PRADAXA 110 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 100(2x50x1)x110 mg (blis.Al/Al)

Tabuľka 12: Nežiaduce reakcie

	Frekvencia
Trieda orgánových systémov / Preferovaný termín.	liečba VTE a prevencia rekurentných VTE u pediatrických pacientov
Poruchy krvi a lymfatického  systému
Anémia	Časté
Pokles hemoglobínu	Menej časté
Trombocytopénia	Časté
Pokles hematokritu	Menej časté
Neutropénia	Menej časté
Agranulocytóza	Neznáme
Poruchy imunitného systému
Precitlivenosť na liečivo	Menej časté
Vyrážka	Časté
Svrbenie	Menej časté
Anafylaktická reakcia	Neznáme
Angioedém	Neznáme
Žihľavka	Časté
Bronchospazmus	Neznáme
Poruchy nervového systému
Intrakraniálne krvácanie	Menej časté
Poruchy ciev
Hematóm	Časté
Krvácanie	Neznáme
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Epistaxa	Časté
Hemoptýza	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Gastrointestinálne krvácanie	Menej časté
Bolesť brucha	Menej časté
Hnačka	Časté
Dyspepsia	Časté
Nauzea	Časté
Rektálne krvácanie	Menej časté
Hemoroidálne krvácanie	Neznáme
Gastrointestinálny vred vrátane ezofageálneho vredu	Neznáme
Gastroezofagitída	Menej časté
Gastroezofageálna refluxná choroba	Časté
Vracanie	Časté
Dysfágia	Menej časté
Poruchy pečene a žlčových ciest
Abnormálna funkcia pečene/Abnormálne pečeňové funkčné testy	Neznáme
Zvýšená hladina alanínaminotransferázy	Menej časté
Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy	Menej časté
Zvýšená hladina pečeňových enzýmov	Časté
Hyperbilirubinémia	Menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Kožné krvácanie	Menej časté
Alopécia	Časté

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Hemartróza	Neznáme
Poruchy obličiek a močových ciest
Krvácanie do urogenitálneho traktu vrátane hematúrie	Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Krvácanie v mieste vpichu	Neznáme
Krvácanie v mieste zavedenia katétra	Neznáme
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Traumatické krvácanie	Menej časté
Krvácanie z miesta rezu	Neznáme

Krvácavé reakcie

V dvoch skúšaniach fázy III v indikácii liečby VTE a prevencie rekurentných VTE u pediatrických
pacientov malo celkom 7 pacientov (2,1 %) príhodu veľkého krvácania, 5 pacientov (1,5 %) malo
príhodu klinicky  relevantného, nie veľkého krvácania a 75 pacientov (22,9 %) malo príhodu malého
krvácania. Frekvencia výskytu príhod krvácania bola celkovo vyššia u najstaršej vekovej skupiny (12
až <18 rokov: 28,6 %) v porovnaní s mladšími vekovými skupinami (narodenie až < 2 roky: 23,3 %; 2
až < 12 rokov: 16,2 %). Veľké  alebo závažné krvácanie bez ohľadu na jeho polohu môže viesť
k oslabeniu, ohrozeniu života alebo dokonca k smrteľným prípadom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii liekuje dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Vyššie ako odporúčané dávky dabigatran-etexilátu vystavujú pacienta zvýšenému riziku krvácania.

V prípade podozrenia na predávkovanie môžu na stanovenie rizika krvácania pomôcť koagulačné testy (pozri časti 4.4 a 5.1). Kalibrovaný  kvantitatívny dTT test alebo opakujúce sa dTT merania umožňujú predpovedať čas, kedy sa dosiahnu určité hladiny dabigatranu (pozri časť 5.1), aj v prípade, ak sa zaviedli ďalšie opatrenia, napr. po začatí dialýzy.

Nadmerná antikoagulácia si môže vyžadovať prerušenie liečby dabigatran-etexilátom. Keďže dabigatran sa vylučuje prednostne renálnou cestou, musí sa udržovať adekvátna diuréza. Keďže je väzba na proteíny nízka, dabigatran môže byť dialyzovaný. K dispozícii sú len obmedzené klinické skúsenosti z klinických  štúdií, ktoré preukazujú prínos tohto prístupu (pozri časť 5.2).

Liečba krvácavých komplikácií

V prípade hemoragických komplikácií  sa musí liečba dabigatran-etexilátom prerušiť a zistiť zdroj
krvácania. V závislosti od klinického stavu sa podľa uváženia predpisujúceho lekára má aplikovať
vhodná podporná liečba, ako je chirurgická hemostáza a náhrada objemu krvi.

V prípadoch, kedy je potrebné rýchle zvrátenie antikoagulačného účinku dabigatranu, je pre dospelých pacientov k dispozícii špecifické antidotum (idarucizumab), ktoré antagonizuje farmakodynamický účinok dabigatranu. Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu nebola u pediatrických pacientov
stanovená (pozri časť 4.4).

Môžu sa zvážiť koncentráty koagulačného faktora (aktivované alebo neaktivované) alebo rekombinantný faktor VIIa. Existuje niekoľko experimentálnych dôkazov podporujúcich úlohu týchto liekov vo zvrátení antikoagulačného účinku dabigatranu, no údaje o ich prospešnosti v klinickej praxi a aj možné prechodne zvýšené riziko výskytu trombembólie sú veľmi obmedzené. Po podaní

navrhovaných koncentrátov koagulačných faktorov sa koagulačné testy môžu stať nespoľahlivými.  Pri interpretácii týchto testov je potrebná opatrnosť. V prípadoch, kde je prítomná trombocytopénia alebo sa použili antitrombotiká s dlhodobým účinkom možno zvážiť aj podanie koncentrátov trombocytov. Každá symptomatická liečba sa má podať podľa úsudku lekára.

V závislosti na dostupných možnostiach sa má v prípade veľkého krvácania zvážiť konzultácia odborníka na koaguláciu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká, priame inhibítory trombínu, ATC kód: B01AE07. Mechanizmus účinku

Dabigatran-etexilát je malá prekurzorová („prodrug“) molekula, ktorá nevykazuje žiadnu
farmakologickú aktivitu. Po perorálnom podaní sa dabigatran-etexilát rýchlo absorbuje a konvertuje sa
v plazme a v pečeni hydrolýzou, ktorá je katalyzovaná esterázou, na dabigatran. Dabigatran je silný,
kompetitívny, reverzibilný priamy inhibítor trombínu a je hlavnou aktívnou látkou v plazme.
Keďže trombín (serínová proteáza) umožňuje konverziu fibrinogénu na fibrín počas koagulačnej
kaskády, jeho inhibícia zabraňuje tvorbe trombu. Dabigatran inhibuje voľný trombín, trombín viazaný
na fibrín a trombínom indukovanú agregáciu trombocytov.
Farmakodynamické účinky

In vivo a ex vivo štúdie na zvieratách dokázali antitrombotickú účinnosť a antikoagulačnú aktivitu
dabigatranu po intravenóznom podaní a dabigatran-etexilátu po perorálnom podaní na rôznych
zvieracích modeloch trombózy.

Existuje jasná korelácia medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a stupňom antikoagulačného účinku vychádzajúca zo štúdií fázy II. Dabigatran predlžuje trombínový čas (TT), ECT a aPTT.

Kalibrovaný  kvantitatívny test pre dilučný trombínový čas (dTT) poskytuje odhad plazmatickej koncentrácie dabigatranu, ktorý možno porovnať s predpokladanými plazmatickými koncentráciami dabigatranu. Má sa zvážiť dodatočný test koagulácie ako je TT, ECT alebo aPTT, ak je výsledok plazmatickej koncentrácie dabigatranu kalibrovaného dTT testu na hranici alebo pod hranicou kvantifikácie.

ECT môže poskytnúť priame meranie aktivity priamych inhibítorov trombínu.
aPTT je bežne dostupný test a poskytuje približné určenie antikoagulačnej intenzity dosiahnutej
s dabigatranom. Test aPTT má však limitovanú citlivosť a nie je vhodný na presnú kvantifikáciu
antikoagulačného účinku, najmä pri vysokých plazmatických koncentráciách dabigatranu. Hoci sa
vysoké hodnoty aPTT majú interpretovať opatrne, vysoká aPTT hodnota poukazuje na to, že
u pacienta sa prejavujú antikoagulačné účinky.

Vo všeobecnosti možno predpokladať, že tieto merania antikoagulačnej aktivity môžu vyjadrovať hladiny dabigatranu a môžu poskytnúť usmernenie na zhodnotenie rizika krvácania, t.j. prekročenie
90. percentilu hladín dabigatranu meraných v čase minimálnej koncentrácie alebo stanovenie koagulácie, ako je aPTT merané v čase minimálnej koncentrácie (pre aPTT prahové hodnoty, pozri časť 4.4, tabuľka 4), ktoré sa považuje za súvisiace so zvýšeným rizikom krvácania.

Primárna  prevenciaVTEpriortopedickomchirurgickomvýkone

Geometrický priemer vrcholových plazmatických koncentrácií dabigatranu v rovnovážnom stave (po
3 dňoch) meraných asi 2 hodiny po podaní 220 mg dabigatran-etexilátu bol 70,8 ng/ml, s rozsahom
35,2-162 ng/ml (rozsah 25.-75. percentilu). Geometrický priemer najnižšej koncentrácie dabigatranu
meranej na konci dávkovacieho intervalu (t.j. 24 hodín po dávke 220 mg dabigatranu) bol v priemere
22,0 ng/ml, s rozsahom 13,0-35,7 ng/ml (rozsah 25.-75. percentilu).

V špecifickej štúdii výlučne u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] 30-50 ml/min), ktorí boli liečení dabigatran-etexilátom 150 mg raz denne, boli geometrické priemerné najnižšie koncentrácie dabigatranu merané na konci dávkovacieho intervalu v priemere 47,5 ng/ml v rozsahu od 29,6-72,2 ng/ml (rozsah 25.-75. percentilu).

U pacientov liečených 220 mg dabigatran-etexilátu jedenkrát denne na prevenciu VTE po chirurgickej náhrade bedrového kĺbu alebo kolena
· bol 90. percentil plazmatických koncentrácií dabigatranu 67 ng/ml, ktoré sa merali v čase minimálnej koncentrácie (20-28 hodín po predchádzajúcej dávke) (pozri časť 4.4 a 4.9),
· bol 90. percentil aPTT v čase minimálnej koncentrácie (20-28 hodín po predchádzajúcej dávke)
51 sekúnd, čo by bol 1,3-násobok hornej hranice normy.

ECT sa u pacientov liečených 220 mg dabigatran-etexilátu jedenkrát denne na prevenciu VTE po chirurgickej náhrade bedrového kĺbu alebo kolena nemeralo.

Klinická  účinnosť a bezpečnosť

Etnický pôvod

Medzi belochmi, Afroameričanmi, Hispáncami, Japoncami ani čínskymi pacientmi sa nepozorovali klinicky významné etnické rozdiely.

Klinické skúšaniaprevencieVTEpoveľkomchirurgickomvýkonenáhradykĺbu

V 2 veľkých, randomizovaných, dvojito zaslepených klinických  skúšaniach stanovujúcich dávku
s paralelným usporiadaním skupín dostávali pacienti, ktorí podstúpili elektívny veľký ortopedický
chirurgický výkon (jedno pre chirurgickú náhradu kolena a jedno pre chirurgickú náhradu bedrového
kĺbu) 75 mg alebo 110 mg dabigatran-etexilátu v priebehu 1-4 hodín po chirurgickom výkone
s následnou dávkou 150 alebo 220 mg jedenkrát denne pri zaistenej hemostáze alebo enoxaparín
40 mg v deň pred chirurgickým  výkonom a následne denne.
V klinickom skúšaní RE-MODEL (náhrada kolena) trvala liečba 6-10 dní a v klinickom skúšaní
RE-NOVATE (náhrada bedrového kĺbu) 28-35 dní. Celkovo sa liečilo 2 076 pacientov (koleno)
a 3 494 pacientov (bedrový kĺb).

Kombinácia celkového VTE (vrátane pľúcnej embólie (PE), proximálnej a distálnej hlbokej žilovej trombózy (DVT)), či už symptomatickej alebo asymptomatickej, detegovanej rutinnou flebografiou) a celkovej mortality tvorila primárny koncový ukazovateľ oboch štúdií. Kombinácia veľkého VTE (vrátane PE a proximálnej DVT, či už symptomatickej alebo asymptomatickej, detegovanej rutinnou flebografiou) a mortality súvisiacej s VTE tvorila sekundárny koncový ukazovateľ a považuje sa za klinicky relevantnejšiu.
Výsledky oboch štúdií ukázali, že antitrombotický účinok 220 mg a 150 mg dabigatran-etexilátu bol
štatisticky porovnateľný s enoxaparínom s ohľadom na celkovú mortalitu a celkovú mortalitu
spôsobenú VTE. Bodový odhad incidencie veľkého VTE a mortality súvisiacej s VTE bol pri dávke
150 mg mierne zhoršený v porovnaní s enoxaparínom (tabuľka 13). Lepšie výsledky sa pozorovali pri
dávke 220 mg, pri ktorej bol bodový odhad veľkého VTE mierne lepší ako pri enoxaparíne
(tabuľka 13).
Klinické štúdie sa vykonali  so skupinou pacientov s priemerným vekom > 65 rokov.

V klinických štúdiách fázy 3 týkajúcich sa účinnosti a bezpečnosti sa nezistili rozdiely medzi mužmi a ženami.

V študovanej skupine pacientov v RE-MODEL a RE-NOVATE (5 539 liečených pacientov) malo
51 % sprievodnú hypertenziu, 9 % sprievodný diabetes, 9 % sprievodnú ischemickú chorobu srdca
a 20 % malo venóznu insuficienciu  v anamnéze. Žiadne z týchto ochorení nepreukázalo vplyv na
účinky dabigatranu na prevenciu VTE alebo miery výskytu krvácania.

Údaje pre koncový ukazovateľ veľkého VTE a mortalitu súvisiacu s VTE boli homogénne z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa účinnosti a sú uvedené v tabuľke 13.

Údaje pre koncový ukazovateľ celkového VTE a všetky príčiny mortality sú uvedené v tabuľke 14. Údaje pre koncové ukazovatele priznaného veľkého krvácania sú uvedené v tabuľke 15 nižšie.

Tabuľka 13: Analýza veľkého VTE a mortality súvisiacej s VTE počas obdobia liečby
v štúdiách s ortopedickými chirurgickými výkonmi RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické skúšanie	dabigatran-etexilát 220 mg	dabigatran-etexilát 150 mg	enoxaparín 40 mg
RE-NOVATE (bedrový kĺb)
N	909	888	917
Incidencia (%)	28 (3,1)	38 (4,3)	36 (3,9)
Pomer rizika oproti enoxaparínu	0,78	1,09
95 % IS	0,48; 1,27	0,70; 1,70
RE-MODEL (koleno)
N	506	527	511
Incidencia (%)	13 (2,6)	20 (3,8)	18 (3,5)
Pomer rizika oproti enoxaparínu	0,73	1,08
95 % IS	0,36; 1,47	0,58; 2,01

Tabuľka 14: Analýza celkového VTE a všetkých príčin mortality počas liečby v štúdiách
s ortopedickými chirurgickými výkonmi RE-NOVATE a RE-MODEL

Klinické skúšanie	dabigatran-etexilát 220 mg	dabigatran-etexilát 150 mg	enoxaparín 40 mg
RE-NOVATE (bedrový kĺb)
N	880	874	897
Incidencia (%)	53 (6,0)	75 (8,6)	60 (6,7)
Pomer rizika oproti enoxaparínu	0,9	1,28
95 % IS	(0,63; 1,29)	(0,93; 1,78)
RE-MODEL (koleno)
N	503	526	512
Incidencia (%)	183 (36,4)	213 (40,5)	193 (37,7)
Pomer rizika oproti enoxaparínu	0,97	1,07
95 % IS	(0,82; 1,13)	(0,92; 1,25)

Tabuľka 15: Príhody veľkého krvácania (MBE) podľa liečby v jednotlivých štúdiách
RE - MODEL a RE-NOVATE

Klinické skúšanie	dabigatran-etexilát 220 mg	dabigatran-etexilát 150 mg	enoxaparín 40 mg
RE-NOVATE (bedrový kĺb)
Liečení pacienti N	1 146	1 163	1 154
Počet MBE N (%)	23 (2,0)	15 (1,3)	18 (1,6)
RE-MODEL (koleno)
Liečení pacienti N	679	703	694
Počet MBE N (%)	10 (1,5)	9 (1,3)	9 (1,3)

Klinické skúšania prevencie trombembólie u pacientov s umelými náhradami srdcových chlopní

Štúdia fázy II skúmala dabigatran-etexilát a warfarín u celkovo 252 pacientov po nedávnej
kardiochirurgickej výmene chlopní mechanickými náhradami (t.j. počas ich aktuálneho pobytu
v nemocnici) a u pacientov, ktorí dostali mechanickú náhradu srdcovej chlopne viacako pred tromi
mesiacmi. Bolo zistených viactrombembolických príhod (prevažne cievna mozgová príhoda
a symptomatická/asymptomatická trombóza umelej srdcovej chlopne) a viacpríhod krvácania
s dabigatran-etexilátom než s warfarínom. U pacientov tesne po chirurgickom výkone sa prejavilo
veľké krvácanie prevažne ako hemoragická perikardiálna efúzia, a to hlavne u pacientov, ktorí začali
užívať dabigatran-etexilát krátko (t.j. na 3. deň) po kardiochirurgickej  výmene chlopňových náhrad.
Pediatrická populácia

KlinickéskúšaniaprevencieVTEpoveľkomchirurgickomvýkonenáhradykĺbu

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Pradaxou vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre prevenciu trombembolických príhod v indikácii
primárnej prevencie VTE u pacientov, ktorí podstúpili elektívnu celkovú chirurgickú náhradu
bedrového kĺbu alebo celkovú chirurgickú náhradu kolena (informácie o použití v pediatrickej
populácii, pozri časť 4.2).

Liečba VTEaprevenciarekurentnýchVTEupediatrickýchpacientov

Štúdia DIVERSITY sa vykonala na preukázanie účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu
v porovnaní so štandardnou starostlivosťou pri liečbe VTE u pediatrických pacientov od narodenia do
veku menej ako 18 rokov. Štúdia bola navrhnutá ako otvorená, randomizovaná štúdia pre preukázanie
porovnateľnosti  (non-inferiorita) s paralelnými skupinami. Pacienti zaradení do štúdie boli
randomizovaní podľa schémy 2:1 buď na liekovú formu dabigatran-etexilátu vhodnú pre ich vek
(kapsuly, obalený granulát alebo perorálny roztok) (dávky upravené podľa veku a telesnej hmotnosti)
alebo štandardnú starostlivosť pozostávajúcu z heparínov s nízkou molekulárnou hmotnosťou
(LMWH) alebo antagonistov vitamínu K (VKA) alebo fondaparinuxu (1 pacient vo veku 12 rokov).
Primárnym koncovým ukazovateľom bol kombinovaný koncový ukazovateľ pacientov s kompletným
rozpustením trombu, bez rekurentného VTE a bez mortality súvisiacej s VTE. Kritériá nezaradenia do
štúdie zahŕňali aktívnu meningitídu, encefalitídu a intrakraniálny absces.
Randomizovaných bolo celkom 267 pacientov. Z týchto pacientov bolo 176 pacientov liečených
dabigatran-etexilátom a 90 pacientov štandardnou starostlivosťou (1 randomizovaný pacient sa
neliečil). 168 pacientov bolo vo veku od 12 do menej ako 18 rokov, 64 pacientov bolo vo veku od 2 do
menej ako 12 rokov a 35 pacientov bolo mladších ako 2 roky.
Z 267 randomizovaných pacientov splnilo kritériá kombinovaného primárneho koncového
ukazovateľa (kompletné rozpustenie trombu, bez rekurentnéhoVTE a bez mortality súvisiacej s VTE)
81 pacientov (45,8 %) v skupine s dabigatran-etexilátom a 38 pacientov (42,2 %) v skupine so
štandardnou starostlivosťou. Zodpovedajúci rozdiel v tejto miere výskytu preukázal porovnateľnosť
dabigatran-etexilátu so štandardnou starostlivosťou. Konzistentné výsledky sa vo všeobecnosti
pozorovali vo všetkých podskupinách: nevyskytli sa významné rozdiely v účinkoch liečby pre
podskupiny rozdelené podľa veku, pohlavia, regiónu a prítomnosti určitých rizikových faktorov. Pre

3 rôzne vekové vrstvy boli podiely pacientov, ktorí splnili primárny koncový ukazovateľ v skupinách s dabigatran-etexilátom  a štandardnou starostlivosťou, v uvedenom poradí 13/22 (59,1 %) a 7/13
(53,8 %) pre pacientov od narodenia do < 2 rokov, 21/43 (48,8 %) a 12/21 (57,1 %) pre pacientov vo
veku od 2 do < 12 rokov a 47/112 (42,0 %) a 19/56 (33,9 %) pre pacientov vo veku od 12 do
< 18 rokov.
Priznané veľké krvácania sa hlásili u 4 pacientov (2,3 %) v skupine s dabigatran-etexilátom
a u 2 pacientov (2,2 %) v skupine so štandardnou starostlivosťou. V čase do výskytu prvej príhody
veľkého krvácania nebol žiadny štatisticky významný rozdiel. 38 pacientov (21,6 %) v skupine
s dabigatran-etexilátom  a 22 pacientov (24,4 %) v skupine so štandardnou starostlivosťou malo
akúkoľvek priznanú príhodu krvácania, pričom väčšina z nich bola kategorizovaná ako malé
krvácanie. Kombinovaný koncový ukazovateľ priznanej príhody veľkého krvácania (Major Bleeding
Event, MBE) alebo klinicky  relevantného, nie veľkého (Clinically Relevant Non-Major, CRNM)
krvácania (pri liečbe) sa hlásil u 6 pacientov (3,4%) v skupine s dabigatran-etexilátom a u 3 pacientov
(3,3%) v skupine so štandardnou starostlivosťou.

Na vyhodnotenie bezpečnosti dabigatran-etexilátu pri prevencii rekurentnéhoVTE u pediatrických pacientov od narodenia do menej ako 18 rokov sa vykonala otvorená, multicentrická štúdia fázy III
s jednoskupinovou, prospektívnou bezpečnostnou kohortou (1160.108). Do štúdie mohli byť zaradení
pacienti, ktorí vyžadovali ďalšiu antikoagulačnú liečbu z dôvodu prítomnosti klinických rizikových
faktorov po ukončení úvodnej liečby potvrdenej VTE (trvajúcej aspoň 3 mesiace) alebo po ukončení
štúdie DIVERSITY.  Vhodní pacienti dostávali dávky liekovej formy dabigatran-etexilátu vhodnej pre
ich vek (kapsuly, obalený granulát alebo perorálny roztok) upravené podľa veku a telesnej hmotnosti,
až kým sa klinický  rizikový faktor nevyriešil alebo až po dobu 12 mesiacov. Primárne koncové
ukazovatele štúdie zahŕňali rekurenciu VTE, veľké a malé príhody krvácania a mortalitu (celkovú
a súvisiacu s trombotickou alebo trombembolickou príhodou) v 6. a 12. mesiaci. Výsledky  boli
hodnotené nezávislou, zaslepenou hodnotiacou komisiou.
Do štúdie bolo zaradených celkom 214 pacientov, spomedzi ktorých bolo 162 pacientov vo vekovej
vrstve 1 (vo veku od 12 do menej ako 18 rokov), 43 pacientov vo vekovej vrstve 2 (vo veku od 2 do
menej ako 12 rokov) a 9 pacientov vo vekovej vrstve 3 (od narodenia do veku menej ako 2 roky).
Počas obdobia liečby mali 3 pacienti (1,4 %) potvrdenú priznanú rekurentnú VTE do 12 mesiacov po
začatí liečby. Potvrdené priznané príhody krvácania počas obdobia liečby sa hlásili u 48 pacientov
(22,5 %) do prvých 12 mesiacov. Väčšina príhod krvácania boli malé krvácania. U 3 pacientov
(1,4 %) sa potvrdená priznaná veľká príhoda krvácania vyskytla do prvých 12 mesiacov.
U 3 pacientov (1,4 %) sa potvrdené priznané CRNM krvácanie hlásilo do prvých 12 mesiacov. Počas
liečby nedošlo k žiadnym úmrtiam. Počas obdobia liečby sa u 3 pacientov (1,4 %) vyvinul
posttrombotický syndróm (PTS) alebo sa u nich vyskytlo zhoršenie PTS do prvých 12 mesiacov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dabigatran-etexilát sa po perorálnom podaní rýchlo a kompletne konvertuje na dabigatran, čo je aktívna forma v plazme. Hydrolytické  štiepenie prekurzora dabigatran-etexilátu na aktívny dabigatran katalyzované esterázou je predominantnou metabolickou reakciou. Absolútna biologická dostupnosť dabigatranu po perorálnom podaní Pradaxy bola približne 6,5 %.
Farmakokinetický profil dabigatranu v plazme po perorálnom podaní Pradaxy u zdravých dobrovoľníkov je charakterizovaný rýchlym vzostupom plazmatických koncentrácií s Cmax
dosiahnutým v priebehu 0,5 a 2,0 hodín od podania.
Absorpcia

Štúdia hodnotiaca pooperačnú absorpciu dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickom výkone
preukázala relatívne pomalú absorpciu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi, ktorá mala
pravidelný profil plazmatických koncentrácií v čase bez vysokých maximálnych hodnôt
plazmatických koncentrácií. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahli 6 hodín po podaní
v pooperačnom období kvôli spolupôsobiacim faktorom, ako sú anestézia, GI paréza a vplyvy
chirurgického výkonu nezávisle od perorálnej liekovej formy. Ďalšia štúdia preukázala, že pomalá
a oneskorená absorpcia je obvykle prítomná len v deň chirurgického výkonu. V nasledujúcich dňoch

je absorpcia dabigatranu rýchla s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosiahnutými 2 hodiny po podaní lieku.

Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť dabigatran-etexilátu, ale oneskoruje čas dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií o 2 hodiny.

