RAMOMARK 5 MG/5 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 100x5 mg/5 mg (blis.PA/Al/PVC/Al)

alebo s poruchou funkcie obličiek (GFR) <60 ml/min/1,73 m²) (pozri časť 4.3 a 4.6).

Osobitné skupiny pacientov

Gravidita
Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi. Pokiaľ sa nepovažuje pokračovanie liečby ACE inhibítorom za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, pre ktorú bol preukázaný bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Pokiaľ sa gravidita potvrdí, liečba ACE inhibítormi sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie

̶ Pacienti s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom.

U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom existuje riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia funkcie obličiek v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo súbežne podané diuretikum podáva prvýkrát, alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.

U nižšie uvedených pacientov je nutné predpokladať významnú aktiváciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému a je potrebný lekársky dohľad, vrátane sledovania krvného tlaku:
̶ pacienti so závažnou hypertenziou,
̶ pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca,
̶ pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne),
̶ pacienti s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou, pričom druhá oblička je funkčná,
̶ pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom,
̶ pacienti podrobujúci sa veľkej operácii alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi hypotenziu.

Vo všeobecnosti sa pred začatím liečby odporúča upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhaním sa však úprava musí dôkladne zvážiť s ohľadom na riziko objemového preplnenia).

̶ Prechodné alebo trvalé zlyhanie srdca po infarkte myokardu.

̶ Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie.
Úvodná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.

Starší pacienti
Pozri časť 4.2.

Operácia
Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako napríklad ramiprilom, ukončila v prípadoch, kedy je to možné, jeden deň pred operáciou.

Sledovanie renálnej funkcie
Pred začatím liečby a počas liečby sa má sledovať renálna funkcia a v prípade potreby sa má upraviť dávkovanie, najmä v počiatočných týždňoch liečby. Dôkladné sledovanie je potrebné najmä u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia funkcie obličiek je najmä u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky.

Angioedém
U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).
V prípade výskytu angioedému sa musí liečba ramiprilom ukončiť.
Ihneď sa musí začať núdzová liečba. Pacient musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí príznakov.
U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). Prejavil sa abdominálnou bolesťou (s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie
Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou sa má zvážiť dočasné pozastavenie liečby ramiprilom.

Hyperkaliémia
U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bola pozorovaná hyperkaliémia. K pacientom s rizikom výskytu hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, starší pacienti (> 70 rokov), pacienti s nekontrolovaným diabetom mellitus alebo pacienti užívajúci draselné soli, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme alebo také stavy, ako napríklad dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak sa považuje súbežné užívanie vyššie uvedených liečiv za potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka (pozri časť 4.5).

Neutropénia/agranulocytóza
Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/agranulocytóza, ako aj trombocytopénia a anémia a taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť možnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča v začiatočnej fáze liečby a u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, ktorí majú súčasne kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermiu) a u pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).

Etnické rozdiely
ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej rasy.
Podobne ako iné ACE inhibítory, ramipril môže byť menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.

Kašeľ
Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Charakteristicky je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Pri diferenciálnej diagnóze kašľa sa má vziať do úvahy kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom.

Súvisiace s amlodipínom:

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu sa pri hypertenznej kríze nestanovili.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti so zlyhaním srdca
Pacienti so zlyhaním srdca sa majú liečiť s opatrnosťou. V dlhodobých, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov so závažným zlyhaním srdca (NYHA trieda III a IV) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom, ako v skupine dostávajúcej placebo (pozri časť 5.1). Blokátory kalciových kanálov, vrátane amlodipínu, sa majú u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca používať s opatrnosťou, keďže v budúcnosti môžu zvýšiť riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene je polčas amlodipínu predĺžený a hodnoty AUC sú zvýšené. Odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Preto sa má liečba amlodipínom u týchto pacientov predpisovať na spodnej hranici dávkovacieho režimu a opatrnosť je potrebná pri začatí liečby aj pri zvyšovaní dávky.
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je potrebné starostlivé monitorovanie a pomalá titrácia dávky.

Starší pacienti
U starších pacientov sa má dávka zvyšovať s opatrnosťou (pozri časť 4.2 a 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súvisiace s ramiprilom

Kontraindikované kombinácie

Lieky obsahujúce aliskirén: kombinácia Ramomarku s liekmi, ktoré obsahujú aliskirén je kontraindikovaná u pacientov s diabetom mellitus alebo stredne ťažkou až závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) a neodporúča sa ani u iných pacientov.

Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitnou lipoproteínovou aferézou s dextránsulfátom pre zvýšené riziko závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Pri takejto liečbe sa vyžaduje, aby sa zvážilo použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Opatrenia pri používaní

Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov angiotenzínu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporínu): môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, preto sa vyžaduje starostlivé sledovanie hladiny sérového draslíka.

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie liečivá, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofén, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulosín, terazosín): Predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 o diuretikách).

Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie liečivá (napr. izoproterenol, dobutamín, dopamín, epinefrín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok ramiprilu: odporúča sa sledovať krvný tlak.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie liečivá, ktoré môžu ovplyvniť počet krviniek: zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Soli lítia: vylučovanie lítia sa môže ACE inhibítormi znížiť a preto sa môže zvýšiť toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Odporúča sa sledovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidné protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová: predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku ramiprilu. Okrem toho môže súbežná liečba ACE inhibítormi a NSAID viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

Súvisiace s amlodipínom

Účinky iných liekov na amlodipín

Inhibítory CYP3A4: pri súbežnom užívaní amlodipínu so silným alebo stredne silným inhibítorom CYP3A4 (inhibítormi proteázy, azolovými antimykotikami, makrolidmi ako sú erytromycín alebo klaritromycín, verapamilom alebo diltiazemom) môže dôjsť k významnému nárastu expozície amlodipínu. Klinický význam môže byť výraznejší u starších pacientov. Je potrebné klinické sledovanie a úprava dávky.

Induktory CYP3A4: nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežné podávanie induktorov CYP3A4 (napr. rifampicínu, Ľubovníka bodkovaného) môže viesť k zníženej plazmatickej koncentrácii amlodipínu. Pri podávaní amlodipínu v kombinácii s induktormi CYP3A4 sa vyžaduje opatrnosť.

Podanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča pre možné zvýšenie biologickej dostupnosti u niektorých pacientov, čo môže vyústiť do zvýšeného účinku na zníženie tlaku krvi.

Dantrolén (infúzia): u zvierat sa po podaní verapamilu s intravenózne podaným dantrolénom v súvislosti s hyperkaliémiou pozorovali smrteľná ventrikulárna fibrilácia a kardiovaskulárne zlyhanie. Pre riziko hyperkaliémie sa odporúča vyhnúť sa súbežnému podaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín, u pacientov náchylných k malígnej hypertermii a liečených na malígnu hypertermiu.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Amlodipín s účinkom na zníženie krvného tlaku môže zosilniť antihypertenzný účinok iných liekov, ktoré znižujú krvný tlak.

V štúdiách klinických interakcií amlodipín neovplyvnil farmakokinetické vlastnosti atorvastatínu, digoxínu, warfarínu ani cyklosporínu.

Simvastatín: súbežné podanie viacnásobných dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyústilo do nárastu expozície simvastatínu o 77%, v porovnaní so samotne podaným simvastatínom. U pacientov užívajúcich amlodipín obmedzte dávku simvastatínu na 20 mg.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek v tomto kombinovanom lieku na graviditu a laktáciu:
Užívanie Ramomarku sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity a je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity.
Užívanie Ramomarku sa neodporúča počas dojčenia. Pri rozhodovaní, či pokračovať/ukončiť laktáciu alebo pokračovať/ukončiť liečbu Ramomarkom je potrebné vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby amlodipínom pre matku.

Gravidita

Súvisiace s ramiprilom

Užívanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, hoci malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, liečba pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečbe ACE inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3). Ak sa vyskytne expozícia ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, musia byť dôkladne sledované pre možnú hypotenziu, oligúriu a hyperkaliémiu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s amlodipínom

Bezpečnosť amlodipínu sa počas gravidity nestanovila.
V štúdiách na zvieratách sa pri vysokých dávkach pozorovala vysoká toxicita (pozri časť 5.3).
Použitie počas gravidity sa odporúča len v prípade, ak neexistuje bezpečnejšia možnosť a ak samotné ochorenie predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.

Laktácia

Súvisiace s ramiprilom

Pretože nie sú k dispozícii dostatočné informácie o užívaní ramiprilu počas dojčenia (pozri časť 5.2), užívanie ramiprilu sa neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, a to najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Súvisiace s amlodipínom

Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka. Pri rozhodovaní, či pokračovať/ukončiť laktáciu alebo pokračovať/ukončiť liečbu Ramomarkom sa má vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby amlodipínom pre matku.

