QTERN 5 MG/10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x5 mg/10 mg (blis.PA/Al/PVC-Al - kalend.bal.)

Pacienti, u ktorých môže byť vyššie riziko DKA, zahŕňajú pacientov s nízkou funkčnou rezervou beta- buniek (napr. pacienti s diabetom typu 2 s nízkou hladinou C-peptidu alebo s latentným
autoimunitným diabetom u dospelých (LADA) alebo pacienti s pankreatitídou v anamnéze), pacientov s ochoreniami vedúcimi k obmedzenému príjmu potravy alebo závažnej dehydratácii, pacientov,
u ktorých sú dávky inzulínu znížené a pacientov so zvýšenou potrebou inzulínu z dôvodu akútneho
ochorenia, chirurgického zákroku alebo nadmerného požívania alkoholu. U týchto pacientov sa majú používať inhibítory SGLT2 s opatrnosťou.

Obnovenie liečby inhibítormi SGLT2 u pacientov s anamnézou DKA počas liečby inhibítormi SGLT2 sa neodporúča, s výnimkou prípadov, keď bol identifikovaný a vyriešený iný jednoznačný spúšťací faktor DKA.

Bezpečnosť a účinnosť dapagliflozínu u pacientov s diabetom typu 1 sa nestanovili a Qtern sa nemá používať na liečbu pacientov s diabetom typu 1. Obmedzené údaje z klinických skúšaní
s dapagliflozínom naznačujú, že DKA sa vyskytuje často u pacientov s diabetom typu 1 liečených inhibítormi SGLT2.

Hypersenzitívnereakcie
Qtern sa nesmie používať u pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytla akákoľvek závažná hypersenzitívna reakcia na inhibítor DPP-4 alebo inhibítor SGLT2 (pozri časť 4.3).

Pri používaní saxagliptínu po uvedení na trh, vrátane spontánnych hlásení a klinických skúšaní, boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie: závažné hypersenzitívne reakcie, vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku a angioedému. Pri podozrení na závažnú hypersenzitívnu reakciu sa má užívanie Qternu prerušiť. Udalosť sa má posúdiť a má sa začať s alternatívnou liečbou diabetu (pozri časť 4.8).

Infekciemočovýchciest
V združených bezpečnostných údajoch boli infekcie močových ciest po 52 týždňoch hlásené často vo všetkých 3 liečebných skupinách: 5,7 % v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus
metformín, 7,4 % v skupine so saxagliptínom plus metformín a 5,6 % v skupine s dapagliflozínom
plus metformín (pozri časť 4.8). Infekcie močových ciest boli hlásené často aj v klinických programoch so saxagliptínom a dapagliflozínom.

Urosepsaapyelonefritída
U pacientov užívajúcich dapagliflozín a iné inhibítory SGLT2 boli po uvedení lieku na trh hlásené závažné infekcie močových ciest, vrátane urosepsy a pyelonefritídy vyžadujúcich hospitalizáciu.
Liečba inhibítormi SGLT2 zvyšuje riziko infekcií močových ciest. Pacienti s prejavmi a príznakmi
infekcií močových ciest sa majú vyšetriť a okamžite liečiť, ak je tak indikované (pozri časť 4.8).

Staršieosoby
U starších pacientov je väčšia pravdepodobnosť, že majú poruchu funkcie obličiek a môžu mať väčšie riziko deplécie objemu. Okrem toho sú starší pacienti s väčšou pravdepodobnosťou liečení antihypertenzívami, ktoré môžu spôsobiť depléciu objemu a/alebo zmeny funkcie obličiek [napr. inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE-I) a blokátory receptorov typu 1 pre angiotenzín II (ARB)]. Preto sa má pred začatím liečby Qternom vziať do úvahy funkcia obličiek a riziko deplécie objemu. Na starších pacientov sa vzťahujú tie isté odporúčania sledovania funkcie obličiek ako na ostatných pacientov (pozri časti 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1).

U osôb vo veku ≥ 65 rokov mal väčší podiel osôb liečených dapagliflozínom v porovnaní so skupinou s placebom nežiaduce reakcie súvisiace s depléciou objemu a poruchou funkcie obličiek alebo so zlyhaním obličiek (pozri časť 4.8). Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou súvisiacou s funkciou obličiek boli zvýšenia hladín kreatinínu v sére, z ktorých väčšina bola prechodná a reverzibilná (pozri časť 4.8).

Terapeutická skúsenosť s Qternom u pacientov vo veku 65 rokov a starších je obmedzená a veľmi obmedzená u pacientov vo veku 75 rokov a starších. Začatie liečby týmto liekom sa v tejto populácii (˃ 75 rokov) neodporúča (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Poruchykože
V predklinických toxikologických štúdiách so saxagliptínom sa hlásili ulceratívne a nekrotické kožné lézie na končatinách opíc (pozri časť 5.3). V klinických skúšaniach so saxagliptínom sa zvýšený výskyt kožných lézií nepozoroval. Hlásenia po uvedení lieku na trh uvádzajú pre triedu inhibítorov DPP-4 výskyt vyrážky. Vyrážka je tiež zaznamenaná ako nežiaduca reakcia tohto lieku (pozri časť
4.8). V rámci rutinnej starostlivosti o diabetického pacienta sa preto odporúča monitorovanie porúch kože, ako sú tvorba pľuzgierov, ulcerácia alebo vyrážka.

Srdcovézlyhávanie
Skúsenosti s použitím dapagliflozínu u pacientov so zlyhávaním srdca triedy I-II podľa klasifikácie
New York Heart Association (NYHA) sú obmedzené. Nie sú žiadne skúsenosti z klinických skúšaní
s dapagliflozínom u pacientov so zlyhávaním srdca triedy III-IV podľa klasifikácie NYHA. Skúsenosti s použitím saxagliptínu u pacientov so zlyhávaním srdca triedy III-IV podľa klasifikácie NYHA sú obmedzené.

V skúšaní SAVOR sa pozorovalo malé zvýšenie miery hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie
u pacientov liečených saxagliptínom v porovnaní s placebom, hoci príčinná súvislosť sa nestanovila
(pozri časť 5.1). Ďalšia analýza nenaznačila odlišný účinok medzi triedami NYHA.

Pri používaní Qternu u pacientov so známymi rizikovými faktormi hospitalizácie pre zlyhávanie srdca, ako sú zlyhávanie srdca v anamnéze alebo stredne ťažká až ťažká porucha funkcie obličiek, je
potrebná opatrnosť. Pacientov treba upozorniť na charakteristické príznaky zlyhávania srdca a na to, aby okamžite hlásili výskyt týchto príznakov.

Artralgia
V hláseniach po uvedení inhibítorov DPP-4 na trh sa zaznamenala bolesť kĺbov, ktorá môže byť silná (pozri časť 4.8). U pacientov sa po vysadení liečby príznaky zmiernili a u niektorých sa tieto príznaky vyskytli znova po opätovnom nasadení toho istého alebo iného inhibítora DPP-4. Nástup týchto príznakov môže byť po začatí liečby rýchly, alebo sa môžu objaviť po dlhodobejšej liečbe. Ak sa
u pacienta objaví silná bolesť kĺbov, je potrebné individuálne posúdiť pokračovanie v liečbe.

Použitieupacientovliečenýchpioglitazónom
Aj keď príčinná súvislosť medzi dapagliflozínom a rakovinou močového mechúra nie je pravdepodobná (pozri časti 4.8 a 5.3), ako preventívne opatrenie sa neodporúča použitie Qternu u pacientov súbežne liečených pioglitazónom. Dostupné epidemiologické údaje pre pioglitazón
naznačujú mierne zvýšené riziko rakoviny močového mechúra u diabetikov liečených pioglitazónom.

Pacientisoslabenýmimunitnýmsystémom
Pacienti s oslabeným imunitným systémom, ako sú pacienti podstupujúci transplantáciu orgánov alebo pacienti, ktorým bol diagnostikovaný syndróm ľudskej imunodeficiencie, neboli skúmaní v klinickom
programe so saxagliptínom. Profil účinnosti a bezpečnosti Qternu nebol u takýchto pacientov
stanovený.

Zvýšenýhematokrit
Pri liečbe dapagliflozínom sa pozoroval nárast hematokritu (pozri časť 4.8), preto je u pacientov s už zvýšeným hematokritom opodstatnená opatrnosť.

Použitiesliekmi,oktorýchjeznáme,žespôsobujúhypoglykémiu
Saxagliptín aj dapagliflozín môžu pri kombinácii s inzulínovým sekretagógom individuálne zvýšiť riziko hypoglykémie. Ak sa Qtern použije v kombinácii s inzulínovým sekretagógom
(sulfonylmočovina), môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny na minimalizáciu rizika
hypoglykémie (pozri časť 4.8).

