ečby. V týchto prípadoch sa má liečba perindoprilom ihneď zastaviť a pacienta je potrebné primerane monitorovať, aby sa zabezpečilo, že pred prepustením pacienta došlo k úplnému vymiznutiu príznakov. V prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, hoci antihistaminiká boli pri zmierňovaní symptómov užitočné.
Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Pri postihnutí jazyka, hlasiviek alebo hrtana, ktoré môže viesť k obštrukcii dýchacích ciest, má byť ihneď poskytnutá adekvátna liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia na zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest.
U černošských pacientov užívajúcich ACE inhibítory bol hlásený početnejší výskyt angioedému v porovnaní s pacientmi iných rás.
U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítormi môže byť zvýšené riziko vzniku angioedému počas užívania ACE inhibítorov (pozri časť 4.3).
Črevný angioedém bol hlásený zriedkavo u pacientov liečených ACE inhibítormi. Títo pacienti mali bolesti brucha (s alebo bez nauzey alebo vracania); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha, alebo ultrazvuk alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po zastavení podávania ACE inhibítorov. Črevný angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich ACE inhibítory s bolesťou brucha.
Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie:
Boli zaznamenané jednotlivé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli pretrvávajúce, život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie pri užívaní ACE inhibítorov počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely, osy). ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u alergických pacientov liečených desenzibilizáciou, a ich používaniu sa treba vyhnúť u tých, ktorí sa podrobujú imunoterapii jedom. Avšak u pacientov vyžadujúcich ACE inhibítory, aj desenzibilizáciu, sa dá týmto reakciám predísť dočasným prerušením podávania ACE inhibítora najmenej 24 hodín pred liečbou.
Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL):
Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.
Hemodialyzovaní pacienti:
U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán (napr. AN 69®) a súbežne liečených ACE inhibítorom boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.
Draslík šetriace diuretiká, soli draslíka:
Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík, solí draslíka sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).
Gravidita:
Liečba ACE inhibítormi sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba ACE inhibítorom považovaná za nevyhnutnú, pacientkam, ktoré plánujú graviditu, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi má byť ihneď ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
Súvisiace s indapamidom:
Pri poškodení funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká spôsobiť hepatálnu encefalopatiu. V takomto prípade sa má podávanie diuretika ihneď ukončiť.
Fotosenzitivita:
Pri tiazidových a tiazidom podobných diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa zastaviť liečbu. Ak je podávanie diuretík považované za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.
Opatrenia pri používaní
Spoločné pre perindopril a indapamid:
Poškodenie funkcie obličiek:
V prípadoch závažného a stredne závažného poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) je liečba kontraindikovaná.
U niektorých hypertenzných pacientov bez predošlých zjavných obličkových lézií, a u ktorých renálne krvné testy potvrdzujú funkčnú renálnu insuficienciu, sa má liečba ukončiť, a ak je to možné, znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.
U týchto pacientov bude bežné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie draslíka a kreatinínu, po dvoch týždňoch liečby a potom každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Renálne zlyhanie bolo zaznamenané hlavne u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo so základným renálnym zlyhaním, vrátane stenózy renálnej artérie.
Liek sa neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnych artérií alebo pri jednej funkčnej obličke.
Hypotenzia a deplécia vody a elektrolytov:
V prípade pre-existujúcej deplécie sodíka (zvlášť u pacientov so stenózou renálnej artérie) existuje riziko náhlej hypotenzie. Preto sa má vykonávať systematické sledovanie klinických príznakov deplécie vody a elektrolytov, ktorá môže nastať pri pridruženej epizóde hnačky alebo vracania. U týchto pacientov sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických elektrolytov.
Výrazná hypotenzia môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie fyziologického roztoku.
Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pokračovania liečby. Po opätovnom dosiahnutí uspokojivého krvného objemu a krvného tlaku sa môže liečba znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.
Hladiny draslíka:
Kombinácia perindoprilu a indapamidu nezabraňuje vzniku hypokaliémie, obzvlášť u diabetických pacientov alebo u pacientov s renálnym zlyhaním. Tak ako pri ktoromkoľvek antihypertenzíve obsahujúcom diuretikum sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín draslíka.
