dávka pripravená na intravenózne použitie.

9. Nariedený roztok sa musí použiť ihneď. Po nariedení sa má roztok vizuálne skontrolovať. Podať
sa smie iba číry, bezfarebný roztok. Ak roztok nie je číry a bezfarebný, má sa znehodnotiť.

10. Infúznou súpravou, ktorá je vyhradená pre Rapilysin, sa nemajú podávať iné lieky v rovnakom čase alebo po injekcii Rapilysinu. Platí to pre všetky lieky, vrátane heparínu a kyseliny acetylsalicylovej, ktoré sú podávané pred a po aplikácii reteplázy na zníženie rizika tvorby novej krvnej zrazeniny.

11. Ak sa má u pacientov použiť tá istá infúzna súprava (vrátane Y- kanyly), musí sa pred i po injekcii Rapilysinu prepláchnuť 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).

Akýkoľvek nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Iceland



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/96/018/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. augusta 1996
Dátum posledného predĺženia: 29. augusta 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre liekyhttp://www.ema.europa.eu.