Fertilita

U niektorých pacientov, ktorí sa liečili blokátormi kalciových kanálov, boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny v hlave spermie. Klinické údaje týkajúce sa potenciálneho účinku amlodipínu na fertilitu sú nedostatočné. V jednej štúdii na potkanoch sa preukázali nežiaduce účinky na samčiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ramomark môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektoré nežiaduce účinky (napr. príznaky zníženého krvného tlaku, ako napríklad závraty) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti zvlášť dôležité (napr. pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov).
Môže sa to stať najmä na začiatku liečby alebo pri zmene z iných liekov. Zvýšená pozornosť je potrebná najmä na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil ramiprilu zahŕňa pretrvávajúci suchý kašeľ a reakcie v dôsledku hypotenzie. Závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú náhlu cievnu mozgovú príhodu, infarkt myokardu, angioedém, hyperkaliémiu, poruchu funkcie obličiek alebo pečene, závažné kožné reakcie a neutropéniu/agranulocytózu.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas liečby amlodipínom sú somnolencia, závrat, bolesť hlavy, palpitácie, začervenanie, bolesť brucha, nauzea, opuch členkov, edém a únava.

Frekvencia nežiaducich reakcií sa stanovila použitím nasledovnej konvencie:
veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Nasledujúce nežiaduce účinky sa hlásili počas liečby samotným ramiprilom a amlodipínom:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Ramipril	Amlodipín
Poruchy krvi a lymfatického systému	Menej časté	Eozinofília
	Zriedkavé	Znížený počet bielych krviniek (vrátane neutropénie alebo agranulocytózy), znížený počet červených krviniek, znížená hladina hemoglobínu, znížený počet krvných doštičiek
	Veľmi zriedkavé		Leukopénia, Trombocytopénia
	Neznáme	Zlyhanie kostnej drene, pancytopénia, hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé		Alergické reakcie
	Neznáme	Anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie, zvýšené hodnoty antinukleárnych protilátok
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Zvýšená hladina draslíka v krvi
	Menej časté	Anorexia, znížená chuť do jedla
	Veľmi zriedkavé		Hyperglykémia
	Neznáme	Znížená hladina sodíka v krvi
Psychické poruchy	Menej časté	Zhoršená nálada, úzkosť, nervozita, nepokoj, poruchy spánku vrátane somnolencie	Insomnia, zmeny nálady (vrátane úzkosti), depresia
	Zriedkavé	Stav zmätenosti	Zmätenosť
	Neznáme	Poruchy pozornosti
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy, závrat	Somnolencia, závraty, bolesti hlavy (hlavne na začiatku liečby)
	Menej časté	Vertigo, parestézia, ageúzia, dysgeúzia	Tremor, dysgeúzia, synkopa, hypoestézia, parestézia
	Zriedkavé	Tras, porucha rovnováhy
	Veľmi zriedkavé		Hypertónia, periférna neuropatia
	Neznáme	Mozgová ischémia, vrátane mozgovej príhody a prechodného ischemického záchvatu, poruchy psychomotorických schopností, pocit pálenia, parosmia
Poruchy oka	Menej časté	Poruchy videnia, vrátane rozmazaného videnia	Poruchy zraku (vrátane diplopie)
	Zriedkavé	Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyritnu	Menej časté		Tinnitus
	Zriedkavé	Poruchy sluchu, tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté		Palpitácie
	Menej časté	Ischémia myokardu, vrátane angíny pektoris alebo infarktu myokardu, tachykardia, arytmia, palpitácie, periférny edém
	Veľmi zriedkavé		Infarkt myokardu, arytmia (vrátane bradykardie, komorovej tachykardie a fibrilácie predsiení)
Poruchy ciev	Časté	Hypotenzia, znížený ortostatický krvný tlak, synkopa	Začervenanie
	Menej časté	Začervenanie	Hypotenzia
	Zriedkavé	Stenóza ciev, hypoperfúzia, vaskulitída
	Veľmi zriedkavé		Vaskulitída
	Neznáme	Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Neproduktívny dráždivý kašeľ, bronchitída, sinusitída, dyspnoe
	Menej časté	Bronchospazmus, vrátane zhoršenia astmy, prekrvenie sliznice nosa	Dyspnoe, rinitída
	Veľmi zriedkavé		Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Zápal gastrointestinálneho traktu, poruchy trávenia, abdominálny dyskomfort, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie	Bolesť brucha, nauzea
	Menej časté	Pankreatitída (pri ACE inhibítoroch boli veľmi výnimočne hlásené prípady s fatálnym koncom), zvýšené hodnoty pankreatických enzýmov, angioedém tenkého čreva, bolesť v hornej časti brucha, vrátane gastritídy, zápcha, sucho v ústach	Vracanie, dyspepsia, porucha činnosti čriev (vrátane hnačky a zápchy), sucho v ústach
	Zriedkavé	Glositída
	Veľmi zriedkavé		Pankreatitída, gastritída, hyperplázia ďasien
	Neznáme	Aftózna stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a/alebo konjugovaného bilirubínu
	Zriedkavé	Cholestatická žltačka, hepatocelulárne poškodenie
	Veľmi zriedkavé		Hepatitída, žltačka, zvýšenie pečeňových enzýmov*
	Neznáme	Akútne zlyhanie pečene, cholestatická alebo cytolytická hepatitída (veľmi výnimočne s fatálnym koncom)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka, najmä makulopapulárna
	Menej časté	Angioedém; veľmi výnimočne môže byť obštrukcia dýchacích ciest následkom angioedému fatálna; pruritus, hyperhidróza	Alopécia, purpura, zmeny sfarbenia pokožky, zvýšené potenie, svrbenie, vyrážka, exantém
	Zriedkavé	Exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza
	Veľmi zriedkavé	Fotosenzitívne reakcie	Angioedém, multiformný erytém, žihľavka, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, fotosenzitivita
	Neznáme	Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, pemfigus, zhoršenie psoriázy, psoriaziformná dermatitída, pemfigoidný alebo lichenoidný exantém alebo enantém, alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Svalové spazmy, myalgia	Opuch členkov
	Menej časté	Artralgia	Artralgia, myalgia, svalové kŕče, bolesti chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté	Zhoršenie funkcie obličiek, vrátane akútneho zlyhania obličiek, zvýšené vylučovanie moču, zhoršenie preexistujúcej proteinúrie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi	Ťažkosti pri močení, nočné močenie, zvýšená frekvencia močenia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menej časté	Prechodná erektilná impotencia, znížené libido	Impotencia, gynekomastia
	Neznáme	Gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Bolesť na hrudi, únava	Edém, únava
	Menej časté	Pyrexia	Bolesť na hrudi, asténia, bolesť, celkový pocit choroby
	Zriedkavé	Asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Menej časté		Zvýšenie telesnej hmotnosti, zníženie telesnej hmotnosti