Pomocné látky:
Prestarium Forte Combi A sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami neznášanlivosti galaktózy, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbciou.
Súvisiace s perindoprilom:
Kašeľ:
Pri používaní inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. V prípade výskytu tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Ak sa naďalej uprednostňuje preskripcia inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, môže sa zvážiť pokračovanie liečby.
Pediatrická populácia:
Účinnosť a znášanlivosť perindoprilu u detía dospievajúcich, samotného alebo v kombinácii, neboli stanovené.
Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo renálnej insuficiencie (v prípade srdcovej insuficiencie, deplécie vody a elektrolytov, atď. ...):
Výrazná stimulácia renín-angiotenzín-aldosterónového systému bola pozorovaná obzvlášť pri výraznej deplécii vody a elektrolytov (prísna diéta bez príjmu sodíka alebo dlhodobá diuretická liečba), u pacientov, ktorých krvný tlak bol na začiatku nízky, v prípade stenózy renálnej artérie, kongestívneho srdcového zlyhania alebo cirhózy s edémom a ascitom.
Blokovanie tohto systému inhibítorom angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môže preto spôsobiť, obzvlášť v čase prvého podania alebo počas prvých dvoch týždňov liečby, náhly pokles krvného tlaku a/alebo zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu s prejavom funkčnej renálnej insuficiencie. Príležitostne môže mať táto akútny nástup, hoci zriedka, a môže sa prejaviť s rôznou latenciou.
V takýchto prípadoch sa má potom liečba začať nižšou dávkou a tá sa má postupne zvyšovať.
Starší pacienti:
Pred začatím liečby sa majú vyšetriť funkcie obličiek a hladiny draslíka. Úvodná dávka sa následne upraví podľa odpovede krvného tlaku, najmä v prípade deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie.
Pacienti so známou aterosklerózou:
Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak zvláštna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrálnou cirkulačnou insuficienciou, kedy sa liečba začína nízkou dávkou.
Renovaskulárna hypertenzia:
Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Aj napriek tomu môžu byť inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu prínosné u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou, ktorí čakajú na chirurgický zákrok, alebo keď uskutočnenie tohto zákroku nie je možné.
Liečba Prestariom Forte Combi A nie je vhodná u pacientov so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej artérie, pretože sa má začať v nemocničnom zariadení dávkou nižšou ako je jedna dávka Prestaria Forte Combi A.
Ďalšie rizikové skupiny pacientov:
U pacientov s ťažkou srdcovou insuficienciou (stupeň IV) alebo u pacientov s inzulíndependentným diabetes mellitus (spontánna tendencia k zvýšeným hladinám draslíka) nie je liečba Prestariom Forte Combi A vhodná, pretože sa má začať pod lekárskym dohľadom zníženou úvodnou dávkou. Liečba beta-blokátormi u hypertenzných pacientov s koronárnou insuficienciou sa nemá prerušiť: ACE inhibítor sa má pridať k beta-blokátoru.
Diabetickí pacienti:
U diabetických pacientov v minulosti liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom majú byť dôkladne monitorované hladiny glykémie, hlavne počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítormi.
Etnické rozdiely:
Rovnako ako ostatné inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, perindopril je zjavne menej účinný v znižovaní krvného tlaku u černochov ako u ľudí iných rás, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu u hypertenznej černošskej populácie.
Chirurgický zákrok/anestézia:
Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézie spôsobovať hypotenziu, najmä ak je podané anestetikum, látka s hypotenzným potenciálom.
Preto sa odporúča liečbu dlhodobo účinkujúcimi inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, ako je perindopril, podľa možnosti prerušiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom.
Aortálna stenózaalebo stenóza mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia:
ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory.
Hepatálne zlyhanie:
ACE inhibítory boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci ACE inhibítory, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, majú ukončiť užívanie ACE inhibítora a majú zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).
Hyperkaliémia:
Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie renálnej funkcie, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén, alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín). Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poškodenou funkciou obličiek viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie.Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).
Súvisiace s indapamidom:
Rovnováha vody a elektrolytov:
Hladiny sodíka:
Tieto majú byť skontrolované pred začatím liečby, potom v pravidelných intervaloch. Každá diuretická liečba môže spôsobiť zníženie hladín sodíka, čo môže mať vážne následky. Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, preto je potrebné pravidelné sledovanie. Sledovanie má byť ešte častejšie u starších a u cirhotických pacientov (pozri časti 4.8 a 4.9).
Hladiny draslíka:
Deplécia draslíka s hypokaliémiou je hlavné riziko spojené s tiazidovými a tiazidom príbuznými diuretikami. Riziku zníženia hladín draslíka (< 3,4 mmol/l) sa má zabrániť u niektorých vysoko rizikových skupín, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživené osoby, užívajúci viac liekov súčasne alebo nie, cirhotickí pacienti s edémom a ascitom, pacienti s ochorením koronárnych artérií a pacienti so srdcovým zlyhaním.
V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov a riziko vzniku porúch rytmu.
Rizikoví sú aj pacienti s predĺženým QT intervalom, či už kongenitálneho alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, tak ako bradykardia, pôsobí ako faktor, ktorý podporuje vznik závažných porúch rytmu, obzvlášť torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.
Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie vyšetrovanie hladín draslíka. Prvé vyšetrenie plazmatických hladín draslíka sa má uskutočniť počas prvého týždňa po začatí liečby.
Ak sa zaznamenajú nízke hladiny draslíka, vyžaduje sa ich úprava.
Hladiny vápnika:
Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika v moči a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Významne zvýšené hladiny vápnika môžu byť spojené s nediagnostikovaným hyperparatyreoidizmom. V takomto prípade má byť pred vyšetrením funkcie prištítnych teliesok liečba zastavená.
Glukóza v krvi:
Monitorovanie glukózy v krvi je dôležité u diabetických pacientov, obzvlášť pri nízkych hladinách draslíka.
Kyselina močová:
Tendencia k vzniku záchvatov dny môže byť zvýšená u hyperurikemických pacientov.
Funkcia obličiek a diuretiká:
Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len pri normálnej alebo len mierne zníženej funkcii obličiek (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l, t.j. 220 mmol/l u dospelých).
U starších pacientov majú byť hodnoty plazmatických hladín kreatinínu upravené pri zohľadnení veku, telesnej hmotnosti a pohlavia pacienta, podľa Cockroftovho vzorca:
clcr = (140 – vek) x telesná hmotnosť / 0,814 x plazmatická hladina kreatinínu
s: vekom vyjadreným v rokoch
telesnou hmotnosťou v kg
plazmatickou hladinou kreatinínu v mikromol/l
Tento vzorec platí u starších mužov a pre ženy sa má prispôsobiť vynásobením výsledku koeficientom 0,85.
Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka spôsobenej diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Toto môže viesť k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nežiaduce následky pre pacientov s normálnou funkciou obličiek, môže však zhoršiť už existujúce poškodenie funkcie obličiek.
Športovci:
Športovci si majú uvedomiť, že tento liek obsahuje liečivo, ktoré môže vyvolať pozitívnu reakciu dopingových testov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Spoločné pre perindopril a indapamid:
Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:
Lítium: Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Súbežné použitie tiazidových diuretík môže ešte viac zvýšiť hladiny lítia a zvýrazniť riziko toxicity lítia s ACE inhibítormi. Použitie perindoprilu v kombinácii s indapamidom spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).
Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:
- Baklofén:Zosilnenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie krvného tlaku a funkcií obličiek, a v prípade potreby prispôsobenie dávky antihypertenzíva.
- Nesteroidné antiflogistiká (vrátane vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej): ak sa ACE inhibítory podávajú súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (t.j. kyselina acetylsalicylová v dávkovacích režimoch antiflogistík, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAIDs), môže sa vyskytnúť zoslabenie antihypertenzného účinku. Súbežné použitie ACE inhibítorov a NSAIDs môže zvýšiť riziko zhoršenia funkcií obličiek, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s predošlou nedostatočnou funkciou obličiek. Kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie funkcií obličiek po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch.
Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:
- Imipramínové antidepresíva (tricyklické), neuroleptiká: Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).
- Kortikosteroidy, tetrakosaktid: Zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).
- Iné antihypertenzíva: Použitie iných antihypertenzív s perindoprilom/indapamidom môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku.
Súvisiace s perindoprilom:
Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:
- Draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén, samotné alebo v kombinácii), draslík (soli): ACE inhibítory znižujú stratu draslíka navodenú diuretikom. Draslík šetriace diuretiká, napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére (potenciálne letálnemu). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú sa používať s opatrnosťou a pri častom monitorovaní hladín draslíka v sére a EKG.
Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:
- Antidiabetiká (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy): Zaznamenané pri kaptoprile a enalaprile. Používanie inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môže zvýšiť hypoglykemizujúci účinok u diabetikov liečených inzulínom alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi. Vznik hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (zlepšenie glukózovej tolerancie vedie k zníženiu potreby inzulínu).
Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:
- Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid: Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.
- Anestetiká: ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzné účinky niektorých anestetík.
- Diuretiká (tiazidové alebo slučkové diuretiká): Pri začatí liečby perindoprilom môže viesť predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík k deplécii objemu a riziku vzniku hypotenzie.
- Zlato: nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu)
boli hlásené zriedkavo u pacientov liečených injekčným zlatom (sodium aurothiomalate) a súbežne
ACE inhibítormi vrátane perindoprilu.
Súvisiace s indapamidom:
Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:
- Lieky vyvolávajúce torsades de pointes: Pre riziko vzniku hypokaliémie sa má indapamid podávať s opatrnosťou v kombinácii s liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (chinidín, hydrochinidín, dizopyramid); antiarytmiká triedy III (amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol); niektoré neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenóny (droperidol, haloperidol), iné neuroleptiká (pimozid); iné látky ako bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, i.v. vinkamín, metadón, astemizol, terfenadín. Prevencia nízkych hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava: monitorovanie QT intervalu.
- Lieky znižujúce hladiny draslíka: amfotericín B (i.v. podanie), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podanie), tetrakosaktid, stimulačné laxatíva: Zvýšené riziko nízkych hladín draslíka (aditívny účinok). Monitorovanie hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava; zvláštna pozornosť je potrebná v prípade liečby kardioglykozidmi. Majú sa používať nestimulačné laxatíva.
- Kardioglykozidy: Nízke hladiny draslíka podporujú toxické účinky kardioglykozidov. Majú sa monitorovať hladiny draslíka a EKG a v prípade potreby sa má prehodnotiť liečba.
Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:
- Metformín:Laktátová acidóza vyvolaná metformínom, spôsobená možnou funkčnou renálnou insuficienciou súvisiacou s diuretikami a najmä so slučkovými diuretikami. Nepoužívajte metformín, ak plazmatické hladiny kreatinínu prekročia 15 mg/l (135 mikromol/l) u mužov a 12 mg/l (110 mikromol/l) u žien.
- Jódované kontrastné látky:V prípade dehydratácie spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko vzniku akútnej renálnej insuficiencie, najmä ak sú použité vysoké dávky jódovaných kontrastných látok. Pred podaním jódovanej zlúčeniny sa má vykonať rehydratácia.
- Vápnik (soli): Riziko zvýšených hladín vápnika v dôsledku zníženého vylučovania vápnika v moči.
- Cyklosporín:Riziko zvýšených hladín kreatinínu s nezmenenými hladinami cirkulujúceho cyklosporínu, aj pri stavoch bez deplécie solí a vody.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek tohto kombinovaného lieku na graviditu a laktáciu sa Prestarium Forte Combi A neodporúča počas prvého trimestra gravidity. Prestarium Forte Combi A je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity.
Prestarium Forte Combi A je kontraindikovaný počas laktácie. Rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Prestariom Forte Combi A sa má vykonať po zvážení dôležitosti liečby pre matku.
Gravidita:
Súvisiace s perindoprilom:
Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestragravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak malý vzostup rizika nemožno vylúčiť. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba ACE inhibítorom považovaná za nevyhnutnú, pacientkam, ktoré plánujú graviditu, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi má byť ihneď ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
O expozícii ACE inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môže vyvolať humánnu fetotoxicitu (znížené funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).
Ak sa expozícia ACE inhibítormi vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcií obličiek a lebky.
Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory, sa majú prísne sledovať pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).
Súvisiace s indapamidom:
Dlhodobé vystavenie účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť plazmatický objem matky, ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu. Okrem toho boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov po vystavení účinku na konci gravidity.
Laktácia:
Prestarium Forte Combi A je počas laktácie kontraindikovaný.
Súvisiace s perindoprilom:
Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa užívania perindoprilu počas dojčenia, perindopril sa neodporúča a je preferovaná alternatívna liečba s lepšie definovaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä ak je dojčené dieťa novorodenec alebo predčasne narodené.
Súvisiace s indapamidom:
Indapamid sa vylučuje do materského mlieka. Indapamid je svojou chemickou štruktúrou podobný tiazidovým diuretikám, ktoré boli počas dojčenia spojené s poklesom alebo až potlačením vylučovania mlieka. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na deriváty sulfónamidov, hypokaliémia a jadrový ikterus.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Súvisiace s perindoprilom, indapamidom a Prestariom Forte Combi A:
Ani tieto dve liečivá samostatne, ani Prestarium Forte Combi A, neovplyvňujú bdelosť, ale u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť individuálne reakcie súvisiace s nízkym krvným tlakom, obzvlášť na začiatku liečby alebo pri kombinácii s iným antihypertenzným liekom.
Dôsledkom toho môže byť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje znížená.
4.8 Nežiaduce účinky
Podávanie perindoprilu inhibuje renín-angiotenzín-aldosterónový systém a má tendenciu znižovať straty draslíka spôsobené indapamidom. U 6 % pacientov liečených Prestariom Forte Combi A sa vyskytla hypokaliémia (hladiny draslíka < 3,4 mmol/l).
Nasledujúce nežiaduce účinky môžu byť pozorované počas liečby a sú odstupňované podľa nasledujúcej frekvencie:
Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Poruchy krvi a lymfatického systému:
Veľmi zriedkavé:
- Trombocytopénia, leukopénia/neutropénia, agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia.
- Anémia (pozri časť 4.4) bola zaznamenaná pri používaní inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu za osobitných okolností (pacienti po transplantácii obličky, hemodialyzovaní pacienti).
Psychické poruchy:
Menej časté: Poruchy nálady alebo poruchy spánku.
Poruchy nervového systému:
Časté: Parestézia, bolesť hlavy, závraty, vertigo.
Veľmi zriedkavé: Zmätenosť.
Neznáme: Synkopa.
Poruchy oka:
Časté: Porucha videnia.
Poruchy ucha a labyrintu:
Časté: Hučanie v ušiach.
Poruchy ciev:
Časté: Hypotenzia, či už ortostatická alebo nie (pozri časť 4.4).
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Veľmi zriedkavé: Arytmia vrátane bradykardie, ventrikulárna tachykardia, atriálna fibrilácia, angína pektoris a infarkt myokardu pravdepodobne ako sekundárny jav pri nadmernej hypotenzii u vysoko rizikových pacientov (pozri časť 4.4).
Neznáme: Torsade de pointes (potenciálne smrteľné) (pozri časti 4.4 a 4.5)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Časté:
- Pri používaní inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. Pri výskyte tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Dýchavičnosť.
Menej časté: Bronchospazmus.
Veľmi zriedkavé: Eozinofilná pneumónia, rinitída.
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: Obstipácia, suchosť v ústach, nauzea, vracanie, bolesti brucha, porucha chuti, porucha trávenia, hnačka.
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída.
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Veľmi zriedkavé: Cytolytická alebo cholestatická hepatitída (pozri časť 4.4).
Neznáme: V prípade hepatálnej insuficiencie je možný vznik hepatálnej encefalopatie (pozri časti 4.3 a 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: Vyrážka, svrbenie, makulopapulárne vyrážky.
Menej časté:
- Angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana, žihľavka (pozri časť 4.4).
- Hypersenzitívne, hlavne dermatologické reakcie u pacientov s predispozíciou na alergické
a astmatické reakcie.
- Purpura.
- Možné zhoršenie už existujúceho akútneho diseminovaného lupus erythematosus.
Veľmi zriedkavé: Multiformný erytém, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm.
Boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.4).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva a kostí: '
Časté: Svalovékŕče.
Poruchy obličiek a močových ciest:
Menej časté: Renálna insuficiencia.
Veľmi zriedkavé: Akútne renálne zlyhanie.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: Impotencia.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: Asténia.
Menej časté: Potenie.
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Neznáme:
- Predĺžený QT interval zistený EKG (pozri časť 4.4 a 4.5).
- Zvýšené hladiny glukózy a kyseliny močovej v krvi počas liečby.
- Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.
- Mierne zvýšenie hladín močoviny a plazmatických hladín kreatinínu, reverzibilné po zastavení liečby. Toto zvýšenie je častejšie v prípade stenózy renálnej artérie, arteriálnej hypertenzie liečenej diuretikami, renálnej insuficiencie.
Poruchy metabolizmu a výživy:
Zriedkavé: Hyperkalciémia.
Neznáme:
- Deplécia draslíka s obzvlášť závažným poklesom hladín draslíka u niektorých rizikových populácií (pozri časť 4.4).
- Zvýšené hladiny draslíka, zvyčajne prechodné.
- Hyponatriémia s hypovolémiou zodpovedná za dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu.
4.9 Predávkovanie
Najpravdepodobnejším nežiaducim účinkom v prípade predávkovania je hypotenzia, niekedy sprevádzaná nauzeou, vracaním, kŕčmi, závratmi, ospalosťou, zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa vyskytnúť poruchy solí a vody (nízke hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).
Prvé opatrenia, ktoré je potrebné prijať, pozostávajú z rýchlej eliminácie požitého lieku výplachom žalúdka a/alebo podaním aktívneho uhlia, s následnou obnovou rovnováhy tekutín a elektrolytov do normálu v špecializovanom zdravotníckom zariadení.
Ak nastane výrazná hypotenzia, tá sa dá zvládnuť uložením pacienta do polohy ležmo so zníženou hlavou. V prípade potreby môže byť podaná intravenózna infúzia fyziologického roztoku alebo môže byť použitá iná metóda zväčšenia objemu.
Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa dá dialyzovať (pozri časť 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretiká, ATC kód: C09BA04
Prestarium Forte Combi A je kombinácia arginínovej soli perindoprilu, inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, a indapamidu, chlorosulfamoylového diuretika. Jeho farmakologické vlastnosti vychádzajú z vlastností každej tejto zložky branej oddelene, ako aj z aditívneho synergického účinku týchto dvoch liekov po ich kombinácii.
Farmakologický mechanizmus účinku
Súvisiaci s perindoprilom:
Perindopril je inhibítor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítor), ktorý mení angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú látku; okrem toho, tento enzým stimuluje sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek a stimuluje degradáciu bradykinínu, vazodilatačnej látky, na neaktívne heptapeptidy.
Toto vedie k:
- zníženiu sekrécie aldosterónu,
- zvýšeniu plazmatickej aktivity renínu, keďže aldosterón už nezabezpečuje negatívnu spätnú väzbu,
- poklesu celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne riečisko v svale a obličke, bez sprievodnej retencie solí a vody alebo reflexnej tachykardie pri dlhotrvajúcej liečbe.
Antihypertenzný účinok perindoprilu sa prejavuje aj u pacientov s nízkymi alebo normálnymi koncentráciami renínu.
Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity sú neaktívne.
Perindopril znižuje prácu srdca:
- vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: zníženie pre-loadu,
- znížením celkovej periférnej rezistencie: zníženie after-loadu.
Štúdie uskutočnené na pacientoch so srdcovou insuficienciou preukázali:
- zníženie plniacich tlakov ľavej a pravej komory,
- zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie,
- zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie kardiálneho indexu,
- zvýšenie regionálneho prietoku krvi v svale.
Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.
Súvisiaci s indapamidom:
Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje re-absorpciu sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem tvoreného moču a pôsobí antihypertenzne.
Charakteristika antihypertenzného účinku
Súvisiaca s Prestariom Forte Combi A:
U hypertenzných pacientov, nezávisle od veku, vykazuje Prestarium Forte Combi A od dávky závislý antihypertenzný účinok na diastolický a systolický arteriálny tlak v ľahu alebo v stoji.
PICXEL, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia hodnotila účinok kombinácie perindopril/indapamid v porovnaní s monoterapiou enalaprilom, na základe hodnotenia hypertrofie ĽK echokardiograficky.
V štúdii PICXEL boli hypertenzní pacienti s hypertrofiou ĽK (definovanou ako index masy ľavej komory srdca (LVMI) > 120 g/m2 u mužov a > 100 g/m2 u žien) randomizovaní buď na perindopril terc-butylamín 2 mg (množstvo zodpovedajúce 2,5 mg perindopril arginínu)/indapamid 0,625 mg alebo na enalapril 10 mg jedenkrát denne po dobu jedného roku. Dávka bola prispôsobená podľa kontroly krvného tlaku, perindopril terc-butylamín až na 8 mg (množstvo zodpovedajúce 10 mg perindopril arginínu) a indapamid na 2,5 mg alebo enalapril na 40 mg jedenkrát denne. Len 34 % osôb zostalo liečených dávkou perindopril terc-butylamínu 2 mg (množstvo zodpovedajúce 2,5 mg perindopril arginínu)/indapamid 0,625 mg (verzus 20 % s enalaprilom 10 mg).
Na konci liečby sa LVMI znížil signifikantne viac v skupine perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) v porovnaní so skupinou na enalaprile (-1,1 g/m²) u celej populácie randomizovaných pacientov. Medziskupinový rozdiel v zmene LVMI bol -8,3 (95 % CI (-11,5,-5,0), p < 0,0001).
Lepší účinok na LVMI bol dosiahnutý s dávkou perindopril 8 mg (množstvo zodpovedajúce 10 mg perindopril arginínu)/indapamid 2,5 mg.
Čo sa týka krvného tlaku, boli zistené priemerné medziskupinové rozdiely v randomizovanej populácii -5,8 mmHg (95 % CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001) pre systolický krvný tlak a -2,3 mmHg (95 % CI (-3,6,-0,9), p = 0,0004) pre diastolický krvný tlak, a to v prospech skupiny s perindopril/indapamidom.
Súvisiaca s perindoprilom:
Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: pri miernej až stredne ťažkej alebo ťažkej. Zníženie systolického a diastolického arteriálneho tlaku je pozorované v ľahu a v stoji.
Antihypertenzný účinok po jednotlivej dávke je maximálny medzi 4. a 6. hodinou a pretrváva počas 24 hodín.
Stupeň reziduálnej blokády angiotenzín-konvertujúceho enzýmu po 24 hodinách je vysoký, približne 80%.
U pacientov, ktorí reagujú na liečbu, sa normálny krvný tlak dosiahne po jednom mesiaci a udrží sa bez tachyfylaxie.
Vysadenie liečby nemá na hypertenziurebound účinok.
Perindopril má vazodilatačné účinky a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a spôsobuje zmenšenie hypertrofie ľavej komory.
V prípade potreby vedie pridanie tiazidového diuretika k aditívnej synergii.
Kombinácia inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu s tiazidovým diuretikom znižuje riziko vzniku hypokaliémie, ktoré je spojené so samotným diuretikom.
Súvisiaca s indapamidom:
Indapamid, ako monoterapia, má antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín. Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti minimálne.
Jeho antihypertenzný účinok je proporcionálny zlepšeniu arteriálnej compliance a zníženiu celkovej cievnej rezistencie a periférnej cievnej rezistencie arteriol.
Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory.
Ak sa dávka tiazidového diuretika a tiazidom príbuzného diuretika prekročí, antihypertenzný účinok dosiahne plató, kým nežiaduce účinky sa ďalej zhoršujú. Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať.
Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska u hypertenzných pacientov indapamid:
- neovplyvňuje metabolizmus tukov: triglyceridy, LDL-cholesterol a HDL-cholesterol,
- neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u diabetických hypertenzných pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Súvisiace s Prestariom Forte Combi A:
Spoločné podávanie perindoprilu a indapamidu nemení ich farmakokinetické vlastnosti v porovnaní s ich oddeleným podávaním.
Súvisiace s perindoprilom:
Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.
Perindopril je prodrug. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.
Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biodostupnosť, soľ perindoprilu arginínu sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.
Bol dokázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.
Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín-konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie.
Perindoprilát sa vylučuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.
Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb, a tiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním.
Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii sa vyžaduje v závislosti od stupňa poškodenia (klírensu kreatinínu).
Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.
Kinetika perindoprilu je modifikovaná u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).
Súvisiace s indapamidom:
Indapamid je z tráviaceho traktu rýchlo a úplne absorbovaný.
Maximálna plazmatická hladina sa u ľudí dosiahne približne jednu hodinu po perorálnom podaní lieku. Väzba na plazmatické proteíny je 79 %.
Eliminačný polčas je 14 až 24 hodín (priemer 18 hodín). Opakované podanie nevedie k akumulácii. Vylučovanie je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou (22 %) vo forme neaktívnych metabolitov.
Farmakokinetika sa u pacientov s renálnou insuficienciou nemení.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Kombinácia perindopril/indapamid má oproti svojím jednotlivým zložkám mierne zvýšenú toxicitu. U potkana sa renálne prejavy nezdajú byť potenciované. Avšak kombinácia vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov a u potkanov sa zdajú byť zvýšené maternotoxické účinky (v porovnaní s perindoprilom).
Aj napriek tomu sa tieto nežiaduce účinky prejavili až v dávkových hladinách, ktoré v porovnaní s používanými terapeutickými dávkami korešpondujú s veľmi vysokými hranicami bezpečnosti.
Súvisiace s perindoprilom:
V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky,
s reverzibilným poškodením.
Mutagenita nebola pozorovaná v in vitro alebo in vivo štúdiách.
Reprodukčné toxikologické štúdie (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nepreukázali žiadne
znaky embryotoxicity alebo teratogenity. Avšak pri inhibítoroch angiotenzín-konvertujúceho enzýmu
ako skupiny, sa ukázalo, že vyvolávajú nežiaduce účinky na neskorý vývoj plodu, čo vedie k úmrtiu
plodu a vrodeným chybám u hlodavcov a králikov: boli pozorované renálne lézie a zvýšenie peri- a postnatálnej mortality.
V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.
Súvisiace s indapamidom:
Najvyššie dávky podané perorálne rôznym živočíšnym druhom (40 až 8000-násobne vyššie ako terapeutická dávka) viedli k zosilneniu diuretických účinkov indapamidu. Hlavné príznaky otravy počas štúdií akútnej toxicity s indapamidom podávaným intravenózne alebo intraperitoneálne súviseli s farmakologickým účinkom indapamidu, t.j. bradypnoe a periférna vazodilatácia.
Testy na mutagénne a karcinogénne účinky indapamidu boli negatívne.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát (E470B)
Maltodextrín
Koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551)
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Filmová vrstva:
Glycerol (E422)
Hypromelóza (E464)
Makrogol 6000
Magnéziumstearát (E470B)
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Obal uchovávajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
14, 20, 28, 30 alebo 50 tabliet v polypropylénovom obale na tablety vybavenom reduktorom prietoku z polyetylénu s nízkou hustotou a zátkou z polyetylénu s nízkou hustotou, obsahujúcou biele gélové vysúšadlo.
Veľkosti balenia: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 alebo 1 x 50 tabliet
2 x 28, 2 x 30 alebo 2 x 50 tabliet
3 x 30 tabliet
10 x 50 tabliet
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
58/0118/09-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 24. február 2009
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Máj 2013