Laboratórne vyšetrenia moču
Vzhľadom na mechanizmus účinku, budú mať pacienti užívajúci Qtern pozitívny výsledok testu na prítomnosť glukózy v moči.

PoužitiesosilnýmiinduktormiCYP3A4
Použitie induktorov CYP3A4 ako sú karbamazepín, dexametazón, fenobarbital, fenytoín a rifampicín môže znížiť glykemický účinok Qternu. Pri súbežnom používaní so silným induktorom CYP3A4/5 sa má hodnotiť kontrola glykémie (pozri časť 4.5).

Laktóza
Tablety obsahujú bezvodú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamickéinterakcie
Diuretiká
Dapagliflozín môže prispieť k diuretickému účinku tiazidových a slučkových diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie a hypotenzie (pozri časť 4.4).

Použitiesliekmi,oktorýchjeznáme,žespôsobujúhypoglykémiu
Ak sa Qtern použije v kombinácii s inzulínovým sekretagógom (sulfonylmočovina), môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny na minimalizáciu rizika hypoglykémie (pozri časť 4.4).

Farmakokinetickéinterakcie
Saxagliptín: Metabolizmus saxagliptínu je primárne sprostredkovaný cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozín: Dapagliflozín sa metabolizuje hlavne konjugáciou na glukuronid sprostredkovanou
UDP glukuronozyltransferázou 1A9 (UGT1A9).

Interakciesinýmiperorálnymiantidiabetikamialebokardiovaskulárnymiliekmi Saxagliptín: Saxagliptín významne nemenil farmakokinetiku dapagliflozínu, metformínu, glibenklamidu, pioglitazónu, digoxínu, diltiazemu alebo simvastatínu. Tieto lieky nemenili farmakokinetiku saxagliptínu alebo jeho hlavného aktívneho metabolitu.

Dapagliflozín: Dapagliflozín významne nemenil farmakokinetiku saxagliptínu, metformínu, pioglitazónu, sitagliptínu, glimepiridu, voglibózy, hydrochlorotiazidu, bumetanidu, valsartanu alebo simvastatínu. Tieto lieky nemenili farmakokinetiku dapagliflozínu.

Účinokinýchliekovnasaxagliptínalebodapagliflozín
Saxagliptín: Súbežné podávanie saxagliptínu so stredne silným inhibítorom CYP3A4/5 diltiazemom zvýšilo Cmax saxagliptínu o 63 % a AUC saxagliptínu 2,1-krát a zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit sa znížili o 44 % a 34 % v uvedenom poradí. Tieto farmakokinetické účinky nie sú klinicky významné a nevyžadujú úpravu dávky.

Súbežné podávanie saxagliptínu so silným inhibítorom CYP3A4/5 ketokonazolom zvýšilo Cmax saxagliptínu o 62 % a AUC saxagliptínu 2,5-krát a zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit sa znížili o 95% a 88 % v uvedenom poradí. Tieto farmakokinetické účinky nie sú klinicky významné a nevyžadujú úpravu dávky.

Súbežné podávanie saxagliptínu so silným induktorom CYP3A4/5 rifampicínom znížilo Cmax saxagliptínu o 53% a AUC saxagliptínu o 76 %. Expozícia aktívnemu metabolitu a inhibícia plazmatickej aktivity DPP-4 počas dávkového intervalu neboli ovplyvnené rifampicínom (pozri časť
4.4).

Súbežné podávanie saxagliptínu a induktorov CYP3A4/5, iných ako rifampicín (ako sú karbamazepín, dexametazón, fenobarbital a fenytoín) sa neskúmalo a môže mať za následok zníženie plazmatických koncentrácií saxagliptínu a zvýšenie koncentrácií jeho hlavného metabolitu. Pri súbežnom používaní saxagliptínu so silným induktorom CYP3A4/5 sa má starostlivo hodnotiť kontrola glykémie.

V štúdiách vykonaných u zdravých osôb nebola farmakokinetika saxagliptínu, ani jeho hlavného metabolitu, významne zmenená metformínom, glibenklamidom, pioglitazónom, digoxínom, simvastatínom, omeprazolom, antacidami alebo famotidínom.

Dapagliflozín: Po súbežnom podávaní dapagliflozínu s rifampicínom (induktor rôznych aktívnych transportérov a enzýmov metabolizujúcich liečivá) sa pozorovalo 22 % zníženie systémovej expozície dapagliflozínu (AUC), ale bez klinicky významného účinku na 24-hodinové vylučovanie glukózy močom. Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Neočakáva sa klinicky významný účinok s inými induktormi (napr. karbamazepín, fenytoín, fenobarbital).

Po súbežnom podávaní dapagliflozínu s kyselinou mefenamovou (inhibítor UGT1A9) sa pozorovalo
55 % zvýšenie systémovej expozície dapagliflozínu, ale bez klinicky významného účinku na 24- hodinové vylučovanie glukózy močom.

Účinoksaxagliptínualebodapagliflozínunainélieky
Saxagliptín: Saxagliptín významne nemenil farmakokinetiku metformínu, glibenklamidu (substrát CYP2C9), pioglitazónu [substrát CYP2C8 (hlavný) a CYP3A4 (vedľajší)], digoxínu (substrát P-gp), simvastatínu (substrát CYP3A4), liečiv kombinovaných perorálnych kontraceptív (etinylestradiol
a norgestimát), diltiazemu alebo ketokonazolu.

Dapagliflozín: V interakčných štúdiách vykonaných u zdravých osôb, väčšinou s použitím režimu
s jednorazovou dávkou, dapagliflozín nemenil farmakokinetiku metformínu, pioglitazónu [substrát
CYP2C8 (hlavný) a CYP3A4 (vedľajší)], sitagliptínu, glimepiridu (substrát CYP2C9), hydrochlorotiazidu, bumetanidu, valsartanu, digoxínu (substrát P-gp) alebo warfarínu (S-warfarín, substrát CYP2C9), alebo antikoagulačné účinky warfarínu stanovené ako INR. Kombinácia jednorazovej dávky dapagliflozínu 20 mg a simvastatínu (substrát CYP3A4) viedla k 19% zvýšeniu AUC simvastatínu a 31% zvýšeniu AUC kyseliny simvastatínovej. Zvýšenia expozícií simvastatínu a kyseline simvastatínovej sa nepovažujú za klinicky významné.

Ďalšieinterakcie
Vplyv fajčenia, stravy, rastlinných prípravkov a užívania alkoholu na farmakokinetiku saxagliptínu, dapagliflozínu alebo tablety s kombináciou fixnej dávky sa nesledoval.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití saxagliptínu a dapagliflozínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách so saxagliptínom preukázali pri vysokých dávkach reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Štúdie na potkanoch s dapagliflozínom preukázali toxicitu na vývoj obličiek v období, ktoré
zodpovedá druhému a tretiemu trimestru ľudskej gravidity (pozri časť 5.3). Qtern sa preto nemá užívať počas gravidity. Ak sa potvrdí gravidita, liečba Qternom sa má ukončiť.

Dojčenie
Nie je známe, či sa saxagliptín a dapagliflozín a/alebo ich metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie saxagliptínu a/alebo metabolitu do mlieka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie dapagliflozínu/metabolitov do mlieka, ako aj farmakologicky sprostredkované účinky u dojčených potomkov (pozri časti 5.3).
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Qtern sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita
Účinok saxagliptínu a dapagliflozínu na fertilitu u ľudí sa neskúmal. U samcov a samíc potkanov nepreukázal dapagliflozín pri žiadnej z testovaných dávok účinky na fertilitu. Pri vysokých dávkach

saxagliptínu sa u samcov a samíc potkanov pozorovali účinky na fertilitu so zjavnými prejavmi toxicity (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Qtern nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov sa má vziať do úvahy, že v štúdiách kombinovaného užívania saxagliptínu a dapagliflozínu boli hlásené závraty. Okrem toho majú byť pacienti upozornení na riziko hypoglykémie pri užívaní v kombinácii s inými antidiabetikami, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (napr. sulfonylmočovina).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostného profilusaxagliptínuplusdapagliflozín
Kombinácia 5 mg saxagliptínu a 10 mg dapagliflozínu sa hodnotila u 1 169 dospelých s diabetes mellitus typu 2 (T2DM) a s nedostatočnou kontrolou glykémie metformínom až počas 52 týždňov
v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických klinických skúšaniach fázy 3,
s aktívnou kontrolou/kontrolou placebom, s paralelnými skupinami (pozri časť 5.1). Združená bezpečnostná analýza pozostávala z 3 liečebných skupín: saxagliptín plus dapagliflozín plus
metformín (492 osôb), saxagliptín plus metformín (336 osôb) a dapagliflozín plus metformín (341
osôb). Bezpečnostný profil kombinovaného použitia saxagliptínu plus dapagliflozín plus metformín bol porovnateľný s nežiaducimi reakciami zistenými pri jednotlivých zložkách.