* najčastejšie s cholestázou

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Súvisiace s ramiprilom

Symptómy spojené s predávkovaním ACE inhibítormi môžu zahŕňať rozsiahlu periférnu vazodilatáciu (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardiu, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek. Pacient sa má pozorne monitorovať a liečba má byť symptomatická a podporná. Medzi navrhované opatrenia patrí primárna detoxikácia (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania agonistov alfa-1 adrenergných receptorov a podanie angiotenzínu II (angiotenzínamidu). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa z celkového obehu odstraňuje hemodialýzou veľmi zle.

Súvisiace s amlodipínom

Skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí sú obmedzené.

Symptómy
Dostupné informácie naznačujú, že veľké predávkovanie môže viesť k excesívnej periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne predĺžená systémová hypotenzia vedúca až k šoku s následkom úmrtia.

Liečba
Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním amlodipínom vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú starostlivosť vrátane častého monitoringu funkcie srdca a pľúc, zvýšenú polohu končatín, sledovanie objemu tekutín v cirkulácii a diurézu.
Vazokonstrikčné látky môžu pomôcť udržať cievny tonus a tlak krvi, ak ich podanie nie je kontraindikované. Kalciumglukonát aplikovaný intravenózne môže pomôcť zrušiť blokádu kalciových kanálov.
V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. Ukázalo sa, že požitie aktívneho uhlia zdravými dobrovoľníkmi do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo absorpciu amlodipínu.
Keďže sa amlodipín extenzívne viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a blokátory kalciového kanála,
ATC kód: C09BB07

Ramipril

Mechanizmus účinku
Ramiprilát, účinný metabolit neaktívnej formy tzv. „prodrug“ ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje premenu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku angiotenzín II a tiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu spôsobuje vazodilatáciu.
Keďže angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje zníženie sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u hypertenzných pacientov čiernej pleti (afro‑karibskej populácie) (zvyčajne ide o populáciu s nízkorenínovou hypertenziou) ako u pacientov inej farby pleti.