Cmax a AUC boli úmerné dávke.
Perorálna biologická  dostupnosť sa môže zvýšiť o 75 % po podaní jednej dávky a 37 %
v rovnovážnom stave v porovnaní s referenčnou liekovou formou kapsuly, keď sa pelety užijú bez
hydroxypropylmetylcelulózového (HPMC) obalu kapsuly. Preto sa v klinickej praxi vždy musí dbať
na zachovanie celistvosti HPMC kapsuly, aby sa predišlo neúmyselne zvýšenej biologickej
dostupnosti dabigatran-etexilátu (pozri časť 4.2).
Distribúcia

Pozorovali sa nízke koncentrácie (34-35 %) nezávisle viazaného dabigatranu na ľudské plazmatické
bielkoviny. Distribučný objem dabigatranu 60-70 l presiahol objem celkovej telesnej vody, čo
poukazuje na strednú tkanivovú distribúciu dabigatranu.
Biotransformácia

Metabolizmus a vylučovanie dabigatranu sa sledovali po podaní jednorazovej intravenóznej dávky
rádioaktívne značeného dabigatranu zdravým mužom. Po intravenóznej dávke sa rádioaktívne
označený dabigatran vylučoval primárne močom (85 %). Fekálne vylučovanie zodpovedalo 6 %
podanej dávky. Eliminácia celkovej rádioaktivity bola 168 hodín po podaní dávky v rozsahu 88-94 %
podanej dávky.
Dabigatran podlieha konjugácii, čím vznikajú farmakologicky aktívne acylglukuronidy. Existujú štyri
polohové izoméry, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid, z ktorých každý predstavuje menej ako 10 %
celkového dabigatranu v plazme. Stopy iných metabolitov boli detegovateľné len vysoko senzitívnymi
analytickými metódami. Dabigatran sa vylučuje primárne v nezmenenej podobe močom rýchlosťou
približne 100 ml/min, čo zodpovedá rýchlosti glomerulárnej filtrácie.
Eliminácia

Plazmatické koncentrácie dabigatranu preukázali biexponenciálny pokles s priemerným terminálnym
polčasom 11 hodín u zdravých starších jedincov. Po opakovanom podávaní sa pozoroval terminálny
polčas asi 12-14 hodín. Polčas bol nezávislý od dávky. Pri poruche funkcie obličiek sa polčas predĺžil,
ako je uvedené v tabuľke 16.
Osobitné populácie

Obličkovánedostatočnosť
V štúdiách fázy I je expozícia (AUC) dabigatranu po perorálnom podaní dabigatran-etexilátu približne
2,7-násobne vyššia u dospelých dobrovoľníkov  so stredne závažnou obličkovou nedostatočnosťou
(CrCl medzi 30 a 50 ml/min) než u osôb bez obličkovej nedostatočnosti.
Na malom počte dospelých dobrovoľníkov  so závažnou obličkovou nedostatočnosťou (CrCl medzi
10-30 ml/min) bola expozícia (AUC) dabigatranu približne 6-krát vyššia a polčas približne 2-krát dlhší
než tie, ktoré sa pozorovali v skupine pacientov bez obličkovej nedostatočnosti (pozri časti 4.2, 4.3
a 4.4).

Tabuľka 16: Polčas celkového dabigatranu u zdravých jedincov a jedincov s poruchou funkcie obličiek.

Rýchlosť glomerulárnej filtrácie (CrCl,) [ml/min]	Geometrický priemer (gCV %; rozsah) polčas [h]
≥ 80	13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
≥ 50-< 80	15,3 (42,7 %;11,7-34,1)
≥ 30-< 50	18,4 (18,5 %;13,3-23,0)
< 30	27,2(15,3 %; 21,6-35,0)

Dodatočne sa v prospektívnej, otvorenej, randomizovanej farmakokinetickej štúdii vyhodnocovala
expozícia dabigatranu (pri minimálnej a maximálnej koncentrácii) u pacientov s nevalvulárnou
fibriáciou predsiení (NVAF) so závažnou poruchou funkcie obličiek (definovanou ako klírens
kreatinínu [CrCl] 15-30 ml/min), ktorí dostávali 75 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne.
Výsledkom tohto režimu bol geometrický priemer minimálnej koncentrácie 155 ng/ml (gCV 76,9 %),
meraný tesne pred podaním ďalšej dávky, a geometrický priemer maximálnej koncentrácie 202 ng/ml
(gCV 70,6 %), meraný dve hodiny po podaní poslednej dávky.

Klírens dabigatranu pomocou hemodialýzy sa skúmal u 7 dospelých pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD) bez fibrilácie predsiení. Dialýza sa vykonala
s dialyzačnou rýchlosťou prietoku 700 ml/min, trvala štyri hodiny a rýchlosť prietoku krvi bola buď
200 ml/min alebo 350-390 ml/min. Toto viedlo k odstráneniu 50 % až 60 % koncentrácie dabigatranu.
Množstvo liečiva odstránené dialýzou je úmerné rýchlosti prietoku krvi pri miere prietoku krvi až do
300 ml/min. Antikoagulačná aktivita dabigatranu sa znižovala s poklesom plazmatických koncentrácií
a procedúra neovplyvnila farmakokinetický/farmakodynamický  vzťah.

Staršípacienti
Špecifické farmakokinetické štúdie fázy I so staršími jedincami ukázali 40 až 60 % vzostup AUC
a viacnež 25 % vzostup Cmax v porovnaní s mladými jedincami.
Vplyv veku na expozíciu dabigatranu sa potvrdil v štúdii RE-LY s asi 31 % vyššou minimálnou
koncentráciou  u jedincov  ≥ 75 rokov a s asi 22 % nižšou minimálnou  koncentráciou  u jedincov
< 65 rokov v porovnaní s jedincami medzi 65 a 75 rokov (pozri časti 4.2 a 4.4).

Poruchafunkciepečene
Nepozorovala sa žiadna zmena expozície dabigatranu u 12 dospelých jedincov zo stredne závažnou pečeňovou nedostatočnosťou (Child Pugh B) v porovnaní s 12 kontrolnými jedincami (pozri časti 4.2 a 4.4).

Telesnáhmotnosť
Minimálne koncentrácie dabigatranu boli asi o 20 % nižšie u dospelých pacientov s telesnou hmotnosťou > 100 kg v porovnaní s 50-100 kg. Väčšina (80,8 %) jedincov bola v kategórii ≥ 50 kg
a < 100 kg bez jasného detegovaného rozdielu (pozri časti 4.2 a 4.4). Dostupné sú obmedzené klinické
údaje u dospelých pacientov ≤ 50 kg.

Pohlavie
V štúdiách primárnej prevencie VTE bola expozícia liečiva asi o 40 % až 50 % vyššia u pacientiek, ale úprava dávky sa neodporúča.

Etnickýpôvod
Medzi belochmi, Afroameričanmi, Hispáncami, Japoncami a čínskymi pacientmi sa nepozorovali klinicky  významné medzietnické rozdiely týkajúci sa farmakokinetiky a farmakodynamiky dabigatranu.

Pediatrickápopulácia
Perorálne podávanie dabigatran-etexilátu podľa dávkovacieho algoritmu definovaného protokolom viedlo k expozícii v rámci rozsahu pozorovaného u dospelých s DVT / PE. Na základe súhrnnej

analýzy farmakokinetických údajov zo štúdií DIVERSITY a 1160.108 boli pozorované geometrické priemerné minimálne expozície 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml pre 0 až < 2-ročných, 2 až
< 12-ročných a 12 až < 18-ročných pacientov s VTE, v uvedenom poradí.
Farmakokinetické interakcie

In vitro štúdie interakcií nepreukázali žiadnu inhibíciu alebo indukciu hlavných izoenzýmov
cytochrómu P450. Potvrdilo sa to v in vivo štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi, u ktorých sa
nepreukázala žiadna interakcia medzi touto liečbou a nasledovnými liečivami: atorvastatín (CYP3A4),
digoxín (interakcia s transportérom P-gp) a diklofenak (CYP2C9).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Účinky, ktoré sa pozorovali v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní, boli spôsobené vystupňovaným farmakodynamickým účinkom dabigatranu.

Vplyv na ženskú fertilitu sa pozoroval vo forme redukcie implantácií a vzostupu preimplantačných strát pri dávke 70 mg/kg (5-násobok plazmatickej hladiny expozície u pacientov). Pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky (5 až 10-násobok plazmatickej hladiny expozície u pacientov), sa pozoroval na potkanoch a králikoch pokles hmotnosti plodu a menšia životaschopnosť spolu so vzostupom zmien na plodoch. V pre- a postnatálnej štúdii sa pozoroval vzostup fetálnej mortality pri dávkach, ktoré boli toxické pre samice (dávka zodpovedajúca plazmatickej expozičnej hladine 4-násobne vyššej ako sa pozorovala u pacientiek).

V štúdii toxicity vykonanej na mladých potkanoch kmeňa Han Wistar sa mortalita spájala s príhodami krvácania pri podobných expozíciách, pri akých sa krvácanie pozorovalo u dospelých zvierat.
U dospelých aj mladých potkanov sa mortalita považovala za súvisiacu s vystupňovanou
farmakologickou aktivitou dabigatranu v spojení s pôsobením mechanických síl počas podávania
a manipulácie. Údaje zo štúdie toxicity u mladých potkanov nenaznačovali zvýšenú citlivosť na
toxicitu, ani žiadnu toxicitu špecifickú pre mladé zvieratá.

Štúdie celoživotnej toxicity na potkanoch a myšiach neukázali tumorogénny potenciál dabigatranu do maximálnych dávok 200 mg/kg.

Dabigatran, aktívna zložka dabigatran-etexilátmesilátu, je v životnom prostredí stabilný.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly kyselina vínna arabská guma hypromelóza dimetikón 350 mastenec
hydroxypropylcelulóza

Obal kapsuly karagénan chlorid draselný oxid titaničitý hypromelóza

Tla č iarensk á č er ň šelak
čierny oxid železitý hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blister a fľaška

3 roky
Po prvom otvorení fľašky sa liek musí spotrebovať do 4 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blister

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Fľaška

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Perforované, hliníkové, jednodávkové blistre obsahujúce 10 x 1 tvrdú kapsulu. Každá škatuľka obsahuje 10, 30 alebo 60 tvrdých kapsúl.

Perforované, hliníkové, jednodávkové, biele blistre obsahujúce 10 x 1 tvrdú kapsulu. Každá škatuľka obsahuje 60 tvrdých kapsúl.

Polypropylénová fľaška so skrutkovacím viečkom obsahuje 60 tvrdých kapsúl. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri vyberaní kapsúl Pradaxy z blistra treba dodržiavať nasledovné pokyny:
· Z plátu blistra sa má pozdĺž perforovanej čiary oddeliť jeden samostatný blister.
· Fólia na zadnej časti sa má odlúpnuť a môže sa vybrať kapsula.
· Tvrdé kapsuly sa nemajú pretláčať cez fóliu blistra.
· Fólia sa má z blistra oddeliť až vtedy, keď je potrebné použiť tvrdú kapsulu.
Pri vyberaní tvrdej kapsuly z fľašky treba dodržiavať nasledovné pokyny:
· Viečko  sa otvára zatlačením a otočením.
· Po vybratí kapsuly sa má uzáver vrátiť ihneď naspäť na fľašku a fľaška sa má pevne uzatvoriť.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z liekusa má zlikvidovať  v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173
55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/08/442/001
EU/1/08/442/002
EU/1/08/442/003
EU/1/08/442/004
EU/1/08/442/017


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. marca 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 08. januára 2018


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Pradaxa 110 mg tvrdé kapsuly


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu (ako mesilát). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Kapsuly s bledomodrým nepriehľadným viečkom a bledomodrým nepriehľadným telom veľkosti 1 (približne 19 x 7 mm) naplnené žltkastými peletami. Viečko kapsuly je označené symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim, telo „R110“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Primárna prevencia žilových trombembolických príhod (VTE) u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívnu celkovú chirurgickú náhradu bedrového kĺbu alebo celkovú chirurgickú náhradu kolena.

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF),  s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi ako sú prekonaná cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický  atak (TIA),  vek ≥ 75 rokov, srdcové zlyhanie (NYHA trieda ≥ II), diabetes mellitus, hypertenzia.

Liečba hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE), a prevencia rekurentnej DVT a PE
u dospelých.

Liečba VTE a prevencia rekurentných VTE u pediatrických pacientov od narodenia do veku menej ako 18 rokov.

Vhodné formy dávkovania podľa veku, pozri časť 4.2.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pradaxa kapsuly sa môžu používať u dospelých a pediatrických pacientov vo veku 8 rokov a starších,
ktorí sú schopní prehltnúť celé kapsuly. Pradaxa obalený granulát sa môže používať u detí vo veku
menej ako 12 rokov hneď, ako je dieťa schopné prehĺtať mäkké jedlo. Pradaxa prášok a rozpúšťadlo
na perorálny roztok sa má používať len u detí vo veku menej ako 1 rok.

Pri zmene liekových foriem môže byť potrebné upraviť predpísanú dávku. Dávka uvedená v príslušnej tabuľke dávkovania liekovej formy sa má predpísať pre vek a telesnú hmotnosť dieťaťa.

Primárna prevencia VTE pri ortopedickom chirurgickom výkone

Odporúčané dávky dabigatran-etexilátu a dĺžka liečby na primárnu prevenciu VTE pri ortopedickom
chirurgickom výkone sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Odporúčania dávky a dĺžka liečby na primárnu prevenciu VTE pri ortopedickom chirurgickom výkone

	Nasadenie liečby v deň chirurgického výkonu 1-4 hodiny po ukončení chirurgického výkonu	Udržiavacia dávka nasadená prvý deň po chirurgickom výkone	Dĺžka podávania udržiavacej dávky
Pacienti po elektívnej chirurgickej náhrade kolena	jedna kapsula 110 mg dabigatran-etexilátu	220 mg dabigatran- etexilátu jedenkrát denne užívaných ako 2 kapsuly 110 mg	10 dní
Pacienti po elektívnej chirurgickej náhrade bedrového kĺbu			28-35 dní
Odporúčané zníženie dávky
Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CrCl) 30-50 ml/min)	jedna kapsula 75 mg dabigatran-etexilátu	150 mg dabigatran- etexilátu jedenkrát denne užívaných ako 2 kapsuly 75 mg	10 dní (náhrada kolenného kĺbu) alebo 28-35 dní (náhrada bedrového kĺbu)
Pacienti, ktorí súbežne užívajú verapamil*, amiodarón, chinidín
Pacienti vo veku 75 rokov alebo starší

*Ohľadne informácií týkajúcich sa pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí sa súbežne liečia verapamilom, pozri časť „Osobitné populácie“.

Pri oboch chirurgických výkonoch, ak nie je zabezpečená hemostáza, sa má začiatok liečby oddialiť. Ak sa liečba nezačne v deň chirurgického výkonu, potom má liečba začať 2 kapsulami jedenkrát denne.

Vyhodnotenie funkcieobličiekpredliečbouapočasliečbydabigatran-etexilátom

U všetkých pacientov, a hlavne u starších pacientov (> 75 rokov), keďže porucha funkcie obličiek
môže byť v tejto vekovej skupine častá:
· Na vylúčenie pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (t.j. CrCl < 30 ml/min) sa má
pred začiatkom liečby dabigatranet-exilátom vyhodnotiť funkcia obličiek pomocou výpočtu
klírensu kreatinínu (CrCl) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
· Funkcia obličiek sa má vyhodnotiť aj pri podozrení zníženia funkcie obličiek počas liečby
(napr. pri hypovolémii,  dehydratácii a v prípade súbežného použitia určitých liekov).
Metóda, ktorá sa má používať na odhadovanie funkcie obličiek (CrCl v ml/min), je
Cockroftova-Gaultova  metóda.

Vynechaná dávka

Odporúča sa pokračovať so zostávajúcimi dennými dávkami dabigatran-etexilátu v rovnakom čase
nasledujúci deň.
Nemá sa užívať dvojnásobná dávka, aby sa nahradili vynechané jednotlivé dávky.

V ysadenie  dabigatran-etexilátu

Liečba dabigatran-etexilátom sa nemá vysadiť bez lekárskeho odporučenia. Pacientov treba poučiť,
aby sa v prípade výskytu gastrointestinálnych príznakov ako je dyspepsia, skontaktovali s ošetrujúcim
lekárom (pozri časť 4.8).

Prechod zliečby

Dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami:
Pred prechodom z liečby dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami sa
odporúča počkať 24 hodín od podania poslednej dávky (pozri časť 4.5).
Parenterálnymi antikoagulanciami na liečbu dabigatran-etexilátom:
Liečba parenterálnym antikoagulanciom sa má ukončiť a začať liečba dabigatran-etexilátom
0-2 hodiny pred časom, keď sa má podať nasledujúca dávka predchádzajúcej liečby, alebo v čase jej
vysadenia v prípade nepretržitej liečby (napr. intravenózny nefrakcionovaný heparín (UFH)) (pozri
časť 4.5).

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Liečba dabigatran-etexilátom u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min)
je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30-50 ml/min) sa odporúča zníženie dávky (pozri tabuľku 1 vyššie a časti 4.4 a 5.1).

Súbežné užívanie dabigatra-netexilátu so slabými až stredne silnými inhibítormi P-glykoproteínu
(P-gp), t.j. amiodarónom, chinidínom alebo verapamilom

Dávkovanie sa má znížiť ako je uvedené v tabuľke 1 (pozri tiež časti 4.4 a 4.5). V tomto prípade sa dabigatran-etexilát a tieto lieky majú užívať v tom istom čase.

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí sa súbežne liečia verapamilom, sa má zvážiť zníženie dávky dabigatran-etexilátu na 75 mg denne (pozri časti 4.4 a 4.5).

Starší pacienti

U starších pacientov > 75 ročných sa odporúča zníženie dávky (pozri tabuľku 1 vyššie a časti 4.4
a 5.1).

Telesná hmotnosť

U pacientov s telesnou hmotnosťou < 50 kg alebo > 110 kg sú veľmi obmedzené klinické  skúsenosti pri odporúčanom dávkovaní. Podľa dostupných klinických  a kinetických údajov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2), no odporúča sa dôsledné klinické  sledovanie (pozri časť 4.4).

Pohlavie

Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie dabigatran-etexilátu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu primárnej prevencie VTE u pacientov, ktorí podstúpili elektívnu celkovú chirurgickú náhradu bedrového kĺbu alebo celkovú chirurgickú náhradu kolena.

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s NVAF
s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi (SPAF)
Liečba   DVT   a PE a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (DVT/PE)

Odporúčané dávky dabigatran-etexilátu pri indikáciách SPAF, DVT a PE sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Dávky odporúčané pri SPAF, DVT a PE

	Odporúčané dávky
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi (SPAF)	300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ako jedna 150 mg kapsula dvakrát denne
Liečba DVT a PE, a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (DVT/PE)	300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ako jedna 150 mg kapsula dvakrát denne po minimálne 5 dňoch liečby parenterálnym antikoagulanciom
Odporúčané zníženie dávky
Pacienti  vo veku ≥ 80 rokov	denná dávka 220 mg dabigatran-etexilátu užívaná ako jedna 110 mg kapsula dvakrát denne
Pacienti súbežne užívajúci verapamil
Zváženie zníženia dávky
Pacienti vo veku 75-80 rokov	denná dávka dabigatran-etexilátu 300 mg alebo 220 mg sa má zvoliť na základe individuálneho posúdenia trombembolického rizika a rizika krvácania
Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30-50 ml/min)
Pacienti s gastritídou, ezofagitídou alebo gastroezofagálnym refluxom
Iní pacienti so zvýšeným rizikom krvácania

U pacientov s DVT/PE sa odporúča používať 220 mg dabigatran-etexilátu podávaného ako jedna
110 mg kapsula dvakrát denne, čo vychádza z farmakokinetických a farmakodynamických analýz
a v klinickej  praxi sa neskúmalo. Pozri nižšie a častiach 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.

V prípade neznášanlivosti dabigatran-etexilátu majú byť pacienti poučení, aby sa okamžite obrátili na svojho ošetrujúceho lekára, ktorý ich prestaví na alternatívne prijateľné možnosti liečby na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie, ktoré súvisia s fibriláciou  predsiení alebo na DVT/PE.

Vyhodnotenie funkcieobličiekpredliečbouapočasliečbydabigatran-etexilátom

U všetkých pacientov, a hlavne u starších pacientov (> 75 rokov), keďže porucha funkcie obličiek
môže byť v tejto vekovej skupine častá:
· Na vylúčenie pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (t.j. CrCl < 30 ml/min) sa má
pred začiatkom liečby dabigatran-etexilátom vyhodnotiť funkcia obličiek pomocou výpočtu
klírensu kreatinínu (CrCl) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
· Funkcia obličiek sa má vyhodnotiť aj pri podozrení zníženia funkcie obličiek počas liečby
(napr. pri hypovolémii,  dehydratácii a v prípade súbežného použitia určitých liekov).

Ďalšie požiadavky u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov vo veku nad 75 rokov:
· Funkcia obličiek sa má počas liečby dabigatran-etexilátom vyhodnotiť minimálne raz ročne alebo častejšie podľa potreby pri určitých klinických stavoch, pri ktorých je podozrenie, že

môže byť funkcia obličiek znížená alebo zhoršená (napr. pri hypovolémii, dehydratácii a v prípade súbežného použitia určitých liekov).

Metóda, ktorá sa má používať na odhadovanie funkcie obličiek (CrCl v ml/min), je
Cockroftova-Gaultova  metóda.

Dĺžka používania

Dĺžka používania dabigatran-etexilátu pri indikáciách SPAF, DVT a PE je uvedená v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Dĺžka používania pri SPAF a DVT/PE

Indikácia	Dĺžka používania
SPAF	Liečba má pokračovať dlhodobo.
DVT/PE	Dĺžka liečby sa má po dôkladnom zhodnotení prínosu liečby voči riziku krvácania posúdiť individuálne (pozri časť 4.4). Krátkodobá liečba (minimálne 3 mesiace) má vychádzať z prechodných rizikových faktorov (napr. nedávny chirurgický výkon, úraz, imobilizácia) a dlhšie trvania liečby majú vychádzať z trvalých rizikových faktorov alebo idiopatickej DVT alebo PE.

Vynechanádávka

Zabudnutá dávka dabigatran-etexilátu sa môže stále užiť do 6 hodín pred nasledujúcou plánovanou
dávkou. Od 6 hodín pred nasledujúcou plánovanou dávkou sa má zabudnutá dávka vynechať.
Nemá sa užívať dvojnásobná dávka, aby sa nahradili vynechané jednotlivé dávky.

Vysadenie dabigatran-etexilátu

Liečba dabigatran-etexilátom sa nemá vysadiť bez lekárskeho odporučenia. Pacientov treba poučiť,
aby sa v prípade výskytu gastrointestinálnych príznakov ako je dyspepsia, skontaktovali s ošetrujúcim
lekárom (pozri časť 4.8).

Prechod zliečby

Dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami:
Pred prechodom z liečby dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami sa
odporúča počkať 12 hodín od podania poslednej dávky (pozri časť 4.5).
Parenterálnymi antikoagulanciami na liečbu dabigatran-etexilátom:
Liečba parenterálnym antikoagulanciom sa má ukončiť a začať liečba dabigatran-etexilátom
0-2 hodiny pred časom, keď sa má podať nasledujúca dávka predchádzajúcej liečby, alebo v čase jej
vysadenia v prípade nepretržitej liečby (napr. intravenózny nefrakcionovaný heparín (UFH)) (pozri
časť 4.5).
Dabigatran-etexilátom na antagonisty vitamínu K (VKA):
Začiatok podávania VKA sa má upraviť na základe CrCl nasledovne:
· CrCl ≥ 50 ml/min, VKA sa má začať podávať 3 dni pred prerušením liečby dabigatran-
etexilátom,
· CrCl ≥ 30-< 50 ml/min, VKA sa má začať podávať 2 dni pred prerušením liečby dabigatran-
etexilátom.

Keďže dabigatran-etexilát môže mať vplyv na medzinárodný normalizovaný pomer (international normalized ratio, INR), INR bude lepšie odrážať účinok VKA až po minimálne 2 dňoch od ukončenia užívania dabigatran-etexilátu. Dovtedy sa majú hodnoty INR interpretovať s opatrnosťou.

VKA na dabigatran-etexilát:
VKA sa majú vysadiť. Dabigatran-etexilát možno podať hneď, ako je INR < 2,0.

Kardioverzia (SPAF)

Počas kardioverzie môžu pacienti ostať liečení dabigatran-etexilátom.

Katétrová abláciaprifibriláciipredsiení(SPAF)

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o liečbe dabigatranet-exilátom v dávke 110 mg dvakrát denne.

Perkutánna koronárnaintervencia(PKI)sostentovaním(SPAF)

Pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení podstupujúcich PKI so stentovaním možno po
dosiahnutí hemostázy liečiť dabigatran-etexilátom v kombinácii  s antiagreganciami (pozri časť 5.1).

Osobitné populácie

Starší pacienti

Informácie o úprave dávok v tejto populácii sú uvedené v tabuľke 2 vyššie.

Pacienti s rizikom krvácania

Pacienti so zvýšeným rizikom krvácania (pozri časti 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2) sa majú dôsledne klinicky monitorovať (hľadanie prejavov krvácania lebo anémie). Po vyhodnotení možného prínosu a rizika u každého pacienta sa má podľa uváženia lekára pristúpiť k úprave dávky (pozri tabuľku 2 vyššie). Koagulačné testy (pozri časť 4.4) môžu pomôcť identifikovať pacientov so zvýšeným rizikom krvácania, ktoré je vyvolané nadmernou expozíciou dabigatranu. Ak sa u pacientov s vysokým rizikom krvácania zistí nadmerná expozícia dabigatranu, odporúča sa podať zníženú dávku 220 mg
ako jednu 110 mg kapsulu dvakrát denne. Ak sa vyskytne klinicky  významné krvácanie, liečba sa má
prerušiť.

U jedincov s gastritídou, ezofagitídou alebo gastroezofageálnym refluxom možno z dôvodu zvýšeného rizika veľkého gastrointestinálneho krvácania zvážiť zníženie dávky (pozri tabuľku 2 vyššie
a časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Liečba dabigatran-etexilátom u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min)
je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CrCl 50-≤ 80 ml/min) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30-50 ml/min) je odporúčaná dávka dabigatran-etexilátu tiež 300 mg podaná ako jedna 150 mg kapsula dvakrát denne. Avšak u pacientov s vysokým rizikom krvácania sa má zvážiť zníženie dávky dabigatran-etexilátu na
220 mg podaných ako jedna 110 mg kapsula dvakrát denne (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča dôsledné klinické sledovanie.

Súbežné užívanie dabigatran-etexilátu so slabými až stredne silnými inhibítormi P-glykoproteínu
( P - gp), t.j. amiodarónom, chinidínom alebo verapamilom

Pri súbežnom použití amiodarónu alebo chinidínu nie je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.4, 4.5
a 5.2).
U pacientov, ktorí dostávajú súbežne verapamil, sa odporúča znížiť dávku (pozri tabuľku 2 vyššie
a časti 4.4 a 4.5). V tomto prípade sa majú dabigatran-etexilát a verapamil užívať v tom istom čase.

Telesná hmotnosť

Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2), avšak u pacientov s telesnou hmotnosťou < 50 kg sa odporúča dôsledné klinické sledovanie (pozri časť 4.4).

Pohlavie

Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie dabigatran-etexilátu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu prevencie cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s NVAF.

Liečba VTE a prevencia rekurentných VTE u pediatrických pacientov

Pri liečbe VTE u pediatrických pacientov sa má liečba začať po minimálne 5 dňoch liečby
parenterálnym antikoagulanciom. Pri prevencii rekurentných VTE má liečba pokračovať po
predchádzajúcej liečbe.

Kapsuly  dabigatran-etexilátu sa majú užívať dvakrát denne, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý deň približne v rovnaký čas. Dávkovací interval má byť podľa možnosti čo najbližšie
k 12 hodinám.

Odporúčaná dávka kapsúl dabigatran-etexilátu vychádza z veku a telesnej hmotnosti pacienta, ako je uvedené v tabuľke 4. Tabuľka uvádza jednotlivé dávky, ktoré sa majú podávať dvakrát denne. Dávka sa má v priebehu liečby upravovať podľa veku a telesnej hmotnosti.

Tabuľka 4: Jedna dávka dabigatran-etexilátu v miligramoch (mg) podľa pacientovej telesnej hmotnosti (kg) a veku uvádzaného v rokoch, ktorá sa má podávať dvakrát
denne.

Vek uvádzaný v rokoch

	8 až < 9	9 až < 10	10 až < 11	11 až < 12	12 až < 13	13 až < 14	14 až < 15	15 až < 16	16 až < 17	17 až < 18
> 81			300 mg
71 až < 81	ako dve 150 mg kapsuly alebo štyri 75 mg kapsuly
61 až < 71
51 až < 61	260 mg ako jedna 110 mg a jedna 150 mg kapsula alebo jedna 110 mg a dve 75 mg kapsuly
41 až < 51	220 mg ako dve 110 mg kapsuly
31 až < 41	185 mg ako jedna 75 mg a jedna 110 mg kapsula
26 až < 31	150 mg ako jedna 150 mg kapsula alebo dve 75 mg kapsuly
21 až < 26
16 až < 21	Jedna 110 mg kapsula
13 až < 16
11 až < 13	Jedna 75 mg kapsul a

Znamená, že nie je možné uviesť odporúčania na dávkovanie.

Vyhodnoteniefunkcieobličiekpredliečbouapočasliečby

Pred začatím liečby sa má stanoviť odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) použitím
Schwartzovho vzorca.

Liečba dabigatran-etexilátom u pediatrických pacientov s eGFR < 50 ml/min/1,73m2) je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73m2  majú byť liečení  dávkou podľa tabuľky 4.

Počas liečby sa má vyhodnotiť funkcia obličiek pri určitých klinických stavoch, pri ktorých je podozrenie, že môže byť funkcia obličiek znížená alebo zhoršená (ako je hypovolémia, dehydratácia a pri určitých súbežne používaných liekoch).

Dĺžka používania

Dĺžka liečby sa má posúdiť individuálne na základe zhodnotenia prínosu a rizika.

Vynechaná dávka

Zabudnutá dávka dabigatran-etexilátu sa môže stále užiť do 6 hodín pred nasledujúcou plánovanou
dávkou. Od 6 hodín pred nasledujúcou plánovanou dávkou sa má zabudnutá dávka vynechať.
Nikdy sa nesmie užiť dvojnásobná dávka, aby sa nahradili jednotlivé vynechané dávky.

Vysadenie  dabigatran-etexilátu

Liečba dabigatran-etexilátom sa nemá vysadiť bez lekárskeho odporučenia. Pacientov alebo ich
opatrovateľov treba poučiť, aby sa v prípade, že sa u pacienta vyskytnú gastrointestinálne príznaky
ako je dyspepsia, skontaktovali s ošetrujúcim lekárom (pozri časť 4.8).

Prechod zliečby

Dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami:
Pred prechodom z liečby dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami sa
odporúča počkať 12 hodín od podania poslednej dávky (pozri časť 4.5).
Parenterálnymi antikoagulanciami na liečbu dabigatran-etexilátom:
Liečba parenterálnym antikoagulanciom sa má ukončiť a začať liečba dabigatran-etexilátom
0-2 hodiny pred časom, keď sa má podať nasledujúca dávka predchádzajúcej liečby, alebo v čase jej
vysadenia v prípade nepretržitej liečby (napr. intravenózny nefrakcionovaný heparín (UFH)) (pozri
časť 4.5).
Dabigatran-etexilátom na antagonisty vitamínu K (VKA):
Pacienti majú začať liečbu VKA 3 dni pred vysadením liečby dabigatran-etexilátom.
Keďže dabigatran-etexilát môže mať vplyv na medzinárodný normalizovaný pomer (international
normalized ratio, INR), INR bude lepšie odrážať účinok VKA až po minimálne 2 dňoch od ukončenia
užívania dabigatran-etexilátu. Dovtedy sa majú hodnoty INR interpretovať s opatrnosťou.
VKA na dabigatran-etexilát:
VKA sa majú vysadiť. Dabigatran-etexilát možno podať hneď, ako je INR < 2,0.
Spôsob podávania

Tento liek je určený na perorálne použitie.
Kapsuly sa môžu užiť s jedlom alebo bez jedla. Kapsuly sa majú prehltnúť v celku a zapiť pohárom
vody, aby sa uľahčil prechod do žalúdka.
Pacienti musia byť poučení, aby neotvárali kapsulu, pretože to môže zvýšiť riziko krvácania (pozri
časti 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Závažná porucha funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) u dospelých pacientov
· eGFR < 50 ml/min/1,73m2 u pediatrických  pacientov
· Aktívne klinicky signifikantné krvácanie.
· Lézie alebo stavy, ak sa považujú za významný rizikový faktor veľkého krvácania. Toto môže
zahŕňať súčasné alebo nedávne gastrointestinálne vredy, prítomnosť zhubných nádorov
s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo miechy, nedávny chirurgický
výkon na mozgu, mieche alebo očiach, nedávna intrakraniálna hemorágia, známe ezofageálne
varixy alebo pri podozrení na nich, arteriovenózne malformácie, vaskulárne aneuryzmy alebo
závažné intraspinálne alebo intracerebrálne vaskulárne abnormality.
· Súbežná liečba akýmikoľvek inými antikoagulanciami napr. nefrakciovaným heparínom (UFH),
nízkomolekulárnymi  heparínmi (enoxaparín, dalteparín atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux
atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, rivaroxaban, apixaban atď.) s výnimkou
špecifických situácií. Sú to zmeny antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2) v prípade podávania
takých dávok UFH, aké sú potrebné na udržanie priechodnosti centrálneho venózneho alebo
artériového katétra, alebo v prípade podávania UFH počas katétrovej ablácie pri fibrilácii
predsiení (pozri časť 4.5).
· Porucha funkcie pečene alebo ochorenie pečene s očakávaným vplyvom na prežitie.

· Súbežná liečba nasledovnými silnými inhibítormi P-gp: systémovo podávaným ketokonazolom, cyklosporínom, itrakonazolom, dronedarónom a fixnou kombináciou glekapreviru/pibrentasviru (pozri časť 4.5).
· Pacienti s umelými náhradami srdcových chlopní vyžadujúci antikoagulačnú liečbu (pozri časť 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Riziko hemorágie

Dabigatran-etexilát sa má používať pri stavoch so zvýšeným rizikom krvácania alebo pri súbežnom
užívaní liekov ovplyvňujúcich hemostázu inhibíciou agregácie trombocytov s opatrnosťou. Počas
liečby sa môže krvácanie vyskytnúť na akomkoľvek mieste. Neobjasniteľný pokles hemoglobínu
a/alebo hematokritu či krvného tlaku má viesť k preskúmaniu miesta krvácania.

V prípadoch život ohrozujúceho alebo nekontrolovaného krvácania u dospelých pacientov, keď je potrebné rýchle zvrátenie antikoagulačného účinku dabigatranu, je k dispozícii antidotum idarucizumab. Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu nebola u pediatrických pacientov stanovená. Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou. Pre dospelých pacientov sú ďalšími možnosťami podanie čerstvej plnej krvi alebo čerstvej zmrazenej plazmy, koncentrátu koagulačného faktora (aktivovaného alebo neaktivovaného), koncentrátov rekombinantného faktora VIIaalebo trombocytov (pozri tiež časť 4.9).

V klinických  skúšaniach sa dabigatran-etexilát spájal so zvýšeným výskytom veľkých gastrointestinálnych (GI) krvácaní. Zvýšené riziko bolo pozorované u starších pacientov (≥ 75 rokov) pri dávkovacom režime 150 mg dvakrát denne. Ďalšie rizikové faktory (pozri tiež tabuľku 5) zahŕňajú súbežnú liečbu inhibítormi agregácie trombocytov ako sú klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA) alebo nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako aj prítomnosť ezofagitídy, gastritídy alebo gastroezofageálneho refluxu.

Rizikové  faktory

Tabuľka 5 sumarizuje faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania.

Tabuľka 5: Faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania

	Rizikový faktor
Farmakodynamické a kinetické faktory	Vek ≥ 75 rokov
Faktory, ktoré zvyšujú plazmatické hladiny dabigatranu	Závažné: · Stredne závažná porucha funkcie obličiek u dospelých pacientov (30-50 ml/min CrCl) · Silné inhibítory P-gp (pozri časť 4.3 a 4.5) · Súbežná liečba miernym až stredne silným inhibítorom P-gp (napr. amiodarón, verapamil, chinidín a tikagrelor, pozri časť 4.5) Menej závažné: · Nízka telesná hmotnosť (< 50 kg) u dospelých pacientov
Farmakodynamické interakcie (pozri časť 4.5)	· ASA a iné inhibítory agregácie trombocytov, napr. klopidogrel · NSAID · SSRI alebo SNRI · Iné lieky, ktoré môžu narušiť hemostázu
Ochorenia / zákroky s osobitnými rizikami krvácania	· Vrodené alebo získané poruchy zrážavosti · Trombocytopénia alebo funkčné poruchy trombocytov · Nedávna biopsia, veľká trauma · Bakteriálna endokarditída · Ezofagitída, gastritída alebo gastroezofageálny reflux

U dospelých pacientov < 50 kg sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.2).

Súbežné používanie dabigatran-etexilátu s inhibítormi P-gp sa u pediatrických pacientov neskúmalo, môže to však zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 4.5).

Bezpečnostné opatreniaaliečbahemoragickéhorizika

Ohľadne informácií o liečbe krvácavých komplikácií, pozri aj časť 4.9.

Posúdenie prínosu a rizika

Prítomnosť lézií, stavov, procedúr a/alebo farmakologickej liečby (ako sú NSAID,  antiagreganciá, SSRI a SNRI, pozri časť 4.5), ktoré významne zvyšujú riziko veľkého krvácania, si vyžaduje dôkladné vyhodnotenie pomeru prínosu voči rizikám. Dabigatran-etexilát možno podať, len ak prínos prevyšuje riziko krvácania.

Pre pediatrických pacientov s rizikovými  faktormi vrátane pacientov s aktívnou meningitídou, encefalitídou  a intrakraniálnym  abscesom (pozri časť 5.1) sú k dispozícii len obmedzené klinické údaje. U týchto pacientov sa má dabigatran-etexilát podať, len ak očakávaný prínos prevyšuje riziko krvácania.

Dôsledné klinické sledovanie

Počas celej liečby sa odporúča dôsledné sledovanie prejavov krvácania alebo anémie, najmä pri kombinácii rizikových faktorov (pozri tabuľku 5 vyššie). Zvýšená opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní dabigatran-etexilátu s verapamilom, amiodarónom, chinidínom alebo klaritromycínom (inhibítory P-gp), obzvlášť v prípade výskytu krvácania u pacientov so zníženou funkciou obličiek (pozri časť 4.5).
Dôsledné sledovanie prejavov krvácania sa odporúča u pacientov, ktorí sa súbežne liečia NSAID
(pozri časť 4.5).

Ukončenie liečby dabigatran-etexilátom

Pacienti, u ktorých sa vyvinie akútne zlyhanie obličiek, musia ukončiť užívanie dabigatran-etexilátu
(pozri tiež časť 4.3).

Ak sa vyskytne závažné krvácanie, liečba sa musí prerušiť, treba zistiť príčinu krvácania a u dospelých pacientov sa môže zvážiť použitie antidota (idarucizumab). Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu nebola u pediatrických pacientov stanovená. Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou.

Použitie inhibítorov protónovej pumpy

Na prevenciu gastrointestinálneho krvácania možno zvážiť podávanie inhibítora protónovej pumpy (proton-pump inhibitor, PPI). V prípade pediatrických pacientov sa musia dodržiavať odporúčania lokálnych informácií o lieku pre inhibítory protónovej pumpy.

Laboratórne koagulačné parametre

Aj keď vo všeobecnosti sa pri tomto liekunevyžaduje rutinné monitorovanie antikoagulácie, meranie antikoagulácie súvisiacej s dabigatranom môže byť prospešné, aby sa v prítomnosti ďalších rizikových faktorov zistila nadmerne vysoká expozícia dabigatranu.
Dilučný trombínový čas (dTT), ekarínový koagulačný čas (ECT) a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) môžu poskytnúť užitočné informácie, no vzhľadom na variabilitu medzi testami sa výsledky majú interpretovať opatrne (pozri časť 5.1).
U pacientov užívajúcich dabigatran-etexilát je test medzinárodného normalizovaného pomeru
(international normalized ratio, INR) nespoľahlivý a hlásili sa falošne pozitívne zvýšenia INR. Preto
sa testy INR nemajú vykonávať.

Tabuľka 6 znázorňuje hranice testov koagulácie v čase minimálnej koncentrácie u dospelých pacientov, ktoré sa môžu spájať so zvýšeným rizikom krvácania. Príslušné hranice pre pediatrických pacientov nie sú známe (pozri časť 5.1).

Tabuľka 6: Hranice testov koagulácie v čase minimálnej koncentrácie u dospelých pacientov, ktoré sa môžu spájať so zvýšeným rizikom krvácania

Test (v čase minimálnej koncentrácie)	Indikácia
	Primárna prevencia VTE pri ortopedickom chirurgickom výkone	SPAF a DVT/PE
dTT [ng/ml]	> 67	> 200
ECT [x-násobok hornej hranice normy]	Žiadne údaje	> 3
aPTT [x-násobok hornej hranice normy]	> 1,3	> 2
INR	Nemá sa robiť	Nemá sa robiť

Pou ž itie fibrinolytick ý ch liekov na lie č bu ak ú tnej ischemickej cievnej mozgovej pr í hody

Môže sa zvážiť použitie fibrinolytických  liekov na liečbu akútnej ischemickej cievnej mozgovej
príhody vtedy, ak pacient vykazuje také dTT, ECT alebo aPTT, ktorých hladiny podľa lokálneho
referenčného rozsahu neprevyšujú hornú hranicu normy (ULN, upper limit of normal).
Chirurgický výkon a zákroky

Pacienti, ktorí užívajú dabigatran-etexilát a podstupujú chirurgický výkon alebo invazívne zákroky,
majú zvýšené riziko krvácania. Preto sa pri chirurgických zákrokoch môže vyžadovať dočasné
prerušenie liečby dabigatran-etexilátom.

Počas kardioverzie môžu pacienti ostať liečení dabigatran-etexilátom. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o liečbe dabigatran-etexilátom v dávke 110 mg dvakrát denne u pacientov podstupujúcich katétrovú abláciu pri fibrilácii  predsiení (pozri časť 4.2).

Opatrnosť je potrebná pri dočasnom prerušení liečby z dôvodu zákrokov a vyžaduje sa kontrola antikoagulácie. U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou môže byť klírens dabigatranu dlhší (pozri časť 5.2). Toto sa má pred akýmikoľvek  zákrokmi zohľadniť. V takýchto prípadoch môže na zistenie toho, či je hemostáza ešte vždy zhoršená, pomôcť koagulačný test (pozri časti 4.4 a 5.1).

Akútne chirurgickévýkonyaleboakútnevyšetrenia

Podávanie dabigatran-etexilátu sa má dočasne prerušiť. Keď je potrebné rýchle zvrátenie
antikoagulačného účinku, je pre dospelých pacientov k dispozícii antidotum dabigatranu
(idarucizumab). Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu nebola u pediatrických pacientov stanovená.
Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou.

Zvrátenie účinku liečby dabigatranom vystavuje pacientov trombotickému riziku, ktoré spôsobuje ich základné ochorenie. Liečba dabigatran-etexilátom sa môže opätovne začať 24 hodín od podania idarucizumabu, ak je pacient klinicky  stabilný a ak sa dosiahla adekvátna hemostáza.

Subakútny chirurgickývýkon/zákrok

Podávanie dabigatran-etexilátu sa má dočasne prerušiť. Ak je to možné, chirurgický  výkon/zákrok sa
má odložiť najmenej o 12 hodín od podania poslednej dávky. Ak sa chirurgický výkon odložiť nedá,
môže sa zvýšiť riziko krvácania. Toto riziko krvácania sa má posúdiť v porovnaní s nutnosťou
zákroku.

Elektívne chirurgickévýkony

Ak je to možné, podávanie dabigatran-etexilátu sa má prerušiť aspoň na 24 hodín pred invazívnymi
alebo chirurgickými výkonmi. U pacientov s vyšším rizikom krvácania alebo pri závažných

chirurgických výkonoch, pri ktorých môže byť potrebná úplná hemostáza, zvážte ukončenie podávania dabigatran-etexilátu na 2-4 dni pred chirurgickým výkonom.

Tabuľka 7 sumarizuje zásady vysadenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom pre dospelých pacientov.

Tabuľka 7: Zásady vysadenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom pre dospelých pacientov

Funkcia obličiek (CrCl v ml/min)	Odhadovaný polčas (hodiny)	Pred elektívnym chirurgickým výkonom sa má dabigatran- etexilát vysadiť
		Vysoké riziko krvácania alebo veľký chirurgický výkon	Štandardné riziko
≥ 80	~ 13	2 dni pred	24 hodín pred
≥ 50-< 80	~ 15	2-3 dni pred	1-2 dni pred
≥ 30-< 50	~ 18	4 dni pred	2-3 dni pred (> 48 hodín)

Zásady vysadenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom pre pediatrických
pacientov sú zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Zásady vysadenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom pre pediatrických pacientov

Funkcia obličiek (eGFR v ml/min/1,73m2)	Pred elektívnym chirurgickým výkonom ukončite liečbu dabigatranom
> 80	24 hodín pred
50 - 80	2 dni pred
< 50	Títo pacienti sa neskúmali (pozri časť 4.3).

Spinálnaanestézia/epidurálnaanestézia/lumbálnapunkcia

Výkon, ako je spinálna anestézia, si môže vyžadovať úplnú funkciu hemostázy.

Riziko spinálnych alebo epidurálnych hematómov sa môže zvýšiť v prípadoch traumatických alebo opakovaných punkcií a predĺženým používaním epidurálnych katétrov. Po odstránení katétra má pred podaním prvej dávky dabigatran-etexilátu uplynúť interval minimálne 2 hodín. Títo pacienti si vyžadujú častejšie sledovanie neurologických prejavov a príznakov spinálnych alebo epidurálnych hematómov.

Pooperačná fáza

Po invazívnom zákroku alebo chirurgickom výkone sa má v liečbe dabigatran-etexilátom pokračovať,
prípadne sa má začať, a to čo najskôr potom, ako to umožňuje klinický  stav a bola dosiahnutá
adekvátna hemostáza.

Pacienti s rizikom krvácania alebo pacienti s rizikom nadmernej expozície, najmä pacienti so zníženou funkciou obličiek (pozri aj tabuľku 5) sa majú liečiť s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.1).

Pacienti s vysokým rizikom mortality po chirurgickom výkone a s vnútornými rizikovými faktormitrombembolických príhod

U týchto pacientov sú dostupné obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu, preto
sa majú liečiť s opatrnosťou.

Chirurgick ý   v ý kon pri frakt ú re bedrov é ho k ĺ bu

U pacientov, ktorí podstupujú chirurgický výkon pri fraktúre bedrového kĺbu, nie sú dostupné údaje
o použití dabigatran-etexilátu. Liečba sa preto neodporúča.
Porucha funkcie pečene

Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov > 2-násobok ULN boli z hlavných klinických
skúšaní vylúčení. V tejto podskupine pacientov nie sú dostupné skúsenosti s liečbou, a preto sa
použitie dabigatran-etexilátu v tejto skupine pacientov neodporúča. Pri poruche funkcie pečene alebo
ochorení pečene, pri ktorých sa predpokladá akýkoľvek vplyv na prežitie, je použitie kontraindikované
(pozri časť 4.3).
Interakcia s induktormi P-gp

Predpokladá sa, že súbežné podávanie induktorov P-gp vedie k zníženiu plazmatických koncentrácií
dabigatranu a má sa mu vyhnúť (pozri časti 4.5 a 5.2).
Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom

Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC) ako je dabigatran-etexilát
sa neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový
syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové
protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou
rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.
Infarkt myokardu (IM)

Vo fáze III štúdie RE-LY (SPAF, pozri časť 5.1) bola celková miera výskytu IM 0,82, 0,81 a 0,64 % /
rok pre dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denne, dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne
a warfarín, v uvedenom poradí, zvýšenie relatívneho rizika pre dabigatran bolo 29 % a 27 %
v porovnaní s warfarínom. Bez ohľadu na liečbu sa v nasledovných podskupinách s podobným
relatívnym rizikom pozorovalo najvyššie absolútne riziko IM: pacienti s predchádzajúcim IM, pacienti
≥ 65 rokov s diabetes mellitus alebo koronárnym  arteriálnym ochorením, pacienti s ejekčnou frakciou
ľavej komory < 40 % a pacienti so stredne závažnou dysfunkciou  obličiek.  Ďalej sa zvýšené riziko IM
pozorovalo u pacientov, ktorí súbežne užívali ASA plus klopidogrel alebo samotný klopidogrel.
V troch aktívne kontrolovaných štúdiách DVT/PE fázy III sa hlásila vyššia miera výskytu IM
u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát, než u tých, ktorí dostávali warfarín: 0,4 % voči 0,2 %
v krátkodobých štúdiách RE-COVER a RE-COVER II; a 0,8 % voči 0,1 % v dlhodobom klinickom
skúšaní RE-MEDY. V tejto štúdii bolo zvýšenie štatisticky významné (p = 0,022).
V štúdii RE-SONATE, ktorá porovnávala dabigatran-etexilát s placebom, bola miera výskytu IM
0,1 % u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát a 0,2 % u pacientov, ktorí dostávali placebo.
Pacienti s aktívnym nádorom (DVT/PE, pediatrické VTE)

U pacientov s DVT/PE a aktívnym nádorom nebola účinnosť a bezpečnosť stanovená. Údaje
o účinnosti a bezpečnosti u pediatrických pacientov s aktívnym nádorom sú obmedzené.
Pediatrická populácia

U niektorých veľmi špecifických pediatrických pacientov, napr. pacientov s ochorením tenkého čreva,
pri ktorom môže byť ovplyvnená absorpcia, sa má zvážiť používanie antikoagulancia podávaného
parenterálnou cestou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s transport é rmi

Dabigatran-etexilát je substrát pre efluxný transportér P-gp. Predpokladá sa, že súbežné podávanie
inhibítorov P-gp (pozri tabuľku 9) bude mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie
dabigatranu.

Ak nie je inak špecificky popísané, vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie (hľadanie prejavov krvácania alebo anémie), ak sa dabigatran súbežne podáva so silnými inhibítormi P-gp. Pri kombinácii s niektorými inhibítormi P-gp sa môže vyžadovať zníženie dávky (pozri časti 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Tabuľka 9: Interakcie s transportérmi

InhibítoryP-gp
Súbežné používanie je kontraindikované (pozri časť 4.3)
Ketokonazol	Ketokonazol zvýšil po jednorazovej perorálnej dávke 400 mg celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu na 2,38-násobok a Cmax na 2,35-násobok, a po viacnásobnom podaní ketokonazolu 400 mg perorálne raz denne na 2,53-násobok a 2,49-násobok.
Dronedarón	Keď sa dabigatran-etexilát a dronedarón podávali v tom istom čase, celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu po opakovanom podávaní 400 mg dronedarónu dvakrát denne sa zvýšili na asi 2,4-násobok a Cmax na 2,3-násobok, a po jednorazovej dávke 400 mg na asi 2,1-násobok a 1,9-násobok.
Itrakonazol, cyklosporín	Na základe výsledkov in vitro možno očakávať podobný účinok ako pri ketokonazole.
Glekaprevir/pibrentasvir	Súbežné používanie dabigatran-etexilátu s fixnou kombináciou inhibítorov P-gp glekapreviru/pibrentasviru preukázateľne zvyšuje expozíciu dabigatranu a môže zvyšovať riziko krvácania.
Súbežné používanie sa neodporúča
Takrolimus	In vitro sa zistilo, že takrolimus má porovnateľnú úroveň inhibičného účinku na P-gp, aká bola pozorovaná pri itrakonazole a cyklosporíne. Dabigatran-etexilát v kombinácii s takrolimom nebol klinicky skúmaný. Avšak obmedzené klinické údaje s iným P-gp substrátom (everolimus) naznačujú, že inhibícia  P-gp takrolimom je slabšia ako tá, aká sa zistila pri silných P-gp inhibítoroch.
Pri súbežnom používaní je potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časti 4.2 a 4.4)
Verapamil		Keď sa dabigatran-etexilát (150 mg) podával súbežne s perorálnou formou verapamilu, Cmax a AUC dabigatranu sa zvýšili, no rozsah tejto zmeny sa líši v závislosti od času podania a liekovej formy verapamilu (pozri časti 4.2 a 4.4). Najväčšie zvýšenie expozície dabigatranu sa pozorovalo pri podaní prvej dávky verapamilu s okamžitým uvoľňovaním, ktorá sa podala jednu hodinu pred užitím dabigatran-etexilátu (zvýšenie Cmax približne na 2,8-násobok a AUC približne na 2,5-násobok). Účinok sa postupne znižoval pri podávaní verapamilu s predĺženým uvoľňovaním (zvýšenie Cmax približne na 1,9-násobok a AUC približne na 1,7-násobok) alebo

	s podaním viacnásobnej dávky verapamilu (Cmax zvýšená približne na1,6-násobok a AUC približne na 1,5-násobok). Pri podaní verapamilu 2 hodiny po podaní dabigatran-etexilátu sa nepozorovali žiadne významné interakcie (zvýšenie Cmax približne na 1,1-násobok a AUC približne na 1,2-násobok). Toto sa vysvetľuje ukončenou absorpciou dabigatranu po 2 hodinách.
Amiodarón	Pri súbežnom podaní dabigatran-etexilátu s jednorazovou perorálnou dávkou 600 mg amiodarónu sa rozsah a rýchlosť vstrebávania amiodarónu a jeho aktívneho metabolitu DEA významne nemenili. AUC dabigatranu sa zvýšila približne na 1,6-násobok a Cmax na 1,5-násobok. Vzhľadom na dlhý polčas amiodarónu môže existovať možnosť interakcie aj týždne po vysadení amiodarónu (pozri časti 4.2 a 4.4).
Chinidín	Chinidín  sa podával ako 200 mg dávka každé dve hodiny až do dosiahnutia celkovej dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát sa podával dvakrát denne v priebehu troch po sebe nasledujúcich dní, na 3. deň buď s chinidínom, alebo bez chinidínu. AUCτ,ss dabigatranu sa pri súbežnom podávaní chinidínu zvýšila v priemere na 1,53-násobok a Cmax,ss na 1,56-násobok (pozri časti 4.2 a 4.4).
Klaritromycín	Po podaní klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) zdravým dobrovoľníkom  súbežne s dabigatran-etexilátom sa pozorovalo zvýšenie AUC približne na 1,19-násobok a Cmax približne na 1,15-násobok.
Tikagrelor	Ak sa podala jednorazová dávka 75 mg dabigatran-etexilátu súbežne so záťažovou dávkou 180 mg tikagreloru, AUC dabigatranu sa zvýšila na 1,73-násobok a Cmax na 1,95-násobok. Po opakovaných dávkach tikagreloru 90 mg dvakrát denne sa zvýšila expozícia dabigatranu na 1,56-násobok pre Cmax a na 1,46-násobok pre AUC. Súbežné podávanie záťažovej dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážnom stave) zvýšilo AUCτ,ss dabigatranu na 1,49-násobok a Cmax,ss na 1,65-násobok, v porovnaní s podaním samotného dabigatran-etexilátu. Ak sa podala záťažová dávka 180 mg tikagreloru 2 hodiny po 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážnom stave), zvýšenie AUCτ,ss dabigatranu sa znížilo  na 1,27-násobok a Cmax,ss na 1,23-násobok, v porovnaní s podaním samotného dabigatran- etexilátu. Začatie liečby užitím záťažovej dávky tikagreloru sa odporúča takto časovo oddeliť. Súbežné podávanie 90 mg tikagreloru dvakrát denne (udržiavacia dávka) so 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravenú AUCτ,ss dabigatranu na 1,26-násobok a Cmax,ss na 1,29-násobok, v porovnaní s podaním samotného dabigatran-etexilátu.
Posakonazol	Posakonazol takisto do určitej miery inhibuje P-gp, ale nebol klinicky skúmaný. Pri súbežnom podávaní dabigatran-etexilátu a posakonazolu je potrebná zvýšená opatrnosť.
Induktory P-gp
Súbežnému používaniu sa má vyhnúť
napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), karbamazepín alebo fenytoín	Predpokladá sa, že súbežné podanie bude mať za následok zníženie koncentrácie dabigatranu. Premedikácia skúšobným induktorom rifampicínom v dávke 600 mg raz denne počas 7 dní znížila celkové maximálne koncentrácie dabigatranu

	o 65,5 % a celkovú expozíciu o 67 %. Indukčný účinok sa znížil, následkom čoho sa expozícia dabigatranu priblížila  k referenčnej hodnote na 7. deň po ukončení liečby rifampicínom. Po ďalších 7 dňoch sa nepozorovalo žiadne ďalšie zvýšenie biologickej dostupnosti,
Inhibítory proteázy, ako je ritonavir
Súbežné používanie sa neodporúča
napr. ritonavir a jeho kombinácie s inými proteázovými inhibítormi	Inhibítory proteázy ovplyvňujú P-gp (buď ako inhibítor alebo ako induktor). Neskúmali  sa, a preto sa neodporúča liečba týmito liekmi súbežne s dabigatran-etexilátom.
Substráty P-gp
Digoxín	V štúdii vykonanej na 24 zdravých osobách pri súbežnom podávaní dabigatran-etexilátu s digoxínom sa nepozorovali zmeny digoxínu a žiadne klinicky  významné zmeny expozície dabigatranu.

Antikoagulanci á  a antiagrega č n é lieky

Existuje len obmedzená skúsenosť s nasledujúcimi liečbami, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania
v prípade, že sa podávajú súbežne s dabigatran-etexilátom: antikoagulanciá ako je nefrakcionovaný
heparín (UFH), nízkomolekulárne heparíny (LMWH) a deriváty heparínu (fondaparinux, desirudin),
trombolytické lieky a antagonisty vitamínu K, rivaroxaban alebo iné perorálne antikoagulanciá (pozri
časť 4.3) a antiagregačné lieky, ako sú antagonisty receptorov GPIIb/IIIa, tiklopidín,  prasugrel,
tikagrelor, dextrán a sulfinpyrazón  (pozri časť 4.4).

Z údajov získaných v štúdii RE-LY fázy III (pozri časť 5.1) sa zistilo, že súbežná liečba ďalšími perorálnymi alebo parenterálnymi antikoagulanciami zvyšuje mieru výskytu veľkého krvácania
v prípade dabigatran-etexilátu, ako aj v prípade warfarínu približne 2,5-násobne, čo sa vzťahuje
prevažne na situácie prechodu z jedného antikoagulancia na druhé (pozri časť 4.3). Súbežné
používanie antiagregancií, ASA alebo klopidogrelu navyše približne dvojnásobne zvyšuje mieru
výskytu veľkého krvácania v prípade dabigatran-etexilátu, ako aj v prípade warfarínu (pozri časť 4.4).

UFN možno podať v dávkach potrebných na udržanie priechodnosti centrálneho venózneho alebo artériového katétra, alebo počas katétrovej ablácie pri fibrilácii  predsiení (pozri časť 4.3).

Tabuľka 10: Interakcie s antikoagulanciami a antiagregačnými liekmi

NSAID	NSAID podávané na krátkodobú analgéziu neukázali súvislosť so zvýšeným rizikom krvácania, ak sa podávali v kombinácii s dabigatran-etexilátom. Pri chronickom používaní NSAID v štúdii RE-LY sa zvýšilo riziko krvácania o približne 50 % pri dabigatran-etexiláte aj warfaríne.
Klopidogrel	U mladých, zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia neviedlo súbežné podávanie dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k ďalšiemu predĺženiu časov kapilárneho krvácania v porovnaní s monoterapiou klopidogrelom. Okrem toho AUCτ,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulácia meraná ako účinok dabigatranu alebo inhibícia agregácie trombocytov meraná ako účinok klopidogrelu zostali pri porovnaní s kombinovanou liečbou príslušnými monoterapiami v podstate nezmenené. Záťažová dávka 300 mg alebo 600 mg klopidogrelu zvýšila AUCτ,ss a Cmax,ss dabigatranu o približne 30-40 % (pozri časť 4.4).
ASA	Súbežné podávanie ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne môže zvýšiť riziko akéhokoľvek krvácania z 12 % na 18 % po užití 81 mg ASA a na 24% po 325 mg ASA (pozri časť 4.4).
LMWH	Súbežné použitie LMWH, ako je enoxaparín, s dabigatran-etexilátom sa špeciálne neskúmalo. Po prechode z 3-dňovej liečby 40 mg enoxaparínu s.c. jedenkrát denne sa 24 hodín po poslednej dávke enoxaparínu mierne znížila expozícia dabigatranu oproti expozícii po podaní samotného dabigatran-etexilátu (jednorazová dávka 220 mg). Vyššia aktivita anti-FXa/FIIa sa pozorovala po podaní dabigatran-etexilátu u pacientov predliečených enoxaparínom v porovnaní s tými, ktorí boli liečení samotným dabigatran-etexilátom. Predpokladá sa, že je to v dôsledku pretrvávajúceho účinku liečby enoxaparínom a nepovažuje sa to za klinicky významné. Ďalšie antikoagulačné testy sa v súvislosti s dabigatranom po predliečení enoxaparínom významne nemenili.

Ď al š ie interakcie

Tabuľka 11: Ďalšie interakcie

Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SNRI)
SSRI, SNRI	SSRI a SNRI zvyšovali riziko krvácania vo všetkých liečebných skupinách štúdie RE-LY.
Látky ovplyvňujúce žalúdočné pH
Pantoprazol	Pri súbežnom podávaní Pradaxy s pantoprazolom sa pozoroval pokles AUC dabigatranu približne o 30 %. Pantoprazol a iné inhibítory protónovej pumpy (PPI) sa podávali s Pradaxou v klinických  skúšaniach a nepreukázalo sa, že by súbežná liečba s PPI znižovala účinok Pradaxy.
Ranitidín	Ranitidín podávaný spolu s dabigatran-etexilátom nemal klinicky  významný účinok na rozsah absorpcie dabigatranu.

Interakcie s ú visiace s dabigatran-etexil á tom a metabolick ý m profilom dabigatranu

Dabigatran-etexilát a dabigatran sa nemetabolizujú cez systém cytochrómu P450 a nemajú in vitro
účinky na enzýmy cytochrómu P450 u ľudí. Preto sa v súvislosti s dabigatranom neočakávajú
interakcie s inými liekmi.

Pediatrick á   popul á cia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku sa majú vyhnúť gravidite počas liečby Pradaxou.
Gravidita

Je iba obmedzené množstvo údajov o použití Pradaxy u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je
známe.
Pradaxa sa má podávať počas gravidity, len ak je to naozaj nevyhnutné. Dojčenie

Neexistujú klinické údaje týkajúce sa vplyvu dabigatranu na deti počas dojčenia.
Dojčenie má byť počas liečby Pradaxou ukončené.
Fertilita

Nie sú dostupné údaje u ľudí.

V štúdiách na zvieratách sa pri 70 mg/kg (predstavujúcich 5-násobne vyššiu plazmatickú hladinu expozície v porovnaní s pacientmi) pozoroval účinok na plodnosť samíc vo forme znížených implantácií a zvýšených preimplantačných strát. Žiadne iné účinky na plodnosť samíc sa nepozorovali. Plodnosť samcov nebola ovplyvnená. Pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky (predstavujúcich 5 až
10-násobne vyššiu plazmatickú hladinu expozície v porovnaní s pacientmi), sa u potkanov a králikov
pozorovala znížená telesná hmotnosť plodov a znížená embryofetálna životaschopnosť popri
zvýšených fetálnych zmenách. V pre- a postnatálnej štúdii sa pozorovala zvýšená mortalita plodov pri
dávkach, ktoré boli toxické pre matky (dávka zodpovedajúca plazmatickej hladine expozície
4-násobne vyššej než sa pozorovala u pacientov).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dabigatran-etexilát nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Dabigatran-etexilát sa hodnotil v klinických  skúšaniach celkovo u približne 64 000 pacientov,
z ktorých približne 35 000 pacientov bolo liečených dabigatran-etexilátom.
Celkovo približne 9 % pacientov liečených po elektívnom chirurgickom výkone bedrového kĺbu
alebo kolena (krátkodobá liečba do 42 dní), 22 % pacientov s fibriláciou  predsiení liečených na
prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie (dlhodobá liečba do 3 rokov), 14 %
pacientov liečených z dôvodu DVT/PE a 15 % pacientov liečených na prevenciu DVT/PE malo
nežiaduce reakcie.

Najčastejšie hlásené udalosti sú krvácania vyskytujúce sa u približne 14 % pacientov liečených krátkodobo po elektívnej chirurgickej náhrade bedrového kĺbu alebo kolena, 16,6% pacientov
s fibriláciou  predsiení dlhodobo liečených na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej

embolizácie a u 14,4% dospelých pacientov liečených z dôvodu DVT/PE.  Krvácanie sa okrem toho vyskytlo u 19,4 % pacientov v klinickom skúšaní prevencie DVT/PE RE-MEDY (dospelí pacienti)
a u 10,5 % pacientov v klinickom skúšaní prevencie DVT/PE RE-SONATE (dospelí pacienti).

Keďže skupiny pacientov liečených v troch indikáciách nie sú porovnateľné a príhody krvácania sú rozložené naprieč mnohými triedami orgánových systémov (SOC), súhrnný popis veľkých
a akýchkoľvek krvácaní je rozdelený podľa indikácie a uvedený v tabuľkách 13-17 nižšie.

Hoci v klinických  skúšaniach bola frekvencia nízka, môže sa vyskytnúť veľké alebo závažné krvácanie, ktoré bez ohľadu na jeho polohu môže viesť k oslabeniu, ohrozeniu života alebo dokonca k smrteľným prípadom.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 12 sa uvádzajú nežiaduce reakcie identifikované zo štúdií a údajov získaných po uvedení
liekuna trh v indikáciách primárnej prevencie VTE po chirurgickej náhrade bedrového kĺbu alebo
kolena, prevencie trombembolickej cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov
s fibriláciou predsiení, liečby DVT/PE a prevencie DVT/PE.  Sú klasifikované podľa triedy
orgánových systémov (System Organ Class, SOC) a podľa nasledujúcej konvencie o frekvencii
výskytu: veľmi  časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (ńie je možné odhadnúť
z dostupných údajov).

Tabuľka 12: Nežiaduce reakcie

	Frekvencia
Trieda orgánových systémov / Preferovaný termín.	Primárna prevencia VTE po chirurgickej náhrade bedrového kĺbu alebo kolena	Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s fibriláciou predsiení	Liečba DVT/PE a prevencia DVT/PE
Poruchy krvi a lymfatického  systému
Anémia	Menej časté	Časté	Menej časté
Pokles hemoglobínu	Časté	Menej časté	Neznáme
Trombocytopénia	Zriedkavé	Menej časté	Zriedkavé
Pokles hematokritu	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Neutropénia	Neznáme	Neznáme	Neznáme
Agranulocytóza	Neznáme	Neznáme	Neznáme
Poruchy imunitného systému
Precitlivenosť na liečivo	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Vyrážka	Zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Svrbenie	Zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Anafylaktická reakcia	Zriedkavé	Zriedkavé	Zriedkavé
Angioedém	Zriedkavé	Zriedkavé	Zriedkavé
Žihľavka	Zriedkavé	Zriedkavé	Zriedkavé
Bronchospazmus	Neznáme	Neznáme	Neznáme
Poruchy nervového systému
Intrakraniálne krvácanie	Zriedkavé	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy ciev
Hematóm	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Krvácanie	Zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Krvácanie z rany	Menej časté	-
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Epistaxa	Menej časté	Časté	Časté
Hemoptýza	Zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Gastrointestinálne krvácanie	Menej časté	Časté	Časté
Bolesť brucha	Zriedkavé	Časté	Menej časté
Hnačka	Menej časté	Časté	Menej časté
Dyspepsia	Zriedkavé	Časté	Časté
Nauzea	Menej časté	Časté	Menej časté
Rektálne krvácanie	Menej časté	Menej časté	Časté
Hemoroidálne krvácanie	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Gastrointestinálny vred vrátane ezofageálneho vredu	Zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Gastroezofagitída	Zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Gastroezofageálna refluxná choroba	Zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Vracanie	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Dysfágia	Zriedkavé	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy pečene a žlčových ciest
Abnormálna funkcia pečene/Abnormálne pečeňové funkčné testy	Časté	Menej časté	Menej časté
Zvýšená hladina alanínaminotransferázy	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Zvýšená hladina pečeňových enzýmov	Menej časté	Zriedkavé	Menej časté
Hyperbilirubinémia	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Kožné krvácanie	Menej časté	Časté	Časté
Alopécia	Neznáme	Neznáme	Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Hemartróza	Menej časté	Zriedkavé	Menej časté
Poruchy obličiek a močových ciest
Krvácanie do urogenitálneho traktu vrátane hematúrie	Menej časté	Časté	Časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Krvácanie v mieste vpichu	Zriedkavé	Zriedkavé	Zriedkavé
Krvácanie v mieste zavedenia katétra	Zriedkavé	Zriedkavé	Zriedkavé
Krvavý výtok	Zriedkavé	-
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Traumatické krvácanie	Menej časté	Zriedkavé	Menej časté
Krvácanie z miesta rezu	Zriedkavé	Zriedkavé	Zriedkavé
Poprocedurálny hematóm	Menej časté	-	-
Poprocedurálne krvácanie	Menej časté	-
Pooperačná anémia	Zriedkavé	-	-
Poprocedurálny výtok	Menej časté	-	-
Sekrécia z rany	Menej časté	-	-
Chirurgické a liečebné postupy
Drenáž rany	Zriedkavé	-	-
Poprocedurálna drenáž	Zriedkavé	-	-

Popis vybran ý ch ne ž iaducich reakci í

Krvácavé reakcie

Vzhľadom na farmakologický spôsob účinku môže byť použitie dabigatran-etexilátu spojené so
zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu. Prejavy,
príznaky a závažnosť (vrátane smrteľného následku) sa líšia v závislosti od miesta a stupňa alebo
rozsahu krvácania a/alebo anémie. V klinických štúdiách bolo krvácanie slizníc (napr.
gastrointestinálne, urogenitálne) pozorované častejšie počas dlhodobej liečby dabigatran-etexilátom
v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K (VKA). Na zistenie skrytého krvácania je preto
okrem primeraného klinického sledovania veľmi dôležité aj laboratórne vyšetrenie
hemoglobínu/hematokritu. Riziko krvácania môže byť zvýšené v určitých skupinách pacientov, napr.
u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a/alebo pri súbežnej liečbe ovplyvňujúcej
hemostázu alebo súbežnej liečbe silnými inhibítormi P-gp (pozri časť 4.4 „Riziko hemorágie“).
Hemoragické komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo opuch
z neurčenej príčiny, dyspnoe a neobjasnený šok.
Pre dabigatran-etexilát boli hlásené známe krvácavé komplikácie, ako je syndróm kompartmentu
a akútne renálne zlyhanie spôsobené hypoperfúziou. Preto sa má pri posudzovaní stavu u každého
pacienta dostávajúceho antikoagulačnú liečbu zvážiť možnosť krvácania. V prípade
nekontrolovateľného krvácania je pre dospelých pacientov k dispozícii antidotum dabigatranu,
idarucizumab (pozri časť 4.9).

Primárna prevencia VTE pri ortopedickom chirurgickom výkone

Tabuľka 13 ukazuje počet (%) pacientov, u ktorých sa vyskytla nežiaduca reakcia krvácanie počas liečebného obdobia pri prevencii VTE v dvoch pivotných klinických skúšaniach v závislosti od dávky.

Tabuľka 13: Počet (%) pacientov, u ktorých sa vyskytla nežiaduca reakcia krvácanie

	dabigatran-etexilát 150 mg jedenkrát denne N (%)	dabigatran-etexilát 220 mg jedenkrát denne N (%)	enoxaparín N (%)
Liečení	1 866 (100,0)	1 825 (100,0)	1 848 (100,0)
Veľké krvácanie	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Akékoľvek krvácanie	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s NVAF s jedným
alebo viacerými rizikovými faktormi

Tabuľka 14 ukazuje príhody krvácania rozdelené na veľké a akékoľvek krvácanie v pivotnej štúdii skúmajúcej prevenciu trombembolickej cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie
u pacientov s fibriláciou  predsiení.

Tabuľka 14: Príhody krvácania v štúdii skúmajúcej prevenciu trombembolickej cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s fibriláciou predsiení

	dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denne	dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne	warfarín
Randomizovaní jedinci	6 015	6 076	6 022
Veľké krvácanie	347 (2,92 %)	409 (3,40 %)	426 (3,61 %)
Intrakraniálne krvácanie	27 (0,23 %)	39 (0,32 %)	91 (0,77 %)
Gastrointestinálne krvácanie	134 (1,13 %)	192 (1,60 %)	128 (1,09 %)
Fatálne krvácanie	26 (0,22 %)	30 (0,25 %)	42 (0,36 %)
Malé krvácanie	1 566 (13,16 %)	1 787 (14,85 %)	1 931 (16,37 %)
Akékoľvek krvácanie	1 759 (14,78 %)	1 997 (16,60 %)	2 169 (18,39 %)

Randomizovaní jedinci s dabigatran-etexilátom 110 mg dvakrát denne alebo 150 mg dvakrát denne
mali významne nižšie riziko život ohrozujúcich krvácaní a intrakraniálneho krvácania v porovnaní
s warfarínom [p < 0,05]. Obe dávkové sily dabigatran-etexilátu mali aj štatisticky významne nižšiu
celkovú mieru krvácania. Randomizovaní jedinci so 110 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne mali
významne nižšie riziko veľkých krvácaní v porovnaní s warfarínom (pomer rizika 0,81 [p = 0,0027]).
Randomizovaní jedinci so 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne mali významne vyššie riziko
veľkých gastrointestinálnych krvácaní v porovnaní s warfarínom (pomer rizika 1,48 [p = 0,0005]).
Tento účinok sa pozoroval  primárne u pacientov ≥ 75 rokov.
Klinický prínos dabigatranu z hľadiska prevencie cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie
a zníženého rizika intrakraniálneho krvácania v porovnaní s warfarínom je zachovaný naprieč
jednotlivých podskupín, napr. porucha funkcie obličiek, vek, súbežné používanie liekov, ako sú
antiagreganciá alebo inhibítory P-gp. Zatiaľ čo v určitých podskupinách pacientov je zvýšené riziko
veľkých krvácaní ak sa liečia antikoagulanciom, zvýšené riziko krvácania pri dabigatrane je
v dôsledku gastrointestinálneho krvácania, spravidla pozorovaného v priebehu prvých 3-6 mesiacov
po začatí liečby dabigatran-etexilátom.

Liečba DVT a PE a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (liečba DVT/PE)

Tabuľka 15 ukazuje príhody krvácania v súhrnných pivotných štúdiách RE-COVER a RE-COVER II sledujúcich liečbu DVT a PE. V súhrnných štúdiách boli primárne koncové ukazovatele bezpečnosti veľké krvácanie, veľké alebo klinicky významné krvácanie a akékoľvek krvácanie významne nižšie než pri warfaríne pri nominálnej alfa hladine 5 %.

Tabuľka 15: Príhody krvácania v štúdiách RE-COVER a RE-COVER II sledujúcich liečbu
DV T a PE

	dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne	warfarín	Pomer rizika voči warfarínu (95 % interval spoľahlivosti)
Pacienti zaradení do analýzy bezpečnosti	2 456	2 462
Príhody veľkého krvácania	24 (1,0 %)	40 (1,6 %)	0,60 (0,36; 0,99)
Intrakraniálne krvácanie	2 (0,1 %)	4 (0,2 %)	0,50 (0,09; 2,74)
Veľké krvácanie do GI traktu	10 (0,4 %)	12 (0,5 %)	0,83 (0,36; 1,93)
Život ohrozujúce krvácanie	4 (0,2 %)	6 (0,2 %)	0,66 (0,19; 2,36)
Príhody veľkého krvácania/klinicky významné krvácania	109 (4,4 %)	189 (7,7 %)	0,56 (0,45; 0,71)
Akékoľvek krvácanie	354 (14,4 %)	503 (20,4 %)	0,67 (0,59; 0,77)
Akékoľvek krvácanie do GI traktu	70 (2,9 %)	55 (2,2 %)	1,27 (0,90; 1,82)

Príhody krvácania pre obe liečby sa počítali od prvého užitia dabigatran-etexilátu alebo warfarínu po
ukončení parenterálnej liečby (iba perorálne obdobie liečby). Toto pokrýva všetky príhody krvácania,
ktoré sa vyskytli počas liečby dabigatran-etexilátom. Zahrnuté sú všetky príhody krvácania, ktoré sa
vyskytli počas liečby warfarínom okrem tých, ktoré sa vyskytli počas prekrývajúceho sa obdobia
medzi warfarínom a parenterálnou liečbou.

Tabuľka 16 ukazuje príhody krvácania v pivotnej štúdii RE-MEDY sledujúcej prevenciu DVT a PE. Niektoré príhody krvácania (MBE/CRBE,  akékoľvek krvácanie) boli významne nižšie pri nominálnej alfa hladine 5 % u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát v porovnaní s tými, ktorí dostávali warfarín.

Tabuľka 16: Príhody krvácania v štúdii RE-MEDY sledujúcej prevenciu DVT a PE

	dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne	darfarín	Pomer rizika voči warfarínu (95 % interval spoľahlivosti)
Liečení pacienti	1 430	1 426
Príhody veľkého krvácania	13 (0,9 %)	25 (1,8 %)	0,54 (0,25; 1,16)
Intrakraniálne krvácanie	2 (0,1 %)	4 (0,3 %)	Nespočítateľné*
Veľké krvácanie do GI traktu	4 (0,3%)	8 (0,5%)	Nespočítateľné*
Život ohrozujúce krvácanie	1 (0,1 %)	3 (0,2 %)	Nespočítateľné*
Príhoda veľkého krvácania/klinicky významné krvácania	80 (5,6 %)	145 (10,2 %)	0,55 (0,41; 0,72)
Akékoľvek krvácanie	278 (19,4 %)	373 (26,2 %)	0,71 (0,61; 0,83)
Akékoľvek krvácanie do GI traktu	45 (3,1 %)	32 (2,2 %)	1,39 (0,87; 2,20)

*Pomer rizika nie je stanovený, pretože sa nevyskytla príhoda ani v jednej kohorte (skupine)/liečbe

Tabuľka 17 ukazuje príhody krvácania v pivotnej štúdii RE-SONATE sledujúcej prevenciu DVT
a PE. Miera výskytu kombinácie MBE/CRBE a miera výskytu akéhokoľvek krvácania bol významne
nižší pri nominálnej alfa hladine 5 % pacientov, ktorí dostávali placebo v porovnaní s tými, ktorí
dostávali dabigatran-etexilát.

Tabuľka 17: Príhody krvácania v štúdii RE-SONATE sledujúcej prevenciu DVT) a PE

	dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne	placebo	Pomer rizika voči placebu (95 % interval spoľahlivosti)
Liečení pacienti	684	659
Príhody veľkého krvácania	2 (0,3 %)	0	Nespočítateľné*
Intrakraniálne krvácanie	0	0	Nespočítateľné*
Veľké krvácanie do GI traktu	2 (0,3%)	0	Nespočítateľné*
Život ohrozujúce krvácanie	0	0	Nespočítateľné*
Príhoda veľkého krvácania/klinicky významné krvácania	36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43; 5,07)
Akékoľvek krvácanie	72 (10,5 %)	40 (6,1 %)	1,77 (1,20; 2,61)
Akékoľvek krvácanie do GI traktu	5 (0,7%)	2 (0,3%)	2,38 (0,46; 12,27)

*Pomer rizika nie je stanovený, pretože sa nevyskytla príhoda ani v jednej liečbe

Agranulocytóza aneutropénia

Počas používania dabigatran-etexilátu po schválení boli veľmi zriedkavo hlásené agranulocytóza a
neutropénia. Pretože v sledovaní po uvedení liekuna trh boli hlásené nežiaduce reakcie z populácie
neurčitej veľkosti, nie je možné spoľahlivo určiť ich frekvenciu. Frekvencia hlásenia bola odhadovaná
na 7 udalostí na 1 milión pacientorokov pre agranulocytózu a 5 udalostí na 1 milión pacientorokov pre
neutropéniu.
Pediatrická populácia

Bezpečnosť dabigatran-etexilátu pri liečbe VTE a prevencii rekurentných VTE u pediatrických
pacientov sa skúmala v dvoch skúšaniach fázy III (DIVERSITY  a 1160.108). Dabigatran-etexilátom
sa liečilo celkom 328 pediatrických pacientov. Pacienti dostávali dávky upravené podľa veku
a telesnej hmotnosti vo vhodnej liekovej forme dabigatran-etexilátu pre ich vek.
Vo všeobecnosti sa u detí očakáva rovnaký profil bezpečnosti ako u dospelých.

Nežiaduce reakcie sa vyskytli u celkom 26 % pediatrických pacientov liečených dabigatran-etexilátom na VTE a na prevenciu rekurentných VTE.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 18 sa uvádzajú nežiaduce reakcie identifikované zo štúdií liečby VTE a prevencie
rekurentných VTE u pediatrických pacientov. Sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov
(System Organ Class, SOC) a podľa nasledujúcej konvencie o frekvencii výskytu: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé  (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 18: Nežiaduce reakcie

	Frekvencia
Trieda orgánových systémov / Preferovaný termín.	liečba VTE a prevencia rekurentných VTE u pediatrických pacientov
Poruchy krvi a lymfatického  systému
Anémia	Časté
Pokles hemoglobínu	Menej časté
Trombocytopénia	Časté
Pokles hematokritu	Menej časté
Neutropénia	Menej časté
Agranulocytóza	Neznáme
Poruchy imunitného systému
Precitlivenosť na liečivo	Menej časté
Vyrážka	Časté
Svrbenie	Menej časté
Anafylaktická reakcia	Neznáme
Angioedém	Neznáme
Žihľavka	Časté
Bronchospazmus	Neznáme
Poruchy nervového systému
Intrakraniálne krvácanie	Menej časté
Poruchy ciev
Hematóm	Časté
Krvácanie	Neznáme
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Epistaxa	Časté
Hemoptýza	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Gastrointestinálne krvácanie	Menej časté
Bolesť brucha	Menej časté
Hnačka	Časté
Dyspepsia	Časté
Nauzea	Časté
Rektálne krvácanie	Menej časté
Hemoroidálne krvácanie	Neznáme
Gastrointestinálny vred vrátane ezofageálneho vredu	Neznáme
Gastroezofagitída	Menej časté
Gastroezofageálna refluxná choroba	Časté
Vracanie	Časté
Dysfágia	Menej časté
Poruchy pečene a žlčových ciest
Abnormálna funkcia pečene/Abnormálne pečeňové funkčné testy	Neznáme
Zvýšená hladina alanínaminotransferázy	Menej časté
Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy	Menej časté
Zvýšená hladina pečeňových enzýmov	Časté
Hyperbilirubinémia	Menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Kožné krvácanie	Menej časté
Alopécia	Časté

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Hemartróza	Neznáme
Poruchy obličiek a močových ciest
Krvácanie do urogenitálneho traktu vrátane hematúrie	Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Krvácanie v mieste vpichu	Neznáme
Krvácanie v mieste zavedenia katétra	Neznáme
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Traumatické krvácanie	Menej časté
Krvácanie z miesta rezu	Neznáme

Krvácavé reakcie

V dvoch skúšaniach fázy III v indikácii liečby VTE a prevencie rekurentných VTE u pediatrických
pacientov malo celkom 7 pacientov (2,1 %) príhodu veľkého krvácania, 5 pacientov (1,5 %) malo
príhodu klinicky  relevantného, nie veľkého krvácania a 75 pacientov (22,9 %) malo príhodu malého
krvácania. Frekvencia výskytu príhod krvácania bola celkovo vyššia u najstaršej vekovej skupiny (12
až <18 rokov: 28,6 %) v porovnaní s mladšími vekovými skupinami (narodenie až < 2 roky: 23,3 %; 2
až < 12 rokov: 16,2 %). Veľké  alebo závažné krvácanie bez ohľadu na jeho polohu môže viesť
k oslabeniu, ohrozeniu života alebo dokonca k smrteľným prípadom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku je  dôležité.  Umožňuje  priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Vyššie ako odporúčané dávky dabigatran-etexilátu vystavujú pacienta zvýšenému riziku krvácania.

V prípade podozrenia na predávkovanie môžu na stanovenie rizika krvácania pomôcť koagulačné testy (pozri časti 4.4 a 5.1). Kalibrovaný  kvantitatívny dTT test alebo opakujúce sa dTT merania umožňujú predpovedať čas, kedy sa dosiahnu určité hladiny dabigatranu (pozri časť 5.1), aj v prípade, ak sa zaviedli ďalšie opatrenia, napr. po začatí dialýzy.

Nadmerná antikoagulácia si môže vyžadovať prerušenie liečby dabigatran-etexilátom. Keďže dabigatran sa vylučuje prednostne renálnou cestou, musí sa udržovať adekvátna diuréza. Keďže je väzba na proteíny nízka, dabigatran môže byť dialyzovaný. K dispozícii sú len obmedzené klinické skúsenosti z klinických  štúdií, ktoré preukazujú prínos tohto prístupu (pozri časť 5.2).

Liečba krvácavých komplikácií

V prípade hemoragických komplikácií  sa musí liečba dabigatran-etexilátom prerušiť a zistiť zdroj
krvácania. V závislosti od klinického stavu sa podľa uváženia predpisujúceho lekára má aplikovať
vhodná podporná liečba, ako je chirurgická hemostáza a náhrada objemu krvi.

V prípadoch, kedy je potrebné rýchle zvrátenie antikoagulačného účinku dabigatranu, je pre dospelých pacientov k dispozícii špecifické antidotum (idarucizumab), ktoré antagonizuje farmakodynamický účinok dabigatranu. Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu nebola u pediatrických pacientov
stanovená (pozri časť 4.4).

Môžu sa zvážiť koncentráty koagulačného faktora (aktivované alebo neaktivované) alebo rekombinantný faktor VIIa. Existuje niekoľko experimentálnych dôkazov podporujúcich úlohu týchto liekov vo zvrátení antikoagulačného účinku dabigatranu, no údaje o ich prospešnosti v klinickej praxi a aj možné prechodne zvýšené riziko výskytu trombembólie sú veľmi obmedzené. Po podaní

navrhovaných koncentrátov koagulačných faktorov sa koagulačné testy môžu stať nespoľahlivými.  Pri interpretácii týchto testov je potrebná opatrnosť. V prípadoch, kde je prítomná trombocytopénia alebo sa použili antitrombotiká s dlhodobým účinkom možno zvážiť aj podanie koncentrátov trombocytov. Každá symptomatická liečba sa má podať podľa úsudku lekára.

V závislosti na dostupných možnostiach sa má v prípade veľkého krvácania zvážiť konzultácia odborníka na koaguláciu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká, priame inhibítory trombínu, ATC kód: B01AE07. Mechanizmus účinku

Dabigatran-etexilát je malá prekurzorová molekula, ktorá nevykazuje žiadnu farmakologickú aktivitu.
Po perorálnom podaní sa dabigatran-etexilát rýchlo absorbuje a konvertuje sa v plazme a v pečeni
hydrolýzou, ktorá je katalyzovaná esterázou, na dabigatran. Dabigatran je silný, kompetitívny,
reverzibilný priamy inhibítor trombínu a je hlavnou aktívnou látkou v plazme.
Keďže trombín (serínová proteáza) umožňuje konverziu fibrinogénu na fibrín počas koagulačnej
kaskády, jeho inhibícia zabraňuje tvorbe trombu. Dabigatran inhibuje voľný trombín, trombín viazaný
na fibrín a trombínom indukovanú agregáciu trombocytov.
Farmakodynamické účinky

In vivo a ex vivo štúdie na zvieratách dokázali antitrombotickú účinnosť a antikoagulačnú aktivitu
dabigatranu po intravenóznom podaní a dabigatran-etexilátu po perorálnom podaní na rôznych
zvieracích modeloch trombózy.

Existuje jasná korelácia medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a stupňom antikoagulačného účinku vychádzajúca zo štúdií fázy II. Dabigatran predlžuje trombínový čas (TT), ECT a aPTT.

Kalibrovaný kvantitatívny test pre dilučný trombínový čas (dTT) poskytuje odhad plazmatickej koncentrácie dabigatranu, ktorý možno porovnať s predpokladanými plazmatickými koncentráciami dabigatranu. Má sa zvážiť dodatočný test koagulácie ako je TT, ECT alebo aPTT, ak je výsledok plazmatickej koncentrácie dabigatranu kalibrovaného dTT testu na hranici alebo pod hranicou kvantifikácie.

ECT môže poskytnúť priame meranie aktivity priamych inhibítorov trombínu.
aPTT je bežne dostupný test a poskytuje približné určenie antikoagulačnej intenzity dosiahnutej
s dabigatranom. Test aPTT má však limitovanú citlivosť a nie je vhodný na presnú kvantifikáciu
antikoagulačného účinku, najmä pri vysokých plazmatických koncentráciách dabigatranu. Hoci sa
vysoké hodnoty aPTT majú interpretovať opatrne, vysoká aPTT hodnota poukazuje na to, že
u pacienta sa prejavujú antikoagulačné účinky.

Vo všeobecnosti možno predpokladať, že tieto merania antikoagulačnej aktivity môžu vyjadrovať hladiny dabigatranu a môžu poskytnúť usmernenie na zhodnotenie rizika krvácania, t.j. prekročenie
90. percentilu hladín dabigatranu meraných v čase minimálnej koncentrácie alebo stanovenie koagulácie, ako je aPTT merané v čase minimálnej koncentrácie (pre aPTT prahové hodnoty, pozri časť 6.4, tabuľka 6), ktoré sa považuje za súvisiace so zvýšeným rizikom krvácania.

Primárna  prevenciaVTEpriortopedickomchirurgickomvýkone

Geometrický priemer vrcholových plazmatických koncentrácií dabigatranu v rovnovážnom stave (po
3 dňoch) meraných asi 2 hodiny po podaní 220 mg dabigatran-etexilátu bol 70,8 ng/ml, s rozsahom
35,2‑162 ng/ml (rozsah 25.‑75. percentilu). Geometrický priemer najnižšej koncentrácie dabigatranu
meranej na konci dávkovacieho intervalu (t.j. 24 hodín po dávke 220 mg dabigatranu) bol v priemere
22,0 ng/ml, s rozsahom 13,0-35,7 ng/ml (rozsah 25.-75. percentilu).

V špecifickej  štúdii  výlučne  u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie  obličiek (klírens kreatinínu [CrCl]  30-50 ml/min), ktorí  boli liečení dabigatran-etexilátom  150 mg raz denne, boli geometrické priemerné najnižšie  koncentrácie  dabigatranu merané na konci dávkovacieho intervalu v priemere 47,5 ng/ml v rozsahu od 29,6-72,2 ng/ml (rozsah 25.-75. percentilu).

U pacientov liečených 220 mg dabigatran-etexilátu jedenkrát denne na prevenciu VTE po chirurgickej náhrade bedrového kĺbu alebo kolena
· bol 90. percentil plazmatických koncentrácií dabigatranu 67 ng/ml, ktoré sa merali v čase minimálnej koncentrácie (20-28 hodín po predchádzajúcej dávke) (pozri časť 4.4 a 4.9),
· bol 90. percentil aPTT v čase minimálnej koncentrácie (20-28 hodín po predchádzajúcej dávke)
51 sekúnd, čo by bol 1,3-násobok hornej hranice normy.

ECT sa u pacientov liečených 220 mg dabigatran-etexilátu jedenkrát denne na prevenciu VTE po chirurgickej náhrade bedrového kĺbu alebo kolena nemeralo.

PrevenciacievnejmozgovejpríhodyasystémovejembolizácieudospelýchpacientovsNVAFsjednýmaleboviacerýmirizikovýmifaktormi

Geometrický priemer vrcholových plazmatických koncentrácií dabigatranu v rovnovážnom stave
meraných asi 2 hodiny po podaní 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne bol 175 ng/ml,
s rozsahom 117-275 ng/ml (rozsah 25.-75. percentilu). Geometrický  priemer najnižšej koncentrácie
dabigatranu, meranej pri minimálnych koncentráciách ráno, na konci dávkovacieho intervalu (t.j.
12 hodín po večernej dávke 150 mg dabigatranu) bol v priemere 91,0 ng/ml, s rozsahom
61,0-143 ng/ml (rozsah 25.-75. percentilu).

U pacientov s NVAF liečených dabigatran-etexilátom 150 mg dvakrát denne na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie
· bol 90. percentil plazmatických koncentrácií dabigatranu meraných v čase minimálnej koncentrácie (10-16 hodín po predchádzajúcej dávke) asi 200 ng/ml,
· bol ECT v čase minimálnej koncentrácie (10-16 hodín po predchádzajúcej dávke) zvýšený približne na 3-násobok hornej hranice normy, čo sa vzťahuje k pozorovanému 90. percentilu predĺženia ECT o 103 sekúnd,
· bol pomer aPTT v čase minimálnej koncentrácie (10-16 hodín po predchádzajúcej dávke) vyšší než 2-násobok hornej hranice normy (predĺženie aPTT o asi 80 sekúnd), čo odráža 90. percentil pozorovaní.

Liečba DVTaPE,aprevenciarekurentnejDVTaPEudospelých(DVT/PE)

U pacientov liečených z dôvodu DVT a PE 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne bol
geometrický priemer najnižšej koncentrácie dabigatranu meranej v priebehu 10-16 hodín po dávke, na
konci dávkovacieho intervalu (t.j. 12 hodín po večernej dávke 150 mg dabigatranu) 59,7 ng/ml,
s rozsahom 38,6-94,5 ng/ml (rozsah 25.-75. percentilu). Pri liečbe DVT a PE 150 mg dabigatran-
etexilátu dvakrát denne,
· bol 90. percentil plazmatických koncentrácií dabigatranu meraných v čase minimálnej
koncentrácie (10-16 hodín po predchádzajúcej dávke) približne 146 ng/ml,
· bol ECT v čase minimálnej koncentrácie (10-16 hodín po predchádzajúcej dávke) zvýšený
približne 2,3-násobne v porovnaní s východiskovým stavom, čo zodpovedá pozorovanému
90. percentilu predĺženia ECT o 74 sekúnd,

· bol 90. percentil aPTT v čase minimálnej koncentrácie (10-16 hodín po predchádzajúcej dávke)
62 sekúnd, čo by bol 1,8-násobok v porovnaní s východiskovým  stavom.

U pacientov liečených na prevenciu rekurentnej DVT a PE 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne nie sú dostupné farmakokinetické údaje.

Klinická  účinnosť a bezpečnosť

Etnický pôvod

Medzi belochmi, Afroameričanmi, Hispáncami, Japoncami ani čínskymi pacientmi sa nepozorovali klinicky významné etnické rozdiely.

Klinické skúšaniaprevencieVTEpoveľkomchirurgickomvýkonenáhradykĺbu

V 2 veľkých, randomizovaných, dvojito zaslepených klinických  skúšaniach stanovujúcich dávku
s paralelným usporiadaním skupín dostávali pacienti, ktorí podstúpili elektívny veľký ortopedický
chirurgický výkon (jedno pre chirurgickú náhradu kolena a jedno pre chirurgickú náhradu bedrového
kĺbu) 75 mg alebo 110 mg dabigatran-etexilátu v priebehu 1-4 hodín po chirurgickom výkone
s následnou dávkou 150 alebo 220 mg jedenkrát denne pri zaistenej hemostáze alebo enoxaparín
40 mg v deň pred chirurgickým  výkonom a následne denne.
V klinickom skúšaní RE-MODEL (náhrada kolena) trvala liečba 6-10 dní a v klinickom skúšaní
RE-NOVATE (náhrada bedrového kĺbu) 28-35 dní. Celkovo sa liečilo 2 076 pacientov (koleno)
a 3 494 pacientov (bedrový kĺb).

Kombinácia celkového VTE (vrátane pľúcnej embólie (PE), proximálnej a distálnej hlbokej žilovej trombózy (DVT), či už symptomatickej alebo asymptomatickej, detegovanej rutinnou flebografiou) a celkovej mortality tvorila primárny koncový ukazovateľ oboch štúdií. Kombinácia veľkého VTE
(vrátane PE a proximálnej DVT, či už symptomatickej alebo asymptomatickej, detegovanej rutinnou
flebografiou) a mortality súvisiacej s VTE tvorila sekundárny koncový ukazovateľ a považuje sa za
klinicky  relevantnejšiu.
Výsledky oboch štúdií ukázali, že antitrombotický účinok 220 mg a 150 mg dabigatran-etexilátu bol
štatisticky porovnateľný s enoxaparínom s ohľadom na celkovú mortalitu a celkovú mortalitu
spôsobenú VTE. Bodový odhad incidencie veľkého VTE a mortality súvisiacej s VTE bol pri dávke
150 mg mierne zhoršený v porovnaní s enoxaparínom (tabuľka 19). Lepšie výsledky sa pozorovali pri
dávke 220 mg, pri ktorej bol bodový odhad veľkého VTE mierne lepší ako pri enoxaparíne
(tabuľka 19).
Klinické štúdie sa vykonali  so skupinou pacientov s priemerným vekom > 65 rokov.

V klinických štúdiách fázy 3 týkajúcich sa účinnosti a bezpečnosti sa nezistili rozdiely medzi mužmi a ženami.

V študovanej skupine pacientov v RE-MODEL a RE-NOVATE (5 539 liečených pacientov) malo
51 % sprievodnú hypertenziu, 9 % sprievodný diabetes, 9 % sprievodnú ischemickú chorobu srdca
a 20 % malo venóznu insuficienciu  v anamnéze. Žiadne z týchto ochorení nepreukázalo vplyv na
účinky dabigatranu na prevenciu VTE alebo miery výskytu krvácania.

Údaje pre koncový ukazovateľ veľkého VTE a mortalitu súvisiacu s VTE boli homogénne z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa účinnosti a sú uvedené v tabuľke 19.

Údaje pre koncový ukazovateľ celkového VTE a všetky príčiny mortality sú uvedené v tabuľke 20. Údaje pre koncové ukazovatele priznaného veľkého krvácania sú uvedené v tabuľke 21 nižšie.

Tabuľka 19: Analýza veľkého VTE a mortality súvisiacej s VTE počas obdobia liečby
v štúdiách s ortopedickými chirurgickými výkonmi RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické skúšanie	dabigatran-etexilát 220 mg jedenkrát denne	dabigatran-etexilát 150 mg jedenkrát denne	enoxaparín 40 mg
RE-NOVATE (bedrový kĺb)
N	909	888	917
Incidencia (%)	28 (3,1)	38 (4,3)	36 (3,9)
Pomer rizika oproti enoxaparínu	0,78	1,09
95 % IS	0,48; 1,27	0,70; 1,70
RE-MODEL (koleno)
N	506	527	511
Incidencia (%)	13 (2,6)	20 (3,8)	18 (3,5)
Pomer rizika oproti enoxaparínu	0,73	1,08
95 % IS	0,36; 1,47	0,58; 2,01

Tabuľka 20: Analýza celkového VTE a všetkých príčin mortality počas liečby v štúdiách
s ortopedickými chirurgickými výkonmi RE-NOVATE a RE-MODEL

Klinické skúšanie	dabigatran-etexilát 220 mg jedenkrát denne	dabigatran-etexilát 150 mg jedenkrát denne	enoxaparín 40 mg
RE-NOVATE (bedrový kĺb)
N	880	874	897
Incidencia (%)	53 (6,0)	75 (8,6)	60 (6,7)
Pomer rizika oproti enoxaparínu	0,9	1,28
95 % IS	(0,63; 1,29)	(0,93; 1,78)
RE-MODEL (koleno)
N	503	526	512
Incidencia (%)	183 (36,4)	213 (40,5)	193 (37,7)
Pomer rizika oproti enoxaparínu	0,97	1,07
95 % IS	(0,82; 1,13)	(0,92; 1,25)

Tabuľka 21: Príhody veľkého krvácania (MBE) podľa liečby v jednotlivých štúdiách
RE - MODEL a RE-NOVATE

Klinické skúšanie	dabigatran-etexilát 220 mg jedenkrát denne	dabigatran-etexilát 150 mg jedenkrát denne	enoxaparín 40 mg
RE-NOVATE (bedrový kĺb)
Liečení pacienti N	1 146	1 163	1 154
Počet MBE N (%)	23 (2,0)	15 (1,3)	18 (1,6)
RE-MODEL (koleno)
Liečení pacienti N	679	703	694
Počet MBE N (%)	10 (1,5)	9 (1,3)	9 (1,3)

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s NVAF s jedným
alebo  viacerýmirizikovýmifaktormi

Klinický dôkaz účinnosti dabigatran-etexilátu sa získal zo štúdie RE-LY (Randomized Evaluation of
Long–term anticoagulant therapy), multicentrickej, multinárodnej, randomizovanej štúdie s dvoma

zaslepenými dávkami dabigatran-etexilátu (110 mg a 150 mg dvakrát denne) s paralelným usporiadaním skupín, ktoré sa porovnávali s nezaslepeným warfarínom u pacientov s fibriláciou predsiení so stredne vysokým až vysokým rizikom cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie. V tejto štúdii bolo primárnym cieľom stanoviť, či bol dabigatran-etexilát porovnateľný
s warfarínom v znižovaní výskytu kombinovaného koncového ukazovateľa cievnej mozgovej príhody
a systémovej embolizácie. Analyzovala  sa aj štatistická superiorita.

V štúdii RE-LY bolo randomizovaných celkovo 18 113 pacientov s priemerným vekom 71,5 roka a priemerným skóre CHADS2 2,1. Skupinu pacientov tvorilo 64 % mužov, 70 % belochov a 16 % Aziatov. U pacientov randomizovaných na warfarín bolo priemerné percento času v terapeutickom rozsahu (time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) 64,4 % (medián TTR 67 %).

Štúdia RE-LY potvrdila, že dabigatran-etexilát pri dávke 110 mg dvakrát denne je porovnateľný
s warfarínom v prevencii cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u jedincov s fibriláciou
predsiení, so znížením rizika intrakraniálneho krvácania, celkového krvácania a veľkého krvácania.
Dávka 150 mg dvakrát denne významne znižuje riziko ischemickej a hemoragickej cievnej mozgovej
príhody, vaskulárnej smrti, intrakraniálneho krvácania a celkového krvácania v porovnaní
s warfarínom. Pri tejto dávke bola miera výskytu veľkých krvácaní porovnateľná s warfarínom. Miera
výskytu infarktu myokardu boli mierne zvýšené s dabigatran-etexilátom dvakrát denne 110 mg
dvakrát denne a 150 mg dvakrát denne v porovnaní s warfarínom (pomer rizika 1,29; p = 0,0929
a pomer rizika 1,27; p = 0,1240, v uvedenom poradí). So zlepšujúcim sa monitorovaním INR sa
pozorovaný prínos dabigatran-etexilátu v porovnaní s warfarínom znižuje.
Tabuľky 22-24 ukazujú detaily kľúčových výsledkov v celkovej skupine pacientov:

Tabuľka 22: Analýza prvého výskytu cievnej mozgovej príhody alebo systémovej embolizácie
(primárny koncový ukazovateľ) počas obdobia štúdie RE-LY.

	dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denne	dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne	warfarín
Randomizovaní jedinci	6 015	6 076	6 022
Cievna mozgová príhoda a/alebo systémová embolizácia
Incidencia (%)	183 (1,54)	135 (1,12)	203 (1,72)
Pomer rizika voči warfarínu (95 % IS)	0,89 (0,73; 1,09)	0,65 (0,52; 0,81)
p-hodnota superiority	p = 0,2721	p = 0,0001

% sa týka ročnej miery výskytu príhod

Tabuľka 23: Analýza prvého výskytu ischemickej alebo hemoragickej cievnej mozgovej príhody počas obdobia štúdie RE-LY.

	dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denne	dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne	warfarín
Randomizovaní jedinci	6 015	6 076	6 022
Cievna mozgová príhoda
Incidencia (%)	171 (1,44)	123 (1,02)	187 (1,59)
Pomer rizika voči warfarínu (95 % IS)	0,91 (0,74; 1,12)	0,64 (0,51; 0,81)
p-hodnota	0,3553	0,0001
Systémová embolizácia
Incidencia (%)	15 (0,13)	13 (0,11)	21 (0,18)
Pomer rizika voči warfarínu (95 % IS)	0,71 (0,37; 1,38)	0,61 (0,30; 1,21)
p-hodnota	0,3099	0,1582
Ischemická cievna mozgová príhoda
Incidencia (%)	152 (1,28)	104 (0,86)	134 (1,14)
Pomer rizika voči warfarínu (95 % IS)	1,13 (0,89; 1,42)	0,76 (0,59; 0,98)
p-hodnota	0,3138	0,0351
Hemoragická cievna mozgová príhoda
Incidencia (%)	14 (0,12)	12 (0,10)	45 (0,38)
Pomer rizika voči warfarínu (95 % IS)	0,31 (0,17; 0,56)	0,26 (0,14; 0,49)
p-hodnota	< 0,0001	< 0,0001

% sa týka ročnej miery výskytu príhod

Tabuľka 24: Analýza všetkých príčin a kardiovaskulárneho prežívania počas obdobia štúdie
RE-LY.

	dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denne	dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne	warfarín
Randomizovaní jedinci	6 015	6 076	6 022
Všetky príčiny mortality
Incidencia (%)	446 (3,75)	438 (3,64)	487 (4,13)
Pomer rizika voči warfarínu (95 % IS)	0,91 (0,80; 1,03)	0,88 (0,77; 1,00)
p-hodnota	0,1308	0,0517
Vaskulárna mortalita
Incidencia (%)	289 (2,43)	274 (2,28)	317 (2,69)
Pomer rizika voči warfarínu (95 % IS)	0,90 (0,77; 1,06)	0,85 (0,72; 0,99)
p-hodnota	0,2081	0,0430

% sa týka ročnej miery výskytu príhod

Tabuľky 25-26 ukazujú výsledky koncových ukazovateľov primárnej účinnosti a bezpečnosti v príslušných podskupinách pacientov:

Pre primárny koncový ukazovateľ, cievnu mozgovú príhodu a systémovú embolizáciu, bez podskupín (napr. vek, váha, pohlavie, funkcia obličiek, etnická príslušnosť, atď.) sa identifikovali  rozdielne pomery rizika v porovnaní s warfarínom.

Tabuľka 25: Pomer rizika a 95 % IS cievnej mozgovej príhody/systémovej embolizácie v podskupinách

Koncový ukazovateľ	dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denne voči warfarínu	dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne voči warfarínu
Vek (roky)
< 65	1,10 (0,64; 1,87)	0,51 (0,26; 0,98)
65 ≤ a < 75	0,86 (0,62; 1,19)	0,67 (0,47; 0,95)
≥ 75	0,88 (0,66; 1,17)	0,68 (0,50; 0,92)
≥ 80	0,68 (0,44; 1,05)	0,67 (0,44; 1,02)
CrCl (ml/min)
30 ≤ a < 50	0,89 (0,61; 1,31)	0,48 (0,31; 0,76)
50 ≤ a < 80	0,91 (0,68; 1,20)	0,65 (0,47; 0,88)
≥ 80	0,81 (0,51; 1,28)	0,69 (0,43; 1,12)

Pre primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti veľké krvácanie sa zistila interakcia účinku liečby
a veku. Relatívne riziko krvácania pre dabigatran v porovnaní s warfarínom sa vekom zvyšovalo.
Relatívne riziko bolo najvyššie u pacientov ≥ 75 rokov. Súbežné použitie antiagregancií  ASA alebo
klopidogrelu približne dvojnásobne zvyšuje mieru výskytu MBE pre dabigatran-etexilát aj warfarín.
Nezistila sa významná interakcia účinkov liečby v podskupinách s rôznym stupňom poruchy funkcie
obličiek a CHADS2 skóre.

Tabuľka 26: Pomer rizika a 95 % IS veľkého krvácania v podskupinách

Koncový ukazovateľ	dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denne voči warfarínu	dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne voči warfarínu
Vek (roky)
< 65	0,32 (0,18; 0,57)	0,35 (0,20; 0,61)
65 ≤ a < 75	0,71 (0,56; 0,89)	0,82 (0,66; 1,03)
≥ 75	1,01 (0,84; 1,23)	1,19 (0,99; 1,43)
≥ 80	1,14 (0,86; 1,51)	1,35 (1,03; 1,76)
CrCl (ml/min)
30 ≤ a < 50	1,02 (0,79; 1,32)	0,94 (0,73; 1,22)
50 ≤ a < 80	0,75 (0,61; 0,92)	0,90 (0,74; 1,09)
≥ 80	0,59 (0,43; 0,82)	0,87 (0,65; 1,17)
Použitie ASA	0,84 (0,69; 1,03)	0,97 (0,79; 1,18)
Použitie klopidogrelu	0,89 (0,55; 1,45)	0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (dlhodobé multicentrické predĺženie liečby dabigatranom u pacientov s fibriláciou
predsiení, ktorí dokončili štúdiu RE-LY)

Predĺženie štúdie RE-LY (RELY-ABLE) prinieslo ďalšie informácie o bezpečnosti u kohorty pacientov, ktorí pokračovali s rovnakou dávkou dabigatran-etexilátu, aká im bola pridelená
v klinickom skúšaní RE-LY. Pacienti boli vhodní pre klinické skúšanie RELY-ABLE vtedy, ak v čase ich poslednej návštevy počas štúdie RE-LY neukončili natrvalo skúšanú liečbu. Zaradení pacienti
v trvaní až 43 mesiacov počas následného sledovania po skončení štúdie RE-LY naďalej dostávali dvojito zaslepene rovnakú dávku dabigatran-etexilátu, aká im bola náhodne pridelená v štúdii RE-LY (celkové priemerné následné sledovanie RE-LY + RELY-ABLE 4,5 roka). Zaradených bolo

5 897 pacientov, čo predstavuje 49 % pacientov, ktorí boli pôvodne náhodne zaradení tak, aby dostávali dabigatran-etexilát v štúdii RE-LY a 86 % pacientov vhodných pre štúdiu RELY-ABLE. Počas ďalšieho 2,5 roka liečby v RELY-ABLE, pri maximálnej expozícii v trvaní viacako 6 rokov (celková expozícia v RELY + RELY-ABLE), sa potvrdil dlhodobý profil bezpečnosti dabigatran- etexilátu u oboch skúmaných dávok 110 mg dvakrát denne a 150 mg dvakrát denne. Nezistili  sa žiadne nové skutočnosti o bezpečnosti.
Miera výskytu výsledných udalostí vrátane veľkého krvácania a ďalších udalostí krvácania bola
konzistentná s mierou zistenou v štúdii RE-LY.

Údaje získané z neintervenčných štúdií

V neintervenčnej štúdii (GLORIA-AF) sa (v jej druhej fáze) prospektívne zozbierali údaje
o bezpečnosti a účinnosti dabigatran-etexilátu u novodiagnostikovaných  pacientov s NVAF v reálnom
prostredí. Štúdia zahŕňala 4 859 pacientov užívajúcich dabigatran-etexilát (55 % liečených 150 mg
dvakrát denne, 43 % liečených 110 mg dvakrát denne, 2 % liečených 75 mg dvakrát denne). Pacienti
boli následne sledovaní 2 roky. Priemerné CHADS2 skóre bolo 1,9 a priemerné HAS-BLED skóre
bolo 1,2. Priemerná doba sledovania počas liečby bola 18,3 mesiaca. Veľké krvácanie sa vyskytlo
v 0,97 prípadoch na 100 pacientorokov. Život ohrozujúce krvácanie sa hlásilo v 0,46 prípadoch na
100 pacientorokov, intrakraniálne krvácanie v 0,17 prípadoch na 100 pacientorokov
a gastrointestinálne krvácanie v 0,60 prípadoch na 100 pacientorokov. Cievna mozgová príhoda sa
vyskytla v 0,65 prípadoch na 100 pacientorokov.
Navyše v neintervenčnej štúdii [Graham DJ et al., Circulation.  2015;131:157-164] u viacnež
134 000 starších pacientov s NVAF v Spojených štátoch amerických (prispievajúcej s dobou
sledovania počas liečby s viacnež 37 500 pacientorokmi) bol dabigatran-etexilát (84 % pacientov
liečených dávkou 150 mg dvakrát denne, 16 % pacientov liečených dávkou 75 mg dvakrát denne)
spojený so zníženým rizikom ischemickej cievnej mozgovej príhody (pomer rizika 0,80, 95 % interval
spoľahlivosti  [IS] 0,67-0,96), intrakraniálneho krvácania (pomer rizika 0,34, IS 0,26-0,46) a mortality
(miera rizika 0,86, IS 0,77-0,96) a so zvýšeným rizikom gastrointestinálneho krvácania (pomer rizika
1,28, IS 1,14-1,44) v porovnaní s warfarínom. Nezistil sa žiadny rozdiel z hľadiska výskytu veľkého
krvácania (pomer rizika 0,97, IS 0,88-1,07).

Tieto pozorovania v reálnom prostredí sú v súlade s profilom bezpečnosti a účinnosti dabigatran- etexilátu stanoveným v štúdii RE-LY pre túto indikáciu.

Pacienti, ktorí podstúpili perkutánnu koronárnu intervenciu (PKI) so stentovaním

Prospektívna, randomizovaná, otvorená štúdia (fázy IIIb) so zaslepeným koncovým ukazovateľom
(PROBE),  hodnotiaca duálnu liečbu dabigatran-etexilátom (110 mg alebo 150 mg dvakrát denne)
v kombinácii s klopidogrelom alebo tikagrelorom (antagonista P2Y12) v porovnaní s tripletnou
liečbou warfarínom (upraveným na INR 2,0-3,0) v kombinácii s klopidogrelom alebo tikagrelorom
a ASA sa previedla u 2 725 pacientov s nevalvulárnou fibriláciou  predsiení, ktorí podstúpili PKI so
stentovaním (RE-DUAL PCI). Pacienti boli randomizovaní na podávanie duálnej liečby dabigatran-
etexilátom 110 mg dvakrát denne, duálnej liečby dabigatran-etexilátom 150 mg dvakrát denne alebo
tripletnej liečby warfarínom.  Starší pacienti mimo územia Spojených štátov (vo veku ≥ 80 rokov pre
všetky krajiny, ≥ 70 rokov v prípade Japonska) boli náhodne zadelení do skupiny s duálnou liečbou
dabigatran-etexilátom 110 mg alebo do skupiny s tripletnou liečbou warfarínom. Primárnym
koncovým ukazovateľom bol kombinovaný koncový ukazovateľ veľkých krvácaní podľa definície
ISTH alebo klinicky  relevantného, nie veľkého krvácania.
Incidencia primárneho koncového ukazovateľa v skupine s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom
110 mg bola 15,4 % (151 pacientov) v porovnaní s 26,9 % (264 pacientov) v skupine s tripletnou
liečbou warfarínom (pomer rizika 0,52; 95 % IS 0,42; 0,63; P < 0,0001 pre porovnateľnosť
a P < 0,0001 pre superioritu) a 20,2 % (154 pacientov) v skupine s duálnou liečbou dabigatran-
etexilátom 150 mg v porovnaní s 25,7 % (196 pacientov) v zodpovedajúcej skupine s tripletnou
liečbou warfarínom (pomer rizika 0,72; 95 % IS 0,58; 0,88; P < 0,0001 pre porovnateľnosť
a P = 0,002 pre superioritu).  V rámci deskriptívnej analýzy bol výskyt príhod veľkého krvácania podľa

TIMI (trombolýza pri infarkte myokardu) nižší v oboch skupinách s duálnou liečbou dabigatran- etexilátom ako v skupine s tripletnou liečbou warfarínom: 14 príhod (1,4 %) v skupine s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom 110 mg v porovnaní s 37 príhodami (3,8 %) v skupine s tripletnou liečbou warfarínom (pomer rizika 0,37; 95 % IS 0,20; 0,68; P = 0,002) a 16 príhod (2,1 %) v skupine
s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom 150 mg v porovnaní s 30 príhodami (3,9 %) v zodpovedajúcej
skupine s tripletnou liečbou warfarínom (pomer rizika 0,51; 95 % IS 0,28; 0,93; P = 0,03). Výskyt
intrakraniálneho krvácania bol v oboch skupinách s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom nižší ako
v zodpovedajúcej skupine s tripletnou liečbou warfarínom: 3 príhody (0,3 %) v skupine s duálnou
liečbou dabigatran-etexilátom 110 mg v porovnaní s 10 príhodami (1,0 %) v skupine s tripletnou
liečbou warfarínom (pomer rizika 0,30; 95 % IS 0,08; 1,07; P = 0,06) a 1 príhoda (0,1 %) v skupine
s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom 150 mg v porovnaní s 8 príhodami (1,0 %) v zodpovedajúcej
skupine s tripletnou liečbou warfarínom (pomer rizika 0,12; 95 % IS 0,02; 0,98; P = 0,047). Incidencia
kombinovaného koncového ukazovateľa účinnosti úmrtia, trombembolických príhod (infarktu
myokardu, cievnej mozgovej príhody alebo systémovej embólie) alebo neplánovanej revaskularizácie
bola v obidvoch skupinách s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom porovnateľný so skupinou
s tripletnou liečbou warfarínom (13,7 % vs. 13,4 %, v uvedenom poradí; pomer rizika 1,04; 95 % IS:
0,84; 1,29; P = 0,0047 pre porovnateľnosť).  Medzi skupinami s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom
a skupinou s tripletnou liečbou warfarínom neboli v jednotlivých zložkách koncových ukazovateľov
účinnosti žiadne štatistické rozdiely.

Táto štúdia ukázala, že duálna liečba dabigatran-etexilátom a antagonistom P2Y12 významne znížila riziko krvácania v porovnaní s tripletnou liečbou warfarínom, pričom u pacientov s fibriláciou predsiení, ktorí podstúpili PKI so stentovaním, bola v prípade kombinovaných trombembolických príhod porovnateľná.

Liečba DVTaPEudospelých(liečbaDVT/PE)

Účinnosť a bezpečnosť sa skúmala v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených,
zdvojených štúdiách s paralelnými skupinami RE-COVER a RE-COVER II. Tieto štúdie porovnávali
dabigatran-etexilát (150 mg dvakrát denne) s warfarínom (cieľové INR 2,0-3,0) u pacientov s akútnou
DVT a/alebo PE. Primárnym cieľom týchto štúdií bolo stanoviť, či bol dabigatran-etexilát
porovnateľný s warfarínom v znižovaní výskytu primárneho koncového ukazovateľa, ktorý bol
kombináciou rekurentnej symptomatickej DVT a/alebo PE a súvisiacich úmrtí v priebehu 6 mesiacov
obdobia liečby.
V súhrne štúdií RE-COVER a RE-COVER II bolo celkovo randomizovaných 5 153 pacientov a 5 107
bolo liečených.

Dĺžka liečby fixnou dávkou dabigatranu bola 174,0 dní bez sledovania koagulácie. U pacientov randomizovaných na warfarín bol medián času v terapeutickom rozsahu (INR 2,0 až 3,0) 60,6 %.

V klinických  skúšaniach sa dokázalo, že liečba dabigatran-etexilátom 150 mg dvakrát denne bola porovnateľná s liečbou warfarínom (hranica porovnateľnosti pre RE-COVER a RE-COVER II: 3,6 pre rozdiel rizík a 2,75 pre pomer rizika).

Tabuľka 27: Analýza primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti (VTE je kombináciou DVT a/alebo PE) do konca obdobia po liečbe v súhrne štúdií
RE - COVE R a RE-COVER II

	dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne	warfarín
Liečení pacienti	2 553	2 554
Rekurentný symptomatický VTE a úmrtie súvisiace s VTE	68 (2,7 %)	62 (2,4 %)
Pomer rizika voči warfarínu (95 % interval spoľahlivosti)	1,09 (0,77; 1,54)
Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti
Rekurentný symptomatický VTE a všetky príčiny úmrtí	109 (4,3 %)	104 (4,1 %)
95 % interval spoľahlivosti	3,52; 5,13	3,34; 4,91
Symptomatická DVT	45 (1,8 %)	39 (1,5 %)
95 % interval spoľahlivosti	1,29; 2,35	1,09; 2,08
Symptomatická PE	27 (1,1 %)	26 (1,0 %)
95 % interval spoľahlivosti	0,70; 1,54	0,67; 1,49
Úmrtie súvisiace s VTE	4 (0,2 %)	3 (0,1 %)
95 % interval spoľahlivosti	0,04; 0,40	0,02; 0,34
Všetky príčiny úmrtí	51 (2,0 %)	52 (2,0 %)
95 % interval spoľahlivosti	1,49; 2,62	1,52; 2,66

Prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (prevencia DVT/PE)

Vykonali  sa dve randomizované, dvojito-zaslepené štúdie s paralelnými skupinami u pacientov
predtým liečených antikoagulačnou liečbou. Do RE-MEDY, warfarínom kontrolovanej štúdie, boli
zaradení už liečení pacienti počas 3 až 12 mesiacov, ktorí potrebovali ďalšiu antikoagulačnú liečbu
a do RE-SONATE, placebom kontrolovanej štúdie, boli zaradení už liečení pacienti počas 6 až
18 mesiacov inhibítormi vitamínu K.

Cieľom štúdie RE-MEDY bolo porovnať bezpečnosť a účinnosť perorálneho dabigatran-etexilátu (150 mg dvakrát denne) s warfarínom (cieľové INR 2,0-3,0) počas dlhodobej liečby a prevencii rekurentnej, symptomatickej DVT a/alebo PE. Celkovo bolo randomizovaných 2 866 pacientov
a 2 856 pacientov bolo liečených. Dĺžka liečby dabigatran-etexilátom bola v rozsahu od 6 do
36 mesiacov (medián 534,0 dní). U pacientov randomizovaných na warfarín bol medián času
v terapeutickom rozsahu (INR 2,0-3,0) 64,9 %.

RE-MEDY potvrdila, že liečba 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne bola porovnateľná s warfarínom (rozsah porovnateľnosti: 2,85 pre pomer rizika a 2,8 pre rozdiel rizík).

Tabuľka 28: Analýza primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti (VTE je kombináciou DVT a/alebo PE) do konca obdobia po liečbe v štúdii RE-MEDY

	dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne	warfarín
Liečení pacienti	1 430	1 426
Rekurentný symptomatický VTE a úmrtie súvisiace s VTE	26 (1,8 %)	18 (1,3 %)
Pomer rizika voči warfarínu (95 % interval spoľahlivosti)	1,44 (0,78; 2,64)
rozsah porovnateľnosti	2,85
Pacienti s príhodou do 18 mesiacov	22	17
Kumulatívne riziko pri 18 mesiacoch (%)	1,7	1,4
Rozdiel rizík voči warfarínu (%)	0,4
95 % interval spoľahlivosti
rozsah porovnateľnosti	2,8
Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti
Rekurentný symptomatický VTE a všetky príčiny úmrtí	42 (2,9 %)	36 (2,5 %)
95 % interval spoľahlivosti	2,12; 3,95	1,77; 3,48
Symptomatická DVT	17 (1,2 %)	13 (0,9 %)
95 % interval spoľahlivosti	0,69; 1,90	0,49; 1,55
Symptomatická PE	10 (0,7 %)	5 (0,4 %)
95 % interval spoľahlivosti	0,34; 1,28	0,11; 0,82
Úmrtie súvisiace s VTE	1 (0,1 %)	1 (0,1 %)
95 % interval spoľahlivosti	0,00; 0,39	0,00; 0,39
Všetky príčiny úmrtí	17 (1,2 %)	19 (1,3 %)
95 % interval spoľahlivosti	0,69; 1,90	0,80; 2,07

Cieľom štúdie RE-SONATE bolo vyhodnotiť superioritu dabigatran-etexilátu voči placebu v prevencii
rekurentnej symptomatickej DVT a/alebo PE u pacientov, ktorí už ukončili 6 až 18 mesačnú liečbu
VKA. Plánovaná liečba bola 6 mesiacov 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne bez potreby
monitorovania.

Štúdia RE-SONATE potvrdila, že dabigatran-etexilát bol superiórny voči placebu v prevencii rekurentných symptomatických príhod DVT/PE vrátane nevysvetliteľných úmrtí, so znížením rizika z 5,6 % na 0,4 % (relatívne zníženie riziko 92 % na základe pomeru rizika) v priebehu liečebného obdobia (p < 0,0001). Všetky sekundárne analýzy a analýza citlivosti  primárneho koncového ukazovateľa a všetkých sekundárnych koncových ukazovateľov preukázali superioritu dabigatran- etexilátu voči placebu.

Štúdia obsahovala následné pozorovania v priebehu 12 mesiacov po ukončení liečby. Po ukončení liečby skúšaným liekom sa účinok zachoval do konca sledovaného obdobia, čo poukazuje na to, že bol účinok úvodnej liečby dabigatran-etexilátom zachovaný. Nepozoroval sa žiadny návrat ochorenia („rebound effect“). Na konci sledovaného obdobia boli príhody VTE u pacientov liečených
dabigatran-etexilátom 6,9 % voči 10,7 % v skupine s placebom (pomer rizika 0,61 (95 % IS 0,42;
0,88), p = 0,0082).

Tabuľka 29: Analýza primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti (VTE je kombináciou DVT a/alebo PE) do konca obdobia po liečbe v štúdii RE-SONATE

	dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne	placebo
Liečení pacienti	681	662
Rekurentný symptomatický VTE a súvisiace úmrtia	3 (0,4 %)	37 (5,6 %)
Pomer rizika voči placebu (95 % interval spoľahlivosti)	0,08 (0,02; 0,25)
p-hodnota pre superioritu	< 0,0001
Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti
Rekurentný symptomatický VTE a všetky príčiny úmrtí	3 (0,4 %)	37 (5,6 %)
95 % interval spoľahlivosti	0,09; 1,28	3,97; 7,62
Symptomatická DVT	2 (0,3 %)	23 (3,5 %)
95 % interval spoľahlivosti	0,04; 1,06	2,21; 5,17
Symptomatická PE	1 (0,1 %)	14 (2,1 %)
95 % interval spoľahlivosti	0,00; 0,82	1,16; 3,52
Úmrtie súvisiace s VTE	0 (0)	0 (0)
95 % interval spoľahlivosti	0,00, 0,54	0,00; 0,56
Nevysvetliteľné úmrtie	0 (0)	2 (0,3 %)
95 % interval spoľahlivosti	0,00; 0,54	0,04; 1,09
Všetky príčiny úmrtí	0 (0)	2 (0,3 %)
95 % interval spoľahlivosti	0,00; 0,54	0,04; 1,09

Klinické skúšania prevencie trombembólie u pacientov s umelými náhradami srdcových chlopní

Štúdia fázy II skúmala dabigatran-etexilát a warfarín u celkovo 252 pacientov po nedávnej
kardiochirurgickej výmene chlopní mechanickými náhradami (t.j. počas ich aktuálneho pobytu
v nemocnici) a u pacientov, ktorí dostali mechanickú náhradu srdcovej chlopne viacako pred tromi
mesiacmi. Bolo zistených viactrombembolických príhod (prevažne cievna mozgová príhoda
a symptomatická/asymptomatická trombóza umelej srdcovej chlopne) a viacpríhod krvácania
s dabigatran-etexilátom než s warfarínom. U pacientov tesne po chirurgickom výkone sa prejavilo
veľké krvácanie prevažne ako hemoragická perikardiálna efúzia, a to hlavne u pacientov, ktorí začali
užívať dabigatran-etexilát krátko (t.j. na 3. deň) po kardiochirurgickej  výmene chlopňových náhrad.

Pediatrická  populácia

Klinické skúšania prevencie VTE po veľkom chirurgickom výkone náhrady kĺbu
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Pradaxou vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie v indikácii primárnej prevencie VTE u pacientov, ktorí
podstúpili elektívnu celkovú chirurgickú náhradu bedrového kĺbu alebo celkovú chirurgickú náhradu
kolena a v indikácii prevencie cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov
s NVAF (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Liečba VTEaprevenciarekurentnýchVTEupediatrickýchpacientov

Štúdia DIVERSITY sa vykonala na preukázanie účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu
v porovnaní so štandardnou starostlivosťou pri liečbe VTE u pediatrických pacientov od narodenia do
veku menej ako 18 rokov. Štúdia bola navrhnutá ako otvorená, randomizovaná štúdia pre preukázanie
porovnateľnosti (non-inferiorita) s paralelnými skupinami. Pacienti zaradení do štúdie boli
randomizovaní podľa schémy 2:1 buď na liekovú formu dabigatran-etexilátu vhodnú pre ich vek
(kapsuly, obalený granulát alebo perorálny roztok) (dávky upravené podľa veku a telesnej hmotnosti)
alebo štandardnú starostlivosť pozostávajúcu z heparínov s nízkou molekulárnou hmotnosťou
(LMWH) alebo antagonistov vitamínu K (VKA) alebo fondaparinuxu (1 pacient vo veku 12 rokov).
Primárnym koncovým ukazovateľom bol kombinovaný koncový ukazovateľ pacientov s kompletným
rozpustením trombu, bez rekurentného VTE a bez mortality súvisiacej s VTE. Kritériá nezaradenia do
štúdie zahŕňali aktívnu meningitídu, encefalitídu a intrakraniálny absces.
Randomizovaných bolo celkom 267 pacientov. Z týchto pacientov bolo 176 pacientov liečených
dabigatran-etexilátom a 90 pacientov štandardnou starostlivosťou (1 randomizovaný pacient sa
neliečil). 168 pacientov bolo vo veku od 12 do menej ako 18 rokov, 64 pacientov bolo vo veku od 2 do
menej ako 12 rokov a 35 pacientov bolo mladších ako 2 roky.
Z 267 randomizovaných pacientov splnilo kritériá kombinovaného primárneho koncového
ukazovateľa (kompletné rozpustenie trombu, bez rekurentného VTE a bez mortality súvisiacej s VTE)
81 pacientov (45,8 %) v skupine s dabigatran-etexilátom a 38 pacientov (42,2 %) v skupine so
štandardnou starostlivosťou. Zodpovedajúci rozdiel v tejto miere výskytu preukázal porovnateľnosť
dabigatran-etexilátu so štandardnou starostlivosťou. Konzistentné výsledky sa vo všeobecnosti
pozorovali vo všetkých podskupinách: nevyskytli sa významné rozdiely v účinkoch liečby pre
podskupiny rozdelené podľa veku, pohlavia, regiónu a prítomnosti určitých rizikových faktorov. Pre
3 rôzne vekové vrstvy boli podiely pacientov, ktorí splnili primárny koncový ukazovateľ v skupinách
s dabigatran-etexilátom a štandardnou starostlivosťou, v uvedenom poradí 13/22 (59,1 %) a 7/13
(53,8 %) pre pacientov od narodenia do < 2 rokov, 21/43 (48,8 %) a 12/21 (57,1 %) pre pacientov vo
veku od 2 do < 12 rokov a 47/112 (42,0 %) a 19/56 (33,9 %) pre pacientov vo veku od 12 do
< 18 rokov.
Priznané veľké krvácania sa hlásili u 4 pacientov (2,3 %) v skupine s dabigatran-etexilátom
a u 2 pacientov (2,2 %) v skupine so štandardnou starostlivosťou. V čase do výskytu prvej príhody
veľkého krvácania nebol žiadny štatisticky významný rozdiel. 38 pacientov (21,6 %) v skupine
s dabigatran-etexilátom  a 22 pacientov (24,4 %) v skupine so štandardnou starostlivosťou malo
akúkoľvek priznanú príhodu krvácania, pričom väčšina z nich bola kategorizovaná ako malé
krvácanie. Kombinovaný koncový ukazovateľ priznanej príhody veľkého krvácania (Major Bleeding
Event, MBE) alebo klinicky  relevantného, nie veľkého (Clinically Relevant Non-Major, CRNM)
krvácania (pri liečbe) sa hlásil u 6 pacientov (3,4%) v skupine s dabigatran-etexilátom a u 3 pacientov
(3,3%) v skupine so štandardnou starostlivosťou.

Na vyhodnotenie bezpečnosti dabigatran-etexilátu pri prevencii rekurentného VTE u pediatrických pacientov od narodenia do menej ako 18 rokov sa vykonala otvorená, multicentrická štúdia fázy III
s jednoskupinovou, prospektívnou bezpečnostnou kohortou (1160.108). Do štúdie mohli byť zaradení
pacienti, ktorí vyžadovali ďalšiu antikoagulačnú liečbu z dôvodu prítomnosti klinických rizikových
faktorov po ukončení úvodnej liečby potvrdenej VTE (trvajúcej aspoň 3 mesiace) alebo po ukončení
štúdie DIVERSITY.  Vhodní pacienti dostávali dávky liekovej formy dabigatran-etexilátu vhodnej pre

ich vek (kapsuly, obalený granulát alebo perorálny roztok) upravené podľa veku a telesnej hmotnosti, až kým sa klinický  rizikový faktor nevyriešil alebo až po dobu 12 mesiacov. Primárne koncové ukazovatele štúdie zahŕňali rekurenciu VTE, veľké a malé príhody krvácania a mortalitu (celkovú
a súvisiacu s trombotickou alebo trombembolickou príhodou) v 6. a 12. mesiaci. Výsledky  boli hodnotené nezávislou, zaslepenou hodnotiacou komisiou.
Do štúdie bolo zaradených celkom 214 pacientov, spomedzi ktorých bolo 162 pacientov vo vekovej vrstve 1 (vo veku od 12 do menej ako 18 rokov), 43 pacientov vo vekovej vrstve 2 (vo veku od 2 do menej ako 12 rokov) a 9 pacientov vo vekovej vrstve 3 (od narodenia do veku menej ako 2 roky). Počas obdobia liečby mali 3 pacienti (1,4 %) potvrdenú priznanú rekurentnú VTE do 12 mesiacov po začatí liečby. Potvrdené priznané príhody krvácania počas obdobia liečby sa hlásili u 48 pacientov (22,5 %) do prvých 12 mesiacov. Väčšina príhod krvácania boli malé krvácania. U 3 pacientov
(1,4 %) sa potvrdená priznaná veľká príhoda krvácania vyskytla do prvých 12 mesiacov.
U 3 pacientov (1,4 %) sa potvrdené priznané CRNM krvácanie hlásilo do prvých 12 mesiacov. Počas
liečby nedošlo k žiadnym úmrtiam. Počas obdobia liečby sa u 3 pacientov (1,4 %) vyvinul
posttrombotický syndróm (PTS) alebo sa u nich vyskytlo zhoršenie PTS do prvých 12 mesiacov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dabigatran-etexilát sa po perorálnom podaní rýchlo a kompletne konvertuje na dabigatran, čo je aktívna forma v plazme. Hydrolytické  štiepenie prekurzora dabigatran-etexilátu na aktívny dabigatran katalyzované esterázou je predominantnou metabolickou reakciou. Absolútna biologická dostupnosť dabigatranu po perorálnom podaní Pradaxy bola približne 6,5 %.
Farmakokinetický profil dabigatranu v plazme po perorálnom podaní Pradaxy u zdravých
dobrovoľníkov je charakterizovaný rýchlym vzostupom plazmatických koncentrácií s Cmax
dosiahnutým v priebehu 0,5 a 2,0 hodín od podania.
Absorpcia

Štúdia hodnotiaca pooperačnú absorpciu dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickom výkone
preukázala relatívne pomalú absorpciu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi, ktorá mala
pravidelný profil plazmatických koncentrácií v čase bez vysokých maximálnych hodnôt
plazmatických koncentrácií. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahli 6 hodín po podaní
v pooperačnom období kvôli spolupôsobiacim faktorom, ako sú anestézia, GI paréza a vplyvy
chirurgického výkonu nezávisle od perorálnej liekovej formy. Ďalšia štúdia preukázala, že pomalá
a oneskorená absorpcia je obvykle prítomná len v deň chirurgického výkonu. V nasledujúcich dňoch
je absorpcia dabigatranu rýchla s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosiahnutými 2 hodiny
po podaní lieku.

Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť dabigatran-etexilátu, ale oneskoruje čas dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií o 2 hodiny.

Cmax a AUC boli úmerné dávke.
Perorálna biologická  dostupnosť sa môže zvýšiť o 75 % po podaní jednej dávky a 37 %
v rovnovážnom stave v porovnaní s referenčnou liekovou formou kapsuly, keď sa pelety užijú bez
hydroxypropylmetylcelulózového (HPMC) obalu kapsuly. Preto sa v klinickej praxi vždy musí dbať
na zachovanie celistvosti HPMC kapsuly, aby sa predišlo neúmyselne zvýšenej biologickej
dostupnosti dabigatran-etexilátu (pozri časť 4.2).
Distribúcia

Pozorovali sa nízke koncentrácie (34-35 %) nezávisle viazaného dabigatranu na ľudské plazmatické
bielkoviny. Distribučný objem dabigatranu 60-70 l presiahol objem celkovej telesnej vody, čo
poukazuje na strednú tkanivovú distribúciu dabigatranu.

Biotransform á cia

Metabolizmus a vylučovanie dabigatranu sa sledovali po podaní jednorazovej intravenóznej dávky
rádioaktívne značeného dabigatranu zdravým mužom. Po intravenóznej dávke sa rádioaktívne
označený dabigatran vylučoval primárne močom (85 %). Fekálne vylučovanie zodpovedalo 6 %
podanej dávky. Eliminácia celkovej rádioaktivity bola 168 hodín po podaní dávky v rozsahu 88-94 %
podanej dávky.
Dabigatran podlieha konjugácii, čím vznikajú farmakologicky aktívne acylglukuronidy. Existujú štyri
polohové izoméry, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid, z ktorých každý predstavuje menej ako 10 %
celkového dabigatranu v plazme. Stopy iných metabolitov boli detegovateľné len vysoko senzitívnymi
analytickými metódami. Dabigatran sa vylučuje primárne v nezmenenej podobe močom rýchlosťou
približne 100 ml/min, čo zodpovedá rýchlosti glomerulárnej filtrácie.
Eliminácia

Plazmatické koncentrácie dabigatranu preukázali biexponenciálny pokles s priemerným terminálnym
polčasom 11 hodín u zdravých starších jedincov. Po opakovanom podávaní sa pozoroval terminálny
polčas asi 12-14 hodín. Polčas bol nezávislý od dávky. Pri poruche funkcie obličiek sa polčas predĺžil,
ako je uvedené v tabuľke 30.
Osobitné populácie

Obličkovánedostatočnosť
V štúdiách fázy I je expozícia (AUC) dabigatranu po perorálnom podaní dabigatran-etexilátu približne
2,7-násobne vyššia u dospelých dobrovoľníkov  so stredne závažnou obličkovou nedostatočnosťou
(CrCl medzi 30 a 50 ml/min) než u osôb bez obličkovej nedostatočnosti.
Na malom počte dospelých dobrovoľníkov  so závažnou obličkovou nedostatočnosťou (CrCl medzi
10-30 ml/min) bola expozícia (AUC) dabigatranu približne 6-krát vyššia a polčas približne 2-krát dlhší
než tie, ktoré sa pozorovali v skupine pacientov bez obličkovej nedostatočnosti (pozri časti 4.2, 4.3
a 4.4).

Tabuľka 30: Polčas celkového dabigatranu u zdravých jedincov a jedincov s poruchou funkcie obličiek.

Rýchlosť glomerulárnej filtrácie (CrCl,) [ml/min]	Geometrický priemer (gCV %; rozsah) polčas [h]
≥ 80	13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
≥ 50-< 80	15,3 (42,7 %;11,7-34,1)
≥ 30-< 50	18,4 (18,5 %;13,3-23,0)
< 30	27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Dodatočne sa v prospektívnej, otvorenej, randomizovanej farmakokinetickej štúdii vyhodnocovala
expozícia dabigatranu (pri minimálnej a maximálnej koncentrácii) u pacientov s nevalvulárnou
fibriáciou predsiení (NVAF) so závažnou poruchou funkcie obličiek (definovanou ako klírens
kreatinínu [CrCl] 15-30 ml/min), ktorí dostávali 75 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne.
Výsledkom tohto režimu bol geometrický priemer minimálnej koncentrácie 155 ng/ml (gCV 76,9 %),
meraný tesne pred podaním ďalšej dávky, a geometrický priemer maximálnej koncentrácie 202 ng/ml
(gCV 70,6 %), meraný dve hodiny po podaní poslednej dávky.

Klírens dabigatranu pomocou hemodialýzy sa skúmal u 7 dospelých pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD) bez fibrilácie predsiení. Dialýza sa vykonala
s dialyzačnou rýchlosťou prietoku 700 ml/min, trvala štyri hodiny a rýchlosť prietoku krvi bola buď
200 ml/min alebo 350-390 ml/min. Toto viedlo k odstráneniu 50 % až 60 % koncentrácie dabigatranu.
Množstvo liečiva odstránené dialýzou je úmerné rýchlosti prietoku krvi pri miere prietoku krvi až do

300 ml/min. Antikoagulačná aktivita dabigatranu sa znižovala s poklesom plazmatických koncentrácií a procedúra neovplyvnila farmakokinetický/farmakodynamický  vzťah.

Priemerný CrCl v RE-LY bol 68,4 ml/min. Takmer polovica (45,8 %) pacientov RE-LY mala CrCl > 50-< 80 ml/min. Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek  (CrCl medzi 30 a 50 ml/min) mali v priemere 2,29-násobne a 1,81-násobne vyššie plazmatické koncentrácie dabigatranu pred a po jeho podaní, v uvedenom poradí, ak sa porovnali s pacientmi bez poruchy funkcie obličiek (CrCl ≥ 80 ml/min).

Medián CrCl v štúdii RE-COVER bol 100,4 ml/min. 21,7 % pacientov malo miernu poruchu funkcie obličiek (CrCl > 50-< 80 ml/min) a 4,5 % pacientov malo stredne závažnú poruchu funkcie obličiek (CrCl medzi 30 a 50 ml/min). Pacienti s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek mali rovnovážny stav s priemerom plazmatických koncentrácií dabigatranu pred podaním dávky
1,8-násobne a 3,6-násobne vyšším v porovnaní s pacientmi s CrCl > 80 ml/min, v uvedenom poradí. Podobné hodnoty CrCl boli zistené v RE-COVER II.

Medián CrCl v štúdiách RE-MEDY a RE-SONATE bol 99,0 ml/min a 99,7 ml/min, v uvedenom poradí. V štúdiách RE-MEDY a RE-SONATE malo 22,9 % a 22,5 % pacientov CrCl
> 50-< 80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % malo CrCl medzi 30 a 50 ml/min.

Staršípacienti
Špecifické farmakokinetické štúdie fázy I so staršími jedincami ukázali 40 až 60 % vzostup AUC
a viacnež 25 % vzostup Cmax v porovnaní s mladými jedincami.
Vplyv veku na expozíciu dabigatranu sa potvrdil v štúdii RE-LY s asi 31 % vyššou minimálnou
koncentráciou  u jedincov  ≥ 75 rokov a s asi 22 % nižšou minimálnou  koncentráciou  u jedincov
< 65 rokov v porovnaní s jedincami medzi 65 a 75 rokov (pozri časti 4.2 a 4.4).

Poruchafunkciepečene
Nepozorovala sa žiadna zmena expozície dabigatranu u 12 dospelých jedincov zo stredne závažnou pečeňovou nedostatočnosťou (Child Pugh B) v porovnaní s 12 kontrolnými jedincami (pozri časti 4.2 a 4.4).

Telesnáhmotnosť
Minimálne koncentrácie dabigatranu boli asi o 20 % nižšie u dospelých pacientov s telesnou hmotnosťou > 100 kg v porovnaní s 50-100 kg. Väčšina (80,8 %) jedincov bola v kategórii ≥ 50 kg
a < 100 kg bez jasného detegovaného rozdielu (pozri časti 4.2 a 4.4). Dostupné sú obmedzené klinické údaje u dospelých pacientov ≤ 50 kg.

Pohlavie
V štúdiách primárnej prevencie VTE bola expozícia liečiva asi o 40 % až 50 % vyššia u pacientiek, ale úprava dávky sa neodporúča. U žien s fibriláciou predsiení boli v priemere o 30 % vyššie minimálne koncentrácie a koncentrácie po podaní dávky. Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2).

Etnickýpôvod
Medzi belochmi, Afroameričanmi, Hispáncami, Japoncami a čínskymi pacientmi sa nepozorovali klinicky  významné medzietnické rozdiely týkajúci sa farmakokinetiky a farmakodynamiky dabigatranu.

Pediatrickápopulácia
Perorálne podávanie dabigatran-etexilátu podľa dávkovacieho algoritmu viedlo k expozícii v rámci rozsahu pozorovaného u dospelých s DVT/PE.  Na základe súhrnnej analýzy farmakokinetických údajov zo štúdií DIVERSITY a 1160.108 boli pozorované geometrické priemerné minimálne expozície  53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml pre 0 až < 2-ročných, 2 až < 12-ročných a 12 až
< 18-ročných pacientov s VTE, v uvedenom poradí.

Farmakokinetick é   interakcie

I n vitro štúdie interakcií nepreukázali žiadnu inhibíciu alebo indukciu hlavných izoenzýmov
cytochrómu P450. Potvrdilo sa to v in vivo štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi, u ktorých sa
nepreukázala žiadna interakcia medzi touto liečbou a nasledovnými liečivami: atorvastatín (CYP3A4),
digoxín (interakcia s transportérom P-gp) a diklofenak (CYP2C9).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Účinky, ktoré sa pozorovali v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní, boli spôsobené vystupňovaným farmakodynamickým účinkom dabigatranu.

Vplyv na ženskú fertilitu sa pozoroval vo forme redukcie implantácií a vzostupu preimplantačných strát pri dávke 70 mg/kg (5-násobok plazmatickej hladiny expozície u pacientov). Pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky (5 až 10-násobok plazmatickej hladiny expozície u pacientov), sa pozoroval na potkanoch a králikoch pokles hmotnosti plodu a menšia životaschopnosť spolu so vzostupom zmien na plodoch. V pre- a postnatálnej štúdii sa pozoroval vzostup fetálnej mortality pri dávkach, ktoré boli toxické pre samice (dávka zodpovedajúca plazmatickej expozičnej hladine 4-násobne vyššej ako sa pozorovala u pacientiek).

V štúdii toxicity vykonanej na mladých potkanoch kmeňa Han Wistar sa mortalita spájala s príhodami krvácania pri podobných expozíciách, pri akých sa krvácanie pozorovalo u dospelých zvierat.
U dospelých aj mladých potkanov sa mortalita považovala za súvisiacu s vystupňovanou farmakologickou aktivitou dabigatranu v spojení s pôsobením mechanických síl počas podávania a manipulácie. Údaje zo štúdie toxicity u mladých potkanov nenaznačovali zvýšenú citlivosť na toxicitu, ani žiadnu toxicitu špecifickú pre mladé zvieratá.

Štúdie celoživotnej toxicity na potkanoch a myšiach neukázali tumorogénny potenciál dabigatranu do maximálnych dávok 200 mg/kg.

Dabigatran, aktívna zložka dabigatran-etexilátmesilátu, je v životnom prostredí stabilný.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly kyselina vínna arabská guma hypromelóza dimetikón 350 mastenec
hydroxypropylcelulóza

Obal kapsuly karagénan chlorid draselný oxid titaničitý indigokarmín hypromelóza

Tla č iarensk á č er ň šelak
čierny oxid železitý
hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blister a fľaška

3 roky
Po prvom otvorení fľašky sa liek musí spotrebovať do 4 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blister

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Fľaška

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Perforované, hliníkové, jednodávkové blistre obsahujúce 10 x 1 tvrdú kapsulu. Každá škatuľka obsahuje 10, 30 alebo 60 tvrdých kapsúl.
Viacpočetné balenie obsahuje 3 balenia obsahujúce 60 x 1 tvrdú kapsulu (180 tvrdých kapsúl). Každé jednotlivé balenie viacpočetného balenia obsahuje 6 perforovaných, hliníkových, jednodávkových blistrov obsahujúcich 10 x 1 tvrdú kapsulu.
Viacpočetné balenie obsahuje 2 balenia obsahujúce 50 x 1 tvrdú kapsulu (100 tvrdých kapsúl). Každé jednotlivé balenie viacpočetného balenia obsahuje 5 perforovaných, hliníkových, jednodávkových blistrov obsahujúcich 10 x 1 tvrdú kapsulu.
Perforované, hliníkové, jednodávkové, biele blistre obsahujúce 10 x 1 tvrdú kapsulu. Každá škatuľka
obsahuje 60 tvrdých kapsúl.
Polypropylénová fľaška so skrutkovacím viečkom obsahuje 60 tvrdých kapsúl. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri vyberaní kapsúl Pradaxy z blistra treba dodržiavať nasledovné pokyny:
· Z plátu blistra sa má pozdĺž perforovanej čiary oddeliť jeden samostatný blister.
· Fólia na zadnej časti sa má odlúpnuť a môže sa vybrať kapsula.
· Tvrdé kapsuly sa nemajú pretláčať cez fóliu blistra.
· Fólia sa má z blistra oddeliť až vtedy, keď je potrebné použiť tvrdú kapsulu.
Pri vyberaní tvrdej kapsuly z fľašky treba dodržiavať nasledovné pokyny:
· Viečko  sa otvára zatlačením a otočením.

· Po vybratí kapsuly sa má uzáver vrátiť ihneď naspäť na fľašku a fľaška sa má pevne uzatvoriť.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z liekusa má zlikvidovať  v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173
55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/08/442/005
EU/1/08/442/006
EU/1/08/442/007
EU/1/08/442/008
EU/1/08/442/014
EU/1/08/442/015
EU/1/08/442/018


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. marca 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 08. januára 2018


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto liekusú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Pradaxa 150 mg tvrdé kapsuly


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu (ako mesilát). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.
Kapsuly s bledomodrým nepriehľadným viečkom a bielym nepriehľadným telom veľkosti 0 (približne
22 x 8 mm) naplnené žltkastými peletami. Viečko kapsuly je označené symbolom spoločnosti
Boehringer Ingelheim, telo „R150“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF),  s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi ako sú prekonaná cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický  atak (TIA),  vek ≥ 75 rokov, srdcové zlyhanie (NYHA trieda ≥ II), diabetes mellitus, hypertenzia.

Liečba hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE), a prevencia rekurentnej DVT a PE
u dospelých.

Liečba žilových trombembolických príhod (VTE) a prevencia rekurentných VTE u pediatrických pacientov od narodenia do veku menej ako 18 rokov.

Vhodné formy dávkovania podľa veku, pozri časť 4.2.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pradaxa kapsuly sa môžu používať u dospelých a pediatrických pacientov vo veku 8 rokov a starších,
ktorí sú schopní prehltnúť celé kapsuly. Pradaxa obalený granulát sa môže používať u detí vo veku
menej ako 12 rokov hneď, ako je dieťa schopné prehĺtať mäkké jedlo. Pradaxa prášok a rozpúšťadlo
na perorálny roztok sa má používať len u detí vo veku menej ako 1 rok.

Pri zmene liekových foriem môže byť potrebné upraviť predpísanú dávku. Dávka uvedená v príslušnej tabuľke dávkovania liekovej formy sa má predpísať pre vek a telesnú hmotnosť dieťaťa.

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s NVAF
s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi
Liečba DVT a PE a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (DVT/PE)

Odporúčané dávky dabigatran-etexilátu pri indikáciách SPAF, DVT a PE sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Dávky odporúčané pri SPAF, DVT a PE

	Odporúčané dávky
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi (SPAF)	300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ako jedna 150 mg kapsula dvakrát denne
Liečba DVT a PE a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (DVT/PE)	300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ako jedna 150 mg kapsula dvakrát denne po minimálne 5 dňoch liečby parenterálnym antikoagulanciom
Odporúčané zníženie dávky
Pacienti  vo veku ≥ 80 rokov	denná dávka 220 mg dabigatran-etexilátu užívaná ako jedna 110 mg kapsula dvakrát denne
Pacienti súbežne užívajúci verapamil
Zváženie zníženia dávky
Pacienti vo veku 75-80 rokov	denná dávka dabigatran-etexilátu 300 mg alebo 220 mg sa má zvoliť na základe individuálneho posúdenia trombembolického rizika a rizika krvácania
Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30-50 ml/min)
Pacienti s gastritídou, ezofagitídou alebo gastroezofagálnym refluxom
Iní pacienti so zvýšeným rizikom krvácania

U pacientov s DVT/PE sa odporúča používať 220 mg dabigatran-etexilátu podávaného ako jedna
110 mg kapsula dvakrát denne, čo vychádza z farmakokinetických a farmakodynamických analýz
a v klinickej  praxi sa neskúmalo. Pozri nižšie a častiach 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.

V prípade neznášanlivosti dabigatran-etexilátu majú byť pacienti poučení, aby sa okamžite obrátili na svojho ošetrujúceho lekára, ktorý ich prestaví na alternatívne prijateľné možnosti liečby na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie, ktoré súvisia s fibriláciou  predsiení alebo na DVT/PE.

Vyhodnotenie funkcieobličiekpredliečbouapočasliečbydabigatran-etexilátom

U všetkých pacientov, a hlavne u starších pacientov (> 75 rokov), keďže porucha funkcie obličiek
môže byť v tejto vekovej skupine častá:
· Na vylúčenie pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (t.j. CrCl < 30 ml/min) sa má
pred začiatkom liečby dabigatran-etexilátom vyhodnotiť funkcia obličiek pomocou výpočtu
klírensu kreatinínu (CrCl) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
· Funkcia obličiek sa má vyhodnotiť aj pri podozrení zníženia funkcie obličiek počas liečby
(napr. pri hypovolémii, dehydratácii a v prípade súbežného použitia určitých liekov).

Ďalšie požiadavky u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov vo veku nad 75 rokov:
· Funkcia obličiek sa má počas liečby dabigatran-etexilátom vyhodnotiť minimálne raz ročne alebo častejšie podľa potreby pri určitých klinických stavoch, pri ktorých je podozrenie, že môže byť funkcia obličiek znížená alebo zhoršená (napr. pri hypovolémii, dehydratácii
a v prípade súbežného použitia určitých liekov).
Metóda, ktorá sa má používať na odhadovanie funkcie obličiek (CrCl v ml/min), je
Cockroftova-Gaultova  metóda.

Dĺžka  používania

Dĺžka používania dabigatran-etexilátu pri indikáciách SPAF, DVT a PE je uvedená v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Dĺžka používania pri SPAF a DVT/PE

Indikácia	Dĺžka používania
SPAF	Liečba má pokračovať dlhodobo.
DVT/PE	Dĺžka liečby sa má po dôkladnom zhodnotení prínosu liečby voči riziku krvácania posúdiť individuálne (pozri časť 4.4). Krátkodobá liečba (minimálne 3 mesiace) má vychádzať z prechodných rizikových faktorov (napr. nedávny chirurgický výkon, úraz, imobilizácia) a dlhšie trvania liečby majú vychádzať z trvalých rizikových faktorov alebo idiopatickej DVT alebo PE.

Vynechanádávka

Zabudnutá dávka dabigatran-etexilátu sa môže stále užiť do 6 hodín pred nasledujúcou plánovanou
dávkou. Od 6 hodín pred nasledujúcou plánovanou dávkou sa má zabudnutá dávka vynechať.
Nemá sa užívať dvojnásobná dávka, aby sa nahradili vynechané jednotlivé dávky.

Vysadenie dabigatran-etexilátu

Liečba dabigatran-etexilátom sa nemá vysadiť bez lekárskeho odporučenia. Pacientov treba poučiť,
aby sa v prípade výskytu gastrointestinálnych príznakov ako je dyspepsia, skontaktovali s ošetrujúcim
lekárom (pozri časť 4.8).

Prechod zliečby

Dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami:
Pred prechodom z liečby dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami sa
odporúča počkať 12 hodín od podania poslednej dávky (pozri časť 4.5).
Parenterálnymi antikoagulanciami na liečbu dabigatran-etexilátom:
Liečba parenterálnym antikoagulanciom sa má ukončiť a začať liečba dabigatran-etexilátom
0-2 hodiny pred časom, keď sa má podať nasledujúca dávka predchádzajúcej liečby, alebo v čase jej
vysadenia v prípade nepretržitej liečby (napr. intravenózny nefrakcionovaný heparín (UFH)) (pozri
časť 4.5).
Dabigatran-etexilátom na antagonisty vitamínu K (VKA):
Začiatok podávania VKA sa má upraviť na základe CrCl nasledovne:
· CrCl ≥ 50 ml/min, VKA sa má začať podávať 3 dni pred prerušením liečby dabigatran-
etexilátom,
· CrCl ≥ 30-< 50 ml/min, VKA sa má začať podávať 2 dni pred prerušením liečby dabigatran-
etexilátom.

Keďže dabigatran-etexilát môže mať vplyv na medzinárodný normalizovaný pomer (international normalized ratio, INR), INR bude lepšie odrážať účinok VKA až po minimálne 2 dňoch od ukončenia užívania dabigatran-etexilátu. Dovtedy sa majú hodnoty INR interpretovať s opatrnosťou.

VKA na dabigatran-etexilát:
VKA sa majú vysadiť. Dabigatran-etexilát možno podať hneď, ako je INR < 2,0.

Kardioverzia  (SPAF)

Počas kardioverzie môžu pacienti ostať liečení dabigatran-etexilátom.

Katétrová abláciaprifibriláciipredsiení(SPAF)

U pacientov liečených 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne sa môže vykonať katétrová ablácia.
Liečba dabigatran-etexilátom sa nemusí prerušiť (pozri časť 5.1).

Perkutánna koronárnaintervencia(PKI)sostentovaním(SPAF)

Pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení podstupujúcich PKI so stentovaním možno po
dosiahnutí hemostázy liečiť dabigatran-etexilátom v kombinácii  s antiagreganciami (pozri časť 5.1).

Osobitné populácie

Starší ľudia

Informácie o úprave dávok v tejto populácii sú uvedené v tabuľke 1 vyššie.

Pacienti s rizikom krvácania

Pacienti so zvýšeným rizikom krvácania (pozri časti 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2) sa majú dôsledne klinicky monitorovať (hľadanie prejavov krvácania lebo anémie). Po vyhodnotení možného prínosu a rizika u každého pacienta sa má podľa uváženia lekára pristúpiť k úprave dávky (pozri tabuľku 1 vyššie). Koagulačné testy (pozri časť 4.4) môžu pomôcť identifikovať pacientov so zvýšeným rizikom krvácania, ktoré je vyvolané nadmernou expozíciou dabigatranu. Ak sa u pacientov s vysokým rizikom krvácania zistí nadmerná expozícia dabigatranu, odporúča sa podať zníženú dávku 220 mg
ako jednu 110 mg kapsulu dvakrát denne. Ak sa vyskytne klinicky  významné krvácanie, liečba sa má
prerušiť.

U jedincov s gastritídou, ezofagitídou alebo gastroezofageálnym refluxom možno z dôvodu zvýšeného rizika veľkého gastrointestinálneho krvácania zvážiť zníženie dávky (pozri tabuľku 1 vyššie
a časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Liečba dabigatran-etexilátom u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min)
je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CrCl 50-≤ 80 ml/min) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30-50 ml/min) je odporúčaná dávka dabigatran-etexilátu tiež 300 mg podaná ako jedna 150 mg kapsula dvakrát denne. Avšak u pacientov s vysokým rizikom krvácania sa má zvážiť zníženie dávky dabigatran-etexilátu na
220 mg podaných ako jedna 110 mg kapsula dvakrát denne (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov
s poruchou funkcie obličiek sa odporúča dôsledné klinické sledovanie.

Súbežné užívanie dabigatran-etexilátu so slabými až stredne silnými inhibítormi P-glykoproteínu
(P-gp), t.j. amiodarónom, chinidínom alebo verapamilom

Pri súbežnom použití amiodarónu alebo chinidínu nie je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.4, 4.5
a 5.2).
U pacientov, ktorí dostávajú súbežne verapamil, sa odporúča znížiť dávku (pozri tabuľku 1 vyššie
a časti 4.4 a 4.5). V tomto prípade sa majú dabigatran-etexilát a verapamil užívať v tom istom čase.

Telesná hmotnosť

Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2), avšak u pacientov s telesnou hmotnosťou < 50 kg sa odporúča dôsledné klinické sledovanie (pozri časť 4.4).

Pohlavie

Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie dabigatran-etexilátu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu prevencie cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s NVAF.

Liečba VTE a prevencia rekurentných VTE u pediatrických pacientov

Pri liečbe VTE u pediatrických pacientov sa má liečba začať po minimálne 5 dňoch liečby
parenterálnym antikoagulanciom. Pri prevencii rekurentného VTE má liečba pokračovať po
predchádzajúcej liečbe.

Kapsuly  dabigatran-etexilátu sa majú užívať dvakrát denne, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý deň približne v rovnaký čas. Dávkovací interval má byť podľa možnosti čo najbližšie
k 12 hodinám.

Odporúčaná dávka kapsúl dabigatran-etexilátu vychádza z veku a telesnej hmotnosti pacienta, ako je uvedené v tabuľke 3. Tabuľka uvádza jednotlivé dávky, ktoré sa majú podávať dvakrát denne. Dávka sa má v priebehu liečby upravovať podľa veku a telesnej hmotnosti.

Tabuľka 3: Jedna dávka dabigatran-etexilátu v miligramoch (mg) podľa pacientovej telesnej hmotnosti (kg) a veku uvádzaného v rokoch, ktorá sa má podávať dvakrát
denne.

Vek uvádzaný v rokoch

	8 až < 9	9 až < 10	10 až < 11	11 až < 12	12 až < 13	13 až < 14	14 až < 15	15 až < 16	16 až < 17	17 až < 18
> 81			300 mg
71 až < 81	ako dve 150 mg kapsuly alebo štyri 75 mg kapsuly
61 až < 71
51 až < 61	260 mg ako jedna 110 mg a jedna 150 mg kapsula alebo jedna 110 mg a dve 75 mg kapsuly
41 až < 51	220 mg ako dve 110 mg kapsuly
31 až < 41	185 mg ako jedna 75 mg a jedna 110 mg kapsula
26 až < 31	150 mg ako jedna 150 mg kapsula alebo dve 75 mg kapsuly
21 až < 26
16 až < 21	Jedna 110 mg kapsula
13 až < 16
11 až < 13	Jedna 75 mg kapsul a

Znamená, že nie je možné uviesť odporúčania na dávkovanie.

Vyhodnoteniefunkcieobličiekpredliečbouapočasliečby

Pred začatím liečby sa má stanoviť odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) použitím
Schwartzovho vzorca.

Liečba dabigatran-etexilátom u pediatrických pacientov s eGFR < 50 ml/min/1,73m2) je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73m2  majú byť liečení  dávkou podľa tabuľky 3.

Počas liečby sa má vyhodnotiť funkcia obličiek pri určitých klinických stavoch, pri ktorých je podozrenie, že môže byť funkcia obličiek znížená alebo zhoršená (ako je hypovolémia, dehydratácia a pri určitých súbežne používaných liekoch).

Dĺžka používania

Dĺžka liečby sa má posúdiť individuálne na základe zhodnotenia prínosu a rizika.

Vynechaná dávka

Zabudnutá dávka dabigatran-etexilátu sa môže stále užiť do 6 hodín pred nasledujúcou plánovanou
dávkou. Od 6 hodín pred nasledujúcou plánovanou dávkou sa má zabudnutá dávka vynechať.
Nikdy sa nesmie užiť dvojnásobná dávka, aby sa nahradili jednotlivé vynechané dávky.

Vysadenie  dabigatran-etexilátu

Liečba dabigatran-etexilátom sa nemá vysadiť bez lekárskeho odporučenia. Pacientov alebo ich
opatrovateľov treba poučiť, aby sa v prípade, že sa u pacienta vyskytnú gastrointestinálne príznaky
ako je dyspepsia, skontaktovali s ošetrujúcim lekárom (pozri časť 4.8).

Prechod zliečby

Dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami:
Pred prechodom z liečby dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami sa
odporúča počkať 12 hodín od podania poslednej dávky (pozri časť 4.5).
Parenterálnymi antikoagulanciami na liečbu dabigatran-etexilátom:
Liečba parenterálnym antikoagulanciom sa má ukončiť a začať liečba dabigatran-etexilátom
0-2 hodiny pred časom, keď sa má podať nasledujúca dávka predchádzajúcej liečby, alebo v čase jej
vysadenia v prípade nepretržitej liečby (napr. intravenózny nefrakcionovaný heparín (UFH)) (pozri
časť 4.5).
Dabigatran-etexilátom na antagonisty vitamínu K (VKA):
Pacienti majú začať liečbu VKA 3 dni pred vysadením liečby dabigatran-etexilátom.
Keďže dabigatran-etexilát môže mať vplyv na medzinárodný normalizovaný pomer (international
normalized ratio, INR), INR bude lepšie odrážať účinok VKA až po minimálne 2 dňoch od ukončenia
užívania dabigatran-etexilátu. Dovtedy sa majú hodnoty INR interpretovať s opatrnosťou.
VKA na dabigatran-etexilát:
VKA sa majú vysadiť. Dabigatran-etexilát možno podať hneď, ako je INR < 2,0.
Spôsob podávania

Tento liek je určený na perorálne použitie.
Kapsuly sa môžu užiť s jedlom alebo bez jedla. Kapsuly sa majú prehltnúť v celku a zapiť pohárom
vody, aby sa uľahčil prechod do žalúdka.
Pacienti musia byť poučení, aby neotvárali kapsulu, pretože to môže zvýšiť riziko krvácania (pozri
časti 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Závažná porucha funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) u dospelých pacientov
· eGFR < 50 ml/min/1,73m2 u pediatrických  pacientov
· Aktívne klinicky signifikantné krvácanie.
· Lézie alebo stavy, ak sa považujú za významný rizikový faktor veľkého krvácania. Toto môže
zahŕňať súčasné alebo nedávne gastrointestinálne vredy, prítomnosť zhubných nádorov
s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo miechy, nedávny chirurgický
výkon na mozgu, mieche alebo očiach, nedávna intrakraniálna hemorágia, známe ezofageálne
varixy alebo pri podozrení na nich, arteriovenózne malformácie, vaskulárne aneuryzmy alebo
závažné intraspinálne alebo intracerebrálne vaskulárne abnormality.
· Súbežná liečba akýmikoľvek inými antikoagulanciami napr. nefrakciovaným heparínom (UFH),
nízkomolekulárnymi  heparínmi (enoxaparín, dalteparín atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux
atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, rivaroxaban, apixaban atď.) s výnimkou
špecifických situácií. Sú to zmeny antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2) v prípade podávania
takých dávok UFH, aké sú potrebné na udržanie priechodnosti centrálneho venózneho alebo
artériového katétra, alebo v prípade podávania UFH počas katétrovej ablácie pri fibrilácii
predsiení (pozri časť 4.5).
· Porucha funkcie pečene alebo ochorenie pečene s očakávaným vplyvom na prežitie.

· Súbežná liečba nasledovnými silnými inhibítormi P-gp: systémovo podávaným ketokonazolom, cyklosporínom, itrakonazolom, dronedarónom a fixnou kombináciou glekapreviru/pibrentasviru (pozri časť 4.5).
· Pacienti s umelými náhradami srdcových chlopní vyžadujúci antikoagulačnú liečbu (pozri časť 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Riziko hemorágie

Dabigatran-etexilát sa má používať pri stavoch so zvýšeným rizikom krvácania alebo pri súbežnom
užívaní liekov ovplyvňujúcich hemostázu inhibíciou agregácie trombocytov s opatrnosťou. Počas
liečby sa môže krvácanie vyskytnúť na akomkoľvek mieste. Neobjasniteľný pokles hemoglobínu
a/alebo hematokritu či krvného tlaku má viesť k preskúmaniu miesta krvácania.

V prípadoch život ohrozujúceho alebo nekontrolovaného krvácania u dospelých pacientov, keď je potrebné rýchle zvrátenie antikoagulačného účinku dabigatranu, je k dispozícii antidotum idarucizumab. Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu nebola u pediatrických pacientov stanovená. Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou. Pre dospelých pacientov sú ďalšími možnosťami podanie čerstvej plnej krvi alebo čerstvej zmrazenej plazmy, koncentrátu koagulačného faktora (aktivovaného alebo neaktivovaného), koncentrátov rekombinantného faktora VIIaalebo trombocytov (pozri tiež časť 4.9).

V klinických  skúšaniach sa dabigatran-etexilát spájal so zvýšeným výskytom veľkých gastrointestinálnych (GI) krvácaní. Zvýšené riziko bolo pozorované u starších pacientov (≥ 75 rokov) pri dávkovacom režime 150 mg dvakrát denne. Ďalšie rizikové faktory (pozri tiež tabuľku 4) zahŕňajú súbežnú liečbu inhibítormi agregácie trombocytov ako sú klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA) alebo nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako aj prítomnosť ezofagitídy, gastritídy alebo gastroezofageálneho refluxu.

Rizikové  faktory

Tabuľka 4 sumarizuje faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania.

Tabuľka 4: Faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania

	Rizikový faktor
Farmakodynamické a kinetické faktory	Vek ≥ 75 rokov
Faktory, ktoré zvyšujú plazmatické hladiny dabigatranu	Závažné: · Stredne závažná porucha funkcie obličiek u dospelých pacientov (30-50 ml/min CrCl) · Silné inhibítory P-gp (pozri časť 4.3 a 4.5) · Súbežná liečba miernym až stredne silným inhibítorom P-gp (napr. amiodarón, verapamil, chinidín a tikagrelor, pozri časť 4.5) Menej závažné: · Nízka telesná hmotnosť (< 50 kg) u dospelých pacientov
Farmakodynamické interakcie (pozri časť 4.5)	· ASA a iné inhibítory agregácie trombocytov, napr. klopidogrel · NSAID · SSRI alebo SNRI · Iné lieky, ktoré môžu narušiť hemostázu
Ochorenia / zákroky s osobitnými rizikami krvácania	· Vrodené alebo získané poruchy zrážavosti · Trombocytopénia alebo funkčné poruchy trombocytov · Nedávna biopsia, veľká trauma · Bakteriálna endokarditída · Ezofagitída, gastritída alebo gastroezofageálny reflux

U dospelých pacientov < 50 kg sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.2).

Súbežné používanie dabigatran-etexilátu s inhibítormi P-gp sa u pediatrických pacientov neskúmalo, môže to však zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 4.5).

Bezpečnostné opatreniaaliečbahemoragickéhorizika

Ohľadne informácií o liečbe krvácavých komplikácií, pozri aj časť 4.9.

Posúdenie prínosu a rizika

Prítomnosť lézií, stavov, procedúr a/alebo farmakologickej liečby (ako sú NSAID,  antiagreganciá, SSRI a SNRI, pozri časť 4.5), ktoré významne zvyšujú riziko veľkého krvácania, si vyžaduje dôkladné vyhodnotenie pomeru prínosu voči rizikám. Dabigatran-etexilát možno podať, len ak prínos prevyšuje riziko krvácania.

Pre pediatrických pacientov s rizikovými  faktormi vrátane pacientov s aktívnou meningitídou, encefalitídou  a intrakraniálnym  abscesom (pozri časť 5.1) sú k dispozícii len obmedzené klinické údaje. U týchto pacientov sa má dabigatran-etexilát podať, len ak očakávaný prínos prevyšuje riziko krvácania.

Dôsledné klinické sledovanie

Počas celej liečby sa odporúča dôsledné sledovanie prejavov krvácania alebo anémie, najmä pri kombinácii rizikových faktorov (pozri tabuľku 4 vyššie). Zvýšená opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní dabigatran-etexilátu s verapamilom, amiodarónom, chinidínom alebo klaritromycínom (inhibítory P-gp), obzvlášť v prípade výskytu krvácania u pacientov so zníženou funkciou obličiek (pozri časť 4.5).
Dôsledné sledovanie prejavov krvácania sa odporúča u pacientov, ktorí sa súbežne liečia NSAID
(pozri časť 4.5).

Ukončenie liečby dabigatran-etexilátom

Pacienti, u ktorých sa vyvinie akútne zlyhanie obličiek, musia ukončiť užívanie dabigatran-etexilátu
(pozri tiež časť 4.3).

Ak sa vyskytne závažné krvácanie, liečba sa musí prerušiť, treba zistiť príčinu krvácania a u dospelých pacientov sa môže zvážiť použitie antidota (idarucizumab). Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu nebola u pediatrických pacientov stanovená. Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou.

Použitie inhibítorov protónovej pumpy

Na prevenciu gastrointestinálneho krvácania možno zvážiť podávanie inhibítora protónovej pumpy (proton-pump inhibitor, PPI). V prípade pediatrických pacientov sa musia dodržiavať odporúčania lokálnych informácií o lieku pre inhibítory protónovej pumpy.

Laboratórne koagulačné parametre

Aj keď vo všeobecnosti sa pri tomto liekunevyžaduje rutinné monitorovanie antikoagulácie, meranie antikoagulácie súvisiacej s dabigatranom môže byť prospešné, aby sa v prítomnosti ďalších rizikových faktorov zistila nadmerne vysoká expozícia dabigatranu.
Dilučný trombínový čas (dTT), ekarínový koagulačný čas (ECT) a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) môžu poskytnúť užitočné informácie, no vzhľadom na variabilitu medzi testami sa výsledky majú interpretovať opatrne (pozri časť 5.1).
U pacientov užívajúcich dabigatran-etexilát je test medzinárodného normalizovaného pomeru
(international normalized ratio, INR) nespoľahlivý a hlásili sa falošne pozitívne zvýšenia INR. Preto
sa testy INR nemajú vykonávať.

Tabuľka 5 znázorňuje hranice testov koagulácie v čase minimálnej koncentrácie u dospelých pacientov, ktoré sa môžu spájať so zvýšeným rizikom krvácania. Príslušné hranice pre pediatrických pacientov nie sú známe (pozri časť 5.1).

Tabuľka 5: Hranice testov koagulácie v čase minimálnej koncentrácie u dospelých pacientov, ktoré sa môžu spájať so zvýšeným rizikom krvácania

Test (v čase minimálnej koncentrácie)	Indikácia
	SPAF a DVT/PE
dTT [ng/ml]	> 200
ECT [x-násobok hornej hranice normy]	> 3
aPTT [x-násobok hornej hranice normy]	> 2
INR	Nemá sa robiť

Použitie fibrinolytických liekov na liečbu akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody

Môže sa zvážiť použitie fibrinolytických  liekov na liečbu akútnej ischemickej cievnej mozgovej
príhody vtedy, ak pacient vykazuje také dTT, ECT alebo aPTT, ktorých hladiny podľa lokálneho
referenčného rozsahu neprevyšujú hornú hranicu normy (ULN, upper limit of normal).

Chirurgick ý   v ý kon a z á kroky

Pacienti, ktorí užívajú dabigatran-etexilát a podstupujú chirurgický výkon alebo invazívne zákroky,
majú zvýšené riziko krvácania. Preto sa pri chirurgických zákrokoch môže vyžadovať dočasné
prerušenie liečby dabigatran-etexilátom.

Počas kardioverzie môžu pacienti ostať liečení dabigatran-etexilátom. Liečba dabigatran-etexilátom (150 mg dvakrát denne) sa u pacientov podstupujúcich katétrovú abláciu pri fibrilácii predsiení nemusí prerušiť (pozri časť 4.2).

Opatrnosť je potrebná pri dočasnom prerušení liečby z dôvodu zákrokov a vyžaduje sa kontrola antikoagulácie. U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou môže byť klírens dabigatranu dlhší (pozri časť 5.2). Toto sa má pred akýmikoľvek  zákrokmi zohľadniť. V takýchto prípadoch môže na zistenie toho, či je hemostáza ešte vždy zhoršená, pomôcť koagulačný test (pozri časti 4.4 a 5.1).

Akútne chirurgickévýkonyaleboakútnevyšetrenia

Podávanie dabigatran-etexilátu sa má dočasne prerušiť. Keď je potrebné rýchle zvrátenie
antikoagulačného účinku, je pre dospelých pacientov k dispozícii antidotum dabigatranu
(idarucizumab). Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu neboli u pediatrických pacientov stanovené.
Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou.

Zvrátenie účinku liečby dabigatranom vystavuje pacientov trombotickému riziku, ktoré spôsobuje ich základné ochorenie. Liečba dabigatran-etexilátom sa môže opätovne začať 24 hodín od podania idarucizumabu, ak je pacient klinicky  stabilný a ak sa dosiahla adekvátna hemostáza.

Subakútny chirurgickývýkon/zákrok

Podávanie dabigatran-etexilátu sa má dočasne prerušiť. Ak je to možné, chirurgický  výkon/zákrok sa
má odložiť najmenej o 12 hodín od podania poslednej dávky. Ak sa chirurgický výkon odložiť nedá,
môže sa zvýšiť riziko krvácania. Toto riziko krvácania sa má posúdiť v porovnaní s nutnosťou
zákroku.

Elektívne chirurgickévýkony

Ak je to možné, podávanie dabigatran-etexilátu sa má prerušiť aspoň na 24 hodín pred invazívnymi
alebo chirurgickými výkonmi. U pacientov s vyšším rizikom krvácania alebo pri závažných
chirurgických výkonoch, pri ktorých môže byť potrebná úplná hemostáza, zvážte ukončenie podávania
dabigatran-etexilátu na 2-4 dni pred chirurgickým výkonom.

Tabuľka 6 sumarizuje zásady vysadenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom pre dospelých pacientov.

Tabuľka 6: Zásady vysadenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom pre dospelých pacientov

Funkcia obličiek (CrCl v ml/min)	Odhadovaný polčas (hodiny)	Pred elektívnym chirurgickým výkonom sa má dabigatran- etexilát vysadiť
		Vysoké riziko krvácania alebo veľký chirurgický výkon	Štandardné riziko
≥ 80	~ 13	2 dni pred	24 hodín pred
≥ 50-< 80	~ 15	2-3 dni pred	1-2 dni pred
≥ 30-< 50	~ 18	4 dni pred	2-3 dni pred (> 48 hodín)

Zásady vysadenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom pre pediatrických
pacientov sú zhrnuté v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Zásady vysadenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom pre pediatrických pacientov

Funkcia obličiek (eGFR v ml/min/1,73m2)	Pred elektívnym chirurgickým výkonom ukončite liečbu dabigatranom
> 80	24 hodín pred
50 – 80	2 dni pred
< 50	Títo pacienti sa neskúmali (pozri časť 4.3).

Spinálnaanestézia/epidurálnaanestézia/lumbálnapunkcia

Výkon, ako je spinálna anestézia, si môže vyžadovať úplnú funkciu hemostázy.

Riziko spinálnych alebo epidurálnych hematómov sa môže zvýšiť v prípadoch traumatických alebo opakovaných punkcií a predĺženým používaním epidurálnych katétrov. Po odstránení katétra má pred podaním prvej dávky dabigatran-etexilátu uplynúť interval minimálne 2 hodín. Títo pacienti si vyžadujú častejšie sledovanie neurologických prejavov a príznakov spinálnych alebo epidurálnych hematómov.

Pooperačná fáza

Po invazívnom zákroku alebo chirurgickom výkone sa má v liečbe dabigatran-etexilátom pokračovať,
prípadne sa má začať, a to čo najskôr potom, ako to umožňuje klinický  stav a bola dosiahnutá
adekvátna hemostáza.

Pacienti s rizikom krvácania alebo pacienti s rizikom nadmernej expozície, najmä pacienti so zníženou funkciou obličiek (pozri aj tabuľku 4) sa majú liečiť s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.1).

Pacienti s vysokým rizikom mortality po chirurgickom výkone a s vnútornými rizikovými faktormitrombembolických príhod

U týchto pacientov sú dostupné obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu, preto
sa majú liečiť s opatrnosťou.
Porucha funkcie pečene

Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov > 2-násobok ULN boli z hlavných klinických
skúšaní vylúčení. V tejto podskupine pacientov nie sú dostupné skúsenosti s liečbou, a preto sa
použitie dabigatran-etexilátu v tejto skupine pacientov neodporúča. Pri poruche funkcie pečene alebo
ochorení pečene, pri ktorých sa predpokladá akýkoľvek vplyv na prežitie, je použitie kontraindikované
(pozri časť 4.3).

I nterakcia s induktormi P-gp

Predpokladá sa, že súbežné podávanie induktorov P-gp vedie k zníženiu plazmatických koncentrácií
dabigatranu a má sa mu vyhnúť (pozri časti 4.5 a 5.2).
Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom

Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC) ako je dabigatran-etexilát
sa neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový
syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové
protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou
rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.
Infarkt myokardu (IM)

Vo fáze III štúdie RE-LY (SPAF, pozri časť 5.1) bola celková miera výskytu IM 0,82, 0,81
a 0,64 % / rok pre dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denne, dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát
denne a warfarín, v uvedenom poradí, zvýšenie relatívneho rizika pre dabigatran bolo 29% a 27%
v porovnaní s warfarínom. Bez ohľadu na liečbu sa v nasledovných podskupinách s podobným
relatívnym rizikom pozorovalo najvyššie absolútne riziko IM: pacienti s predchádzajúcim IM, pacienti
≥ 65 rokov s diabetes mellitus alebo koronárnym  arteriálnym ochorením, pacienti s ejekčnou frakciou
ľavej komory < 40% a pacienti so stredne závažnou dysfunkciou  obličiek.  Ďalej sa zvýšené riziko IM
pozorovalo u pacientov, ktorí súbežne užívali ASA plus klopidogrel alebo samotný klopidogrel.
V troch aktívne kontrolovaných štúdiách DVT/PE fázy III sa hlásila vyššia miera výskytu IM
u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát, než u tých, ktorí dostávali warfarín: 0,4 % voči 0,2 %
v krátkodobých štúdiách RE-COVER a RE-COVER II; a 0,8 % voči 0,1 % v dlhodobom klinickom
skúšaní RE-MEDY. V tejto štúdii bolo zvýšenie štatisticky významné (p = 0,022).
V štúdii RE-SONATE, ktorá porovnávala dabigatran-etexilát s placebom, bola miera výskytu IM
0,1 % u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát a 0,2 % u pacientov, ktorí dostávali placebo.
Pacienti s aktívnym nádorom (DVT/PE, pediatrické VTE)

U pacientov s DVT/PE a aktívnym nádorom nebola účinnosť a bezpečnosť stanovená. Údaje
o účinnosti a bezpečnosti u pediatrických pacientov s aktívnym nádorom sú obmedzené.
Pediatrická populácia

U niektorých veľmi špecifických pediatrických pacientov, napr. pacientov s ochorením tenkého čreva,
pri ktorom môže byť ovplyvnená absorpcia, sa má zvážiť používanie antikoagulancia podávaného
parenterálnou cestou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s transportérmi

Dabigatran-etexilát je substrát pre efluxný transportér P-gp. Predpokladá sa, že súbežné podávanie
inhibítorov P-gp (pozri tabuľku 8) bude mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie
dabigatranu.

Ak nie je inak špecificky popísané, vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie (hľadanie prejavov krvácania alebo anémie), ak sa dabigatran súbežne podáva so silnými inhibítormi P-gp. Pri kombinácii s niektorými inhibítormi P-gp sa môže vyžadovať zníženie dávky (pozri časti 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Tabuľka 8: Interakcie s transportérmi

Inhibítory P-gp
Súbežné používanie je kontraindikované (pozri časť 4.3)
Ketokonazol	Ketokonazol zvýšil po jednorazovej perorálnej dávke 400 mg celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu na 2,38-násobok a Cmax na 2,35-násobok, a po viacnásobnom podaní ketokonazolu 400 mg perorálne raz denne na 2,53-násobok a 2,49-násobok.
Dronedarón	Keď sa dabigatran-etexilát a dronedarón podávali v tom istom čase, celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu po opakovanom podávaní 400 mg dronedarónu dvakrát denne sa zvýšili na asi 2,4-násobok a Cmax na 2,3-násobok, a po jednorazovej dávke 400 mg na asi 2,1-násobok a 1,9-násobok.
Itrakonazol, cyklosporín	Na základe výsledkov in vitro možno očakávať podobný účinok ako pri ketokonazole.
Glekaprevir/pibrentasvir	Súbežné používanie dabigatran-etexilátu s fixnou kombináciou inhibítorov P-gp glekapreviru/pibrentasviru preukázateľne zvyšuje expozíciu dabigatranu a môže zvyšovať riziko krvácania.
Súbežné používanie sa neodporúča
Takrolimus	I n vitro sa zistilo, že takrolimus má porovnateľnú úroveň inhibičného účinku na P-gp, aká bola pozorovaná pri itrakonazole a cyklosporíne. Dabigatran-etexilát v kombinácii s takrolimom nebol klinicky skúmaný. Avšak obmedzené klinické údaje s iným P-gp substrátom (everolimus) naznačujú, že inhibícia  P-gp takrolimom je slabšia ako tá, aká sa zistila pri silných P-gp inhibítoroch.
Pri súbežnom používaní je potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časti 4.2 a 4.4)
Verapamil		Keď sa dabigatran-etexilát (150 mg) podával súbežne s perorálnou formou verapamilu, Cmax a AUC dabigatranu sa zvýšili, no rozsah tejto zmeny sa líši v závislosti od času podania a liekovej formy verapamilu (pozri časti 4.2 a 4.4). Najväčšie zvýšenie expozície dabigatranu sa pozorovalo pri podaní prvej dávky verapamilu s okamžitým uvoľňovaním, ktorá sa podala jednu hodinu pred užitím dabigatran-etexilátu (zvýšenie Cmax približne na 2,8-násobok a AUC približne na 2,5-násobok). Účinok sa postupne znižoval pri podávaní verapamilu s predĺženým uvoľňovaním (zvýšenie Cmax približne na 1,9-násobok a AUC približne na 1,7-násobok) alebo s podaním viacnásobnej dávky verapamilu (Cmax zvýšená približne na1,6-násobok a AUC približne na 1,5-násobok). Pri podaní verapamilu 2 hodiny po podaní dabigatran-etexilátu sa nepozorovali žiadne významné interakcie (zvýšenie Cmax približne na 1,1-násobok a AUC približne na 1,2-násobok). Toto sa vysvetľuje ukončenou absorpciou dabigatranu po 2 hodinách.
Amiodarón		Pri súbežnom podaní dabigatran-etexilátu s jednorazovou perorálnou dávkou 600 mg amiodarónu sa rozsah a rýchlosť vstrebávania amiodarónu a jeho aktívneho metabolitu DEA významne nemenili. AUC dabigatranu sa zvýšila približne na 1,6-násobok a Cmax na 1,5-násobok. Vzhľadom na dlhý polčas amiodarónu môže existovať

	možnosť interakcie aj týždne po vysadení amiodarónu (pozri časti 4.2 a 4.4).
Chinidín	Chinidín  sa podával ako 200 mg dávka každé dve hodiny až do dosiahnutia celkovej dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát sa podával dvakrát denne v priebehu troch po sebe nasledujúcich dní, na 3. deň buď s chinidínom, alebo bez chinidínu. AUCτ,ss dabigatranu sa pri súbežnom podávaní chinidínu zvýšila v priemere na 1,53-násobok a Cmax,ss na 1,56-násobok (pozri časti 4.2 a 4.4).
Klaritromycín	Po podaní klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) zdravým dobrovoľníkom  súbežne s dabigatran-etexilátom sa pozorovalo zvýšenie AUC približne na 1,19-násobok a Cmax približne na 1,15-násobok.
Tikagrelor	Ak sa podala jednorazová dávka 75 mg dabigatran-etexilátu súbežne so záťažovou dávkou 180 mg tikagreloru, AUC dabigatranu sa zvýšila na 1,73-násobok a Cmax na 1,95-násobok. Po opakovaných dávkach tikagreloru 90 mg dvakrát denne sa zvýšila expozícia dabigatranu na 1,56-násobok pre Cmax a na 1,46-násobok pre AUC. Súbežné podávanie záťažovej dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážnom stave) zvýšilo AUCτ,ss dabigatranu na 1,49-násobok a Cmax,ss na 1,65-násobok, v porovnaní s podaním samotného dabigatran-etexilátu. Ak sa podala záťažová dávka 180 mg tikagreloru 2 hodiny po 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážnom stave), zvýšenie AUCτ,ss dabigatranu sa znížilo  na 1,27-násobok a Cmax,ss na 1,23-násobok, v porovnaní s podaním samotného dabigatran- etexilátu. Začatie liečby užitím záťažovej dávky tikagreloru sa odporúča takto časovo oddeliť. Súbežné podávanie 90 mg tikagreloru dvakrát denne (udržiavacia dávka) so 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravenú AUCτ,ss dabigatranu na 1,26-násobok a Cmax,ss na 1,29-násobok, v porovnaní s podaním samotného dabigatran-etexilátu.
Posakonazol	Posakonazol takisto do určitej miery inhibuje P-gp, ale nebol klinicky skúmaný. Pri súbežnom podávaní dabigatran-etexilátu a posakonazolu je potrebná zvýšená opatrnosť.
Induktory P-gp
Súbežnému používaniu sa má vyhnúť
napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), karbamazepín alebo fenytoín	Predpokladá sa, že súbežné podanie bude mať za následok zníženie koncentrácie dabigatranu. Premedikácia skúšobným induktorom rifampicínom v dávke 600 mg raz denne počas 7 dní znížila celkové maximálne koncentrácie dabigatranu o 65,5 % a celkovú expozíciu o 67 %. Indukčný účinok sa znížil, následkom čoho sa expozícia dabigatranu priblížila  k referenčnej hodnote na 7. deň po ukončení liečby rifampicínom. Po ďalších 7 dňoch sa nepozorovalo žiadne ďalšie zvýšenie biologickej dostupnosti,
Inhibítory proteázy, ako je ritonavir
Súbežné používanie sa neodporúča

napr. ritonavir a jeho kombinácie s inými proteázovými inhibítormi	Inhibítory proteázy ovplyvňujú P-gp (buď ako inhibítor alebo ako induktor). Neskúmali  sa, a preto sa neodporúča liečba týmito liekmi súbežne s dabigatran-etexilátom.
Substráty P-gp
Digoxín	V štúdii vykonanej na 24 zdravých osobách pri súbežnom podávaní dabigatran-etexilátu s digoxínom sa nepozorovali zmeny digoxínu a žiadne klinicky  významné zmeny expozície dabigatranu.

Antikoagulanci á  a antiagrega č n é lieky

Existuje len obmedzená skúsenosť s nasledujúcimi liečbami, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania
v prípade, že sa podávajú súbežne s dabigatran-etexilátom: antikoagulanciá ako je nefrakcionovaný
heparín (UFH), nízkomolekulárne heparíny (LMWH) a deriváty heparínu (fondaparinux, desirudin),
trombolytické lieky a antagonisty vitamínu K, rivaroxaban alebo iné perorálne antikoagulanciá (pozri
časť 4.3) a antiagregačné lieky, ako sú antagonisty receptorov GPIIb/IIIa, tiklopidín, prasugrel,
tikagrelor, dextrán a sulfinpyrazón  (pozri časť 4.4).

Z údajov získaných v štúdii RE-LY fázy III (pozri časť 5.1) sa zistilo, že súbežná liečba ďalšími perorálnymi alebo parenterálnymi antikoagulanciami zvyšuje mieru výskytu veľkého krvácania
v prípade dabigatran-etexilátu, ako aj v prípade warfarínu približne 2,5-násobne, čo sa vzťahuje
prevažne na situácie prechodu z jedného antikoagulancia na druhé (pozri časť 4.3). Súbežné
používanie antiagregancií, ASA alebo klopidogrelu navyše približne dvojnásobne zvyšuje mieru
výskytu veľkého krvácania v prípade dabigatran-etexilátu, ako aj v prípade warfarínu (pozri časť 4.4).

UFN možno podať v dávkach potrebných na udržanie priechodnosti centrálneho venózneho alebo artériového katétra, alebo počas katétrovej ablácie pri fibrilácii  predsiení (pozri časť 4.3).