Výskyt hypoglykémie u osôb v liečebnej skupine saxagliptín plus dapagliflozín plus metformín bol nízky (1,4 %). Nehlásili sa žiadne významné epizódy hypoglykémie a žiadna osoba neukončila liečbu v štúdii kvôli hypoglykémii.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie Qternu sú uvedené v tabuľke 1 na základe súhrnných údajov zo združených údajov o bezpečnosti z klinických skúšaní kombinácie saxagliptín/dapagliflozín. Nežiaduce reakcie sú
uvedené podľa triedy orgánového systému a frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000
až < 1/1 000).

Tabuľka 1. Súbor hlásených nežiaducich reakcií Qternu

Trieda orgánového A
systému Veľmi časté Časté

Menej častéB

Zriedkavé

Infekcie a nákazy infekcia horných dýchacích ciest1






Poruchy imunitného systému

infekcia močových ciest2 vulvovaginitída, balanitída
a súvisiace genitálne infekcie3 gastroenteritídaD

hubová infekcia








hypersenzitívne reakcieC










anafylaktické reakcie vrátane anafylaktického šokuC

Poruchy metabolizmu a výživy

Poruchy nervového systému

hypoglykémiaD (keď sa použil so SU alebo
inzulínom)

dyslipidémia4 deplécia objemuF, smäd

bolesť hlavy, závrat

diabetická ketoacidózaC

Trieda orgánového A
systému Veľmi časté Časté


Menej častéB


Zriedkavé

Poruchy gastrointestinálneho traktu

abdominálna bolesťC, hnačka, dyspepsiaD, gastritídaD, nauzeaD, vracanieD

zápcha, sucho v ústach, pankreatitídaC

Poruchy obličiek a močových ciest Poruchy kože
a podkožného tkaniva
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva
Poruchy
reprodukčného systému a prsníkov

dyzúria, polyúriaD,5 noktúria, porucha funkcie obličiekF
vyrážkaC dermatitídaC, pruritusC, urtikáriaC
artralgia, bolesť chrbta, myalgiaD

erektilná dysfunkcia, genitálny pruritus, vulvovaginálny pruritus




angioedémC

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Laboratórne a funkčné vyšetrenia

únavaD, periférny edémD

znížený renálny klírens kreatinínuF, zvýšený hematokritE





zvýšený kreatinín v krviF, zvýšená močovina v krvi, zníženie telesnej hmotnosti

A  Nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 2 % osôb liečených kombinovaným použitím saxagliptínu + dapagliflozín
v združenej bezpečnostnej analýze, alebo založené na údajoch pre jednotlivé zložky individuálne v prípade, že boli hlásené u < 2 % osôb v združenej bezpečnostnej analýze.
B  Frekvencie všetkých menej častých nežiaducich reakcií boli založené na údajoch pre jednotlivé zložky individuálne.
C  Nežiaduca reakcia pochádza z údajov získaných počas sledovania po uvedení saxagliptínu alebo dapagliflozínu na trh.
D  Nežiaduce reakcie boli hlásené u ≥ 2 % osôb pri ktorejkoľvek z jednotlivých zložiek a ≥ 1 % viac než u
placeba, ale neboli hlásené v združenej analýze.
E Hodnoty hematokritu > 55 % sa zaznamenali u 1,3 % osôb liečených dapagliflozínom 10 mg v porovnaní s 0,4 % osôb liečených placebom.
F Pozri nižšie zodpovedajúce podsekcie udalostí v programe dapagliflozínu.
1 Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa nasledujúce hlásené preferované názvy: nazofaryngitída, chrípka, infekcia horných dýchacích ciest, faryngitída, rinitída, sinusitída, bakteriálna faryngitída, tonzilitída, akútna
tonzilitída, laryngitída, vírusová faryngitída a vírusová infekcia horných dýchacích ciest.
2 Infekcia močových ciest zahŕňa nasledujúce preferované názvy: infekcia močových ciest, infekcia močových ciest zapríčinená baktériami Escherichia, pyelonefritída a prostatitída.
3 Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie zahŕňajú nasledujúce preferované názvy:
vulvovaginálna mykotická infekcia, balanopostitída, genitálna hubová infekcia, vaginálna infekcia a vulvovaginitída.
4 Dyslipidémia zahŕňa nasledujúce preferované názvy: dyslipidémia, hyperlipidémia, hypercholesterolémia a hypertriglyceridémia.
5 Polyúria zahŕňa nasledujúce hlásené preferované názvy: polyúria a polakizúria. SU = sulfonylmočovina

Popisvybranýchnežiaducichreakcií
Hypoglykémia
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Výskyt hypoglykémie bol v liečebnej skupine saxagliptín plus dapagliflozín plus metformín nízky (1,4 %), v liečebnej skupine saxagliptín plus metformín 0,3 %
a 1,8 % v liečebnej skupine dapagliflozín plus metformín. Nehlásili sa žiadne významné epizódy
hypoglykémie a žiadna osoba neukončila liečbu v štúdii kvôli hypoglykémii (pozri časti 4.4 a 4.5).

Deplécia objemu
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Udalosti súvisiace s depléciou objemu (hypotenzia, dehydratácia a hypovolémia) odrážali nežiaduce udalosti spojené s dapagliflozínom a boli hlásené u dvoch osôb (0,4 %) v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín (závažná
nežiaduca udalosť [serious adverse event, SAE] synkopy a nežiaduca udalosť zníženého vylučovania moču) a u 3 osôb (0,9 %) v skupine s dapagliflozínom plus metformín (2 nežiaduce udalosti synkopy
a 1 hypotenzia).

Udalostisúvisiacesozníženoufunkciouobličiek
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: V združenej bezpečnostnej analýze bol výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich so zníženou funkciou obličiek 2,0 % u osôb v liečebnej skupine saxagliptín plus
dapagliflozín plus metformín, 1,8 % u osôb v liečebnej skupine saxagliptín plus metformín a 0,6 %
u osôb v liečebnej skupine dapagliflozín plus metformín. Osoby s nežiaducimi udalosťami poruchy funkcie obličiek mali nižšie priemerné východiskové hodnoty eGFR 61,8 ml/min/1,73 m2 v porovnaní s 93,6 ml/min/1,73 m2 v celkovej populácii. Väčšina udalostí bola považovaná za nezávažné, miernej alebo strednej intenzity a odznela. Zmena priemernej eGFR v 24. týždni oproti východiskovej hodnote bola −1,17 ml/min/1,73 m2 v liečebnej skupine saxagliptín plus dapagliflozín plus metformín,
−0,46 ml/min/1,73 m2 v liečebnej skupine saxagliptín plus metformín a 0,81 ml/min/1,73 m2
v liečebnej skupine dapagliflozín plus metformín.

Dapagliflozín: V združených údajoch krátkodobej, placebom kontrolovanej štúdie 13 boli hlásené príhody vzťahujúce sa na udalosti súvisiace so zníženou funkciou obličiek zoskupené (napr. znížený renálny klírens kreatinínu, porucha funkcie obličiek, zvýšený kreatinín v krvi a znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie). Táto skupina udalostí sa hlásila u 3,2 % pacientov, ktorí dostali 10 mg dapagliflozínu a u 1,8 % pacientov, ktorí dostali placebo. U pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo miernou poruchou funkcie obličiek (východisková eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) sa udalosti súvisiace so zníženou funkciou obličiek hlásili u 1,3 % pacientov, ktorí dostali 10 mg dapagliflozínu a u 0,8 % pacientov, ktorí dostali placebo. U pacientov s východiskovou eGFR ≥ 30
a < 60 ml/min/1,73 m2 sa tieto udalosti zaznamenali u 18,5 % pri dapagliflozíne 10 mg a 9,3 % pri placebe. U pacientov s udalosťami súvisiacimi so zníženou funkciou obličiek sa ďalej hodnotil
kreatinín v sére a najviac pozorované zvýšenia kreatinínu boli ≤ 0,5 mg/dl oproti východiskovej hodnote. Zvýšenia kreatinínu boli vo všeobecnosti prechodné počas pretrvávajúcej liečby alebo
reverzibilné po ukončení liečby.

Vulvovaginitída,balanitídaasúvisiacegenitálneinfekcie
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Hlásené nežiaduce udalosti vulvovaginitídy, balanitídy
a súvisiacich genitálnych infekcií zo združenej bezpečnostnej analýzy odrážali bezpečnostný profil dapagliflozínu. Nežiaduce udalosti genitálnych infekcií boli hlásené u 3,0 % osôb v skupine so
saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín, 0,9 % osôb v skupine so saxagliptínom plus
metformín a 5,9 % osôb v skupine s dapagliflozínom plus metformín. Väčšina nežiaducich udalostí genitálnych infekcií bola hlásená u žien (84 % osôb s genitálnou infekciou), boli miernej alebo
strednej intenzity, vyskytla sa jednorazovo a väčšina pacientov pokračovala v liečbe.

Infekciemočovýchciest
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: V združenej bezpečnostnej analýze bol výskyt infekcií močových ciest (urinary tract infections, UTI) vyvážený vo všetkých 3 liečebných skupinách: 5,7 %
v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín, 7,4 % v skupine so saxagliptínom plus
metformín a 5,6 % v skupine s dapagliflozínom plus metformín. U jedného pacienta v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín sa objavila závažná nežiaduca udalosť pyelonefritídy a ukončil liečbu. Väčšina nežiaducich udalostí infekcií močových ciest bola hlásená u žien (81 % osôb s UTI); všetky boli miernej alebo strednej intenzity, vyskytla sa jednorazovo a väčšina pacientov pokračovala v liečbe.

Kardiovaskulárnabezpečnosť
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Kardiovaskulárne (KV) udalosti, ktoré boli posúdené
a potvrdené ako KV udalosti, sa hlásili u celkovo 1,0 % osôb v skupine so saxagliptínom plus

dapagliflozín plus metformín, 0,6 % osôb v skupine so saxagliptínom plus metformín a 0,9 % osôb v skupine s dapagliflozínom plus metformín.

Malignity
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Malígne a nešpecifikované novotvary sa hlásili u 3 osôb zahrnutých v združených bezpečnostných údajoch. Zahŕňali udalosti ako nádor žalúdka, karcinóm pankreasu s metastázami do pečene a invazívny duktálny karcinóm prsníka v skupine saxagliptín plus dapagliflozín plus metformín. Vzhľadom na krátke obdobie latencie medzi prvou expozíciou lieku
a diagnostikovaním nádoru sa príčinná súvislosť s akýmkoľvek špecifickým typom nádoru považuje
za nepravdepodobnú.

Dapagliflozín: V združených údajoch štúdie 21 s aktívnou kontrolou a s kontrolou placebom bol celkový podiel osôb s malígnymi alebo nešpecifikovanými nádormi podobný u osôb liečených dapagliflozínom (1,50 %) ako u osôb dostávajúcich placebo/komparátor (1,50 %) a údaje u zvierat nenaznačili karcinogenitu alebo mutagenitu (pozri časť 5.3). Pri zvažovaní prípadov nádorov vyskytujúcich sa v rôznych orgánových systémoch, bolo relatívne riziko spojené s dapagliflozínom viac ako 1 u niektorých typov nádorov (močový mechúr, prostata, prsník) a menej ako 1 pre iné (napr. krv a lymfatický systém, ováriá, renálny trakt), pričom celkové riziko nádoru spojené
s dapagliflozínom nebolo zvýšené. Zvýšenie/zníženie rizika nebolo štatisticky významné v žiadnom z orgánových systémov. Z dôvodu nedostatku nálezov nádorov v predklinických štúdiách, rovnako
ako aj krátkeho obdobia latencie medzi prvou expozíciou lieku a diagnostikovaním nádoru, je príčinná
súvislosť považovaná za nepravdepodobnú. Vzhľadom na číselný nepomer je potrebné nádory prsníka, močového mechúra a prostaty posudzovať opatrne; ďalej sa to bude skúmať v štúdiách po registrácii.

Laboratórnenálezy
Zníženiepočtulymfocytov
Saxagliptín: V združených údajoch 5 placebom kontrolovaných štúdií sa pozoroval malý pokles celkového počtu lymfocytov, približne 100 buniek/μl v porovnaní s placebom. Priemerný celkový
počet lymfocytov ostal stabilný pri dennom dávkovaní v trvaní až do 102 týždňov. Tento pokles priemerného celkového počtu lymfocytov nebol spojený s klinicky relevantnými nežiaducimi
reakciami.

Lipidy
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Údaje z liečebných ramien so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín v 3 skúšaniach fázy 3 preukázali oproti východiskovej hodnote trendy priemerných
percentuálnych zvýšení (zaokrúhlené na najbližšiu desatinu) celkového cholesterolu (celkový CH) (v rozsahu od 0,4 % do 3,8 %), LDL-CH (v rozsahu od 2,1 % do 6,9 %) a HDL-CH (v rozsahu od
2,3 % do 5,2 %) spolu s priemernými percentuálnymi zníženiami triglyceridov oproti východiskovej hodnote (v rozsahu od −3,0 % do −10,8 %).

Osobitnéskupinypacientov
Staršieosoby
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Z 1 169 liečených osôb v združených bezpečnostných údajoch z 3 klinických skúšaní bolo 1 007 osôb (86,1 %) vo veku < 65 rokov, 162 osôb (13,9 %) bolo vo veku
≥ 65 rokov a 9 osôb (0,8 %) bolo vo veku ≥ 75 rokov. Vo všeobecnosti boli najčastejšie hlásené
nežiaduce udalosti u ≥ 65-ročných podobné ako u < 65-ročných. Terapeutická skúsenosť u pacientov vo veku 65 rokov a starších je obmedzená a veľmi obmedzená u pacientov vo veku 75 rokov
a starších.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: K dispozícii nie sú žiadne informácie o predávkovaní Qternom. V prípade predávkovania sa má v závislosti od klinického stavu pacienta zahájiť vhodná podporná liečba. Saxagliptín a jeho hlavný metabolit je možné odstrániť hemodialýzou (23 % dávky v priebehu štyroch hodín). Odstránenie dapagliflozínu hemodialýzou sa neskúmalo.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácia perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD21.

MechanizmusúčinkuQternu
Qtern je kombináciou liečiv saxagliptín a dapagliflozín s dopĺňajúcim sa mechanizmom účinku, ktorý zlepšuje kontrolu glykémie. Saxagliptín zvyšuje sekréciu inzulínu sprostredkovanú glukózou
(inkretínový účinok), prostredníctvom selektívnej inhibície dipeptidyl 4 (DPP-4) peptidázy. Dapagliflozín, selektívny inhibítor kotransportéra sodíka a glukózy 2 (SGLT2), inhibuje renálnu
reabsorpciu glukózy nezávisle od inzulínu. Účinok oboch liečiv je regulovaný hladinou glukózy v plazme.

Mechanizmusúčinkusaxagliptínu
Saxagliptín je vysoko účinný (Ki: 1,3 nM), selektívny, reverzibilný a kompetitívny inhibítor enzýmu DPP-4, ktorý je zodpovedný za rozklad inkretínových hormónov. Výsledkom je zvýšenie sekrécie inzulínu závislé od glukózy, a tým zníženie koncentrácií glukózy v krvi nalačno a postprandiálne.

Mechanizmusúčinkudapagliflozínu
Dapagliflozín je vysoko účinný (Ki: 0,55 nM), selektívny a reverzibilný inhibítor kotransportéra sodíka a glukózy 2 (SGLT2). Dapagliflozín blokuje reabsorpciu glukózy prefiltrovanej v segmente S1 renálneho tubulu, čím účinne znižuje hladinu glukózy v krvi závisle od glukózy a nezávisle od inzulínu. Dapagliflozín zlepšuje hladiny glukózy v plazme nalačno aj postprandiálne znižovaním renálnej reabsorpcie glukózy, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom. Zvýšené vylučovanie glukózy močom vďaka inhibícii SGLT2 navodzuje osmotickú diurézu a môže viesť k zníženiu systolického tlaku krvi.

Farmakodynamickéúčinky
Podanie saxagliptínu pacientom s diabetes mellitus typu 2 inhibovalo aktivitu enzýmu DPP-4 počas 24
hodín. Inhibícia aktivity plazmatickej DPP-4 saxagliptínom na minimálne 24 hodín po perorálnom podaní saxagliptínu sa pripisuje jeho vysokej účinnosti, vysokej afinite a predĺženej väzbe na aktívne
miesto. Po perorálnom podaní glukózy to viedlo k 2- až 3-násobnému zvýšeniu hladín cirkulujúceho
glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP), zníženiu koncentrácií glukagónu a zvýšenej vnímavosti beta buniek, čo viedlo k zvýšeniu koncentrácií inzulínu a C-peptidu. Zvýšenie inzulínu z beta buniek a zníženie glukagónu z alfa buniek pankreasu bolo spojené so zníženými koncentráciami glukózy nalačno a zníženými fluktuáciami glykémie po perorálnom podaní glukózy alebo po jedle.

Glukuretický účinok dapagliflozínu možno pozorovať po prvej dávke, pretrváva počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu a udržiava sa počas trvania liečby. U zdravých osôb a osôb s diabetes mellitus typu 2 sa po podaní dapagliflozínu pozorovali zvýšenia v množstve glukózy vylúčenej močom. U osôb s diabetes mellitus typu 2 sa pri dávke dapagliflozínu 10 mg/deň počas 12 týždňov vylúčilo močom približne 70 g glukózy denne (čo zodpovedá 280 kcal/deň). U osôb s diabetes mellitus typu 2, ktoré dostávali dapagliflozín v dávke 10 mg/deň v priebehu až 2 rokov, sa pozoroval dôkaz pretrvávajúceho vylučovania glukózy. Vylučovanie kyseliny močovej močom bolo tiež prechodne zvýšené (počas 3 –
7 dní) a sprevádzané pretrvávajúcim znížením koncentrácie kyseliny močovej v sére. Po 24 týždňoch

bolo rozmedzie zníženia koncentrácií kyseliny močovej v sére od –48,3 do –18,3 mikromólov/l (–0,87
až –0,33 mg/dl).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť kombinácie fixnej dávky 5 mg saxagliptínu/10 mg dapagliflozínu sa hodnotila u 1 169 dospelých osôb s diabetes mellitus typu 2 v troch randomizovaných, dvojito zaslepených,
klinických skúšaniach fázy 3 s aktívnou kontrolou/kontrolou placebom. Jedno skúšanie so saxagliptínom a dapagliflozínom pridaných súbežne k metformínu trvalo 24 týždňov. Dve skúšania
prídavnej liečby, v ktorých sa pridal buď dapagliflozín k saxagliptínu plus metformín, alebo saxagliptín k dapagliflozínu plus metformín, trvali tiež 24 týždňov s následným 28-týždňovým predĺžením obdobia liečby. Bezpečnostný profil kombinovaného použitia saxagliptínu plus
dapagliflozín v týchto skúšaniach až do 52 týždňov bol porovnateľný s bezpečnostnými profilmi jednotlivých zložiek.

Kontrolaglykémie
Súbežná liečba saxagliptínom a dapagliflozínom u pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom
Celkovo 534 dospelých pacientov s diabetes mellitus typu 2 a nedostatočnou kontrolu glykémie
samotným metformínom (HbA1c ≥ 8 % a ≤ 12 %) bolo účastníkmi 24-týždňového randomizovaného, dvojito zaslepeného skúšania superiority, kontrolovaného aktívnym komparátorom, porovnávajúceho kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu, oproti saxagliptínu (inhibítor DPP-4) alebo dapagliflozínu (inhibítor SGLT2) pridanému k metformínu. Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch dvojito zaslepených liečebných skupín na dostávanie 5 mg saxagliptínu a 10 mg dapagliflozínu pridanému k metformínu, 5 mg saxagliptínu a placebo pridané k metformínu, alebo
10 mg dapagliflozínu a placebo pridané k metformínu.

Skupina so saxagliptínom a dapagliflozínom dosiahla významne väčšie zníženia HbA1c v 24. týždni oproti skupine so saxagliptínom alebo skupine s dapagliflozínom (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2. HbA1c v 24. týždni v aktívne kontrolovanej štúdii porovnávajúcej kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu, oproti saxagliptínu alebo dapagliflozínu pridanému k metformínu

P arameter účinnosti


HbA1c (%) v 24. týždni 1
Východisková hodnota

Saxagliptín 5 mg
+ dapagliflozín 10 mg
+ metformín
N = 1792

Saxagliptín 5 mg
+ metformín
N = 1762

Dapagliflozín 10 mg
+ metformín
N = 1792

(priemer) 8,93 9,03 8,87
Zmena od východiskovej hodnoty

(upravený priemer3) (95% interval
spoľahlivosti [IS])
Rozdiel medzi skupinou saxagliptín

−1,47
(−1,62; −1,31)




4

−0,88
(−1,03; −0,72)

−1,20
(−1,35; −1,04)

+ metformín (upravený priemer3)
(95% IS) Rozdiel medzi skupinou dapagliflozín
+ metformín (upravený priemer3)
(95% IS)

−0,59
(−0,81; −0,37) - -




−0,275
(−0,48; −0,05) - -

1 LRM = longitudinálne opakované merania (s použitím hodnôt pred odstúpením zo štúdie)

2 Randomizovaní a liečení pacienti s východiskovou hodnotou a aspoň 1 meraním účinnosti po stanovení východiskovej hodnoty
3 Priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu
4 p-hodnota < 0,0001
5 p-hodnota = 0,0166

Väčšina pacientov v tejto štúdii mala východiskovú hodnotu HbA1c ˃ 8 % (pozri tabuľku 3). Kombinácia saxagliptínu a dapagliflozínu pridaná k metformínu preukázala konzistentne väčšie zníženia HbA1c bez ohľadu na východiskovú hodnotu HbA1c v porovnaní so samotným saxagliptínom alebo dapagliflozínom pridaným k metformínu. V osobitnej vopred špecifikovanej analýze podskupiny boli priemerné zníženia HbA1c oproti východiskovej hodnote všeobecne väčšie u pacientov s vyššími východiskovými hodnotami HbA1c.

Tabuľka 3. HbA1c analýza podskupiny podľa východiskovej hodnoty HbA1c v 24. týždni u randomizovaných osôb

Liečby

Saxagliptín + dapagliflozín
+ metformín

Upravený priemer zmeny od východiskovej hodnoty podľa
východiskovej hodnoty HbA1c
< 8,0 % ≥ 8,0 až < 9,0 % ≥ 9,0 %

Upravený priemer zmeny od východiskovej hodnoty

(95% IS)
Saxagliptín + metformín Upravený priemer zmeny od východiskovej hodnoty

(95% IS)
Dapagliflozín + metformín Upravený priemer zmeny od východiskovej hodnoty

(95% IS)

−0,80 (n = 37)

(−1,12; −0,47)

−0,69 (n = 29)

(−1,06; −0,33)

−0,45 (n = 37)

(−0,77; −0,13)

−1,17 (n = 56)

(−1,44; −0,90)

−0,51 (n = 51)

(−0,78; −0,25)

−0,84 (n = 52)

(−1,11; −0,57)

−2,03 (n = 65)

(−2,27; −1,80)

−1,32 (n = 63)

(−1,56; −1,09)

−1,87 (n = 62)

(−2,11; −1,63)

N  je počet randomizovaných osôb s aspoň jednou dávkou dvojito zaslepeného lieku počas krátkodobej dvojito zaslepenej liečby.
n  = počet osôb bez chýbajúcej východiskovej hodnoty a hodnotou v 24. týždni

Podielpacientov,ktorídosiahlihodnotuHbA1c<7%
41,4 % pacientov (95% IS [34,5; 48,2]) v skupine s kombináciou saxagliptín a dapagliflozín dosiahlo hladiny HbA1c nižšie ako 7 % v porovnaní s 18,3 % pacientov (95% IS [13,0; 23,5]) v skupine so
saxagliptínom a 22,2 % pacientov (95% IS [16,1; 28,3]) v skupine s dapagliflozínom.

Prídavná liečba dapagliflozínom u pacientov nedostatočne kontrolovaných kombináciou saxagliptín a metformín
V 24-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sa postupné pridanie 10 mg dapagliflozínu k 5 mg saxagliptínu a metformínu porovnávalo s pridaním placeba
k 5 mg saxagliptínu (inhibítor DPP-4) a metformínu u pacientov s diabetes mellitus typu 2
a nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥ 7 % a ≤ 10,5 %). 320 osôb bolo rovnomerne randomizovaných buď do liečebnej skupiny s pridaním dapagliflozínu ku kombinácii saxagliptín plus
metformín, alebo do liečebnej skupiny placebo plus saxagliptín plus metformín. Pacienti, ktorí
absolvovali úvodné 24-týždňové obdobie liečby boli vhodní na vstup do kontrolovaného dlhodobého
28-týždňového predĺženia štúdie (52 týždňov).

Skupina s dapagliflozínom postupne pridaným k saxagliptínu a metformínu dosiahla štatisticky významne (p-hodnota < 0,0001) väčšie zníženia HbA1c oproti skupine s placebom postupne pridaným

k saxagliptínu plus metformín v 24. týždni (pozri tabuľku 4). Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa.

Prídavná liečba saxagliptínom u pacientov nedostatočne kontrolovaných kombináciou dapagliflozín a metformín
V 24-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s diabetes mellitus typu 2 a nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥ 7 % a ≤ 10,5 %) pri metformíne a samotnom dapagliflozíne, porovnávajúcej postupné pridanie 5 mg saxagliptínu k 10 mg
dapagliflozínu a metformínu s pridaním placeba k 10 mg dapagliflozínu a metformínu, bolo 153
pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny s pridaním saxagliptínu k dapagliflozínu plus metformín a 162 pacientov bolo randomizovaných do liečebnej skupiny s pridaním placeba ku
dapagliflozínu plus metformín. Pacienti, ktorí absolvovali úvodné 24-týždňové obdobie liečby, boli
vhodní na vstup do kontrolovaného dlhodobého 28-týždňového predĺženia štúdie (52 týždňov). Bezpečnostný profil saxagliptínu pridaného ku dapagliflozínu plus metformín v období dlhodobej
liečby bol konzistentný s profilom pozorovaným v predchádzajúcom klinickom skúšaní súbežnej
liečby a tým, ktorý bol pozorovaný v 24-týždňovom období liečby v tejto štúdii.

Skupina so saxagliptínom postupne pridaným k dapagliflozínu a metformínu dosiahla štatisticky významne (p-hodnota < 0,0001) väčšie zníženia HbA1c oproti skupine s placebom postupne pridaným k dapagliflozínu a metformínu v 24. týždni (pozri tabuľku 4). Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa.

Tabuľka 4. Zmena HbA1c od východiskovej hodnoty v 24. týždni s vylúčením údajov po záchrannej liečbe randomizovaných osôb– štúdie MB102129 a CV181168

Klinické skúšania s postupným pridaním liečby
Štúdia MB102129 Štúdia CV181168

Parameter účinnosti

Dapagliflozín
10 mg pridaný k saxagliptínu
5 mg
+ metformín
(N = 160) †

Placebo
+ saxagliptín
5 mg
+ metformín

(N = 160) †

Saxagliptín 5 mg pridaný
k dapagliflozínu
10 mg + metformín (N = 153) †

Placebo
+ dapagliflozín
10 mg
+ metformín

(N = 162) †

HbA1c (%) v 24. týždni *
Východisková
hodnota (priemer) 8,24 8,16 7,95 7,85
Zmena

od východiskovej hodnoty (upravený priemer‡)
(95% IS)
Rozdiel v účinku na HbA1c Upravený priemer


−0,82 (−0,96; 0,69)









−0,72


−0,10 (−0,24; 0,04)


−0,51 (−0,63; −0,39)


−0,35


−0,16 (−0,28; −0,04)

(95% IS)
p-hodnota

(−0,91; −0,53)
< 0,0001

(−0,52; −0,18)
< 0,0001

* LRM = longitudinálne opakované merania (s použitím hodnôt pred záchrannou liečbou)'
† N je počet randomizovaných a liečených pacientov s východiskovou hodnotou a aspoň 1 meraním účinnosti po stanovení východiskovej hodnoty
‡ priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu
Saxa=saxagliptín; dapa=dapagliflozín; met=metformín

Podielpacientov,ktorídosiahlihodnotuHbA1c<7%
Podiel pacientov, ktorí v 24. týždni dosiahli hodnotu HbA1c < 7,0 % v skúšaní s prídavnou liečbou saxagliptínom k dapagliflozínu plus metformín, bol vyšší v skupine so saxagliptínom plus
dapagliflozín plus metformín, 38,0 % (95% IS [30,9; 45,1]), v porovnaní s 12,4 % (95% IS [7,0; 17,9])
v skupine s placebom plus saxagliptín plus metformín. Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa. Podiel pacientov, ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7 % v 24. týždni skúšania

pri použití prídavnej liečby dapagliflozínu ku saxagliptínu plus metformín bol vyšší v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín, 35,3 % (95% IS [28,2; 42,2]), v porovnaní s 23,1 % (95% IS [16,9; 29,3]) v skupine s placebom plus dapagliflozín plus metformín. Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa.

Telesnáhmotnosť
V súbežnej štúdii bol upravený priemer zmeny od východiskovej hodnoty telesnej hmotnosti v 24. týždni (vynímajúc údaje po záchrannej liečbe) −2,05 kg (95% IS [−2,52; −1,58]) v skupine s 5 mg
saxagliptínu plus 10 mg dapagliflozín plus metformín, a −2,39 kg (95% IS [−2,87; −1,91]) v skupine
s 10 mg dapagliflozínu plus metformín, zatiaľ čo v skupine s 5 mg saxagliptínu plus metformín nebola žiadna zmena (0,00 kg) (95% IS [−0,48; 0,49]).

Krvnýtlak
Liečba Qternom viedla k zmene systolického krvného tlaku oproti východiskovým hodnotám
v rozsahu od −1,3 do −2,2 mmHg a pre diastolický krvný tlak v rozsahu od −0,5 do −1,2 mmHg
z dôvodu mierneho diuretického účinku Qternu. Mierne účinky znižujúce krvný tlak boli v priebehu času konzistentné a podobný počet osôb v liečebných skupinách mal v 24. týždni systolický krvný tlak
< 130 mmHg alebo diastolický krvný tlak < 80 mmHg.

Kardiovaskulárnabezpečnosť
Dapagliflozín: Uskutočnila sa metaanalýza kardiovaskulárnych udalostí v klinickom programe.
34,4 % osôb malo v klinickom programe východiskové kardiovaskulárne ochorenie v anamnéze
(okrem hypertenzie) a 67,9 % malo hypertenziu. Pomer rizika pri porovnávaní dapagliflozínu
s komparátorom bol 0,79 (95% IS: 0,58; 1,07), čo naznačuje, že v tejto analýze sa dapagliflozín nespájal so zvýšením kardiovaskulárneho rizika u pacientov s diabetes mellitus typu 2. Kardiovaskulárna smrť, IM a cievna mozgová príhoda sa pozorovali s pomerom rizika 0,77 (95% IS:
0,54; 1,10).

Hodnoteniesaxagliptínuzhľadiskavaskulárnychnásledkovzaznamenanýchupacientovsdiabetesmellitus–štúdiatrombolýzypriinfarktemyokardu(štúdiaSAVOR)
SAVOR bolo skúšanie s kardiovaskulárnymi (KV) závermi so 16 492 pacientmi s HbA1c ≥ 6,5%
a < 12 % (12 959 s prítomným KV ochorením; 3 533 iba s viacerými rizikovými faktormi), ktorí boli popri štandardnej zdravotnej starostlivosti pri HbA1c a KV rizikových faktoroch, randomizovaní na
užívanie saxagliptínu (n = 8 280) alebo placeba (n = 8 212). Populácia štúdie zahŕňala pacientov vo
veku ≥ 65 rokov (n = 8 561) a ≥ 75 rokov (n = 2 330), s normálnou funkciou obličiek alebo miernou poruchou funkcie obličiek (n = 13 916), rovnako ako aj stredne ťažkou (n = 2 240) alebo ťažkou (n =
336) poruchou funkcie obličiek.

Primárnym koncovým ukazovateľom bezpečnosti (non-inferiority) a účinnosti (superiority) bol kombinovaný koncový ukazovateľ, skladajúci sa z času do prvého výskytu niektorej z nasledujúcich hlavných nežiaducich KV udalostí (major adverse cardiovascular events, MACE): KV úmrtie, nefatálny infarkt myokardu (IM) alebo nefatálna ischemická cievna mozgová príhoda.

Po priemernej dobe sledovania až do 2 rokov štúdia dosiahla svoj primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, čo preukazuje, že saxagliptín nezvyšuje kardiovaskulárne riziko u pacientov s diabetom typu 2 v porovnaní s placebom po jeho pridaní k súčasnej základnej liečbe.

Nepozoroval sa prínos pre MACE alebo úmrtnosť z akejkoľvek príčiny.

Jedna zložka sekundárneho združeného koncového ukazovateľa, hospitalizácia pre zlyhávanie srdca, sa vyskytovala vo vyššej miere v skupine so saxagliptínom (3,5 %) v porovnaní so skupinou
s placebom (2,8 %), so zanedbateľnou štatistickou významnosťou v prospech placeba [pomer rizika =
1,27; (95% IS: 1,07; 1,51); P = 0,007]. Nebolo možné jednoznačne identifikovať klinicky relevantné faktory naznačujúce zvýšené relatívne riziko pri liečbe saxagliptínom. Osoby s vyšším rizikom hospitalizácie pre zlyhávanie srdca, bez ohľadu na pridelenú liečbu, mohli byť identifikované podľa známych rizikových faktorov pre zlyhávanie srdca, ako sú východiskové zlyhávanie srdca v anamnéze alebo porucha funkcie obličiek. Osoby liečené saxagliptínom so zlyhávaním srdca v anamnéze alebo

východiskovou poruchou funkcie obličiek však v porovnaní s placebom nemali zvýšené riziko pre primárne alebo sekundárne združené koncové ukazovatele alebo úmrtnosť z akejkoľvek príčiny.

Ďalší sekundárny koncový ukazovateľ, úmrtnosť z akejkoľvek príčiny sa vyskytla u 5,1 % v skupine so saxagliptínom a 4,6 % v skupine s placebom. Kardiovaskulárne úmrtia boli rozložené rovnomerne vo všetkých liečebných skupinách. Numerická nerovnováha bola v non-kardiovaskulárnych úmrtiach, s udalosťami viac pre saxagliptín (1,8 %) v porovnaní s placebom (1,4 %) [HR = 1,27; (95% CI 1,00,
1,62); P = 0,051].