Farmakodynamické účinky
Antihypertenzné vlastnosti
Užívanie ramiprilu spôsobuje výraznú redukciu periférnej artériovej rezistencie. Vo všeobecnosti sa veľké zmeny v prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie zvyčajne nenastávajú. Podanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k zníženiu krvného tlaku v ležiacej polohe a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie.
U väčšiny pacientov sa antihypertenzný účinok jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom užití. Najvyšší účinok jednorazovej dávky sa zvyčajne dosiahne 3 až 6 hodín po perorálnom užití. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky zvyčajne trvá 24 hodín.
Maximálny antihypertenzný účinok kontinuálnej liečby ramiprilom sa vo všeobecnosti prejaví po 3 až 4 týždňoch. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok zostal zachovaný aj počas dlhodobej liečby trvajúcej 2 roky.
Náhle ukončenie liečby ramiprilom nemá za následok rýchle a nadmerné zvýšenie krvného tlaku.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Kardiovaskulárna prevencia
Uskutočnila sa preventívna placebom kontrolovaná štúdia (HOPE štúdia), kde sa pridával ramipril k štandardnej liečbe u viac ako 9 200 pacientov. Do štúdie boli zaradení pacienti so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia, buď po aterotrombotickom kardiovaskulárnom ochorení (koronárne ochorenie srdca, mozgová príhoda alebo periférne vaskulárne ochorenie v anamnéze) alebo s diabetom mellitus a aspoň ešte jedným prídavným rizikovým faktorom (preukázaná mikroalbuminúria, hypertenzia, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízka hladina vysokodenzitného lipoproteínového cholesterolu alebo fajčenie cigariet).
Štúdia preukázala, že ramipril štatisticky významne znižuje výskyt infarktu myokardu, smrti z kardiovaskulárnej príčiny a mozgovej príhody, samotných a kombinovaných (primárne kombinované udalosti).

Tabuľka 1. Štúdia HOPE: hlavné výsledky
	Ramipril %	Placebo %	Relatívne riziko (95% interval spoľahlivosti)	p-hodnota
Všetci pacienti	n=4 645	N=4 652
Primárne kombinované udalosti	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	<0,001
Infarkt myokardu	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	<0,001
Smrť z kardiovaskulárnej príčiny	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	<0,001
Mozgová príhoda	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	<0,001
Sekundárne koncové ukazovatele
Smrť z akejkoľvek príčiny	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)'	0,005
Potreba revaskularizácie	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Hospitalizácia kvôli nestabilnej angíne	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	NS
Hospitalizácia kvôli zlyhaniu srdca	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Komplikácie súvisiace s diabetom	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

Štúdia MICRO-HOPE, preddefinovaná podštúdia štúdie HOPE, skúmala účinok pridania 10 mg ramiprilu k súčasnému liečebnému režimu v porovnaní s placebom u 3 577 pacientov vo veku ≥ 55 rokov (bez limitácie hornej hranice veku) s prevahou pacientov s diabetom 2. typu (a aspoň jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom), s normálnym tlakom alebo s vysokým tlakom.
Primárna analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientov v štúdii užívajúcich ramipril a u 149 (8,4 %) pacientov užívajúcich placebo sa rozvinula zjavná nefropatia, čo zodpovedalo RRR 24 %; 95 % IS [3-40], p = 0,027.

Pediatrická populácia
V randomizovanej, dvojito zaslepenej, klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 244 pediatrických pacientov s hypertenziou (73% s primárnou hypertenziou) vo veku 6-16 rokov, pacienti dostávali buď nízku, strednú alebo vysokú dávku ramiprilu na dosiahnutie plazmatických koncentrácií ramiprilátu zodpovedajúcemu rozsahu dávok u dospelých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg v závislosti na telesnej hmotnosti. Na konci 4. týždňa bol ramipril vo výsledku pri znižovaní systolického tlaku krvi neúčinný, avšak v najvyššej dávke znižoval diastolický krvný tlak. Ako stredná, tak aj vysoká dávka ramiprilu preukázali významné zníženie systolického aj diastolického tlaku krvi u detí s potvrdenou hypertenziou.
Tento účinok sa nepozoroval pri 4-týždennej, dávku zvyšujúcej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii vysadenia u 218 pediatrických pacientov vo veku 6-16 let (75% s primárnou hypertenziou), kde sa na diastolickom ako aj na systolickom tlaku krvi demonštrovalo mierne zvýšenie, avšak žiadny štatisticky významný návrat k pôvodným hodnotám, vo všetkých troch skúšaných dávkach [nízka dávka (0,625 mg-2,5 mg), stredná dávka (2,5 mg-10 mg) alebo vysoká dávka (5 mg-20 mg) ramiprilu] v závislosti na telesnej hmotnosti. Ramipril nemal v sledovanej pediatrickej populácii lineárnu odozvu na podanú dávku.

Amlodipín

Mechanizmus účinku
Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov dihydropyridínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciového iónu) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkého svalstva srdca a ciev.
Mechanizmus jeho antihypertenzného účinku je výsledkom priameho relaxačného účinku na hladké svalstvo ciev, čo vedie k zníženiu periférnej cievnej rezistencie.
Presný mechanizmus, ktorým zmierňuje anginu pectoris nie je úplne objasnený; môžu byť zapojené dva nasledujúce mechanizmy:

1) Amlodipín dilatuje periférne arterioly a tým znižuje celkový periférny odpor (afterload), proti ktorému pracuje srdce. Keďže srdcový rytmus ostáva stabilný, toto odľahčenie srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a jeho nároky na kyslík sa tiež znížia.
2) Mechanizmus účinku amlodipínu tiež pravdepodobne zahŕňa dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemiou poškodených oblastiach. Táto dilatácia u pacientov s vazospazmom koronárnej artérie zlepšuje zásobovanie myokardu kyslíkom (Prinzmetalova alebo variantná angína). U pacientov s hypertenziou dávkovanie jedenkrát denne poskytuje klinicky významné zníženie krvného tlaku ako v sede tak aj v stoji počas 24 hodín. Vzhľadom na pozvoľný nástup účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.
Amlodipín sa nespája so žiadnym nežiaducim účinkom na metabolizmus alebo zmenou lipidov v plazme a preto je vhodný pre pacientov s astmou, diabetom a dnou.

Pacienti so srdcovým zlyhaním
Dlhodobá placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE 2), dizajnovaná na vyhodnotenie pacientov so srdcovým zlyhaním triedy III a IV podľa NYHA bez klinických príznakov alebo objektívnych nálezov naznačujúcich alebo dokazujúcich ischemickú chorobu srdca, užívajúcich ACE inhibítory, srdcové glykozidy a diuretiká ukázala, že amlodipín neviedol k zvýšeniu celkovej kardiovaskulárnej mortality.
U tej istej populácie bola liečba amlodipínom spojená so zvýšeným výskytom edému pľúc.

Liečba zameraná na prevenciu infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná dvojito-zaslepená morbiditno-mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané
na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu
(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) bola
vykonaná na porovnanie terapií novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciového
kanála) alebo lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako liekov prvej voľby s liečbou
tiazidovým diuretikom, chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.
Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších,
ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor
koronárnej choroby srdca (Coronary Heart Disease, CHD) vrátane prekonaného infarktu myokardu
alebo mozgovej príhody (> 6 mesiacov pred zaradením do štúdie) alebo dokumentované iné
aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL
cholesterol < 35 mg/dl = 0,91 mmol/l (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú pomocou
elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).
Primárny koncový bod bol kombináciou fatálne končiacej CHD alebo nefatálneho infarktu myokardu.
V primárnom koncovom bode nebol signifikantný rozdiel medzi liečbou amlodipínom a liečbou
chlórtalidónom: RR 0,98 95 % IS [0,90 – 1,07] p = 0,65. Spomedzi sekundárnych koncových bodov
bol výskyt srdcového zlyhania (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho koncového
bodu) signifikantne vyšší v skupine s amlodipínom v porovnaní so skupinou s chlórtalidónom (10,2 %
verzus 7,7 %, RR 1,38, 95% IS [1,25 - 1,52] p < 0,001. Avšak v mortalite z akejkoľvek príčiny nebol
medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom žiadny signifikantný rozdiel. RR 0,96 95 % IS
[0,89 – 1,02] p = 0,20.

Pediatrická populácia (od 6 rokov a starší)
V štúdii zahŕňajúcej 268 detí vo veku 6-17 rokov s predominantnou sekundárnou hypertenziou sa porovnávala dávka 2,5 mg a 5 mg amlodipínu s placebom a bolo preukázané, že obe dávky výrazne znížili systolický krvný tlak v porovnaní s placebom. Rozdiel medzi obidvoma dávkami nebol štatisticky významný.
Dlhodobý účinok amlodipínu na rast, pubertu a celkový vývoj sa nesledoval. Dlhodobá účinnosť amlodipínu na liečbu v detstve na zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality v dospelosti sa tiež nestanovil.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ramomarkom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre schválenú indikáciu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril

Absorpcia
Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu: maximálne plazmatické koncentrácie ramiprilu sa dosahujú v priebehu jednej hodiny. Na základe údajov o množstve ramiprilu vylúčenom močom sa odhaduje, že rozsah absorpcie je minimálne 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou stravy v gastrointestinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahuje 2 ‑ 4 hodiny po užití ramiprilu. Plazmatické koncentrácie ramiprilátu v rovnovážnom stave po užívaní zvyčajných dávok ramiprilu jedenkrát denne sa dosahujú približne na štvrtý deň liečby.

Distribúcia
Väzba ramiprilu na bielkoviny v sére je približne 73 % a v prípade ramiprilátu je to približne 56 %.

Biotransformácia
Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia
Metabolity sa primárne vylučujú obličkami. Pokles plazmatických koncentrácií ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu, má ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu pri veľmi nízkych plazmatických koncentráciách.
Po opakovanom podávaní ramiprilu jedenkrát denne bol účinný polčas koncentrácií ramiprilátu 13-17 hodín po dávkach 5‑10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25 ‑ 2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát. Jednorazová perorálna dávka ramiprilu vytvára nedetekovateľné množstvo ramiprilu a jeho metabolitov v materskom mlieku. Účinok pri viacerých dávkach však nie je známy.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2)
U pacientov s poruchou funkcie obličiek je renálna exkrécia ramiprilátu znížená a renálny klírens ramiprilátu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Toto má za následok zvýšené plazmatické koncentrácie ramiprilátu, ktoré klesajú pomalšie ako u jedincov s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)
U pacientov s poruchou funkcie pečene bol metabolizmus ramiprilu na ramiprilát oneskorený kvôli zníženej aktivite pečeňových esteráz a plazmatické hladiny ramiprilu u týchto pacientov boli zvýšené. Maximálne koncentrácie ramiprilátu u týchto pacientov však nie sú odlišné v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene.

Laktácia
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 10 mg ramiprilu bola hladina v materskom mlieku nemerateľná. Účinok opakovaných dávok však nie je známy.

Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil ramiprilu sa skúmal u 30 pediatrických pacientoch s hypertenziou vo veku od 2 – 16 rokov s hmotnosťou ≥ 10 kg. Po dávkach 0,05 až 0,2 mg/kg sa ramipril rýchlo a extenzívne metabolizoval na ramiprilát. Maximálne plazmatické koncentrácie ramiprilátu sa objavili v priebehu 2 – 3 hodín. Klírens ramiprilátu je vysoko korelovaný s telesnou hmotnosťou (p<0,01), rovnako ako s dávkou (p<0,001). Klírens a distribučný objem sa zvyšuje s rastúcim vekom detí v každej dávkovej skupine. Dávka 0,05 mg/kg u detí dosiahla hladiny porovnateľné s tými u dospelých liečených 5 mg ramiprilu. Dávka 0,2 mg/kg u detí vyústila do hladín vyšších ako maximálna odporúčaná dávka 10 mg denne u dospelých.

Amlodipín

Absorpcia, distribúcia, väzba na plazmatické bielkoviny
Po perorálnom podaní sa amlodipín dobre absorbuje s maximálnymi hladinami v krvi 6 až 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje medzi 64-80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. In vitro štúdie preukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom jedla.

Biotransformácia/eliminácia
Terminálny plazmatický polčas eliminácie je približne 35-50 hodín a zodpovedá dávkovaniu jedenkrát denne.
Amlodipín sa v značnej miere metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity s 10% pôvodnej látky a 60% metabolitov sa vylúči močom.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
O podaní amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene sú len veľmi limitované klinické údaje. Pacienti s poruchou funkcie pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo spôsobuje predĺženie polčasu a zvýšenie AUC približne o 40-60%.

Použitie u starších pacientov
Čas potrebný na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je u starších aj mladších jedincov podobný. Klírens amlodipínu sa znižuje spolu so zvýšením „plochy pod krivkou koncentrácie“ (AUC) a predĺžením eliminačného polčasu u starších pacientov. Podľa očakávaní došlo v študovanej vekovej skupine pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca k zvýšeniu AUC a predĺženiu eliminačného polčasu.

Použitie u detí
Populačná farmakokinetická (PK) štúdia bola vykonaná u 74 detí s hypertenziou vo veku od 12 mesiacov do 17 rokov (kde 34 pacientov bolo vo veku 6 – 12 rokov a 28 pacientov vo veku 13 – 17 rokov), ktorí užívali amlodipín v dávkach 1,25 mg a 20 mg raz alebo dvakrát denne. Typický klírens po perorálnom podaní (Cl/F) bol u detí vo veku 6 až 12 rokov 22,5 l/h u chlapcov a 16,4 l/h u dievčat a u dospievajúcich vo veku 13 až 17 rokov bol 27,4 l/h u chlapcov a 21,3 l/h u dievčat. Medzi jednotlivcami bola pozorovaná veľká variabilita v expozícii. Údaje hlásené u detí mladších ako 6 rokov sú obmedzené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Súvisiace s ramiprilom

Perorálne podávanie ramiprilu nepreukázalo akútnu toxicitu u hlodavcov a psov. Štúdie s chronickým perorálnym podávaním sa uskutočnili na potkanoch, psoch a opiciach. U týchto troch živočíšnych druhov sa zistili zmeny hodnôt elektrolytov v plazme a zmeny krvného obrazu.
V dôsledku farmakodynamickej aktivity ramiprilu sa zaznamenalo výrazné rozšírenie juxtaglomerulárneho aparátu u psov a opíc od denných dávok 250 mg/kg/deň. Potkany tolerovali denné dávky 2 mg/kg/deň, psy 2,5 mg/kg/deň a opice 8 mg/kg/deň bez škodlivých účinkov.
Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch, králikoch a opiciach nepreukázali žiadne teratogénne vlastnosti.
Fertilita potkanov nebola zhoršená ani u samcov, ani u samíc.
Podanie ramiprilu samiciam potkanov vo fetálnom období a počas laktácie spôsobilo nevratné poškodenie obličiek (dilatáciu obličkovej panvičky) u mláďat pri denných dávkach 50 mg/kg telesnej hmotnosti alebo vyšších.
Rozsiahle testovanie mutagenity s použitím niekoľkých testovacích systémov nepreukázalo, že by mal ramipril mutagénne alebo genotoxické vlastnosti.
U veľmi mladých potkanov, ktorým sa podávala jednotlivá dávka ramiprilu sa pozorovalo nevratné poškodenie obličiek.

Súvisiace s amlodipínom

Reprodukčná toxicita
Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený termín pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a pokles v prežívaní mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako sú maximálne odporúčané dávky u ľudí stanovené v mg/kg.

Zhoršenie fertility
Pri dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí stanovenej na 10 mg na základe mg/m²) sa neprejavil žiadny účinok na fertilitu u potkanov užívajúcich amlodipín.
V inej štúdii na potkanoch, v ktorej samice potkanov užívali amlodipíniumbesilát počas 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou pre ľudí stanovenou na mg/kg, sa zistilo zníženie hladiny folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu v plazme, ako aj zníženie hustoty spermy a počtu zrelých spermatidov a Sertoliho buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza
U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v strave počas dvoch rokov, v koncentráciách vypočítaných na dosiahnutie denných dávok 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázala žiadna karcinogenicita. Najvyššia dávka (pre myši podobná a pre potkany dvojnásobne* vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka u ľudí stanovená na 10 mg na základe mg/m²) bola podobná maximálnej tolerovanej dávke u myší, nie však u potkanov.
Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky liečiva na úrovni génov alebo chromozómov.

*Stanovené na hmotnosť pacienta 50 kg.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
mikrokryštalická celulóza
bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý
predželatínovaný kukuričný škrob
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
stearyl fumarát sodný

Obal kapsuly (5 mg/5 mg a 10 mg/5mg, 5 mg/10 mg)
červený oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
želatína

Obal kapsuly (10 mg/10 mg)
žltý oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
želatína

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30ºC.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PA/Aluminium/PVC/Aluminium blistre.
Veľkosť balenia: 28, 30, 32, 56 , 60, 90, 91, 96, 98, 100 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Ramomark 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 58/0204/14-S
Ramomark 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly: 58/0205/14-S
Ramomark 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 58/0206/14-S
Ramomark 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly: 58/0207/14-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU