QUETIAPIN SANDOZ 200 MG tbl plg 60x200 mg (blis.PVC/PCTFE/Al)

Okrem toho lekári majú zvážiť potenciálne riziko udalostí súvisiacich so samovraždou po náhlom ukončení liečby kvetiapínom vzhľadom na známe rizikové faktory ochorenia, na ktoré boli liečení.

Iné psychické poruchy, na ktoré sa predpisuje kvetiapín, môžu tiež súvisieť so zvýšeným rizikom pokusov o samovraždu. Okrem toho, takéto stavy môžu predstavovať komorbidity veľkých depresívnych epizód. Preto je potrebné k pacientom liečeným na iné psychické poruchy pristupovať s rovnakou ostražitosťou ako k pacientom liečeným na veľké depresívne epizódy.

Je známe, že pacientom s príhodami súvisiacimi so samovraždou v anamnéze alebo pacientom, u ktorých sa vo významnej miere prejavujú samovražedné myšlienky pred začatím liečby, hrozí vyššie riziko samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu a počas liečby sa majú starostlivo sledovať. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní s antidepresívami u dospelých pacientov s psychickými poruchami poukázala na vyššie riziko samovražedného správania u pacientov mladších ako 25 rokov liečených antidepresívami ako u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Pacienti, predovšetkým pacienti so zvýšeným rizikom, si vyžadujú starostlivý dohľad, najmä
v začiatočných štádiách liečby a po zmene dávkovania. Pacienti (a osoby starajúce sa o pacientov)
majú byť poučení o potrebe sledovania akéhokoľvek klinického zhoršenia, samovražedného správania, alebo myšlienok na samovraždu, alebo neobvyklých zmien správania a o tom, aby v prípade takýchto
príznakov okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

V krátko trvajúcich placebom kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s veľkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy sa pozorovalo u dospievajúcich pacientov (mladších ako 25 rokov), ktorí boli liečení kvetiapínom, zvýšené riziko pokusov o samovraždu v porovnaní s tými, ktorí boli liečení placebom (3,0 % vs. 0 %, v tomto poradí). V klinických štúdiách u pacientov s veľkou depresívnou poruchou (MDD) bol výskyt pokusov o samovraždu pozorovaný
u dospievajúcich pacientov (mladších ako 25 rokov) 2,1 % (3/144) pri kvetiapíne a 1,3 % (1/75)
u placeba. Retrospektívna štúdia s kvetiapínom zameraná na populáciu v liečbe pacientov s veľkými depresívnymi epizódami ukázala zvýšené riziko sebapoškodzovania a samovrážd u pacientov vo veku
25 až 64 rokov bez toho, aby sa u nich v minulosti vyskytli prípady sebapoškodzovania počas liečby
kvetiapínom spolu s inými antidepresívami.

Metabolickériziko
Vzhľadom na riziko zhoršenia metabolického profilu, vrátane zmien telesnej hmotnosti, hladiny glukózy v krvi (pozri hyperglykémia) a lipidov v krvi, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, sa majú u pacientov sledovať metabolické parametre na začiatku liečby a zmeny v týchto parametroch majú byť pravidelne kontrolované počas celej liečby. Zhoršenie týchto parametrov sa má primerane liečiť podľa klinickej potreby (pozri tiež časť 4.8).

Extrapyramídovésymptómy
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u dospelých pacientov bol kvetiapín, v porovnaní
s placebom, spojený so zvýšeným výskytom extrapyramídových príznakov (EPS) u pacientov liečených na veľké depresívne epizódy v rámci bipolárnej poruchy a u pacientov s veľkou depresívnou poruchou (pozri časti 4.8 a 5.1).

Použitie kvetiapínu súvisí s rozvojom akatízie, charakterizované subjektívnym nepríjemným alebo sužujúcim nepokojom a potrebou sa často pohybovať sprevádzanou s neschopnosťou pokojne sedieť alebo stáť. Tieto príznaky sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyskytnú počas niekoľkých prvých týždňov liečby. U pacientov s týmito príznakmi môže byť škodlivé zvyšovanie dávky.

Tardívnadyskinéza
Ak sa objavia prejavy alebo symptómy tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby kvetiapínom. Symptómy tardívnej dyskinézy sa môžu zhoršiť alebo dokonca objaviť
po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Somnolencia a závraty

Liečba kvetiapínom je spojená so somnolenciou a podobnými syptómami ako je sedácia (pozri časť
4.8). V klinickom skúšaní sa počas liečby pacientov s bipolárnou depresiou a veľkou depresívnou poruchou začiatok účinku prejavil počas prvých 3 dní liečby a bol prevažne miernej až stredne silnej intenzity. Pacienti so skúsenosťou somnolencie ťažkej intenzity môžu častejšie vyžadovať kontakt minimálne počas 2 týždňov od začiatku somnolencie alebo pokiaľ sa symptómy nezlepšia a môže byť potrebné zvážiť ukončenie liečby.

Ortostatickáhypotenzia
Liečba kvetiapínom súvisí s ortostatickou hypotenziou a s ňou spojeným závratom (pozri časť 4.8), čo
sa rovnako ako somnolencia prejavuje v začiatočnom štádiu liečby v období titrácie dávky. Týmto sa môže zvyšovať výskyt náhodných zranení (pádov), najmä u starších pacientov. Z tohto dôvodu sa má pacientom odporúčať zvýšená opatrnosť, kým si na možné účinky liečby zvyknú.

Kvetiapín sa má podávať s opatrnosťou pacientom so známymi kardiovaskulárnymi ochoreniami, cerebrovaskulárnymi ochoreniami alebo s inými ochoreniami, ktoré predisponujú ku vzniku hypotenzie. Ak sa vyskytne ortostatická hypotenzia, je potrebné zvážiť redukciu dávky alebo postupnejšiu titráciu dávky, predovšetkým u pacientov so základným kardiovaskulárnym ochorením.

Syndrómspánkovéhoapnoe
U pacientov užívajúcich kvetiapín sa zaznamenal syndróm spánkového apnoe. U pacientov súbežne užívajúcich lieky s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém a u pacientov, ktorí sú vystavení riziku spánkového apnoe alebo ho majú v anamnéze, ako sú pacienti s nadváhou/obézni pacienti alebo pacienti mužského pohlavia, sa má kvetiapín používať s opatrnosťou.

Záchvaty
V kontrolovaných klinických skúšaniach nebol zistený rozdiel vo výskyte záchvatov medzi pacientmi liečenými kvetiapínom a tými, ktorým sa podávalo placebo. Nie sú k dispozícii údaje o výskyte
záchvatov u pacientov so záchvatmi v anamnéze. Rovnako ako u iných antipsychotík sa odporúča
venovať zvýšenú pozornosť tým pacientom, ktorí udávajú výskyt záchvatov v anamnéze (pozri časť
4.8).

Malígnyneuroleptickýsyndróm
Malígny neuroleptický syndróm sa môže vyskytnúť pri antipsychotickej liečbe vrátane liečby kvetiapínom (pozri časť 4.8). Klinické prejavy zahŕňajú hypertermiu, zmenu psychického stavu,
svalovú rigiditu, autonómnu instabilitu a zvýšenie kreatínfosfokinázy. V týchto prípadoch je treba
terapiu kvetiapínom ukončiť a začať vhodnú liečbu.

Ťažkáneutropéniaaagranulocytóza
V klinických skúšaniach s kvetiapínom bol hlásený výskyt ťažkej neutropénie (počet neutrofilov
< 0,5 x 109/l). Väčšina prípadov ťažkej neutropénie sa vyskytla počas prvých pár mesiacov od začiatku liečby kvetiapínom. Súvislosť s dávkou lieku nebola potvrdená. Počas skúseností po uvedení lieku na
trh boli niektoré prípady fatálne. Možnými rizikovými faktormi pre vznik neutropénie sú: už existujúci nízky počet bielych krviniek a neutropénia vyvolaná liekmi v anamnéze.
Avšak niektoré prípady sa vyskytli u pacientov bez už existujúcich rizikových faktorov. Liečba kvetiapínom sa má ukončiť u pacientov s počtom neutrofilov < 1,0 x 109/l. U týchto pacientov je treba sledovať prejavy alebo symptómy infekcie a pravidelne kontrolovať počet neutrofilov (až kým nepresiahnu hodnotu 1,5 x 109/l) (pozri časť 5.1).

Na neutropéniu treba myslieť u pacientov s prebiehajúcou infekciou alebo horúčkou, najmä u tých,
u ktorých chýbajú zjavné predisponujúce faktory a títo pacienti majú byť vhodne klinicky liečení.

Pacienti majú byť poučení, aby okamžite hlásili výskyt prejavov/symptómov, ktoré zodpovedajú agranulocytóze alebo infekcii (napr. horúčka, slabosť, letargia alebo bolesť hrdla) v ktoromkoľvek čase počas liečby kvetiapínom. Týmto pacientom sa má okamžite vyšetriť počet bielych krviniek a absolútny počet neutrofilov, predovšetkým, ak im chýbajú predisponujúce faktory.

Anticholinergné(muskarínové)účinky

Norkvetiapín, aktívny metabolit kvetiapínu, má stredne silnú až silnú afinitu k niekoľkým podtypom muskarínových receptorov. To prispieva k výskytu nežiaducich reakcií odrážajúcich anticholinergné účinky, keď sa kvetiapín používa v odporúčaných dávkach, keď sa používa súbežne s inými liekmi
s anticholinergným účinkom a pri predávkovaní. Kvetiapín sa má používať s opatrnosťou u pacientov
užívajúcich lieky s anticholinergnými (muskarínovými) účinkami. Kvetiapín sa má používa
s opatrnosťou u pacientov so súčasnou diagnózou retencie moču alebo s retenciou moču v anamnéze,
s klinicky významou hypertrofiou prostaty, intestinálnou obštrukciou alebo so súvisiacimi ochoreniami, so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo s glaukómom s úzkym uhlom (pozri časti 4.5,
4.8, 5.1 a 4.9).

Interakcie
Pozri tiež časť 4.5.

Pri súbežnom užívaní kvetiapínu so silnými induktormi pečeňových enzýmov, akými sú karbamazepín alebo fenytoín sa značne znižuje plazmatická koncentrácia kvetiapínu, čo môže ovplyvniť účinnosť liečby kvetiapínom. Pacientom, ktorí užívajú induktory pečeňových enzýmov, je možné začať liečbu kvetiapínom iba v tom prípade, ak lekár usúdi, že prínos liečby kvetiapínom prevýši možné riziko
z vysadenia induktora pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v liečbe induktorom bola postupná, a ak je to potrebné, zameniť induktor za liek neindukujúci pečeňové enzýmy (napr.
valproát sodný).

Telesnáhmotnosť
U pacientov, ktorí sa liečili kvetiapínom bol hlásený nárast telesnej hmotnosti, preto sa majú sledovať
a klinicky vhodne liečiť v súlade s používanými odporúčaniami týkajúcimi sa antipsychotík (pozri časti 4.8 a 5.1).

Hyperglykémia
Zriedkavo sa zaznamenalo, že počas liečby kvetiapínom sa zriedkavo vyskytla hyperglykémia a/alebo rozvoj alebo exacerbácia diabetu niekedy spolu s ketoacidózou alebo kómou, vrátane prípadov
končiacich fatálne (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch sa zaznamenal predošlý nárast telesnej
hmotnosti, ktorý môže byť predisponujúcim faktorom. Vhodné klinické sledovanie sa odporúča v súlade s využitím odporúčaní týkajúcich sa antipsychotík. Pacienti liečení antipsychotikami, vrátane
kvetiapínu, majú byť sledovaní na prejavy a príznaky hyperglykémie (akými sú polydipsia, polyúria,
polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetom mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus majú byť pravidelne sledovaní z hľadiska zhoršenia kontroly glukózy. Telesná hmotnosť sa má pravidelne sledovať.


Lipidy
V klinických skúšaniach s kvetiapínom sa pozorovalo zvýšenie hladín triglyceridov, LDL a celkového cholesterolu a zníženie hladiny HDL (pozri časť 4.8). Zmeny hladín lipidov sa majú liečiť na základe klinickej potreby.


PredĺženieQTintervalu
V klinických skúšaniach a pri používaní v súlade so súhrnom charakteristických vlastností lieku nebolo užívanie kvetiapínu spojené s trvalým predĺžením absolútneho QT intervalu. Počas sledovania po uvedení lieku na trh sa predĺženie QT intervalu pozorovalo u kvetiapínu v terapeutických dávkach (pozri časť 4.8) a v predávkovaní (pozri časť 4.9). Podobne ako pri iných antipsychotikách, aj pri užívaní kvetiapínu je potrebná zvýšená opatrnosť pri jeho podávaní pacientom s kardiovaskulárnym ochorením alebo predĺženým QT intervalom v rodinnej anamnéze. Zvýšená opatrnosť je tiež potrebná pri súbežnom podávaní s liekmi, o ktorých je známe, že môžu predĺžiť QT interval alebo pri súbežnom podávaní s neuroleptikami, predovšetkým u starších pacientov, pacientov s vrodeným predĺžením QT intervalu, s kongestívnym srdcovým zlyhaním, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou (pozri časť 4.5).

Kardiomyopatia a myokarditída

V klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh bola hlásená kardiomyopatia a myokarditída, kauzálna súvislosť s kvetiapínom však nebola preukázaná. Liečba kvetiapínom sa má prehodnotiť u pacientov s podozrením na kardiomyopatiu alebo myokarditídu.

Závažnékožnénežiaducereakcie
Pri liečbe kvetiapínom sa veľmi zriedkavo hlásili závažné kožné nežiaduce reakcie (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) a liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné. SCAR sa bežne vyskytujú ako kombinácia nasledujúcich príznakov: rozsiahla kožná vyrážka alebo exfoliatívna dermatitída, horúčka, lymfadenopatia a možná eozinofília. Ak sa objavia prejavy
a príznaky naznačujúce tieto závažné kožné reakcie, kvetiapín sa má okamžite vysadiť a má sa zvážiť
alternatívna liečba.

Ukončenieliečby
Akútne symptómy z vysadenia lieku, akými sú insomnia, nauzea, bolesť hlavy, hnačka, vracanie, závraty a podráždenosť, boli zaznamenané po náhlom vysadení kvetiapínu. Odporúča sa liečbu ukončovať postupným znižovaním dávky lieku počas aspoň jedného až dvoch týždňov (pozri časť
4.8).

Staršípacientisopsychózousúvisiacous  demenciou
Kvetiapín nie je schválený na liečbu pacientov so psychózou súvisiacou s demenciou.

Pri liečbe niektorými atypickými antipsychotikami v randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach  populácie trpiacej demenciou sa vyskytlo približne trojnásobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí. Mechanizmus vzniku tohto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko sa nedá vylúčiť ani pre iné antipsychotiká alebo iné populácie pacientov. Pri podávaní kvetiapínu pacientom s rizikovými faktormi pre vznik cievnej mozgovej príhody je potrebná zvýšená opatrnosť.

V metaanalýze atypických antipsychotík sa zistilo, že u starších pacientov so psychózou súvisiacou s demenciou je zvýšené riziko úmrtia v porovnaní s placebom. V dvoch 10-týždňových placebom kontrolovaných skúšaniach s kvetiapínom u rovnakej populácie pacientov (n = 710; priemerný vek:
83 rokov; vekové rozpätie: 56 - 99 rokov) bola mortalita u pacientov liečených kvetiapínom 5,5 %
v porovnaní s 3,2 % v skupine pacientov, ktorí dostávali placebo. Pacienti v tomto skúšaní zomierali
z rôznych príčin, ktoré zodpovedali očakávaniam pre túto populáciu.

StaršípacientisParkinsonovouchorobou(Parkinson’sdisease,PD)/parkinsonizmus Retrospektívna štúdia s kvetiapínom zameraná na populáciu v liečbe pacientov s MDD ukázala zvýšené riziko úmrtia počas liečby kvetiapínom u pacientov vo veku nad 65 rokov. Táto súvislosť sa nepozorovala, ak bol pacient s PD vyradený z analýzy. Opatrnosť je potrebá pri predpisovaní kvetiapínu starším pacientom s PD.

Dysfágia
Pri kvetiapíne bola hlásená dysfágia (pozri časť 4.8). Kvetiapín sa má používať u pacientov s rizikom
aspiračnej pneumónie s opatrnosťou.

Zápchaaintestinálnaobštrukcia
Zápcha predstavuje rizikový faktor pre intestinálnu obštrukciu. Zápcha a intestinálna obštrukcia sa hlásili v súvislosti s kvetiapínom (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). Tieto zahŕňali aj fatálne hlásenia
u pacientov s vyšším rizikom intestinálnej obštrukcie, vrátane tých, ktorí užívali súčasne viac liekov znižujúcich intestinálnu motilitu a/alebo nemuseli hlásiť príznaky zápchy. Pacientom s intestinálnou
obštrukciou/nepriechodnosťou čriev má byť zabezpečený starostlivý lekársky dohľad a okamžité ošetrenie.

Venóznatrombembólia(VTE)

Prípady venóznej trombembólie (VTE, venous thromboembolism) sa vyskytli po
podaní antipsychotických liekov. Keďže pacienti liečení antipsychotikami majú často získané rizikové faktory VTE, všetky možné rizikové faktory VTE majú byť identifikované pred a počas liečby kvetiapínom a majú sa prijať preventívne opatrenia.

Pankreatitída
V klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh bola hlásená pankreatitída. V rámci  hlásení po uvedení na trh malo veľa pacientov faktory, o ktorých je známe, že sú spojené s pankreatitídou, ako je zvýšenie triglyceridov (pozri časť 4.4), žlčové kamene a konzumácia alkoholu, i keď nie všetky prípady boli spojené s rizikovými faktormi.

Dodatočnáinformácia
Údaje o kvetiapíne v kombinácii s divalproexom alebo lítiom na liečbu akútnych stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód sú obmedzené; kombinovaná liečba však bola dobre tolerovaná
(pozri časti 4.8 a 5.1). Údaje poukazujú na aditívny účinok v treťom týždni.

Nesprávnepoužitieazneužitie
Boli hlásené prípady nesprávneho použitia a zneužitia. Pri predpisovaní kvetiapínu pacientom so závislosťou od alkoholu alebo drog v anamnéze je potrebná opatrnosť.

Laktóza
Quetiapin Sandoz tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo- galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom na primárne účinky kvetiapínu na centrálny nervový systém je potrebná zvýšená opatrnosť pri užívaní kvetiapínu v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi alebo s alkoholom.

Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov užívajúcich iné lieky s anticholinergnými (muskarínovými)
účinkami (pozri časť 4.4).

Cytochróm P450 (CYP) 3A4 je hlavný enzým, ktorý sa primárne podieľa na metabolizme kvetiapínu sprostredkovanom cytochrómom P450. V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov spôsobilo súbežné podávanie kvetiapínu (dávka 25 mg) spolu s ketokonazolom, inhibítorom CYP3A4, 5 až
8-násobné zvýšenie hodnoty AUC kvetiapínu. Na základe tohto zistenia je súbežné užívanie kvetiapínu s inhibítormi CYP3A4 kontraindikované. Takisto sa neodporúča konzumovať
grapefruitovú šťavu počas liečby kvetiapínom.

V klinických štúdiách hodnotiacich farmakokinetiku po opakovanom podávaní kvetiapínu u pacientov pred a počas liečby karbamazepínom (známy induktor pečeňových enzýmov), súbežné podanie karbamazepínu signifikantne zvýšilo klírens kvetiapínu. Toto zvýšenie klírensu znížilo systémovú expozíciu kvetiapínu (merané pomocou AUC) v priemere na 13 % hodnoty expozície kvetiapínu,
ktorý bol podaný samostatne; i keď u niektorých pacientov sa pozoroval ešte väčší účinok. V dôsledku tejto interakcie sa môžu vyskytnúť nižšie plazmatické koncentrácie, čo by mohlo ovplyvniť účinnosť
liečby kvetiapínom. Súbežné podanie kvetiapínu s fenytoínom (ďalší induktor mikrozomálnych enzýmov) spôsobilo značné zvýšenie klírensu kvetiapínu, približne o 450 %. U pacientov užívajúcich
induktor pečeňových enzýmov sa má liečba kvetiapínom začať len v prípade, ak lekár zváži, že prínos liečby kvetiapínom preváži možné riziká z vysadenia induktora pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby
každá zmena v liečbe induktorom bola postupná, a v prípade potreby bol induktor nahradený liekom, ktorý neindukuje pečeňové enzýmy (napr. valproát sodný) (pozri časť 4.4).

Farmakokinetika kvetiapínu nie je významne ovplyvnená pri súbežnom podávaní
antidepresív - imipramínu (známy inhibítor CYP2D6) alebo fluoxetínu (známy inhibítor CYP3A4 a
CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapínu nie je významne ovplyvnená pri súbežnom podávaní s antipsychotikami - risperidónom alebo haloperidolom. Súbežné podávanie kvetiapínu a tioridazínu spôsobilo zvýšenie klírensu kvetiapínu približne o 70 %.

Farmakokinetika kvetiapínu nie je ovplyvnená súbežným podávaním cimetidínu. Farmakokinetika lítia nie je ovplyvnená súbežným podávaním kvetiapínu.
V šesťtýždňovej randomizovanej štúdii s lítiom súbežne podávaným s kvetiapínom oproti placebu súbežne podávaným s kvetiapínom u dospelých pacientov s akútnou mániou sa pozorovala vyššia incidencia extrapyramídových príhod (predovšetkým tremor), somnolencie a zvyšovania hmotnosti v skupine s pridaným lítiom v porovnaní so skupinou s pridaným placebom (pozri časť 5.1).

Farmakokinetika valproátu sodného ani kvetiapínu nebola klinicky významne ovplyvnená pri ich súbežnom podávaní. Retrospektívna štúdia u detí a dospievajúcich, ktorí užívali valproát, kvetiapín alebo oboje, ukázala vyššiu incidenciu leukopénie a neutropénie v skupine s kombinovanou liečbou oproti skupine s monoterapiou.

Interakčné štúdie s bežne podávanými liekmi ovplyvňujúcimi kardiovaskulárny systém neboli
vykonané.

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní kvetiapínu s liekmi, o ktorých je zmáne, že môžu vyvolať elektrolytovú nerovnováhu alebo predĺžiť QT interval.

U pacientov, ktorí užívali kvetiapín, sa vyskytli hlásenia o výsledkoch falošnej pozitivity v enzýmových imunologických testoch pre metadón a tricyklické antidepresíva. Odporúča sa tieto otázne výsledky imunologického skríningu potvrdiť vhodnou chromatografickou technikou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Prvý trimester
Malé množstvo publikovaných údajov z gravidít, počas ktorých ženy užívali kvetiapín (t.j. medzi
300-1000 ukončených gravidít), vrátane individuálnych hlásení a niektorých observačných štúdií, nepoukázalo na zvýšené riziko malformácií v dôsledku liečby. Avšak podľa všetkých dostupných údajov sa nedá  vyvodiť konečný záver. Śtúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa má kvetiapín podávať v gravidite iba vtedy, ak očakávaný prínos liečby prevýši jej možné riziká.

Tretí trimester
Novorodenci, vystavení pôsobeniu antipsychotík (vrátane kvetiapínu) počas tretieho trimestra gravidity matky, sú vystavení riziku nežiaducich reakcií vrátane extrapyramidálnych príznakov
a/alebo syndrómu z vysadenia, ktoré sa môžu líšiť čo sa týka závažnosti  a dĺžky trvania po pôrode.
Boli hlásené prípady agitácie, hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.

Dojčenie
Na základe obmedených údajov z publikovaných prípadov vylučovania kvetiapínu do ľudského materského mlieka, miera vylučovania pri terapeutických dávkach nebola konzistentná. Vzhľadom na
nedostatok väčšieho množstva údajov sa rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu
kvetiapínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
Účinky kvetiapínu na fertilitu u ľudí sa nehodnotili. Účinky súvisiace so zvýšenými hladinami prolaktínu sa pozorovali u potkanov, avšak tieto nie sú priamo relevantné pre ľudí (pozri časť 5.3
Predklinické údaje o bezpečnosti).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na jeho primárny účinok na centrálny nervový systém, môže kvetiapín ovplyvňovať činnosti vyžadujúce si zvýšenú pozornosť. Preto sa má pacientom odporučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, až kým nie je známa ich individuálna citlivosť na tento liek.



4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (> 10 %) pri liečbe kvetiapínom sú ospalosť, bolesť hlavy, závrat, sucho v ústach, symptómy súvisiace s vysadením lieku, zvýšenie hladín sérových triglyceridov, zvýšenie celkového cholesterolu (hlavne LDL-cholesterolu), zníženie hladiny HDL cholesterolu, zvyšovanie hmotnosti, zníženie hemoglobínu a extrapyramídové príznaky.

Výskyt nežiaducich účinkov spojených s liečbou kvetiapínom je uvedený v tabuľke (Tabuľka 1) vo formáte odporúčanom „Council for International Organizations of Medical Sciences” (CIOMS III pracovná skupina; 1995).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie spojené s liečbou kvetiapínom
Výskyt nežiaducich udalostí je členený nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
a neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme Poruchy krvi a lymfatického systému pokles hemoglobí- nu 22 leukopé- nia1, 28, zníženie počtu neurofilov, zvýšenie eozinofilov2 7 neutropé- nia1, trombocy- topénia, anémia, zníženie počtu trombocy- tov13 agranulo- cytóza 26 Poruchy imunitného systému hypersenzi- tivita (vrátane kožných alergických reakcií) anafylak- tická reakcia 5 Poruchy endokrinného systému hyperpro- laktinémia15, zníženie celkových T4 24 , zníženie voľných T4 24, zníženie celkových T3 24, zvýšenie TSH 24 zníženie voľných T3 24, hypoty- 21 neprimera- ná sekré- cia antidi- uretického hormónu Poruchy metabolizmu a výživy zvýšenie hladiny sérových zvýšená chuť do jedla, hypona- triémia19, diabetes metabolic- ký syndróm29

reóza

	triglyceri- dov10 ,30, zvýšenie celkového cholesterolu (hlavne LDL- cholesterolu)1 1, 30, zníženie hladiny HDL cholestero- lu17, 30, zvyšovanie hmotnosti 8, 30	zvýšenie glukózy v krvi až do hypergly- kemických hodnôt 6, 30	mellitus 1, 5, zhoršenie existujúcej cukrovky
Psychické poruchy		abnormálne sny a nočné mory, samovra- žedné myšlienky a samovra- žedné správanie 20		somnam- bulizmus a ďalšie súvisiace stavy ako je rozpráva- nie počas spánku a poruchy príjmu potravy súvisiace so spánkom
Poruchy nervového systému	závrat 4, 16, somnolencia 2, 16, bolesť hlavy, extrapyramí- dové prízna- ky 1,21	dyzartria	záchvat 1, syndróm nepokoj- ných nôh, tardívna dyskinéza 1,5, synkopa4, 16
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		tachykar- dia4, palpitácie 23	predĺženie QT intervalu1,12, 18,brady- kardia32
Poruchy oka		rozmazané videnie
Poruchy ciev		ortostatická hypotenzia4, 16		venózny tromboem- bolizmus 1		mŕtvica33
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		dyspnoe 23	rinitída
Poruchy gastrointesti- nálneho traktu	sucho v ústach	zápcha, dyspepsia, vracanie 25	dysfágia 7	pankreati- tída1, intestinál- na obštruk- cia/ileus

Poruchy pečene a žlčových ciest		zvýšenie hladín sérovej alanínami- notransfe- rázy (ALT)3 zvýšenie hladín gama–GT3	zvýšenie hladín sérovej aspartát- aminotrans- ferázy (AST)3	žltačka 5, hepatitída
Poruchy kože a podkožného t kaniva					angio- edém 5, Stevensov- Johnsonov syndróm 5	toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového t kaniva					rabdomyo- lýza
Poruchy obličiek a močových ciest			retencia moču
Stavy v gravidite, v šestonedelí a v perinatál- nom období						novorodenecký syndróm z vysadenia
Poruchy reprodukčné- ho systému a prsníkov			sexuálna dysfunkcia	priapizmus, galaktorea, opuch prsníkov, menštruač- né poruchy
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	symptómy súvisiace s vysadením lieku1, 9	mierna asténia, periférny edém, podrážde- nosť, pyrexia		malígny neurolep- tický syndróm 1, hypoter- mia
Laboratórne a f unkčné vyšetrenia				zvýšenie kreatínfos- fokinázy v krvi 14

1. Pozri časť 4.4.
2. Počas prvých dvoch týždňov liečby sa môže vyskytnúť ospalosť, ktorá zvyčajne pokračovaním liečby kvetiapínom ustúpi.
3. U niektorých pacientov užívajúcich kvetiapín dochádzalo k asymptomatickému zvýšeniu
(posun od normálu k ≥ 3x HLN kedykoľvek) sérových transamináz (ALT, AST) alebo

gamaglutamyltranspeptidázy. Zvýšené hodnoty sa pri pokračujúcej liečbe obyčajne vrátili k
normálu.
4. Kvetiapín môže rovnako ako ďalšie antipsychotiká, ktoré spôsobujú blokádu α1-adrenergných receptorov, spôsobiť ortostatickú hypotenziu so závratom, tachykardiou a u niektorých
pacientov so synkopou. Uvedené nežiaduce účinky sa vyskytujú najmä pri úvodnej titrácii dávky (pozri časť 4.4).
5. Frekvencia týchto nežiaducich reakcií sa zistila len z údajov po uvedení na trh týkajúcich sa tabliet kvetiapínu s okamžitým uvoľňovaním.
6. Hladina glukózy v krvi nalačno ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) alebo ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l)
po jedle aspoň v jednom prípade.
7. Zvýšený výskyt dysfágie pri užívaní kvetiapínu v porovnaní s placebom bol pozorovaný len v klinických skúšaniach zameraných na bipolárnu depresiu.
8. Založené na > 7 % zvýšení hmotnosti zo základnej hodnoty. Vyskytuje sa najmä počas prvých
týždňov liečby u dospelých.
9. V krátkodobých, placebom kontrolovaných, monoterapeutických klinických skúšaniach zameraných na zhodnotenie symptómov súvisiacich s vysadením lieku boli pozorované najčastejšie nasledovné symptómy z vysadenia: nespavosť, nauzea, bolesť hlavy, hnačka, vracanie, závrat a podráždenosť. Výskyt týchto príznakov významne ustúpil po 1 týždni od vysadenia lieku.
10. Triglyceridy ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacienti ≥ 18 rokov) alebo ≥ 150 mg/dl
(≥ 1,694 mmol/l) (pacienti < 18 rokov) aspoň v jednom prípade.
11. Cholesterol ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacienti ≥ 18 rokov) alebo ≥ 200 mg/dl
(≥ 5,172 mmol/l) (pacienti < 18 rokov), zaznamenaný minimálne raz. Zvýšenie hladiny LDL
cholesterolu o ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) bolo veľmi časté. Priemerná zmena u pacientov, u ktorých sa takéto zvýšenie zistilo, predstavovala 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).
12. Pozri text nižšie.
13. Trombocyty ≤ 100 x 109/l aspoň v jednom prípade.
14. Založené na hlásení nežiaducich udalostí z klinických skúšaní zvýšenia kreatínfosfokinázy v krvi nesúvisiacej s neuroleptickým malígnym syndrómom.
15. Hladiny prolaktínu (pacienti > 18 rokov): > 20 mg/l (> 869,56 pmol/l) u mužov; > 30 mg/l
(> 1304,34 pmol/l) u žien kedykoľvek.
16. Môže spôsobiť pád.
17. HDL cholesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mužov; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) u žien kedykoľvek.
18. Výskyt u pacientov, ktorí majú QT posun od < 450 ms do ≥ 450 ms s ≥ 30 ms predĺžením.
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s kvetiapínom bola priemerná zmena
a početnosť pacientov, ktorí mali posun na klinicky významnú úroveň, podobná u kvetiapínu
a placeba.
19. Posun od > 132 mmol/l do < 132 mmol/l aspoň v jednom prípade.
20. V priebehu liečby kvetiapínom alebo skoro po vysadení liečby boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a samovražedného správania (pozri časti 4.4 a 5.1).
21. Pozri časť 5.1.
22. Znížený hemoglobín ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mužov, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) u žien aspoň jeden prípad sa vyskytol u 11 % kvetiapínom liečených pacientov vo všetkých štúdiách,
vrátane rozšírených nezaslepených štúdií. U týchto pacientov, priemerný maximálny pokles
hemoglobínu kedykoľvek bol -1,50 g/dl.
23. Tieto hlásenia sa často vyskytovali  pri tachykardii, závratoch, ortostatickej hypotenzii a /alebo
podkladovom kardio/respiračnom ochorení.
24. Založené na posune z normálnej východiskovej k potenciálne klinicky významnej hodnote kedykoľvek vo všetkých skúškach. Posun v celkových T4, voľných T4, celkových T3 a
voľných T3, sú definované ako < 0,8 x LLN (pmol/l) a posun v TSH je > 5 mIU/l kedykoľvek.
25. Na základe zvýšenej miery vracania u starších pacientov (≥ 65 rokov)
26. Posun v počte neurofilov z východiskovej hodnoty ≥ 1,5 x 109 /l na < 0,5 x 109 /l kedykoľvek počas liečby a u pacientov so ťažkou neutropéniou (0,5 x 109 /l) a infekciou počas všetkých
klinických skúšaní s kvetiapínom (pozri časť 4.4).

27. Založené na posune z normálnej východiskovej k potenciálne klinicky významnej hodnote kedykoľvek potom vo všetkých skúškach. Posun v počte eozinofilov je definovaný ako
≥ 1 x 109 buniek/l kedykoľvek.
28. Založené na posune z normálnej východiskovej k potenciálne klinicky významnej hodnote kedykoľvek potom vo všetkých skúškach. Posun v počte bielých krviniek (white blood cells, WBC) je definovaný ako ≤ 3 x 109 buniek/l kedykoľvek.
29. Založené na hláseniach metabolického syndrómu ako nežiaducej udalosti vo všetkých klinických štúdiách s kvetiapínom.
30. V klinických skúšaniach sa zistilo u niektorých pacientov zhoršenie viac než jedného
z metabolických faktorov: zmeny telesnej hmotnosti, hladiny glukózy v krvi a lipidov v krvi
(pozri časť 4.4).
31. Pozri časť 4.6.
32. Môže sa objaviť na začiatku alebo tesne po začatí liečby a môže byť spojená s hypotenziou a/alebo synkopou. Frekvencia je stanovená na základe hlásení nežiaduceho účinku bradykardie
a súvisiacich udalostí vo všetkých klinických štúdiách s kvetiapínom.
33. Na základe jednej retrospektívnej nerandomizovanej epidemiologickej štúdie.


Pri užívaní neuroleptík boli zaznamenané prípady predĺženia QT intervalu, komorovej arytmie, náhleho nevysvetliteľného úmrtia, zastavenia činnosti srdca a torsades de pointes a tieto nežiaduce účinky sa považujú za spoločné účinky pre túto triedu liečiv.

V súvislosti s liečbou kvetiapínom sa hlásili závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR), vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) a liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS).

Pediatrickápolulácia
Tie isté nežiaduce reakcie, ktoré sú opísané vyššie u dospelých, je potrebné zvažovať u detí
a dospievajúcich. Nasledujúca tabuľka súhrnne uvádza nežiaduce reakcie, ktorých výskyt je u detí
a dospievajúcich (10 - 17 rokov) častejší v porovnaní s dospelými pacientmi alebo nežiaduce reakcie, ktoré sa u dospelých nezistili.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u detí a dospievajúcich, súvisiace s liečbou kvetiapínom, ktoré sa
vyskytujú častejšie ako u dospelých, alebo nežiaduce účinky, ktoré sa u dospelých nezistili.

Výskyt nežiaducich udalostí je členený nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé
(<1/10 000).

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté
Poruchy endokrinného systému	zvýšenie hladiny prolaktínu1
Poruchy metabolizmu a výživy	zvýšená chuť do jedla
Poruchy nervového systému	extrapyramídové príznaky 3, 4	synkopa
Poruchy ciev	zvýšenie krvného tlaku2
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		rinitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu	vracanie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		podráždenosť 3

1.  Hladiny prolaktínu (pacienti < 18 rokov): > 20 ug/l (> 869,56 pmol/l) u mužov; > 26 ug/l
(> 1130,428 pmol/l) u žien kedykoľvek. U menej ako 1 % pacientov bolo zvýšenie hladiny prolaktínu > 100 ug/l.
2.  Na základe zmeny presahujúcej klinicky významné limity (upravené podľa kritérií Národných ústavov zdravia - National Institutes of Health) alebo zvýšenia > 20 mmHg pre systolický alebo

> 10 mmHg pre diastolický tlak kedykoľvek v dvoch krátkodobých (3 až 6 týždňov) placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u detí a dospievajúcich.
3.  Poznámka: Frekvencia zodpovedá frekvencii pozorovanej u dospelých, ale podráždenosť môže byť u detí a dospievajúcich spojená s odlišnými klinickými dôsledkami v porovnaní s dospelými.
4. Pozri časť 5.1.


Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Vo všeobecnosti boli hlásené tie prejavy a symptómy, ktoré vyplývajú zo zdôrazneného známeho farmakologického účinku liečiva, ku ktorým patria ospalosť a útlm, tachykardia, hypotenzia
a anticholinergné účinky.

Predávkovanie môže spôsobiť predĺženie QT intervalu, záchvaty, epileptický stav, rabdomyolýzu, respiračnú depresiu, retenciu moču, zmätenosť, delírium, a/alebo nepokoj, stratu vedomia a smrť.

U pacientov s už existujúcim ťažkým kardiovaskulárnym ochorením môže existovať zvýšené riziko účinkov z predávkovania (pozri časť 4.4 Ortostatická hypotenzia).

Liečbapredávkovania
Kvetiapín nemá špecifické antidotum. V prípade ťažkej intoxikácie je možné uvažovať o použití viacerých liekov a odporúča sa intenzívna starostlivosť, vrátane zabezpečenia priechodnosti dýchacích
ciest, dostatočnej ventilácie, prísunu kyslíka, sledovania a podpory kardiovaskulárneho systému.

Podľa publikovanej literatúry pacienti s delíriom a nepokojom a zjavným anticholinergným syndrómom môžu byť liečení fyzostigmínom v dávke 1-2 mg (za kontinuálneho monitorovania EKG). Neodporúča sa to ako štandardná liečba z dôvodu potenciálneho negatívneho účinku fyzostigmínu na vodivosť srdca. Fyzostigmín sa môže použiť, ak nie sú odchýlky na EKG. Fyzostigmín sa nesmie používať v prípade dysrytmie, akéhokoľvek stupňa blokády srdca alebo rozšíreného QRS komplexu.

Hoci prevencia absorpcie nadmernej dávky nebola preskúmaná, môže sa zvážiť výplach žalúdka pri ťažkej otrave a ak je to možné, výplach sa má vykonať v priebehu jednej hodiny od požitia dávky. Má sa zvážiť aj podanie aktívneho uhlia.

V prípade predávkovania kvetiapínom sa má liečiť refraktérna hypotenzia vhodnými opatreniami ako sú intravenózne tekutiny a/alebo sympatomimetiká. Adrenalínu a dopamínu je potrebné sa vyhnúť, pretože beta stimulácia môže zhoršiť hypotenziu v nastavení kvetiapínom vyvolanej alfa blokády.

V prípade predávkovania kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s predávkovaním kvetiapínom s okamžitým uvoľňovaním dochádza k oneskoreniu maximálnej sedácie a maximálnej pulzovej frekvencie a predĺženému zotavovaniu sa.

V prípade predávkovania kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním sa hlásila tvorba žalúdočných bezoárov a na ďalšie usmernenie manažmentu pacienta sa odporúča vhodná diagnostická zobrazovacia metóda. Pri odstraňovaní bezoárov nemusí byť účinný bežný výplach žalúdka kvôli lepkavej konzistencii masy podobnej žuvačke. V niektorých prípadoch sa úspešne vykonalo endoskopické odstránenie farmakobezoáru.

Starostlivý lekársky dohľad a sledovanie životných funkcií musí pokračovať až do úplného vyliečenia
pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotiká; diazepíny, oxazepíny a tiazepíny. ATC kód: N05AH04

Mechanizmusúčinku
Kvetiapín je atypické antipsychotikum. Kvetiapín a aktívny ľudský plazmatický metabolit, norkvetiapín reagujú s celým radom neurotransmiterových receptorov. Kvetiapín a norkvetiapín majú afinitu k serotonínovým (5HT2) a k dopamínovým D1 a D2 receptorom v mozgu. Klinické antipsychotické vlastnosti kvetiapínu v porovnaní s typickými antipsychotikami a jeho slabý nežiaduci extrapyramídový účinok (EPS) sa pripisujú práve kombinácii receptorového antagonizmu s vyššou selektivitou pre 5HT2 oproti D2. Kvetiapín a norkvetiapín majú nevýraznú afinitu
k benzodiazepínovým receptorom, ale vysokú afinitu k histamínovým a adrenergným α1-receptorom a
strednú afinitu k adrenergným α2 receptorom. Kvetiapín má slabú alebo nemá žiadnu afinitu
k muskarínovým receptorom, zatiaľ čo norkvetiapín má strednú až vysokú afinitu k niekoľkým muskarínovým receptorom, čo možno vysvetliť anticholinergnými (muskarínovými) účinkami.
Inhibícia NET a čiastočný agonistický účinok na 5HT1A miesta, ktoré sú spôsobené kvetiapínom, môžu prispievať k predĺženému teraputickému účinku kvetiapínu ako antidepresíva.

Farmakodynamickéúčinky
Kvetiapín je účinný v testoch na zistenie antipsychotického účinku, akými sú napr. testy na podmienené obranné reflexy. Potláča tiež účinky dopamínových agonistov, čo sa dokázalo na základe elektrofyziologických meraní a behaviorálnych hodnotení a zvyšuje koncentráciu metabolitov dopamínu, čo je neurochemický index blokády D2 receptorov.
V predklinických testoch určených na odhadnutie extrapyramídového syndrómu sa kvetiapín
nepodobá typickým antipsychotikám, má profil atypického antipsychotika. Pri dlhodobom podávaní kvetiapínu nevzniká hypersenzitivita dopamínových D2 receptorov. Pri podávaní dávok, ktoré dostatočne blokujú D2 receptory dochádza len k slabej katalepsii. Kvetiapín má pri dlhodobom podávaní selektívny účinok na limbický systém, pretože blokuje depolarizáciu mezolimbických neurónov, nepôsobí však na nigrostriatálne dopaminergné neuróny. Pri akútnom a chronickom podávaní opiciam rodu Cebus, po predchádzajúcej senzibilizácii haloperidolom alebo bez neho, vykazuje kvetiapín minimálnu tendenciu k vyvolaniu dystonických reakcií (pozri časť 4.8).

Klinickáúčinnosť
Schizofrénia
Účinnosť kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním v liečbe schizofrénie sa preukázala v 6-týždňovom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní u pacientov spĺňajúcich DSM-IV kritériá pre schizofréniu a v aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní u ambulantne liečených, klinicky stabilizovaných schizofrenikov, pri ktorom sa pacientom menila liečba z kvetiapínu s okamžitým uvoľňovaním na kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním.
V placebom kontrolovanom skúšaní bola hlavným ukazovateľom zmena z východiskovej hodnoty na koncovú v celkovom PANSS skóre (Positive and Negative Symptom Scale). Užívanie kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním v dávkach 400 mg/deň, 600 mg/deň a 800 mg/deň bolo spojené so štatisticky signifikantným zlepšením psychotických symptómov v porovnaní s placebom. Výraznejší efekt sa pozoroval pri dávkach 600 mg a 800 mg ako pri dávke 400 mg. V 6-týždňovom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní, pri ktorom sa pacientom menila liečba z kvetiapínu s okamžitým'
uvoľňovaním na kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním, bolo hlavným cieľom zistiť percento pacientov
s nedostatočným terapeutickým účinkom, t.j. ktorí prerušili liečbu kvôli jej nedostatočnému efektu
alebo u ktorých sa celkové PANSS skóre zvýšilo o 20 % alebo viac od randomizácie po niektorú
z monitorovacích návštev. U pacientov stabilizovaných pri liečbe kvetiapínom s okamžitým uvoľňovaním v dávke 400 až 800 mg bola účinnosť liečby zachovaná, keď sa pacientom zmenila
liečba na ekvivalentnú dennú dávku kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním podávanú raz denne.

predĺženým uvoľňovaním počas 16 týždňov sa kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním ukázal byť účinnejší pri prevencii relapsov v porovnaní s placebom. Odhadované riziko relapsu po 6 mesiacoch liečby bolo 14,3 % pre skupinu pacientov liečených kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním
v porovnaní so 68,2 % u pacientov užívajúcich placebo. Priemerná dávka bola 669 mg. Počas liečby kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním v trvaní do 9 mesiacov (v priemere 7 mesiacov) sa neobjavili žiadne ďalšie nálezy týkajúce sa bezpečnosti lieku. Počet hlásení nežiaducich udalostí týkajúcich sa EPS a zvyšovania hmotnosti sa pri dlhodobej liečbe kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním nezvýšil.

Bipolárna porucha
V dvoch klinických štúdiách sa ukázalo, že kvetiapín je v monoterapii účinnejší ako placebo v liečbe stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód, čo sa týka znižovania manických príznakov po
3 a 12 týždňoch liečby. Účinnosť kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním bola signifikantne
preukázaná v porovnaní s placebom v ďalšom 3-týždňovom skúšaní. Kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním sa podával v dávkach od 400 do 800 mg/deň, priemerná dávka bola približne
600 mg/deň. Údaje o kvetiapíne v kombinácii s divalproexom alebo s lítiom po 3 a 6 týždňoch liečby
pri stredne ťažkých až ťažkých formách manických epizód sú obmedzené; avšak kombinovaná liečba sa dobre znášala. Výsledky preukázali aditívny účinok v 3. týždni. Druhá klinická skúška nepreukázala aditívny účinok v 6. týždni.

V klinickej štúdii u pacientov s depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy I alebo bipolárnej poruchy II, ukázalo podanie 300 mg/deň kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním vyššiu účinnosť v znížení celkového skóre MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) ako placebo.

V 4 klinických skúšaniach trvajúcich 8 týždňov u pacientov s miernymi až ťažkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy I alebo bipolárnej poruchy II bol kvetiapín s okamžitým uvoľňovaním v dávke 300 mg a 600 mg signifikantne účinnejší v porovnaní s placebom liečenou skupinou pacientov v rámci merateľných výsledkov: priemerné zlepšenie skóre MADRS pre odpoveď definovanú ako najmenej 50 % zlepšenie celkového skóre MADRS zo základnej hodnoty. Nezistil sa rozdiel v rozsahu účinku medzi pacientmi užívajúcimi 300 mg a 600 mg kvetiapínu s okamžitým uvoľňovaním v dávke.

V kontinuálnej fáze týchto 2 skúšaní sa zistilo, že dlhodobá liečba pacientov odpovedajúcich na kvetiapín s okamžitým uvoľňovaním v dávke 300 alebo 600 mg je efektívnejšia v porovnaní s liečbou placebom s ohľadom na depresívne symptómy, ale nie je efektívnejšia pokiaľ ide o manické symptómy.


V dvoch klinických skúšaniach zameraných na prevenciu recidívy sa porovnávala účinnosť kvetiapínu v kombinácii so stabilizátormi nálady u pacientov s manickými, depresívnymi alebo zmiešanými epizódami. Kombinácia s kvetiapínom preukázala lepšiu účinnosť ako monoterapia stabilizátormi nálady, čo sa týka predĺženia času po recidívu ktorejkoľvek z porúch nálady (manickej, zmiešanej alebo depresívnej). Kvetiapín sa podával 2-krát denne v celkovej dávke 400 mg až 800 mg denne
v kombinácii s lítiom alebo valproátom.


V šesťtýždňovej randomizovanej štúdii s lítiom súbežne podávaným s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu súbežne podávanému s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním
u dospelých pacientov s akútnou mániou bol rozdiel v priemernom zlepšení YMRS medzi skupinou s pridaným lítiom a skupinou s pridaným placebom 2,8 bodu a rozdiel v percente pacientov
odpovedajúcich na liečbu (definované ako 50 % zlepšenie YMRS z východiskovej hodnoty) bolo
11 % (79 % v skupine s pridaným lítiom oproti 68 % v skupine s pridaným placebom).

Jedno dlhodobé klinické skúšanie (až do 2 rokov liečby) zamerané na hodnotenie prevencie recidívy u pacientov s manickými, depresívnymi alebo zmiešanými epizódami preukázalo lepší účinok kvetiapínu v porovnaní s placebom, čo sa týka predĺženia času do recidívy ktorejkoľvek z náladových epizód (manickej, zmiešanej alebo depresívnej) u pacientov s bipolárnou poruchou typu I. Počet pacientov s náladovými epizódami bol 91 (22,5 %) v skupine s kvetiapínom, 208 (51,5 %)
v placebovej skupine a 95 (26,1 %) v skupine liečenej lítiom. U pacientov, ktorí odpovedali na

kvetiapín, keď sa porovnávala pokračujúca liečba kvetiapínom zmenená na liečbu lítiom, výsledky dokazujú, že zmena na liečbu lítiom nesúvisí so zvýšením času do recidívy náladových epizód.

Veľké depresívne epizódy v rámci veľkej depresívnej poruchy (MDD)
V dvoch krátkotrvajúcich klinických skúšaniach (6 týždňov) boli zaradení pacienti s nedostatočnou odpoveďou aspoň na jedno antidepresívum. Kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním 150 mg/deň
a 300 mg/deň podávaný ako prídavná liečba k pokračujúcej liečbe antidepresívami (amitriptylínom, bupropiónom, citalopramom, duloxetínom, escitalopramom, fluoxetínom, paroxetínom, sertralínom alebo venlafaxínom) bol v porovnaní s monoterapiou antidepresívami lepší v znižovaní depresívnych
príznakov na základe zlepšenia v MADRS celkovom skóre (priemerná zmena LS vs placebo 2 – 3,3
bodu).

Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť u pacientov s veľkou depresívnou poruchou sa nehodnotila ako prídavná liečba, ale dlhodobá účinnosť a bezpečnosť sa hodnotila u dospelých pacientov ako monoterapia (pozri nižšie).

Nasledujúce skúšky sa vykonali s kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním ako monoterapia, hoci kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním je určený iba na použitie ako prídavná liečba:

V troch zo štyroch krátkodobých (do 8 týždňov) skúšaní monoterapie u pacientov s veľkou depresívnou poruchou sa ukázalo, že kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním 50 mg, 150 mg
a 300 mg/deň je účinnejší ako placebo v redukovaní depresívnych symptómov merateľných zlepšením
v MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) celkovom skóre (priemerná zmena LS vs
placebo 2 – 4 body).

V klinickom skúšaní monoterapie zameranom na prevenciu relapsu boli pacienti s depresívnymi epizódami stabilizovaní otvorenou liečbou kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním najmenej počas 12 týždňov randomizovaní na kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne alebo placebo počas
52 týždňov. Priemerná dávka kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním počas fázy randomizácie bola
177 mg/deň. Výskyt recidív u pacientov liečených kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním bol
14,2 % a u pacientov dostávajúci placebo 34,4 %.

V krátkotrvajúcom (9 týždňov) skúšaní u starších pacientov bez známok demencie (vek 66 až 89 rokov) s veľkou depresívnou poruchou kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním flexibilne dávkovaný v rozpätí 50 mg až 300 mg denne preukázal lepšiu účinnosť ako placebo v znižovaní depresívnych
symptómov na základe zlepšenia v MADRS celkovom skóre (priemerná zmena LS vs placebo –7,54). V tomto skúšaní pacienti randomizovaní na kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním užívali 50 mg/deň
(1. až 3. deň), dávka sa mohla zvýšiť na 100 mg/deň (4. deň), 150 mg/deň (8. deň) až na 300 mg/deň
v závislosti od klinickej odozvy a znášanlivosti. Priemerná dávka kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním bola 160 mg/deň. Okrem výskytu extrapyramídových symptómov (pozri časť 4.8
a „Klinická bezpečnosť“ nižšie) bola znášanlivosť kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát
denne u starších pacientov porovnateľná ako u dospelých pacientov (vo veku 18 - 65 rokov). Podiel
randomizovaných pacientov vo veku nad 75 rokov predstavoval 19 %.

Klinickábezpečnosť
V krátkotrvajúcich placebom kontrolovaných klinických skúšaniach týkajúcich sa schizofrénie
a bipolárnej mánie bol združený výskyt extrapyramídových príznakov podobný ako u placeba (schizofrénia: 7,8 % pre kvetiapín a 8,0 % pre placebo; bipolárna mánia: 11,2 % pre kvetiapín a 11,4 % pre placebo). Vyšší výskyt extrapyramídových symptómov sa pozoroval u pacientov
liečených kvetiapínom v porovnaní s tými, ktorí sa liečili placebom v krátko trvajúcich placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s veľkou depresívnou poruchou a s bipolárnou depresiou.
V krátkotrvajúcich placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bipolárnej depresie bol združený
výskyt extrapyramídových príznakov 8,9 % pre kvetiapín a 3,8 % pre placebo. V krátkotrvajúcich placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s monoterapiou týkajúcich sa veľkej depresívnej
poruchy bol združený výskyt extrapyramídových príznakov 5,4 % pre kvetiapín s predĺženým
uvoľňovaním a 3,2 % pre placebo. V krátkotrvajúcom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní
s monoterapiou u starších pacientov s veľkou depresívnou poruchou bol združený výskyt

extrapyramídových príznakov 9,0 % pre kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním a 2,3 % pre placebo. V prípade bipolárnej depresie a rovnako v prípade veľkej depresívnej poruchy výskyt jednotlivých nežiaducich udalostí (napr. akatízie, extrapyramídovej poruchy, tremoru, dyskinézie, dystónie, nepokoja, mimovoľných svalových kontrakcií, psychomotorickej hyperaktivity a svalovej rigidity) v žiadnej zo skupín liečby nepresahoval 4 %.

V krátkotrvajúcich placebom kontrolovaných štúdiách, fixná dávka (50 mg/deň až 800 mg/deň) (v rozpätí od 3 do 8 týždňov), bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti u pacientov liečených kvetiapínom v rozmedzí od 0,8 kg na 50 mg dennej dávky až 1,4 kg na 600 mg dennej dávky (s nižším prírastkom na 800 mg dennej dávky), v porovnaní s 0,2 kg u pacientov užívajúcich placebo. Percento pacientov liečených kvetiapínom, ktorí získali ≥ 7 % prírastku telesnej hmotnosti, bolo v rozmedzí od
5,3 % na 50 mg dennej dávky až 15,5 % na 400 mg dennej dávky (s nižším prírastkom pre
600 a 800 mg dennej dávky) oproti 3,7 % u pacientov užívajúcich placebo.

Šesťtýždňová randomizovaná štúdia s lítiom súbežne podávaným s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu súbežne podávanému s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním u dospelých pacientov s akútnou mániou naznačila, že kombinácia kvetiapínu s predĺženým
uvoľňovaním s lítiom vedie k častejším nežiaducim udalostiam (63 % oproti 48 % v kombinácii kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním s placebom). Výsledky hodnotenia bezpečnosti ukázali
zvýšenú incidenciu extrapyramidových príznakov hlásených u 16,8 % pacientov v skupine s pridaným lítiom a 6,6 % v skupine s pridaným placebom, z ktorých väčšina pozostávala z tremoru hláseného
u 15,6 % pacientov v skupine s pridaným lítiom a u 4,9 % v skupine s pridaným placebom. Incidencia
somnolencie bola vyššia v skupine  kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním s pridaným lítiom (12,7 %)
v porovnaní so skupinou kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním s pridaným placebom (5,5 %). Navyše väčšie percento pacientov liečených v skupine s pridaným lítiom (8 %) zaznamenalo zvýšenie hmotnosti (≥7 %) na konci liečby v porovnaní s pacientmi v skupine s pridaným placebom (4,7 %).

Dlhodobejšie štúdie prevencie relapsu mali otvorenú liečbu (od 4 do 36 týždňov), počas ktorej boli pacienti liečení kvetiapínom, nasledované randomizovaním obdobia bez liečby, počas ktorého boli pacienti randomizovaní do skupín kvetiapínu alebo placeba. U pacientov, ktorí boli randomizovaní do skupiny kvetiapínu, bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas otvorenej liečby 2,56 kg a do 48. týždňa v randomizovanom období bol priemerný prírastok hmotnosti 3,22 kg v porovnaní so
základnou hodnotou v otvorenej liečbe. U pacientov, ktorí boli randomizovaní do skupiny placeba, bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas otvorenej liečby 2,39 kg a do 48. týždňa v
randomizovanom období bol priemerný prírastok váhy 0,89 kg v porovnaní so základnou hodnotou v
otvorenej liečbe.

V klinických skúšaniach kontrolovaných placebom u starších pacientov so psychózou súvisiacou
s demenciou nebol výskyt cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí na 100 pacientorokov
u pacientov liečených kvetiapínom vyšší ako u pacientov dostávajúcich placebo.

Vo všetkých krátkotrvajúcich placebom kontrolovaných monoterapeutických klinických skúšaniach u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l bola incidencia minimálne jedného prípadu posunu počtu neutrofilov na < 1,5 x 109/l u pacientov liečených kvetiapínom 1,9 %, v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 1,5 %. Výskyt posunu na > 0,5 - < 1,0 x 109/l bol rovnaký (0,2 %) u pacientov liečených kvetiapínom ako aj u pacientov liečených placebom.
Vo všetkých klinických skúšaniach (placebom kontrolovaných, otvorených, aktívne kontrolovaných) u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l incidencia minimálne jedného prípadu posunu počtu neutrofilov na < 1,5 x 109/l bola 2,9 % a na < 0,5 x 109/l u pacientov liečených kvetiapínom bola 0,21 %.

Liečba kvetiapínom bola spojená so znížením hladín hormónov štítnej žľazy súvisiacich s dávkou. Incidencia posunu v TSH bola 3,2 % pre kvetiapín oproti 2,7 % pre placebo. Incidencia recipročných, potenciálne klinicky významných posunov oboch T3 alebo T4 a TSH v týchto štúdiách bola zriedkavá a pozorované zmeny hladín hormónov štítnej žľazy nesúviseli s klinickou symptomatickou hypotyreózou. Redukcia celkového a voľného T4 bola najväčšia počas prvých šiestich týždňov liečby kvetiapínom, v priebehu dlhodobej liečby nedošlo k jeho ďalšej redukcii. V približne 2/3 všetkých

prípadov vysadenie liečby kvetiapínom spôsobilo návrat celkového a voľného T4,na pôvodné hodnoty, bez ohľadu na dobu trvania liečby.

Katarakta/zákal šošovky
V klinickom skúšaní hodnotiacom kataraktogénny potenciál kvetiapínu (200 – 800 mg/deň) voči risperidónu (2 – 8 mg/deň) u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou nebolo percento pacientov so zvýšeným stupňom zákalu šošovky vyššie u kvetiapínu (4 %) v porovnaní
s risperidónom (10 %), u pacientov s expozíciou minimálne 21 mesiacov.

Pediatrická populácia

Klinická účinnosť
Účinnosť a bezpečnosť kvetiapínu bola sledovaná v 3-týždňovom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní týkajúcom sa liečby mánie (n = 284 pacientov z USA vo veku 10 až 17 rokov). Približne 45 %
populácie pacientov malo ďalšiu diagnózu ADHD. Okrem toho sa vykonalo 6-týždňové placebom kontrolované skúšanie u pacientov so schizofréniou (n = 222, vek 13 až 17 rokov). V obidvoch
skúšaniach boli vyradení pacienti, ktorí neodpovedali na kvetiapín. Liečba kvetiapínom sa začala dávkou 50 mg/deň, 2. deň sa dávka zvýšila na 100 mg/deň a potom bola dávka titrovaná na cieľovú dávku (mánia 400 – 600 mg/deň; schizofrénia 400 – 800 mg/deň) so zvyšovaním o 100 mg/deň
a podávala sa denne v dvoch alebo troch rozdelených dávkach.

V skúšaní týkajúcom sa liečby mánie bol rozdiel priemernej zmeny LS od východiskovej hodnoty v celkovom skóre YMRS (aktívna liečba mínus placebo) - 5,21 pre kvetiapín 400 mg/deň a - 6,56 pre kvetiapín 600 mg/deň. Podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu (zlepšenie YMRS ≥ 50 %) predstavoval 64 % pre kvetiapín 400 mg/deň, 58 % pre 600 mg/deň a 37 % pre rameno s placebom.

V skúšaní týkajúcom sa schizofrénie bol rozdiel priemernej zmeny LS od východiskovej hodnoty v celkovom skóre PANSS (aktívna liečba mínus placebo) - 8,16 pre kvetiapín 400 mg/deň a - 9,29 pre kvetiapín 800 mg/deň. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/deň), ani režim s vysokou dávkou
(800 mg/deň) kvetiapínu nebol lepší ako placebo vzhľadom na podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď definovanú ako pokles o ≥ 30 % oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre PANNS.
Vyššie dávky mali za následok nižší podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu v číselnom vyjadrení tak v prípade mánie, ako aj schizofrénie.

V tretej krátkodobej placebom kontrolovanej klinickej štúdii s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním v monoterapii u detí a dospievajúcich (vo veku 10 až 17 rokov) s bipolárnou depresiou nebola preukázaná účinnosť.

V tejto vekovej skupine nie sú k dispozícii údaje o účinku udržiavacej liečby alebo o prevencii recidívy.

Klinická bezpečnosť
V krátkodobých pediatrických skúšaniach s kvetiapínom opísaných vyššie bola frekvencia EPS
v aktívnom ramene vs. placebo 12,9 % vs. 5,3 % v skúšaní so schizofréniou, 3,6 % vs. 1,1 % v skúšaní
s bipolárnou mániou a 1,1 % vs. 0 % v skúšaní s bipolárnou depresiou. Frekvencia nárastu hmotnosti
≥ 7 % v porovnaní s východiskovou hodnotou bola v aktívnom ramene vs. placebo 17 % vs. 2,5 %
v skúšaniach so schizofréniou a bipolárnou mániou a 13,7 % vs. 6,8 % v skúšaní s bipolárnou depresiou. Frekvencia príhod súvisiacich so samovraždou bola v aktívnom ramene vs. placebo 1,4 % vs. 1,3 % v skúšaní so schizofréniou, 1,0 % vs. 0 % v skúšaní s bipolárnou mániou a 1,1 % vs. 0 %
v skúšaní s bipolárnou depresiou. Počas predĺženej poliečebnej sledovacej fázy štúdie s bipolárnou depresiou boli dve dodatočné udalosti u dvoch pacientov; jeden z týchto pacientov bol na kvetiapíne v
čase udalosti.

Dlhodobábezpečnosť
26-týždňová otvorená rozšírená fáza akútnych skúšaní (n = 380 pacientov) s kvetiapínom dávkovaným flexibilne v rozmedzí 400 – 800 mg/deň poskytli ďalšie informácie týkajúce sa bezpečnosti. Zvýšenie
krvného tlaku sa hlásilo v pediatrickej populácii a zvýšená chuť do jedla, extrapyramídové príznaky

a zvýšenie sérových hladín prolaktínu sa hlásili častejšie u pediatrických pacientov ako u dospelých
(pozri časti 4.4 a 4.8).
Čo sa týka nárastu hmotnosti, po korekcii na normálny rast v priebehu dlhšieho času, bol vzostup najmenej 0,5 smerodajnej odchýlky od východiskovej hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokladaný
za klinicky významnú zmenu; 18,3 % pacientov liečených kvetiapínom v čase najmenej 26 týždňov zodpovedalo tomuto kritériu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Kvetiapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva. Kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním dosahuje
maximálne plazmatické koncentrácie kvetiapínu a norkvetiapínu približne 6 hodín po podaní (Tmax). Maximálne molárne koncentrácie aktívneho metabolitu norkvetiapínu v rovnovážnom stave predstavujú 35 % koncentrácie kvetiapínu.

Farmakokinetika kvetiapínu a norkvetiapínu je lineárna a dávkovo úmerná pre dávky do 800 mg podané raz denne. Plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatickej koncentrácie (AUC) pre kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním podávaný raz denne je ekvivalentná s údajmi pre rovnakú celkovú dennú dávku kvetiapíniumfumarátu s okamžitým uvoľňovaním, podávaného dvakrát denne. Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) je však o 13 % nižšia v rovnovážnom stave. AUC pre metabolit norkvetiapín je o 18 % nižšia pre kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s kvetiapínom s okamžitým uvoľňovaním.
V štúdii, ktorá skúma vplyv potravy na biologickú dostupnosť kvetiapínu, bolo zistené u kvetiapínu s
predĺženým uvoľňovaním pri vysokom obsahu tuku v potrave štatisticky významné zvýšenie Cmax približne o 50 % a AUC približne o 20 %. Nemožno vylúčiť, že účinok jedla s vysokým podielom tuku na liekovú formu môže byť väčší. Pre porovnanie, ľahké jedlo nemá významný vplyv na Cmax
alebo AUC kvetiapínu. Odporúča sa, aby sa kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním užíval raz denne bez
jedla.

Distribúcia
Približne 83 % kvetiapínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia
Kvetiapín sa metabolizuje intenzívne v pečeni. Po podaní rádioaktívne označeného kvetiapínu je možné v moči alebo v stolici nájsť menej ako 5 % pôvodnej zlúčeniny v nezmenenej forme.

In vitro skúšky ukázali, že hlavným enzýmom, ktorý sa podieľa na metabolizme kvetiapínu sprostredkovanom cytochrómom P450, je CYP3A4. Norkvetiapín sa tvorí a vylučuje najmä pomocou CYP3A4.

Kvetiapín a niekoľko jeho metabolitov (vrátane norkvetiapínu) sú slabými inhibítormi ľudského cytochrómu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 v podmienkach in vitro. In vitro CYP inhibícia bola pozorovaná iba v koncentráciách približne 5 až 50-krát vyšších, ako sú koncentrácie dosiahnuté u človeka pri dávke v rozmedzí od 300 do 800 mg denne. Na základe výsledkov týchto prác in vitro je nepravdepodobné, že by súbežné podávanie kvetiapínu a iných liečiv viedlo ku klinicky signifikantnej liekovej inhibícii metabolizmu druhého lieku, ktorý je tiež sprostredkovaný cytochrómom P450. Na základe skúšok na zvieratách sa zdá, že kvetiapín môže indukovať enzýmy cytochrómu P450.
V špecifickej interakčnej štúdii so psychotickými pacientmi sa však nezistilo žiadne zvýšenie aktivity cytochrómu P450 po podaní kvetiapínu.

Eliminácia
Polčasy vylučovania kvetiapínu je približne 7 hodín a norkvetiapínu približne 12 hodín. Asi 73 %
radioaktívnym izotopom označeného lieku sa vylúčilo močom a 21 % stolicou, pričom menej ako 5 %
celkovej rádioaktívne označenej látky reprezentovalo nezmenenú látku. Priemer molárnej dávkovej frakcie voľného kvetiapínu a aktívneho humánneho plazmatického metabolitu norkvetiapínu je < 5 % vylúčenej močom.

O sobitné skupinypacientov

Pohlavie:
Farmakokinetika kvetiapínu sa nelíši u mužov a žien.

Starší pacienti:
Stredná hodnota klírensu kvetiapínu u starších ľudí je približne o 30 až 50 % nižšia ako u dospelých vo veku 18 až 65 rokov.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:
U osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min/1,73 m2) bol
stredný klírens kvetiapínu v plazme asi o 25 % znížený, ale individuálne hodnoty klírensu sú v rozmedzí hodnôt zdravých jedincov.

Pacienti s poruchou funkcie pečene:
U osôb s poruchou funkciou pečene (kompenzovaná alkoholická cirhóza) je stredný klírens kvetiapínu
v plazme asi o 25 % nižší. Keďže sa kvetiapín intenzívne metabolizuje v pečeni, očakávajú sa zvýšené plazmatické hladiny u pacientov s poškodením pečene. U týchto pacientov môže byť potrebné upraviť dávkovanie (pozri časť 4.2).

Pediatrickápopulácia:
Farmakokinetické údaje sa získali od 9 detí vo veku 10 -12 rokov a od 12 dospievajúcich, ktorí boli na udržiavacej liečbe 400 mg kvetiapínu dvakrát denne. V rovnovážnom stave boli dávkovo normalizované plazmatické koncentrácie materskej látky kvetiapínu u detí a dospievajúcich (vo veku
10 - 17 rokov) vo všeobecnosti podobné ako u dospelých, hoci Cmax bola u detí na hornej hranici rozmedzia pozorovaného u dospelých. AUC a Cmax aktívneho metabolitu, norkvetiapínu, boli vyššie, približne o 62 % a 49 % u detí (vo veku 10 - 12 rokov) v tomto poradí a o 28 % a 14 %
u dospievajúcich (vo veku 13 - 17 rokov) v porovnaní s dospelými.

Nie sú dostupné žiadne informácie pre kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním u detí a dospievajúcich.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V niekoľkých in vitro a in vivo skúškach sa nedokázala genotoxicita. Pri podávaní klinicky významných dávok laboratórnym zvieratám sa zistili nasledovné odchýlky, ktoré sa však
v dlhodobých klinických skúškach nepotvrdili:
U potkanov sa pozorovalo ukladanie pigmentu do tkaniva štítnej žľazy; u opíc rodu Cynomolgus sa pozorovala hypertrofia tyreoidálnych folikulárnych buniek, zníženie plazmatických hladín T3, znížená koncentrácia hemoglobínu a zníženie počtu červených a bielych krviniek. U psov sa pozoroval zákal šošovky a katarakta (pre kataraktu/zákal šošovky pozri časť 5.1).

V štúdii skúmajúcej emryofetálnu toxicitu u králikov bol u plodov zvýšený výskyt karpálnej/tarzálnej flexúry. Tento účinok sa vyskytoval pri zjavných účinkoch na matku, ako je znížený prírastok na hmotnosti. Tieto účinky boli zreteľné pri expozícii matky hladinami podobnými alebo mierne vyššími ako u ľudí pri maximálnej terapeutickej dávke. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

V štúdii skúmajúcej fertilitu u potkanov sa pozorovalo mierne zníženie fertility u samcov
a pseudogravidita, dlhšie obdobie pohlavného pokoja (diestrus), zvýšený prekoitálny interval
a znížený pomer gravidít. Tieto účinky súvisia so zvýšenými hladinami prolaktínu a nie sú priamo relevantné pre ľudí z dôvodu druhových odlišností  hormonálnej kontroly rozmonožovania.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

kopolymér MA/EA 1:1, typ A
bezvodá laktóza stearát horečnatý kryštalická maltóza mastenec

Obal:
kopolymér MA/EA 1:1, typ A
trietylcitrát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatuľka obsahujúca zodpovedajúce množstvo bielych nepriehľadných PVC/PCTFE-Al blistrov a písomnú informáciu pre používateľa.

Veľkosti balenia sú: 10, 30, 50, 56, 60 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

68/0149/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2021