RAMIMED HCT 2,5/12,5 tbl 98x2,5 mg/12,5 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

Pretože liečba diuretikami môže byť ďalším prispievajúcim faktorom, podávanie týchto liekov sa má vysadiť a renálna fukcia monitorovať počas prvých týždňov liečby ramiprilom.

Zvýšenie močoviny v krvi a sérového kreatinínu, zvyčajne slabé a prechodné bolo pozorované, najmä pri podávaní ramiprilu súčasne s diuretikom, u niektorých hypertenzívnych pacientov s nezjavným pre- existujúcim renálnym vaskulárnym ochorením.

S vyššou pravdepdobnosťou sa vyskytuje u pacientov s pre-existujúcou renálnou poruchou. Možno bude potrebné zníženie dávkovania a/alebo prerušenie podávania diuretika a/alebo ramiprilu.

Pacienti s renálnou trasplantáciou
Keďže neexistuje žiadna skúsenosť s podávaním ramiprilu pacientom s nedávnou renálnou transplantáciou, u tejto skupiny pacientov sa podávanie ramiprilu neodporúča.

Hypersenzitivita/angioedém
Angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana sa zriedkavo pozorovali u pacientov liečených inhibítormi ACE, vrátane ramiprilu. Môžu sa objaviť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má podávanie ramiprilu ihneď prerušiť a začať primeraná liečba a monitorovanie na
zabezpečenie úplného vymiznutia všetkých symptómov pred prepustením pacientov. Dokonca aj v tých
prípadoch, kde je opuchnutý len jazyk, bez problémov s dýchaním, bude možno potrebné predĺžené pozorovanie pacientov, pretože liečba antihistaminikami a kortikosteroidmi môže byť nedostačujúca.

Veľmi zriedkavo boli hlásené úmrtia z dôvodu angioedému v súvislosti s laryngálnym edémom alebo edémom jazyka. Je pravdepodobné, že edém jazyka, hlasiviek alebo hrtana spôsobí obštrukciu dýchacích ciest, hlavne u pacientov s operáciou dýchacích ciest v anamnéze. V takýchto prípadoch sa má ihneď začať pohotovostná liečba. Môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo udržovanie voľných dýchacích ciest. Pacient má byť pod prísnym lekárskym dohľadom až do úplného a trvalého vymiznutia symptómov.

U pacientov s angioedémom, ktorý nesúvisí s liečbou inhibítorom ACE, v anamnéze môže byť zvýšené riziko angioedému počas užívania inhibítora ACE (pozri časť 4.3).

Anafylaktoidné reakcie u hemodialyzovaných pacientov
Anafylaktoidné reakcie boli hlásené u pacientov dialyzovaných vysokopriepustnými membránami (napr. AN69) a liečených súčasne s inhibítorom ACE. U týchto pacientov sa musí použiť iný typ dialyzačnej
membrány alebo antihypertenzívum inej triedy.

Anafylaktoidné reakcie pri LDL aferéze
V zriedkavých prípadoch sa u pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas LDL-aferézy (LDL=
lipoproteín s nízkou hustotou) s dextransulfátom vyskytli život-ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa dá zabrániť dočasným prerušením liečby inhibítorom ACE pred každou aferézou.

Desenzibilizácia
Pacienti užívajúci inhibítory ACE počas desenzibilizačnej liečby (napr. jedom blanokrídlovcov) mali trvalé anafylaktoidné reakcie. U týchto istých pacientov sa zabránilo uvedeným reakciám dočasným
prerušením podávania inhibítorov ACE, avšak tieto reakcie sa objavili znovu po náhodnom podaní tohto
lieku.

Zlyhanie pečene
Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli inhibítory ACE spájané so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou alebo hepatitídou a postupuje do fulminantnej nekrózy a (niekedy) smrti. Mechanizmus tohto
syndrómu nie je známy. U pacientov užívajúcich inhibítory ACE, u ktorých sa objavila žltačka alebo signifikantné zvýšenie pečeňových enzýmov, sa má podávanie ramiprilu vysadiť a začať primeraná následná liečba.

Neutropénia/agranulocytóza
Neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli hlásené u pacientov užívajúcich inhibítory ACE. U pacientov s normálnou renálnou funkciou a bez iných komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Neutropénia a agranulocytóza sú reverzibilné po vysadení inhibítora ACE. Ramipril sa má podávať s mimoriadnou opatrnosťou pacientom s kolágenovou vaskulárnou poruchou,
s imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom alebo kombináciou týchto komplikujúcich faktorov, hlavne v prípade pre-existujúceho poškodenia renálnej funkcie. U niektorých
z týchto pacientov sa objavili závažné infekcie, ktoré v niektorých prípadoch nereagovali na intenzívnu
antibiotickú liečbu. Ak sa ramipril podáva týmto pacientom, odporúča sa pravidelná kontrola počtu bielych krviniek a pacientov treba poučiť, aby hlásili akékoľvek príznaky infekcie.

Rasa
Inhibítory ACE môžu spôsobiť vyšší stupeň angioedému u pacientov s čiernou pleťou ako u ostatných pacientov. Takisto ako u iných inhibítorov ACE môže byť ramipril menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov s čiernou pleťou v porovnaní s ostatnými pacientami, pravdepodobne z dôvodu vyššieho výskytu nízkorenínovej hypertenzie v populácii čiernej pleti.

Kašeľ
V súvislosi s užívaním inhibítorov ACE bol hlásený kašeľ. Kašeľ je neproduktívny, pretrvávajúci a ustupuje po vysadení liečby. Kašeľ indukovaný inhibítorom ACE sa má posudzovať ako časť diferenciálnej diagnózy kašľa.

Závažná srdcová slabosť
U pacientov so závažnou srdcovou slabosťou (IV. stupeň) sa má liečba začať pod prísnym lekárskym dohľadom a počiatočná dávka má byť nízka.

Operácia/anestézia
Ramipril môže vyvolať hypotenziu alebo hypotenzívny šok u pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo ktorí sú v anestéze, ako následok potenciácie anestetík, ktoré samotné spôsobujú
hypotenziu. Vhodnou liečbou v takýchto prípadoch je nahradenie objemu. Tiazidy môžu znižovať arteriálnu odpoveď na noradrenalín. Pri záchranných zákrokoch sa má dávka premedikácie a anestetika znížiť. Tiazidy môžu zvyšovať reakciu na tubokurarín. Liečba fixnou kombináciou ramiprilu
a hydrochlorotiazidu sa má, ak je to možné, vysadiť pred zákrokom, v inom prípade je potrebné venovať
špeciálnu pozornosť možnej obštrukcii výtoku z ľavej komory.

Hyperkalémia
Zvýšenie sérového draslíka bolo pozorované u niektorých pacientov liečených inhibítormi ACE, vrátane ramiprilu. Pacienti s rizikom rozvoja hyperkalémie sú pacienti s renálnou insuficienciou, s diabetes mellitus alebo pacienti užívajúci súčasne diuretiká šetriace draslík, náhrady draslíka alebo náhrady solí
obsahujúce draslík alebo pacienti užívajúci iné lieky spájané so zvýšením sérového draslíka (napr.
heparín). Ak sa usúdi, že súbežné podávanie vyššie uvedených liečiv je vhodné, odporúča sa pravidelné monitorovanie sérového draslíka (pozri 4.5).

Diabetickí pacienti
U diabetických pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa má glykemická kontrola starostlivo monitorovať počas prvého mesiaca liečby inhibítorom ACE (pozri 4.5).

Lítium
Kombinácia lítia a ramiprilu sa väčšinou neodporúča (pozri 4.5).

Náhrady draslíka, diuretiká šetriace draslík a náhrady solí obsahujúce draslík
Hoci hladiny draslíka zvyčajne zostávajú v rozsahu normálnych hodnôt v klinických štúdiách
s inhibítormi ACE, u niektorých pacientov sa predsa vyskytla hyperkalémia. Rizikové faktory pre rozvoj hyperkalémie sú renálna insuficiencia, diabetes mellitus a súčasné užívanie diuretík šetriacich draslík (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), náhrad draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík.

Hlavne u pacientov s zníženou funkciou obličiek môžu náhrady draslíka, diuretiká šetriace draslík alebo náhrady solí obsahujúce draslík spôsobiť signifikantné zvýšenie draslíka v sére.

Ramipril podávaný súčasne s diuretikami šetriacimi draslík môže zlepšiť hypokalémiu vyvolanú diuretikami.

Proteinúria
Môže sa vyskytnúť hlavne u pacientov s existujúcou poruchou renálnej funkcie alebo pri užívaní pomerne vysokých dávok inhibítorov ACE.

Hydrochlorotiazid

Porucha renálnej funkcie
U pacientov so zníženou renálnou funkciou môžu tiazidy urýchliť azotémiu. U pacientov s poruchou renálnej funkcie sa môžu objaviť kumulatívne účinky lieku. Ak sa vyvinie progresívna renálna insuficiencia charakterizovaná zvýšením nebielkovinového dusíka, je nevyhnutné starostlivo prehodnotiť liečbu a zvážiť vysadenie diuretickej liečby (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene
Tiazidy sa majú užívať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo progresívnymi poruchami funkcie pečene, pretože malé výkyvy vodnej a elektrolytovej rovnováhy môžu vyvolať hepatálnu kómu (pozri časť 4.3).

Metabolické a endokrinné účinky
Tiazidová liečba môže znižovať glukózovú toleranciu. Pri diabete môžu byť nevyhnutné úpravy dávok inzulínu alebo perorálnych hypoglykemík. Latentný diabetes mellitus sa môže počas tiazidovej liečby prejaviť.

Zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov boli spájané s liečbou tiazidovými diuretikami.
U niektorých pacientov liečených tiazidovými diuretikami sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo evidentná dna.

Dna
U niektorých pacientov môže liečba tiazidmi spôsobiť hyperurikémiu a/alebo dnu. Ramipril môže však zvyšovať vylučovanie kyseliny močovej a tým zoslabiť hyperurikemický účinok hydrochlorotiazidu.

Elektrolytová nerovnováha
U každého pacienta liečeného diuretikami sa majú pravidelne, v primeraných intervaloch, stanoviť sérové elektrolyty.

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín a elektrolytov (hypokalémia, hyponatrémia a hypochloremická alkalóza). Varovné signály nerovnováhy tekutín a elektrolytov sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, myalgia alebo svalové kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako sú nauzea a vracanie.

Hoci sa počas liečby tiazidovými diuretikami môže vyskytnúť hypokalémia, súbežné podávanie ramiprilu môže znižovať hypokalémiu indukovanú diuretikami. Riziko hypokalémie je s najvyššou pravdepodobnosťou u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s náhlou diurézou, u pacientov, ktorí príjmajú neadekvátne množstvo elektrolytov perorálne a u pacientov súbežne liečených kortikosteroidmi alebo ACTH (pozri 4.5).

V horúcom počasí sa môže hyponatrémia objaviť u edematóznych pacientov. Deficit chloridov je
zvyčajne mierny a nepotrebuje liečbu. Sérový draslík sa má stanoviť pred začatím liečby, po týždni liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Súbežné užívanie diuretík šetriacich draslík, náhrad draslíka, náhrad solí alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť sérový draslík (napr. heparín sodný) môže spôsobiť zvýšenie hladín sérového draslíka.

U pacientov s dlhým QT intervalom, následkom idiopatie alebo spôsobeným liekom, sú rizikovými faktormi obe hypokalémia i bradykardia, ktoré môžu spôsobiť torsades de pointes. V týchto prípadoch sa má sérový draslík často monitorovať.

Tiazidy môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a spôsobiť slabé intermitentné zvýšenie sérových hladín vápnika, dokonca aj bez prítomnosti známych porúch metabolizmu vápnika. Jednoznačná hyperkalcémia môže naznačovať skrytý hyperparatyroidizmu. Podávanie tiazidov sa má vysadiť pred vyšetrením paratyroidnej funkcie. Dokázalo sa, že tiazidy zvyšujú renálnu exkréciu horčíka, čo môže viesť k hypomagnezémii.

Neutropénia/agranulocytóza
Kombinácia fixných dávok ramiprilu a hydrochlorotiazidu sa má vysadiť, ak sa objaví neutropénia
(neutrofilov menej ako 1 000/mm3) alebo pri podozrení na neutropéniu.

Antidopingové vyšetrenie
Hydrochlorotiazid prítomný v tomto lieku môžu vyvolať pozitívny výsledok analýzy pri antidopingovom vyšetrení.

Iné
Hypersenzitívne reakcie sa môžu vyskytnúť u pacientov s alebo bez alergickej alebo bronchiálnej astmy v anamnéze. Bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.
Fixná kombinácia ramiprilu a hydrochlorotiazidu sa môže podávať len po veľmi kritickom zhodnotení pomeru prínosu a rizika, pri pravidelnom sledovaní reprezentatívnych, klinických a laboratórnych parametrov v nasledovných prípadoch:
- porucha imunitnej reakcie alebo kolagénová choroba (napr. lupus erythematosus, sklerodermia)
- súbežná systémová liečba liekmi, ktoré potláčajú imunitné reakcie (napr. kortikoidy, cytostatiká, antimetabolity), alopurinolom, prokaínamidom alebo lítiom
- dna.

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy.
Pacienti so zriedkavou dedičnou galaktózovou intoleranciou, deficitom Lapp laktázy alebo glukózo- galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Hlásené boli nasledovné interakcie medzi tabletami obsahujúcimi ramipril/hydrochlorotiazid, inými inhibítormi ACE alebo liekmi obsahujúcimi hydrochlorotiazid.

Ramipril

Diuretiká
Ak sa pridá diuretikum pacientovi, ktorý užíva ramipril, antihypertenzívny účinok sa zvyčajne sčítava. U pacientov, ktorí už užívajú diuretiká a hlavne u tých, u ktorých liečba diuretikom začala nedávno, sa
môže niekedy objaviť nadmerné zníženie krvného tlaku po pridaní ramiprilu. Pravdepodobnosť výskytu symptomatickej hypotenzie pri ramiprile sa môže minimalizovať prerušením podávania diuretika pred začatím liečby ramiprilom (pozri časť 4.4).

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID) vrátane kyseliny acetylsalicylovej < 3 g/deň
Chronické podávanie NSAID môže znížiť antihypertenzívny účinok inhibítora ACE. NSAID a inhibítory ACE majú aditívny účinok na zvýšenie sérového draslíka a môžu spôsobiť zhoršenie renálnej funkcie. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné. Zriedkavo sa môže objaviť akútne renálne zlyhanie, hlavne
u pacientov s zhoršenou renálnou funkciou, ako sú staršie alebo dehydratované osoby.

Iné antihypertenzíva
Súčasné užívanie týchto liekov môže zvýšiť hypotenzívne účinky ramiprilu. Súčasné užívanie
s glyceroltrinitrátom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže ďalej znižovať krvný tlak.

Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká
Súčasné užívanie niektorých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík s inhibítormi ACE
môže spôsobiť ďalšie zníženie krvného tlaku (pozri časť 4.4).

Sympatomimetiká
Sympatomimetiká môžu znižovať hypotenzívny účinok inhibítorov ACE; pacienti musia byť starostlivo monitorovaní.

Antidiabetiká
Epidemiologické štúdie naznačovali, že súčasné užívanie inhibítorov ACE a antidiabetík (inzulín, perorálne hypoglykemiká) môže spôsobiť zvýšenie účinku znižujúceho hladinu glukózy v krvi s rizikom hypoglykémie. Tento fenomén sa vyskytuje s vyššou pravdepodobnosťou počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s renálnym poškodením.

Alopurinol
Súčasné podávanie inhibítorov ACE a alopurinolu zvyšuje riziko renálneho zlyhania a môže viesť
k zvýšenému riziku leukopénie.

Cyklosporín
Súčasné podávanie inhibítorov ACE a cyklosporínu zvyšuje riziko renálneho zlyhania a hyperkalémie.

Lovastatín
Súčasné podávanie inhibítorov ACE a lovastatínu zvyšuje riziko hyperkalémie.

Prokaínamid, cytostatiká alebo imunosupresíva
Súčasné podávanie s inhibítormi ACE môže vyvolať zvýšené riziko leukopénie.

Hemodialýza
Ramipril/hydrochlorotiazid nie je indikovaný pre pacientov, ktorí potrebujú dialýzu, pretože u pacientov dialyzovaných vysokoprietokovými membránami a liečených súčasne inhibítorom ACE bol hlásený
vysoký výskyt anafylaktoidných reakcií. Tejto kombinácii sa treba vyhnúť.

Hydrochlorotiazid

Amfotericín B (parenterálny), karbenoxolón, kortikosteroidy, kortikotropín (ACTH) alebo stimulačné
laxatíva
Hydrochlorotiazid môže spôsobiť elektrolytovú nerovnováhu, hlavne hypokalémiu.

Vápenaté soli/vitamín D
Možu sa vyskytnúť zvýšené sérové hladiny vápnika ako následok zníženej exkrécie pri súčasnom podávaní s tiazidovými diuretikami.

Srdcové glykozidy
Zvýšené riziko digitálisovej intoxikácie spolu s hypokalémiou indukovanou tiazidmi. Účinky a nežiaduce účinky (potenciácia kardiotoxických účinkov) digitálisových glykozidov a antiarytmík sa môžu zosilniť
v prípade preexistujúceho nedostatku draslíka a/alebo horčíka.

Cholestyramín rezín a kolestipol
Môžu znižovať alebo spomaľovať absorpciu hydrochlorotiazidu. Preto sa sulfónamidové diuretiká majú užívať aspoň jednu hodinu pred alebo štyri až šesť hodín po týchto liekoch.

Nedepolarizujúce svalové relaxanciá (t.j. tubokurarínchlorid)
Účinok týchto liekov môže byť zvýšený pôsobením hydrochlorotiazidu.

Lieky spájané s torsades de pointes
Z dôvodu rizika hypokalémie je potrebná opatrnosť pri súčasnou užívaní hydrochlorotiazidu s liekmi spájanými s torsades de pointes, napr. niektoré antipsychotiká a iné lieky, o ktorých je známe, že indukujú
torsades de pointes.

Sotalol
Hypokalémia indukovaná tiazidmi môže zvýšiť riziko arytmií indukovaných sotalolom.

Ramipril/hydrochlorotiazid

Náhrady draslíka, diuretiká šetriace draslík a náhrady solí obsahujúce draslík
Hoci hladiny draslíka zvyčajne zostávajú v rozsahu normálnych hodnôt v klinických štúdiách
s inhibítormi ACE, u niektorých pacientov sa predsa vyskytla hyperkalémia. Rizikové faktory pre rozvoj hyperkalémie sú renálna insuficiencia, diabetes mellitus a súčasné podávanie diuretík šetriacich draslík (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), náhrady draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík. Hlavne u pacientov s zníženou funkciou obličiek môžu náhrady draslíka, diuretiká šetriace draslík
alebo náhrady solí obsahujúce draslík viesť k signifikantnému zvýšeniu draslíka v sére.

Ramipril podávaný súčasne s diuretikami šetriacimi draslík môže zlepšiť hypokalémiu vyvolanú diuretikami.

Lítium
Reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií lítia a toxicita boli hlásené počas súbežného podávania lítia s inhibítormi ACE. Súbežné užívanie tiazidových diuretík môže zvýšiť riziko toxicity lítia a zvýšiť už
zvýšenú toxicitu lítia pri užívaní s inhibítormi ACE. Užívanie ramiprilu s lítiom sa neodporúča, ale ak je
kombinácia nevyhnutná, je potrebné starostlivé monitorovanie sérových hladín lítia (pozri časť 4.4).

Trimetoprim
Súbežné podávanie inhibítorov ACE a tiazidov s trimetoprimom zvyšuje riziko hyperkalémie.

Perorálne antidiabetiká (napr. sulfonylmočovina/biguanidy ako je metformín), inzulín Hydrochlorotiazid môže pravdepodobne znižovať účinok týchto liekov a ramipril môže zvyšovať hypoglykemický účinok.

Chlorid sodný
Znižuje antihypertenzívny účinok fixnej kombinácie ramiprilu a hydrochlorotiazidu.

Liečba vysokými dávkami salicylátov (> 3 g/deň)
Hydrochlorotiazid môže potencovať toxické účinky salicylátov na CNS.

Alkohol
Fixná kombinácia ramiprilu a hydrochlorotiazidu môže potencovať účinok alkoholu. Súčasné požívanie alkoholu môže zhoršiť ortostatickú hypotenziu.

Sladké drievko
Sladké drievko môže spôsobiť úbytok draslíka a horčíka.

Metyldopa
Z dôvodu tvorby protilátok proti účinnej zložke hydrochlorotiazidu bola popísaná hemolýza.

Hypnotiká, narkotiká, anestetiká
Zhoršenie (ortostatickej) hypotenzie (anesteziológa treba informovať o liečbe fixnou kombináciou ramiprilu/hydrochlorotiazidu, pozri tiež časť 4.4).

Kontrastné látky obsahujúce jód
Zvýšené riziko akútnej renálnej insuficiencie, hlave pri vysokých dávkach kontrastných látok obsahujúcich jód.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Ramipril/hydrochlorotiazid sa neodporúča užívať počas prvého trimestra gravidity. Ak sa gravidita plánuje alebo je potvrdená, je potrebné čo najskôr začať alternatívnu liečbu.
Boli vykonané kontrolované štúdie s inhibítormi ACE u ľudí, ale obmedzený počet expozícií počas prvého trimestra nepreukázal výskyt malformácií.
Ramipril/hydrochlorotiazid je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť
4.3).
Inhibítory ACE môžu spôsobovať fetálnu a neonatálnu morbiditu a smrť, keď sa podávajú gravidným ženám. Bolo hlásených niekoľko desiatok prípadov v svetovej literatúre.
Dlhodobá expozícia počas druhého a tretieho trimestra môže indukovať toxicitu u plodov (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnion, retardácia osifikácie lebky) a u novorodencov (novorodenecké renálne zlyhanie, hypotenzia a hyperkalémia). Navyše, podávanie inhibítorov ACE počas prvého trimestra gravidity je spájané s možným zvýšeným rizikom vrodených porúch.
Pri potvrdenej gravidite sa má čo najskôr podávanie inhibítorov ACE vysadiť a pravidelne monitorovať
fetálny vývoj. Ženám, ktoré plánujú otehotnieť, sa inhibítory ACE (vrátane ramiprilu/hydrochlorotiazidu) nemajú podávať. Ženy v reprodukčnom veku treba informovať o možnom riziku a inhibítory ACE (vrátane ramiprilu/hydrochlorotiazidu) sa majú podávať iba po starostlivej konzultácii a zvážení individuálnych rizík a prínosov.
Hydrochlorotiazid v prípade dlhodobej expozície počas tretieho trimestra gravidity môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a riziko retardácie rastu. Navyše boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie, žltačky a trombocytopénie u novorodencov v prípade expozície blízko termínu pôrodu. Ostatné nežiaduce účinky pozorované u dospelých sa môžu objaviť aj u novorodencov.
Hydrochlorotiazid môže znižovať plazmatický objem, rovnako ako uteroplacentárny prietok krvi.

Laktácia
Ramipril/hydrochlorotiazid je kontraindikovaný počas laktácie. Oba ramipril a hydrochlorotiazid sa vylučujú do materského mlieka u ľudí. U dojčiacich matiek boli tiazidy spájané so znížením alebo dokonca supresiou laktácie. Môže sa vyskytnúť hypersenzitivita na lieky odvodené od sulfónamidu, hypokalémia a jadrový ikterus. Z dôvodu možných závažných nežiaducich účinkov u dojčených detí od
obidvoch liečiv je potrebné sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo vysadiť liečbu, pričom treba vziať do
úvahy dôležitosť tejto liečby pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

RAMIMED HCT má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Z dôvodu individuálnych rozdielnych reakcií môže byť schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje alebo pracovať bez bezpečnostnej opory narušená. Platí to najmä na začiatku liečby, po zvýšení dávkovania, pri zámene lieku alebo pri súčasnom požívaní alkoholu.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledovné nežiaduce účinky boli pozorované v súvislosti s inhibítormi ACE, s liečbou ramiprilom alebo hydrochlorotiazidom.

Závažná hypotenzia sa objavila po zahájení alebo zvýšení liečby. Objavila sa hlavne v prípade určitých rizikových skupín (pozri časť 4.4). Príznaky ako závrat, celková slabosť, rozmazané videnie sa vyskytujú zriedkavo spolu s poruchou vedomia (synkopa). Individuálne prípady tachykardie, palpitácií, arytmií, anginy pectoris, infarktu myokardu, závažnej hypotenzie so šokom, prechodných ischemických záchvatov a cerebrálnej hemorágie a ischemického cerebrálneho infarktu boli hlásené u inhibítorov ACE v súvislosti s hypotenziou.

Na klasifikáciu výskytu nežiaducich účinkov bola použitá nasledovná terminológia
Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100) Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nie je možné určiť z dostupných údajov).

Frekvencia Orgánová trieda	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti				Angina pectoris, infarkt myokardu, arytmia, palpitácie, tachykardia
Ochorenia krvi a lymfatického systému			Pokles hemoglobínu, hematokritu, leukopénia, trombocytopénia	Agranulocytóza, pancytopénia, eozinofília, hemolytická anémia u pacientov s G-6- PDH
Poruchy nervového systému	Závrat, únava, bolesť hlavy, slabosť	Ospalosť	Nepokoj, poruchy čuchu, poruchy rovnováhy, parestézia	Prechodné ischemické záchvaty, cerebrálna hemorágia
Ochorenia oka		Konjunktivitída/ blefaritída*	Prechodná myopia, rozmazané videnie
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Kašeľ, bronchitída		Dyspnoe, sínusitída, rinitída, faryngitída, glositída, bronchospazmus, alergická intersticiálna pneumónia.	Angioneurotický edém s fatálnou obštrukciou dýchacích ciest1, edém pľúc z dôvodu precitlivenosti na hydrochlorotiazid
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	Nauzea, bolesť brucha, vracanie, porucha trávenia	Kŕče v epigastriu, smäd, zápcha hnačka, strata chuti do jedla	Sucho v ústach, vracanie, porucha chuti, zápal mukóznych membrán úst a jazyka, sialoadenitída, glositída	Ileus, (hemoragická) pankreatitída
Poruchy obličiek a močových sústav		Proteinúria	Zhoršenie renálnej funkcie,	Renálne zlyhanie (akútne), nefróza,

			zvýšenie močovinového dusíka v krvi BUN, močoviny v krvi a sérového kreatinínu, dehydratácia	intersticiálna nefritída, oligúria
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alergická reakcia ako vyrážka	Fotosenzitivita, pruritus, urtikária	Návaly horúčavy, diaforéza, angioneurotický edém	Erytema multiforme, Stevens-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza a psoriformné a pemfigoidné kožné reakcie, lupus erythematosus, alopécia*, zhoršenie psoriázy, onycholýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Svalové kŕče, myalgia, artralgia, svalová slabosť, artritída	Paréza
Poruchy metabolizmu a výživy	Hypokalémia, hyperurikémia so zvýšením močoviny a kreatinínu, hyperglykémia, dna	Hyperkalémia, hyponatrémia, hypomagnezémia, hyperchlorémia, hyperkalcémia	Porucha vodnej a elektrolytovej rovnováhy (najmä u pacientov s pre- existujúcou renálnou poruchou), hypochlorémia, metabolická alkalóza	Zvýšenie triglyceridov, hypercholesterinémia, zvýšenie amylázy, zhoršenie diabetu
Cievne poruchy	Hypotenzia		Tromboembolická choroba, synkopa	Prechodné ischemické záchvaty, mozgová príhoda, zhoršenie Raynaudovej choroby, venózne poruchy, zápal žíl, trombóza, emboly.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania			Tinitus	Anafylaktické reakcie, angioneurotický edém1
Ochorenia pečene a žlčových ciest			Zvýšenie pečeňových' enzýmov a/alebo bilirubínu	Cholestatický ikterus/žltačka, hepatitída, žltačka2, cholecystitída (v prípade preexistujúcej cholelitiázy), nekróza pečene
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov		Znížené libido	Impotencia

Psychiatrické poruchy a ochorenia

Apatia, nervozita

Úzkosť, zmätenosť, depresia, porucha spánku

1) Zvýšený výskyt angioneurotického edému u ľudí čiernej pleti, inhibítory ACE boli spájané s výskytom angioneurotického edému vrátane tváre a orofaryngeálneho tkaniva v menšej skupine pacientov.
2) Ak sa vyskytne žltačka alebo zvýšené pečeňové enzýmy, je potrebné lekárske monitorovanie pacienta.
3) V prípade závažných kožných reakcií je nevyhnutné okamžite kontaktovať lekára.

Bol hlásený komplex symptómov sprevádzaný jedným alebo viacerými nasledovnými enzýmami: horúčka, vaskulitída, myalgia, artralgia/artritída, pozitívny ANA-test pre antinukleárne protilátky, zvýšená sedimentácia erytrocytov (ESR), eozinofília a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita alebo iné dermatologické prejavy.

4.9 Predávkovanie

Symptómy intoxikácie:
V závislosti od miery predávkovania sa môžu objaviť nasledovné symptómy: oneskorená diuréza, elektrolytové poruchy, závažná hypotenzia, porucha vedomia (vrátane kómy), konvulzie, paréza, srdcové arytmie, bradykardia, obehový šok, renálna insuficiencia a paralytický ileus.

Liečba:
V prípade predávkovania alebo intoxikácie závisí liečba od spôsobu a doby požitia a od typu a závažnosti symptómov. Okrem základných opatrení na elimináciu liečiv (napr. výplach žalúdka, podanie
absorbentov a síranu sodného v priebehu 30 minút od požitia ramiprilu/hydrochlorotiazidu) sa musia monitorovať vitálne funkcie a ak je to nevyhnutné, upraviť ich na oddelení intenzívnej starostlivosti. Ramipril sa zriedkavo môže eliminovať dialýzou (pozri časť 4.4 Anafylaktické reakcie u hemolyzovaných pacientov).

V prípade hypotenzie sa v prvom rade musí urobiť náhrada tekutín s chloridom sodným. V prípade nedostatočnej odpovede treba podať katecholamíny intravenózne. Je možné zvážiť liečbu angiotenzínom II.

V prípade ťažko liečiteľnej bradykardie sa má použiť kardiostimulátor.

Je nevyhnutné trvalé monitorovanie vodnej, elektrolytovej a acidobázickej rovnováhy, krvnej glukózy a látok v moči. V prípade hypokalémie je nevyhnutné doplnenie draslíka.
V prípade život ohrozujúceho angioneurotického edému, ktorý postihuje jazyk, hlasivky a/alebo hrtan, sa odporúča nasledovná núdzová liečba:
- okamžité podanie 0,3-0,5 mg epinefrínu (adrenalínu) subkutánne alebo pomalou intravenóznou injekciou, zároveň meranie EKG a krvného tlaku.
- podanie glukokortikoidov intravenózne alebo intramuskulárne.
- Odporúča sa tiež podať antihistaminiká a antagonisty H2-receptorov intravenózne.
- Okrem adrenalínu sa môže zvážiť podanie C1 dezaktivátora, ak je známy jeho nedostatok.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a diuretiká, ATC kód: C09BA05

Ramipril/hydrochlorotiazid má antihypertenzívny a diuretický účinok. Ramipril a hydrochlorotiazid sa používajú samostatne alebo v kombinácii ako antihypertenzívna liečba. Antihypertenzívne účinky oboch

liečiv sa navzájom dopĺňajú. Antihypertenzívne účinky oboch liečiv sa takmer sčítavajú, zatiaľčo pokles draslíka spôsobený hydrochlorotizidom ramipril znižuje.

Ramipril:
Ramiprilát, aktívny metabolit proliečiva ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonymum: angiotenzín konvertujúci enzým, kinináza II). Tento enzým je katalyzovaný v plazme, kde prebieha tkanivová premena angiotenzínu I na aktívny vazokonstriktor angiotenzín II, takisto ako rozklad
aktívneho vazodilatátora bradykinínu.

Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia rozkladu bradykinínu vedie k vazodilatácii.

Pretože angiotenzín II tiež stimuluje uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje zníženie uvoľňovania aldosterónu. Zvýšenie aktivity bradykinínu prispieva pravdepodobne ku kardioprotektívnym
a endoteloprotektívnym účinkom, ktoré boli pozorované v štúdiách na zvieratách. Do akej miery je zodpovedný tiež za niektoré nežiaduce účinky (napr. suchý kašeľ) nie je zatiaľ jasné.

Užívanie ramiprilu spôsobuje výrazné zníženie periférnej arteriálnej rezistencie. Zvyčajne sa neobjavujú žiadne väčšie zmeny renálneho plazmatického prietoku a rýchlosti glomerulárnej filtrácie.

Podávanie ramiprilu hypertenzným pacientom vyvoláva zníženie krvného tlaku vo vzpriamenej
i vodorovnej polohe bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie. Anithypertenzívny účinok je zjavný v priebehu 1 až 2 hodín po podaní jednotlivej perorálnej dávky u väčšiny pacientov. Maximálny účinok je pozorovaný po 3-6 hodinách po podaní jednotlivej dávky. Antihypertenzívny účinok po podaní jednotlivej dávky sa zvyčajne udrží najmenej 24 hodín. Pri pokračujúcej liečbe ramiprilom sa maximálny antihypertenzívny účinok zvyčajne dosahuje v priebehu 2 až 4 týždňov. Dokázalo sa, že antihypertenzívny účinok je zachovaný počas dlhodobej liečby trvajúcej 2 roky. Náhle vysadenie ramiprilu nespôsobuje prudké a nadmerné zvýšenie krvného tlaku.

Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Inhibuje reabsorpciu sodíka a chloridu v distálnych tubuloch. Zvýšenie renálnej exkrécie týchto iónov je sprevádzané zvýšením renálneho vylučovania moču (z dôvodu osmotického viazania vody). Vylučovanie draslíka a horčíka sa zvyšuje, zatiaľčo vylučovanie kyseliny močovej sa znižuje. Vysoké dávky spôsobujú zvýšené vylučovanie bikarbonátu a počas dlhodobej liečby sa znižuje vylučovanie vápnika.

Možný antihypertenzívny mechanizmus účinku: zmenená rovnováha sodíka, zníženie extracelulárnej vody a plazmatického objemu, zmena renálnej vaskulárnej rezistencie rovnako ako zníženie odpovede na noradrenalín a angiotenzín II.

Vylučovanie elektrolytov a vody začína približne 2 hodiny po podaní a maximum sa dosahuje po 3-6 hodinách a udržiava sa 6-12 hodín. Antihypertenzný účinok sa prejavuje po 3-4 dňoch a udržiava sa po dobu 1 týždňa po vysadení liečby.

Pri dlhodobej liečbe sa pozoruje účinok znižujúci krvný tlak tiež pri dávkach nižších ako sú dávky nevyhnutné na dosiahnutie diuretického účinku. Účinok znižujúci krvný tlak sprevádza jemné zvýšenie filtračnej frakcie, renálnej vaskulárnej rezistencie a plazmatickej renínovej aktivity.

Vysoké jednotlivé dávky hydrochlorotiazidu môžu spôsobiť zníženie plazmatického objemu, rýchlosti glomerulárnej filtrácie, renálneho plazmatického prietoku a priemerného arteriálneho krvného tlaku. Počas dlhodobej liečby nízkymi dávkami zostáva plazmatický objem znížený, kým srdcový výdaj
a rýchlosť glomerulárnej filtrácie sa upravujú na hodnoty pozorované pred začiatkom liečby. Priemerný arteriálny krvný tlak a systémová vaskulárna rezistencia zostávajú znížené.

Tiazidové diuretiká môžu inhibovať laktáciu.

Kombinovaná liečba ramiprilom a hydrochlorotiazidom:

Plazmatická aktivita ACE bola takmer úplne inhibovaná jednotlivými dávkami 5 mg ramiprilu, ak sa podával samostatne alebo v kombinácii s 25 mg hydrochlorotiazidu. Diuréza bola tiež rovnaká po podaní
25 mg hydrochlorotiazidu samostatne alebo v kombinácii s 5 mg ramiprilu. Neexistovala žiadna farmakodynamická interakcia medzi dvoma liečivami v inhibícii ACE.
Nepozorovala sa žiadna farmakodynamická interakcia týkajúca sa objemu diurézy po podaní viacnásobných dávok. Avšak, po štyroch dňoch liečby bol maximálny prietok moča významne vyšší
v prípade kombinácie ako pri samotnom hydrochlorotiazide. Tento účinok môže znamenať výhodu pri terapeutickom používaní.
Mierne zvýšenie nátriurézy sa pozorovalo pri kombinovanej liečbe v porovnaní so samotným hydrochlorotiazidom. To možno pripísať doplnkovému antihypertenzívnemu účinku kombinovanej
liečby.
Mierne zníženie vylučovania draslíka sa pozorovalo po pridaní ramiprilu k liečbe samotným hydrochlorotiazidom. Kombinácia tiež kompenzuje zníženie renálneho plazmatického prietoku pozorovaného pri monoterapii s hydrochlorotiazidom. Rýchlosť glomerulárnej filtrácie nebola ovplyvnená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril
Ramipril sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní. Stanovením rádioaktivity v moči, ktoré zobrazuje len jednu z eliminačných ciest, je absorpcia ramiprilu najmenej 56%. Súčasný príjem potravy neovlyvňuje
absorpciu.
Proliečivo ramipril podlieha rozsiahlemu pečeňovému first-pass metabolizmu, ktorý je dôležitý pre tvorbu (hydrolýza, najmä v pečeni) jediného aktívneho metabolitu, ramiprilátu. Okrem tejto aktivácie na ramiprilát, je ramipril glukuronizovaný a transformovaný na ramipril diketopiperazín (ester). Ramiprilát je tiež glukuronizovaný a transformovaný na ramiprilát diketopiperazín (kyselina). Následkom tejto aktivácie/metabolizácie proliečiva je približne 20% perorálne podaného ramiprilu biodostupných.
Po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg je biodostupnosť ramiprilátu približne 45% v porovnaní s biodostupnosťou po intravenóznom podaní rovnakých dávok ramiprilu.
Maximálna plazmatická koncentrácia po perorálnom podaní sa dosahuje v priebehu 1 hodiny. Eliminačný polčas je približne 1 hodina. Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu sa dosahuje v priebehu 2-4 hodín po perorálnom podaní ramiprilu.
Eliminačný polčas ramiprilu je približne 1 hodina. Po intravenóznom podaní je distribučný objem ramiprilu približne 90 litrov (1,2 l/kg) a distribučný objem ramiprilátu približne 500 litrov (6,7 l/kg). Väzba na plazmatické proteíny ramiprilu je približne 73% a a ramiprilátu približne 56%. Štúdie
s laktujúcimi zvieratami preukázali, že ramipril prechádza do materského mlieka.
Plazmatické koncentrácie ramiprilátu klesajú v niekoľkých fázach. Počiatočné distribučné a eliminačné fázy majú polčas približne 3 hodiny. Nasleduje stredná fáza s polčasom približne 15 hodín a terminálna fáza s veľmi malými plazmatickými koncentráciami ramiprilátu a polčasom približne 4-5 dní. Táto terminálna fáza je spôsobená pomalým rozkladom ramiprilátu z tesnej ale nasýtenej väzby na ACE. Napriek dlhej terminálnej fáze sa rovnovážne plazmatické koncentrácie ramiprilu dosahujú po približne 4 dňoch po podaní jednotlivej dennej dávky 2,5 mg ramiprilu alebo väčšej dávky. Účinný polčas, primeraný dávkovaniu, je 13-17 hodín po viacnásobných dávkach.
Po perorálnom podaní 10 mg rádioaktívne značeného ramiprilu sa približne 40% vylučuje stolicou
a približne 60% močom. Po intravenóznom podaní ramiprilu približne 50-60% dávky sa objaví v moči (ako ramipril a metabolity) a približne 50% sa vylúči iným spôsobom ako obličkami. Po intravenóznom podaní ramiprilátu približne 70% liečiva a jeho metabolitov sa vylúči močom, čo dokazuje, že približne
30% ramiprilu sa vylúči iným spôsobom ako obličkami. Po podaní 5 mg ramiprilu pacientom s drénom do žlčovodov sa približne rovnaké množstvo ramiprilu a jeho metabolitov vylúčilo močom a žlčou počas prvých 24 hodín.
Približne 80-90% metabolitov vylúčených močom a žlčou bolo identifikovaných ako ramiprilát alebo metabolity ramiprilátu. Ramipril glukuronid a ramipril diketopiperazín tvorili 10-20% celkového množstva, zatiaľčo nemetabolizovaný ramipril tvoril približne 2%.