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Qternom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe diabetu typu 2 (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Vo všeobecnosti nebola farmakokinetika saxagliptínu
a dapagliflozínu ovplyvnená klinicky relevantným spôsobom, keď sa podávali vo forme lieku Qtern v porovnaní so samostatnými dávkami saxagliptínu a dapagliflozínu.

Nasledujúce údaje odrážajú farmakokinetické vlastnosti Qternu, pokiaľ nie je uvedené, že uvedené údaje sa vzťahujú na podávanie saxagliptínu alebo dapagliflozínu.

Medzi tabletou Qtern 5 mg/10 mg a samotnými tabletami 5 mg saxagliptínu a 10 mg dapagliflozínu bola po podaní jednorazovej dávky nalačno u zdravých osôb potvrdená bioekvivalencia. Farmakokinetika dapagliflozínu a saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu bola podobná u zdravých osôb a u pacientov s diabetom typu 2.

Podanie Qternu s jedlom s vysokým obsahom tuku znižuje Cmax dapagliflozínu až o 35 % a predlžuje Tmax približne o 1,5 hodiny, nemení však AUC v porovnaní s podaním nalačno. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné. Pri saxagliptíne sa nepozoroval žiadny vplyv jedla. Qtern sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Liekovéinterakcie:
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Nevykonali sa žiadne interakčné štúdie s Qternom a inými liekmi. Tieto štúdie sa vykonali s jednotlivými liečivami.

Saxagliptín: V štúdiách in vitro saxagliptín a jeho hlavný metabolit neinhibovali ani CYP1A2, 2A6,
2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4, ani neindukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 alebo 3A4.

Dapagliflozín: V štúdiách in vitro dapagliflozín neinhiboval ani cytochróm P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4. Preto sa nepredpokladá, že by dapagliflozín menil metabolický klírens súbežne podávaných liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami.

Absorpcia
Saxagliptín: Po perorálnom podaní nalačno sa saxagliptín rýchlo absorboval, maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) saxagliptínu sa dosiahli v priebehu 2 hodín (Tmax) a pre jeho hlavný metabolit
v priebehu 4 hodín. Hodnoty Cmax a AUC saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu sa zvýšili úmerne so zvyšovaním dávky saxagliptínu a táto dávková úmernosť sa zistila pri dávkach do 400 mg. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 5 mg saxagliptínu zdravým osobám boli priemerné hodnoty plazmatickej AUC pre saxagliptín 78 ng h/ml a 214 ng h/ml pre jeho hlavný metabolit. Zodpovedajúce hodnoty plazmatických Cmax boli 24 ng/ml a 47 ng/ml, v uvedenom poradí. Koeficienty variability
Cmax a AUC saxagliptínu medzi osobami boli nižšie ako 12 %.

Dapagliflozín: Po perorálnom podaní sa dapagliflozín rýchlo a dobre absorboval. Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) dapagliflozínu sa zvyčajne dosiahli v priebehu 2 hodín po podaní

nalačno. Geometrický priemer hodnôt Cmax a AUCτ dapagliflozínu v rovnovážnom stave po dávkach dapagliflozínu 10 mg jedenkrát denne bol 158 ng/ml a 628 ng h/ml, v uvedenom poradí. Absolútna perorálna biologická dostupnosť dapagliflozínu po podaní dávky 10 mg je 78 %.

Distribúcia
Saxagliptín: Väzba saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu na proteíny ľudského séra in vitro je
zanedbateľná. Neočakáva sa preto, že zmeny v hladinách krvných proteínov pri rôznych chorobných stavoch (napr. porucha funkcie obličiek alebo pečene) ovplyvnia dostupnosť saxagliptínu.

Dapagliflozín: Dapagliflozín sa približne v 91 % viaže na bielkoviny. Väzba na bielkoviny ostala pri rôznych chorobných stavoch nezmenená (napr. porucha funkcie obličiek alebo pečene). Priemerný distribučný objem dapagliflozínu v rovnovážnom stave bol 118 l. Distribučný objem saxagliptínu bol
205 l.

Biotransformácia
Saxagliptín: Biotransformácia saxagliptínu je primárne sprostredkovaná cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Hlavný aktívny metabolit saxagliptínu 5-OH saxagliptín je tiež selektívnym, reverzibilným, kompetitívnym inhibítorom DPP-4 s polovičnou účinnosťou v porovnaní so saxagliptínom.

Dapagliflozín: Dapagliflozín sa v rozsiahlej miere metabolizuje, predovšetkým za vzniku
dapagliflozín 3-O-glukuronidu, ktorý je neaktívnym metabolitom. Dapagliflozín 3-O-glukuronid alebo ďalšie metabolity sa nepodieľajú na účinkoch znižujúcich hladinu glukózy. Tvorba dapagliflozín
3-O-glukuronidu je sprostredkovaná UGT1A9, enzýmom prítomným v pečeni a obličkách, a metabolizmus sprostredkovaný CYP bol menej významnou cestou eliminácie u ľudí.

Eliminácia
Saxagliptín: Priemerné hodnoty plazmatického terminálneho polčasu (t1/2) saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu sú 2,5 hodiny a 3,1 hodín, v uvedenom poradí, a priemerná hodnota t1/2 pre inhibíciu DPP-4 v plazme bola 26,9 hodín. Saxagliptín je eliminovaný renálnou aj hepatálnou cestou. Po podaní jednorazovej dávky 50 mg 14C-saxagliptínu sa 24 % podanej dávky vylúčilo močom ako saxagliptín, 36 % ako jeho hlavný metabolit a 75 % ako celková rádioaktivita. Priemerný renálny klírens saxagliptínu (~ 230 ml/min) bol vyšší ako priemerná odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie (~ 120 ml/min), čo naznačuje určitú aktívnu renálnu exkréciu.

Dapagliflozín: Priemerný plazmatický terminálny polčas (t1/2) dapagliflozínu po podaní jednorazovej perorálnej dávky 10 mg dapagliflozínu zdravým osobám bol 12,9 hodín. Priemerný celkový systémový klírens dapagliflozínu podaného intravenózne bol 207 ml/min. Dapagliflozín a príbuzné metabolity sú eliminované predovšetkým urinárnou exkréciou s menej ako 2 % nezmeneného dapagliflozínu.

Linearita
Saxagliptín: Cmax a AUC saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu sa zvýšili úmerne dávke saxagliptínu. Pri opakovanom dávkovaní jedenkrát denne pri akejkoľvek hladine dávky nebola pozorovaná zjavná akumulácia saxagliptínu, ani jeho hlavného metabolitu. Nezistila sa dávková a časová závislosť klírensu saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu po 14 dňoch pri dávkovaní saxagliptínu jedenkrát denne pri dávkach v rozmedzí od 2,5 mg až 400 mg.

Dapagliflozín: Expozícia dapagliflozínu sa zvýšila úmerne nárastu dávky dapagliflozínu v rozmedzí od 0,1 do 500 mg a jeho farmakokinetika sa nezmenila s časom pri opakovanom dennom podávaní až
24 týždňov.

Osobitnéskupinypacientov
Poruchafunkcieobličiek
Saxagliptín: Po jednorazovej dávke saxagliptínu u osôb s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (alebo ESRD), klasifikovanou na základe klírensu kreatinínu, boli
priemerné hodnoty AUC saxagliptínu 1,2- a až 2,1- a 4,5-krát vyššie (v uvedenom poradí) ako

hodnoty AUC u osôb s normálnou funkciou obličiek. Hodnoty AUC 5-OH saxagliptínu boli tiež zvýšené. Stupeň poruchy funkcie obličiek nemal vplyv na Cmax saxagliptínu ani jeho metabolitu.

Dapagliflozín: V rovnovážnom stave (dapagliflozín v dávke 20 mg jedenkrát denne počas 7 dní) mali osoby s diabetes mellitus typu 2 a miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (stanovené podľa plazmatického klírensu johexolu) priemerné systémové expozície dapagliflozínu
o 32 %, 60 % a 87 % vyššie, v uvedenom poradí, ako expozície u osôb s diabetes mellitus typu 2
a normálnou funkciou obličiek. 24-hodinové vylučovanie glukózy močom v rovnovážnom stave značne záviselo od funkcie obličiek a u osôb s diabetes mellitus typu 2 s normálnou funkciou obličiek
sa vylúčilo 85 g glukózy/deň, u osôb s miernou poruchou funkcie obličiek 52 g/deň, so stredne ťažkou
poruchou funkcie obličiek 18 g/deň a s ťažkou poruchou funkcie obličiek 11 g/deň. Vplyv hemodialýzy na expozíciu dapagliflozínu nie je známy.

Poruchafunkciepečene
Saxagliptín: U osôb s miernou (Childovo-Pughovo skóre A), stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre
B) alebo ťažkou (Childovo-Pughovo skóre C) poruchou funkcie pečene boli expozície saxagliptínu
1,1-; 1,4- a 1,8-násobne vyššie, v uvedenom poradí, a expozície BMS-510849 (metabolit saxagliptínu)
boli o 22 %, 7 % a 33 % nižšie, v uvedenom poradí, ako expozície pozorované u zdravých osôb.

Dapagliflozín: U osôb s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A a B) boli priemerné Cmax a AUC dapagliflozínu až o 12 % a 36 % vyššie, v uvedenom poradí, v porovnaní so zodpovedajúcimi kontrolnými zdravými osobami. Tieto rozdiely neboli považované za klinicky významné. U osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C) boli priemerné Cmax a AUC dapagliflozínu o 40 % a 67 % vyššie, v uvedenom poradí, ako
u zodpovedajúcich kontrolných zdravých osôb.

Staršieosoby
Saxagliptín: Starší pacienti (65 – 80 rokov) mali približne o 60 % vyššie AUC saxagliptínu ako mladí pacienti (18 – 40 rokov). Nie je to považované za klinicky významné a preto sa na základe samotného
veku neodporúča žiadna úprava dávky saxagliptínu.

Dapagliflozín: U osôb vo veku do 70 rokov nie je žiadny klinicky významný nárast expozície na základe samotného veku. Možno však očakávať zvýšenie expozície v dôsledku zníženia funkcie obličiek spojeného s vekom. K dispozícii nie je dostatok údajov na stanovenie záverov týkajúcich sa expozície u pacientov vo veku ˃ 70 rokov.

Pohlavie
Saxagliptín: Ženy mali približne o 25 % vyššiu systémovú expozíciu saxagliptínu. Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike saxagliptínu u mužov a žien.

Dapagliflozín: Odhaduje sa, že priemerná AUCss dapagliflozínu u žien je približne o 22 % vyššia ako u mužov.

Rasa
Saxagliptín: Rasa nebola identifikovaná ako štatisticky významný kovariát zdanlivého klírensu saxagliptínu a jeho metabolitu.

Dapagliflozín: Medzi bielou, čiernou alebo ázijskou rasou neboli žiadne klinicky relevantné rozdiely v systémových expozíciách.

Telesnáhmotnosť
Dapagliflozín: Zistilo sa, že expozícia dapagliflozínu sa znižuje so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou. U pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou preto môže byť expozícia o trochu zvýšená a u pacientov s vyššou telesnou hmotnosťou o trochu znížená. Rozdiely v expozícii však neboli považované za klinicky významné.

Saxagliptín: Telesná hmotnosť mala malý a neklinicky významný vplyv na expozíciu saxagliptínu. Ženy mali približne o 25 % vyššiu systémovú expozíciu saxagliptínu. Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky relevantný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie saxagliptínu alebo dapagliflozínu na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Saxagliptín spôsobil reverzibilné kožné lézie (chrasty, ulcerácie a nekrózu) na končatinách (chvost, prsty, miešok a/alebo nos) u opíc rodu Cynomolgus. Hladina bez pozorovaného účinku (no effect level, NOEL) pre lézie je 1- a 2-násobok expozície saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu u ľudí, v uvedenom poradí, pri odporúčanej dávke u ľudí (recommended human dose, RHD) 5 mg/deň. Klinická relevantnosť kožných lézií nie je známa a kožné lézie neboli pozorované u ľudí.

Pri všetkých skúmaných druhoch sa hlásili nálezy minimálnej, neprogresívnej lymfoidnej hyperplázie v slezine, lymfatických uzlinách a kostnej dreni, súvisiace s imunitou, bez akýchkoľvek nežiaducich následkov pri expozíciách začínajúcich na 7-násobku RHD.

Saxagliptín vyvolal gastrointestinálnu toxicitu u psov, vrátane krvavej/hlienovitej stolice a enteropatie, pri dávkach s NOEL 4-krát vyššou a 2-krát vyššou ako expozícia saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu u ľudí pri RHD, v uvedenom poradí. Účinok na telesnú hmotnosť mláďat bol zaznamenaný až v 92. deň po narodení u samíc a 120. deň u samcov.

Reprodukčnáavývinovátoxicita
Saxagliptín má účinky na fertilitu u samcov a samíc potkanov pri vysokých dávkach, ktoré vedú k zjavným prejavom toxicity. Saxagliptín nebol teratogénny pri žiadnej z dávok testovaných na
potkanoch alebo králikoch. Pri vysokých dávkach u potkanov spôsobil saxagliptín zníženú osifikáciu
(oneskorený vývin) panvy plodu a zníženú telesnú hmotnosť plodu (za prítomnosti materskej toxicity), s NOEL vo výške 303- a 30-násobku expozície u ľudí pri RHD pre saxagliptín a jeho hlavný
metabolit, v uvedenom poradí. U králikov boli účinky saxagliptínu obmedzené na menej významné
zmeny skeletu, pozorované len pri dávkach toxických pre matky (NOEL vo výške 158- a 224-násobku expozície u ľudí pri RHD pre saxagliptín a jeho hlavný metabolit, v uvedenom poradí). V štúdii pre-
a postnatálneho vývinu u potkanov spôsobil saxagliptín zníženú telesnú hmotnosť mláďat pri dávkach toxických pre matky, s NOEL vo výške 488- a 45-násobku expozície u ľudí pri RHD pre saxagliptín
a jeho hlavný metabolit, v uvedenom poradí. Účinok na telesnú hmotnosť mláďat bol zaznamenaný až
v 92. deň po narodení u samíc a 120. deň u samcov.

Priame podanie dapagliflozínu mladým odstaveným potkanom a nepriama expozícia v neskorom štádiu gravidity (zodpovedajúcemu druhému a tretiemu trimestru gravidity s ohľadom na renálne dozrievanie u ľudí) a počas laktácie sa spájajú so zvýšeným výskytom a/alebo závažnosťou dilatácie obličkových panvičiek a tubulov u potomstva.

V skúšaní juvenilnej toxicity, v ktorej sa dapagliflozín podával priamo mladým potkanom od 21. dňa po narodení až do 90. dňa po narodení, boli hlásené dilatácie obličkových panvičiek a tubulov
(s dávkovo súvisiacimi zvýšeniami hmotnosti obličiek a makroskopickým zväčšením obličiek) pri všetkých hladinách dávky; expozície mláďat pri najnižšej testovanej dávke boli ≥ 15-násobok maximálnej RHD. Dilatácie obličkových panvičiek a tubulov pozorované u mláďat zvierat úplne
neustúpili po približne 1-mesačnom období zotavovania.

Dapagliflozín sa podával matkám potkanov od 6. dňa gestácie až do 21. dňa po pôrode a mláďatá boli exponované nepriamo in utero a počas laktácie. Bol pozorovaný zvýšený výskyt alebo závažnosť dilatácie obličkových panvičiek u dospelých potomkov liečených samíc, aj keď iba pri najvyššej testovanej dávke (pri expozíciách dapagliflozínu u matiek a mláďat vo výške 1 415- a 137-násobku hodnoty u ľudí pri maximálnych odporúčaných dávkach u ľudí, v uvedenom poradí). Ďalšia vývinová toxicita bola obmedzená na zníženia telesnej hmotnosti mláďat súvisiace s dávkou a pozorovala sa len pri dávkach ≥ 15 mg/kg/deň (expozície mláďat ≥ 29-násobok hodnoty u ľudí pri maximálnych

odporúčaných dávkach u ľudí). Materská toxicita bola zjavná len pri najvyššej testovanej dávke
a obmedzená na prechodné zníženia telesnej hmotnosti a prijímania potravy. NOAEL pre vývinovú toxicitu sa spája so systémovou expozíciou u matiek, ktorá je 19-násobkom hodnoty u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí.

V štúdiách embryofetálneho vývinu u králikov dapagliflozín nespôsobil materskú ani vývinovú toxicitu pri žiadnej z testovaných dávok; najvyššia testovaná dávka zodpovedala systémovej expozícii vo výške 1 191-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí. Dapagliflozín nebol embryoletálny, ani teratogénny u potkanov pri expozíciách až do 1 441-násobku hodnoty u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrotablety
mikrokryštalická celulóza (E460i)
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
laktóza, bezvodá
stearan horečnatý (E470b)
oxid kremičitý (E551)

Filmovýobal polyvinylalkohol (E1203) makrogol 3350
oxid titaničitý (E171)
mastenec (E553b)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

Atramentovápotlač šelak
hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PA/Al/PVC-Al blister
Veľkosti balenia po 14, 28 a 98 filmom obalených tabliet v kalendárových blistroch. Veľkosť balenia po 30 filmom obalených tabliet v blistroch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/16/1108/001 14 filmom obalených tabliet EU/1/16/1108/002 28 filmom obalených tabliet EU/1/16/1108/003 98 filmom obalených tabliet EU/1/16/1108/004 30 filmom obalených tabliet



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.