Kinetiky ramiprilu a ramiprilátu u zdravých dospelých vo veku 65 až 76 rokov sa zhodujú s kinetikami ramiprilu a ramiprilátu u mladých zdravých osôb.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je renálna sekrécia ramiprilátu znížená. Renálny klírens ramiprilátu úmerne koreluje s klírensom kreatinínu. Následkom toho sú zvýšené plazmatické
koncentrácie a predĺžená eliminácia ramiprilátu v porovnaní s pacientami s normálnou renálnou funkciou.

Keď sa podáva ramipril vo vysokých dávkach (10 mg), porucha funkcie pečene predlžuje aktiváciu ramiprilu na ramiprilát, čo spôsobuje zvýšenie plazmatických koncentrácií ramiprilu. Eliminácia ramiprilátu je znížená.
U zdravých dospelých, hypertenzívnych pacientov ani pacientov so srdcovou insuficienciou nebola zistená žiadna závažná kumulácia ramiprilu a ramiprilátu po perorálnom podaní 5 mg raz denne po dobu
2 týždňov.

Hydrochlorotiazid:
Približne 70% hydrochlorotiazidu sa vstrebáva po perorálnom podaní a biodostupnosť je približne 70%. Maximálne plazmatické koncentrácie 70 ng/ml sa dosahujú v priebehu 1,5-4 hodín po perorálnom podaní
12,5 mg hydrochlorotiazidu. Maximálne plazmatické koncentrácie 142 ng/ml sa dosahujú v priebehu 2-5
hodín po perorálnom podaní 25 mg hydrochlorotiazidu. Maximálne plazmatické koncentrácie 260 ng/ml sa dosahujú v priebehu 2-4 hodín po podaní 50 mg hydrochlorotiazidu. Približne 40% hydrochlorotiazidu sa viaže na plazmatické proteíny.

Hydrochlorotiazid prechádza do materského mlieka v malých množstvách.

Hydrochlorotiazid sa takmer úplne vylučuje (viac ako 95%) obličkami v nezmenenej forme. Po perorálnom podaní jednotlivej dávky sa 50-70% vylúči v priebehu 24 hodín.

Liečivo je detegovateľné v moči už 60 minút po podaní. Eliminačný polčas je 5-6 hodín. Vylučovanie sa znižuje pri poruche funkcie obličiek a polčas sa predlžuje. Renálny klírens hydrochlorotiazidu presne koreluje s klírensom kreatinínu. U pacientov s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie menej ako 10 mg/ml sa iba 10% podanej dávky objaví v moči. Novšie zistenia ukazujú, že vylučovanie je čiastočne nerenálne (žlčou).

Žiadne dôležité zmeny vo farmakokinetike sa nepozorovali pri cirhóze pečene. Vyšetrenia farmakokinetiky u pacientov s insuficienciou srdca nie sú dostupné.

Ramipril a hydrochlorotiazid
Súbežné podávanie ramiprilu a hydrochlorotiazidu neovplyvňuje biodostupnosť jednotlivých zložiek. Fixná kombinácia 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorotiazidu a zodpovedajúca voľná kombinácia 5 mg
ramiprilu a 25 mg hydrochlorotiazidu sa môže považovať za bioekvivalentnú.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách inhibítory ACE spôsobujú nežiaduce účinky na neskorý fetálny vývoj, ktoré vyúsťujú do fetálnej smrti a kongenitálnych účinkov, hlavne ovplyvňujúcich lebku. Bola tiež hlásená fetotoxicita, retardácia intrauterinného rastu a trvalý arteriálny duktus. Tieto vývojové anomálie sú považované z časti za následok priameho účinku inhibítorov ACE na fetálny renín-angiotenzínový systém a z časti za následok ischémie spôsobenej hypotenziou matky a zníženého fetálno-placentárneho prietoku krvi a zásobovania plodu kyslíkom/živinami (pozri 4.6).

Predklinické údaje neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, potenciálnej karcinogenity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

predželatinovaný kukuričný škrob nátrium-stearyl-fumarát hydrogenuhličitan sodný monohydrát laktózy
sodná soľ kroskarmelózy

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA-Al-PVC/Al blister s 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tabletami.
PP nádoba s vysušovadlom a PE krytom s 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tabletami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Medochemie Ltd., Limassol, Cyprus



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

RAMIMED HCT 2,5/12,5: 58/0441/07-S RAMIMED HCT 5/25: 58/0442/07-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU