PIRAMIL 10 MG tbl 10x10 mg (strip Al/LDPE/LDPE/Al)

zdvojnásobiť dávku po jednom alebo dvoch týždňoch liečby a po ďalších dvoch až troch týždňoch zvýšiť dávku až na cieľovú udržiavaciu dávku 10 mg Piramilu raz denne.

Pozri tiež vyššie uvedené dávkovanie u pacientov liečených diuretikami.

Liečba poruchy obličiek

U pacientov s diabetom a mikroalbuminúriou:

Začiatočná dávka:
Odporúčaná začiatočná dávka je 1,25 mg Piramilu raz denne.

Titrácia a udržiavacia dávka:
Dávka sa má postupne zvyšovať v závislosti od tolerancie liečiva pacientom. Odporúča sa zdvojnásobiť dávku na 2,5 mg raz denne po dvoch týždňoch a následne po ďalších dvoch týždňoch na 5 mg raz denne.

U pacientov s diabetom a minimálne jedným kardiovaskulárnym rizikom

Začiatočná dávka:
Odporúčaná začiatočná dávka je 2,5 mg Piramilu raz denne.

Titrácia a udržiavacia dávka:
Dávka sa má postupne zvyšovať v závislosti od tolerancie liečiva pacientom. Odporúča sa zdvojnásobiť dávku Piramilu na 5 mg raz denne po jednom alebo dvoch týždňoch a následne po ďalších dvoch alebo troch týždňoch na 10 mg Piramilu raz denne. Cieľová denná dávka je 10 mg.

U pacientov s nediabetickou nefropatiou definovanou makroproteinúriou ≥ 3 g/deň

Začiatočná dávka:
Odporúčaná začiatočná dávka je 1,25 mg Piramilu raz denne.

Titrácia a udržiavacia dávka:
Dávka sa má postupne zvyšovať v závislosti od tolerancie liečiva pacientom. Odporúča sa zdvojnásobiť dávku na 2,5 mg raz denne po dvoch týždňoch a následne po ďalších dvoch týždňoch na 5 mg raz denne.

Symptomatické zlyhanie srdca

Začiatočná dávka:
U pacientov stabilizovaných liečbou diuretikami je odporúčaná začiatočná dávka 1,25 mg raz denne.

Titrácia a udržiavacia dávka:
Dávka Piramilu sa má titrovať zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týždne až na maximálnu dennú dávku 10 mg. Vhodnejšie je podať dennú dávku rozdelenú na dve dávky počas dňa.

Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu a so srdcovým zlyhaním

Začiatočná dávka:
Po 48 hodinách po prekonanom infarkte myokardu u klinicky a hemodynamicky stabilných pacientov sa podáva začiatočná dávka 2,5 mg dvakrát denne počas 3 dní. Ak pacient netoleruje začiatočnú dávku 2,5 mg, má sa mu podať dávka 1,25 mg dvakrát denne počas dvoch dní a následne sa má zvýšiť na 2,5 mg a 5 mg dvakrát denne. Ak nie je možné dávku zvýšiť na 2,5 mg dvakrát denne, liečba sa má ukončiť.

Pozri tiež vyššie uvedené dávkovanie u pacientov liečených diuretikami.

Titrácia a udržiavacia dávka:
Denná dávka sa postupne zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervaloch jedného až troch dní až do dosiahnutia cieľovej udržiavacej dávky 5 mg dvakrát denne.
Ak je to možné, udržiavacia dávka sa rozdelí do dvoch podaní v priebehu dňa.
Ak nie je možné dávku zvýšiť na 2,5 mg dvakrát denne, liečba sa má ukončiť.
Doposiaľ nie je dostatok skúseností s liečbou pacientov so závažným srdcovým zlyhaním (NYHA IV) bezprostredne po infarkte myokardu. Ak sa rozhodne o liečbe týchto pacientov, odporúča sa začať liečbu s dávkou 1,25 mg jedenkrát denne a pri každom zvýšení dávky je nutná špeciálna opatrnosť.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa vypočíta denná dávka na základe klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2):
- ak je klírens kreatinínu ≥ 60 ml/min, nie je potrebné upravovať začiatočnú dávku (2,5 mg/deň); maximálna denná dávka je 10 mg;
- ak je klírens kreatinínu v rozsahu 30 – 60 ml/min, nie je potrebné upravovať začiatočnú dávku (2,5 mg/deň), maximálne denná dávka je 5 mg;
- ak je klírens kreatinínu v rozsahu 10 – 30 ml/min, začiatočná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg;
- u hemodialyzovaných pacientov s hypertenziou: ramipril je mierne dialyzovateľný; počiatočná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg; liek sa má podať niekoľko hodín po hemodialýze.

Pacienti s poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2)
U pacientov s poškodením funkcie pečene má liečba Piramilom začať len pod dôkladným dohľadom lekára a maximálna denná dávka je 2,5 mg Piramilu.

Starší pacienti
Začiatočné dávky majú byť nižšie a následné titrácie dávok majú byť pozvoľnejšie kvôli vyššiemu riziku nežiaducich účinkov, najmä u veľmi starých a fyzicky slabých pacientov. Je potrebné zvážiť zníženú úvodnú dávku 1,25 mg ramiprilu.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť ramiprilu u detí nebola stanovená.
Údaje, ktoré sú v súčasnosti dostupné pre ramipril, sú uvedené v častiach 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale nemožno stanoviť žiadne špecifické odporúčanie pre dávkovanie.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo iný ACE (enzým konvertujúci angiotenzín) inhibítor.
· Angioedém v anamnéze (dedičný, idiopatický alebo angioedém po predchádzajúcej terapii ACE inhibítormi alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA)).
· Extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi so záporne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5).
· Významná bilaterálna stenóza renálnych artérií alebo unilaterálna stenóza renálnej artérie v jednej obličke.
· Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
· Ramipril sa nesmie používať u pacientov s hypotenziou a hemodynamicky nestabilných pacientov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné skupiny pacientov
Gravidita: LiečbaACE inhibítormi, ako je ramipril sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je nevyhnutné pokračovať v liečbe ACE inhibítormi, majú byť pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, prestavené na alternatívne antihypertenzné liečby s preukázanými bezpečnostnými profilmi pre použitie v gravidite. Hneď ako sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

· Pacienti s vysokým rizikom hypotenzie

- Pacienti s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom
U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom je vysoké riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia renálnej funkcie v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo súbežná diuretická liečba podávajú prvýkrát alebo ak sa prvýkrát zvýšila dávka.

Výraznú aktiváciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému možno očakávať a lekársky dohľad vrátane monitorovania krvného tlaku je nevyhnutný napríklad u:
- pacientov so závažnou hypertenziou
- pacientov s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca
- pacientov s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)
- pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie a zároveň funkčnou druhou obličkou
- pacientov s nedostatkom tekutín a solí alebo u ktorých sa môže tento nedostatok vyskytnúť (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká)
- pacientov s cirhózou pečene a/alebo ascitom
- pacientov podstupujúcich rozsiahly chirurgický výkon alebo počas anestézie s látkami vyvolávajúcimi hypotenziu.

Všeobecne sa pred začatím liečby odporúča upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhaním sa však musia tieto úpravy starostlivo zvážiť kvôli možnému riziku objemového preťaženia).

- Prechodné alebo trvalé zlyhávanie srdca po infarkte myokardu

- Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie
Úvodná fáza liečby si vyžaduje osobitný lekársky dohľad.

· Starší pacienti

Pozri časť 4.2.

Chirurgický zákrok
Odporúča sa ukončiť liečbu inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako je ramipril, pokiaľ je to možné jeden deň pred chirurgickým výkonom.

Monitorovanie renálnej funkcie
Pred začatím liečby, počas liečby a pri úprave dávkovania, najmä v počiatočných týždňoch liečby sa majú sledovať renálne funkcie. Dôkladné sledovanie je nutné u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia renálnej funkcie, obzvlášť u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky.

Angioedém
U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).
V prípade výskytu angioedému sa musí liečba Piramilom ukončiť.
Pacient musí byť bezodkladne liečený na pohotovosti. Musí zostať pod lekárskym dohľadom minimálne 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí symptómov.
U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane Piramilu, bol zaznamenaný intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). U týchto pacientov sa prejavil bolesťou brucha (spojenou s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie
Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa v dôsledku ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou sa má zvážiť prechodné prerušenie liečby Piramilom.

Hyperkaliémia
U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane Piramilu, sa pozorovala hyperkaliémia. Medzi pacientov s rizikom vzniku hyperkaliémie patria osoby s renálnou insuficienciou, staršie osoby (> 70 rokov), pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus alebo pacienti súčasne užívajúci soli s obsahom draslíka, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme alebo také stavy, ako je dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak je súbežné užívanie vyššie spomenutých látok opodstatnené, odporúča sa pravidelné sledovanie koncentrácie draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Neutropénia/agranulocytóza
Zriedkavo bola pozorovaná neutropénia/agranulocytóza, ako aj trombocytopénia a anémia. Taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa monitorovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť prípadnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča na začiatku liečby a u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou, ktorí majú zároveň kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermia) a u všetkých pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobiť zmeny v krvnom obraze (pozri časti 4.5 a 4.8).

Etnické rozdiely
ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej rasy než u ostatných.
Tak ako iné ACE inhibítory, môže byť ramipril menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej rasy v porovnaní s ostatnými, pravdepodobne kvôli častejšej prevalencii nízkorenínového stavu u hypertonikov čiernej rasy.

Kašeľ
Pri užívaní ACE inhibítorov sa zaznamenal výskyt kašľa. Charakteristický je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a vymizne po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítormi sa má hodnotiť ako časť diferenciálnej diagnózy kašľa.

4.5 Liekové a iné interakcie
Kontraindikované kombinácie

Extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi so záporne nabitými povrchmi, ako je napríklad dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitná lipoproteínová aferéza s dextránsulfátom kvôli zvýšenému riziku závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Ak sú tieto liečby nevyhnutné, má sa zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Opatrenia pri používaní
Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov receptorov angiotenzínu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporínu): Keďže sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, vyžaduje sa dôsledné monitorovanie hladiny draslíka v sére.

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a iné látky, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofen, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulozín, terazosín): Predpokladá sa zvýšenie rizika hypotenzie (pozri odsek diuretiká v časti 4.2).

Vazopresorické sympatomimetiká a iné liečivá (napr. izopreterenol, dobutamín, dopamín, adrenalín), ktoré môžu znížiť antihypertenzný účinok Piramilu: Odporúča sa monitorovanie krvného tlaku.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a iné liečivá, ktoré môžu spôsobiť zmeny v krvnom obraze: Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Soli lítia: ACE inhibíciou môže byť znížené vylučovanie lítia, a tým môže byť zvýšená toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Odporúča sa monitorovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) akyselina acetylsalicylová: Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku Piramilu. Okrem toho, súbežná liečba ACE inhibítormi a NSAID môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Ramipril sa neodporúča užívať v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.4) a je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3).

Epidemiologické údaje týkajúce sa rizika teratogenity pri expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé, avšak malé zvýšenie rizika nemôže byť vylúčené. Pokiaľ nie je nevyhnutné pokračovať v liečbe ACE inhibítormi, pacientky plánujúce otehotnieť majú byť prestavené na alternatívne antihypertenzívne liečby, ktoré majú dobre stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Hneď ako sa potvrdí gravidita, terapia ACE inhibítormi sa má ihneď ukončiť a ak je to nevyhnutné má sa začať alternatívna liečba.
Je známe, že užívanie ACE inhibítorov počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek, oligohydramnióza, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri tiež časť 5.3). Ak dôjde od druhého trimestra gravidity k expozícii účinkom ACE inhibítorov, odporúča sa vyšetrenie funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byť pozorne sledované kvôli hypotenzii, oligúrii a hyperkaliémii (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia
V dôsledku nedostatočných informácií týkajúcich sa použitia ramiprilu počas dojčenia (pozri časť 5.2) sa ramipril neodporúča užívať a počas dojčenia sa preferuje alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom, obzvlášť počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Niektoré nežiaduce účinky (napr. symptómy zníženého krvného tlaku, ako sú závraty) môžu narušiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať, a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).
K takýmto účinkom dochádza najmä na začiatku liečby alebo pri zmene liečby z iných liekov. Po užití prvej dávky alebo po užití prvej zvýšenej dávky sa neodporúča niekoľko hodín viesť vozidlo alebo obsluhovať stroj.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil ramiprilu zahŕňa pretrvávajúci suchý kašeľ a reakcie spojené s hypotenziou.
Medzi závažné nežiaduce reakcie patria angioedém, hyperkaliémia, zhoršenie funkcie obličiek alebo pečene, pankreatitída, závažné kožné reakcie a neutropénia/agranulocytóza.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledujúcej konvencie:
Veľmi časté (³1/10); časté (³1/100 až <1/10); menej časté (³1/1000 až <1/100); zriedkavé (³1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy srdca asrdcovej činnosti		Ischémia myokardu, vrátane angíny pektoris alebo infarktu myokardu, tachykardia, arytmia, palpitácie, periférny edém
Poruchy krvi alymfatického systému		Eozinofília	Znížený počet bielych krviniek (vrátane neutropénie alebo agranulocytó-zy), znížený počet červených krviniek, znížená hladina hemoglogínu, znížený počet krvných doštičiek		Zlyhanie kostnej drene, pancytopénia, hemolytická anémia
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy, závrat	Vertigo, parestézia, ageúzia, dyzgeúzia	Trasenie, porucha rovnováhy		Mozgová ischémia, vrátane mozgovej príhody a prechodného ischemického záchvatu, poruchy psychomoto-rických schopností, pocit pálenia, parosmia
Poruchy oka		Poruchy videnia, vrátane rozmazaného videnia	Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu			Poruchy sluchu, tinnitus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Neproduktív-ny dráždivý kašeľ, bronchitída, sinusitída, dyspnoe	Bronchospaz-mus, vrátane zhoršenia astmy, prekrvenie sliznice nosa
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápal gastrointesti-nálneho traktu, poruchy trávenia, abdominálna nepohoda, dyspepsia, diarea, nauzea, vracanie	Pankreatitída (pri ACE inhibítoroch boli veľmi výnimočne hlásené prípady fatálneho konca), zvýšené hodnoty pankreatic-kých enzýmov, angioedém tenkého čreva, bolesť v hornej časti brucha, vrátane gastritídy, zápcha, sucho v ústach	Glositída		Aftózna stomatitída
Poruchy obličiek a močových ciest		Zhoršenie funkcie obličiek, vrátane akútneho zlyhania obličiek, zvýšené vylučovanie moču, zhoršenie preexistujúcej proteinúrie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka, najmä makulopapu-lárna	Angioedém; veľmi výnimočne môže byť obštrukcia dýchacích ciest následkom angioedému fatálna; pruritus, hyperhidróza	Exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza	Fotosenzitívne reakcie	Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, pemfigus, zhoršenie psoriázy, psoriaziformná dermatitída, pemfigoidný alebo lichenoidný exantém alebo enantém, alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Svalové kŕče, myalgia	Artralgia
Poruchy metabolizmu a výživy	Zvýšená hladina draslíka v krvi	Anorexia, znížená chuť do jedla			Znížená hladina sodíka v krvi
Poruchy ciev	Hypotenzia, znížený ortostatický krvný tlak, synkopa	Začervenanie	Stenóza ciev, hypoperfúzia, vaskulitída		Raynaudov fenomén
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Bolesť na hrudi, únava	Pyrexia	Asténia
Poruchy imunitného systému					Anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie, zvýšené hodnoty antinukleárnych protilátok
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a/alebo konjugovaného bilirubínu	Cholestatická žltačka, hepatocelulárne poškodenie		Akútne zlyhanie pečene, cholestatická alebo cytolitická hepatitída (veľmi výnimočne s fatálnym koncom)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Prechodná erektilná impotencia, znížené libido			Gynekomastia
Psychické poruchy		Zhoršená nálada, úzkosť, nervozita, nepokoj, poruchy spánku, vrátane somnolencie	Stav zmätenosti		Poruchy pozornosti

Pediatrická populácia
Bezpečnosť ramiprilu bola sledovaná v 2 klinických štúdiách u 325 detí a dospievajúcich vo veku 2 - 16 rokov. Kým nežiaduce účinky sú svojím charakterom a závažnosťou podobné tým, ktoré sa vyskytli u dospelých, u detí je vyššia frekvencia výskytu nasledujúcich nežiaducich účinkov:
· Tachykardia, nazálna kongescia a rinitída, „časté“ (t.j. ≥ 1/100 až < 1/10) u detí a „menej časté“ (t.j. ≥ 1/1000 až < 1/100) u dospelých.
· Konjunktivitída „časté“ (t.j. ≥ 1/100 až < 1/10) u detí, avšak „zriedkavé“ (t.j. ≥ 1/10 000 až < 1/1000) u dospelých.
· Tras a žihľavka „menej časté“ (t.j. ≥ 1/1000 až < 1/100) u detí, avšak „zriedkavé“ (t.j. ≥ 1/10 000 až < 1/1000) u dospelých.

Celkový bezpečnostný profil ramiprilu u detí a dospievajúcich sa signifikantne nelíši v porovnaní s bezpečnostným profilom u dospelých.

4.9 Predávkovanie

Symptómy spojené s predávkovaním ACE inhibítormi môžu zahŕňať rozsiahlu periférnu vazodilatáciu (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardiu, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek. Pacient má byť pozorne monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Medzi navrhované opatrenia patrí primárna detoxikácia (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania antagonistov alfa-1 adrenergných receptorov a podanie angiotenzínu II (angiotenzínamidu). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa z celkového obehu odstraňuje hemodialýzou veľmi zle.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory, samostatné, ATC kód: C09AA05

Mechanizmus účinku
Ramiprilát, aktívny metabolit „prodrug“ formy ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku angiotenzín II a tiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu vedie k vazodilatácii.

Keďže angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát vyvoláva redukciu sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u hypertenzných pacientov čiernej rasy (afro-karibská populácia) (obvykle ide o populáciu s nízko-renínovou hypertenziou) v porovnaní s ostatnými pacientmi.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzné vlastnosti:
Podávanie ramiprilu spôsobuje výrazné zníženie periférnej arteriálnej rezistencie.
Obvykle nie sú veľké zmeny v prietoku plazmy obličkami a v rýchlosti glomerulárnej filtrácie.
Podávanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k redukcii krvného tlaku vo vodorovnej polohe a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie.
U väčšiny pacientov sa nástup antihypertenzného účinku jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom podaní. Maximálny účinok jednorazovej dávky sa zvyčajne dosiahne po 3 až 6 hodinách po perorálnom podaní. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky trvá obvykle 24 hodín.
Maximálny antihypertenzný účinok pri pokračujúcej liečbe ramiprilom sa obvykle prejaví po 3 až 4 týždňoch liečby. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok sa udržuje dlhodobou liečbou trvajúcou
2 roky.
Náhle ukončenie liečby ramiprilom nevedie k rýchlemu a výraznému zvýšeniu krvného tlaku.

Zlyhanie srdca:
Okrem konvenčnej liečby diuretikami a prípadne srdcovými glykozidmi, sa preukázalo, že ramipril je účinný u pacientov s funkčnými triedami II-IV New Your Heart Association. Liečivo malo prospešné účinky na hemodynamiku srdca (znížený plniaci tlak ľavej a pravej komory, zníženie celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie, zvýšený srdcový výdaj a zlepšený srdcový index). Taktiež znižoval neuroendokrinnú aktiváciu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Kardiovaskulárna prevencia/nefroprotekcia

Bola vykovaná preventívna placebom kontrolovaná štúdia (štúdia HOPE), v ktorej ramipril bol pridaný k štandardnej terapii u viac ako 9 200 pacientov. Do štúdie boli zaradení pacienti so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia buď po aterotrombickom kardiovaskulárnom ochorení (koronárne ochorenie srdca, mozgová príhoda alebo periférne ochorenie ciev v anamnéze) alebo s diabetes mellitus a minimálne jedným prídavným rizikovým faktorom (preukázaná mikroalbuminúria, hypertenzia, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízka hladina vysokodenzitného lipoproteínového cholesterolu alebo fajčenie cigariet). '
Štúdia preukázala, že ramipril štatisticky významne znižuje výskyt infarktu myokardu, smrti z kardiovaskulárnej príčiny a mozgovej príhody, samotných alebo kombinovaných (primárne kombinované udalosti).

Štúdia HOPE: hlavné výsledky

	ramipril	placebo	Relatívne riziko (95 % interval spoľahlivosti)	Hodnota p
	%	%
Všetci pacienti	n = 4,645	n = 4,652
Primárne kombinované udalosti	14,0	17,8	0,78 (0,70 ‑ 0,86)	< 0,001
Infarkt myokardu	9,9	12,3	0,80 (0,70 ‑ 0,90)	< 0,001
Smrť z kardiovaskulárnej príčiny	6,1	8,1	0,74 (0,64 ‑ 0,87)	< 0,001
Mozgová príhoda	3,4	4,9	0,68 (0,56 ‑ 0,84)	< 0,001
Sekundárne koncové ukazovatele
Smrť z akejkoľvek príčiny	10,4	12,2	0,84 (0,75 ‑ 0,95)	0,005
Potreba revaskularizácie	16,0	18,3	0,85 (0,77 ‑ 0,94)	0,002
Hospitalizácia kvôli nestabilnej angíne	12,1	12,3	0,98 (0,87 ‑ 1,10)	NS
Hospitalizácia kvôli zlyhaniu srdca	3,2	3,5	0,88 (0,70 ‑ 1,10)	0,25
Komplikácie súvisiace s diabetom	6,4	7,6	0,84 (0,72 ‑ 0,98)	0,03

Štúdia MICRO-HOPE, preddefinovaná podštúdia štúdie HOPE, skúmala účinok pridania ramiprilu 10 mg k súčasnému liečebnému režimu v porovnaní s placebom u 3 577 pacientov vo veku ≥ 55 rokov (bez limitu hornej hranice veku), z ktorých väčšina pacientov mala diabetes 2. typu (a minimálne jeden prídavný CV rizikový faktor) a mali normálny alebo vysoký krvný tlak.

Primárna analýza preukázala, že u 117 (6,5 %) pacientov užívajúcich ramipril a 149 pacientov (8,4 %) užívajúcich placebo sa rozvinula zjavná nefropatia, čo zodpovedá hodnotám RRR 24 %; 95 % CI [3‑40], p = 0,027.
Štúdia REIN, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená s paralelnými skupinami, placebom kontrolovaná, s cieľom vyhodnotiť účinok liečby ramiprilom na rýchlosť poklesu glomerulárnej filtrácie (GFR) u 352 normotenzných alebo hypertenzných pacientov (vo veku 18 ‑ 70 rokov), ktorí mali miernu (t.j. priemerná exkrécia proteínov močom > 1 a < 3 g/24 hod) alebo závažnú proteinúriu (≥ 3 g/24 hod) zapríčinenú chronickou nediabetickou nefropatiou. Obidve podskupiny boli prospektívne stratifikované.

Základná analýza pacientov s najťažšou proteinúriou (predčasne ukončená štúdia kvôli benefitu v skupine s ramiprilom) ukázala, že priemerná rýchlosť poklesu GFR za mesiac bola nižšia v skupine s ramiprilom ako v skupine s placebom; -0,54 (0,66) oproti -0,88 (1,03) ml/min/mesiac, p = 0,038.
Rozdiel medzi skupinami bol teda 0,34 [0,03 ‑ 0,65] za mesiac a okolo 4 ml/min/rok; 23,1 % pacientov v skupine s ramiprilom dosiahlo kombinovaný sekundárny koncový ukazovateľ zdvojnásobenie východiskovej koncentrácie kreatinínu v sére a/alebo posledné štádium ochorenia obličiek (ESRD) (potreba dialýzy alebo transplantácie obličky) v porovnaní so 45,5 % pacientami v placebo skupine (p = 0,02).

Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu
Do štúdie AIRE bolo zaradených viac ako 2 000 pacientov s prechodnými/pretrvávajúcimi klinickými príznakmi srdcového zlyhania po zistenom infarkte myokardu. Liečba ramiprilom začala v priebehu 3 až 10 dní po akútnom zistenom infarkte myokardu. Štúdia preukázala, že po uplynutí času sledovania v priemere 15 mesiacov bola mortalita u pacientov liečených ramiprilom 16,9 % a v skupine pacientov liečených placebom 22,6 %. To znamená, že celkové zníženie mortality bolo 5,7 % a zníženie relatívneho rizika 27 % (95 % CI [11 ‑ 40 %]).

Pediatrická populácia
V randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 244 pediatrických pacientov s hypertenziou (73 % primárna hypertenzia) vo veku 6 - 16 rokov, pacienti dostávali buď nízku dávku, strednú dávku alebo vysokú dávku ramiprilu na dosiahnutie plazmatickej koncentrácie ramiprilátu zodpovedajúcej rozsahu dávok u dospelých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg na základe telesnej hmotnosti. Na konci štvrtého týždňa bol ramipril pri najvyššej dávke neúčinný, pokiaľ ide o ukazovateľ zníženia systolického krvného tlaku, ale diastolický krvný tlak sa pri najvyššej dávke znížil. Stredné aj vysoké dávky ramiprilu ukázali signifikantnú redukciu systolického aj diastolického krvného tlaku u detí s potvrdenou hypertenziou.

Tento účinok nebol sledovaný v randomizovanej, dvojito zaslepenej, vyraďovacej štúdii s eskaláciou dávky v trvaní 4 týždňov s 218 pediatrickými pacientmi vo veku 6 - 16 rokov (75 % primárna hypertenzia), kde sa u diastolického aj u systolického tlaku preukázala mierna odozva, ale nie štatisticky významný návrat na základnú hodnotu, vo všetkých skúšaných hladinách dávok [nízka dávka (0,625 mg – 2,5 mg), stredná dávka (2,5 mg – 10 mg) alebo vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] ramiprilu v závislosti od telesnej hmotnosti. V skúmanej pediatrickej populácii ramipril nemal lineárnu odpoveď na dávku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolizmus
Absorpcia

Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu: maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilu sa dosahuje v priebehu jednej hodiny. Z dôvodu urinárnej regenerácie je rozsah absorpcie minimálne 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointestinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ‑ ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahujú 2 až 4 hodiny po užití ramiprilu. Plazmatické koncentrácie ramiprilátu v rovnovážnom stave po užití obvyklých dávok ramiprilu raz denne sa dosahujú približne na štvrtý deň liečby.

Distribúcia
Väzba ramiprilu na plazmatické proteíny je 73 % a ramiprilátu približne 56 %.

Biotransformácia
Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia
Metabolity sa primárne vylučujú obličkami.
Pokles plazmatických koncentrácií ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu, vykazuje ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu pri veľmi nízkych plazmatických koncentráciách.
Po viacnásobných dávkach ramiprilu podávaných raz denne bol účinný polčas koncentrácií ramiprilátu 13 – 17 hodín pri dávkach 5 – 10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25 mg – 2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát.

Laktácia
Následkom jednorazovej perorálnej dávky ramiprilu je takmer nestanoviteľná hladina ramiprilu a jeho metabolitov v materskom mlieku. Účinok viacerých dávok však nie je známy.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2)
U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek je eliminácia ramiprilátu obličkami znížená a renálny klírens ramiprilátu proporčne súvisí s klírensom kreatinínu. To vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií ramiprilátu, ktoré klesajú pomalšie ako u osôb s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2)
U pacientov so zhoršenou funkciou pečene je transformácia ramiprilu na ramiprilát spomalená kvôli relatívnemu nedostatku aktivity esterázy. To spôsobuje zvýšenie plazmatických koncentrácií ramiprilu u týchto pacientov. Maximálne koncentrácie ramiprilátu nie sú však rozdielne u týchto pacientov v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene.

Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil ramiprilu sa skúmal u 30 pediatrických hypertenzných pacientov vo veku 2 – 16 rokov vážiacich >10 kg. Po dávkach od 0,05 až 0,2 mg/kg sa ramipril rýchlo a extenzívne metabolizoval na ramiprilát. Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu sa dosiahla v intervale 2 - 3 hodín. Klírens ramiprilátu vysoko koreloval s protokolom o telesnej hmotnosti (p < 0,01) ako aj s dávkou (p < 0,001). Klírens a distribučný objem narastal so stúpajúcim vekom detí vo všetkých skúšaných hladinách dávok.
Dávka 0,05 mg/kg u detí dosiahla hladinu expozície porovnateľnú s tou, ktorá sa dosiahla u dospelých liečených ramiprilom 5 mg. Dávka 0,2 mg/kg u detí mala za následok hladinu expozície vyššiu ako maximálna odporúčaná dávka 10 mg za deň u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Zistilo sa, že perorálne podávanie ramiprilu nevyvoláva akútnu toxicitu u hlodavcov a psov.
Štúdie skúmajúce chronické perorálne podávanie boli uskutočnené u potkanoch, psoch a opiciach.
U troch druhov sa zistili zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov a zmeny krvného obrazu.
Ako prejav farmakodynamickej aktivity ramiprilu sa po podaní denných dávok od 250 mg/kg/deň pozorovalo výrazné rozšírenie juxtaglomerulárneho aparátu u psov a opíc. Potkany tolerovali denné dávky 2 mg/kg/deň, psy 2,5 mg/kg/deň a opice 8 mg/kg/deň bez škodlivých účinkov.
Štúdie reprodukčnej toxicity u potkanov, králikov a opíc nepreukázali žiadne teratogénne vlastnosti.
Fertilita u potkanov nebola narušená, ani u samcov ani u samíc.
Podanie ramiprilu samiciam potkanov vo fetálnom období a počas laktácie vyvolalo nevratné poškodenie obličiek (dilatácia renálnej panvičky) u mláďat pri denných dávkach 50 mg/kg/ telesnej hmotnosti alebo vyšších.
Extenzívne testovanie mutagenity s použitím viacerých testovacích systémov nedokázalo, že by mal ramipril mutagénne alebo genotoxické vlastnosti.

U veľmi mladých potkanov, ktorým sa podávala jednotlivá dávka ramiprilu, sa pozorovalo ireverzibilné poškodenie obličiek.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza
predželatinovaný kukuričný škrob
zrážaný oxid kremičitý (E 551)
glycín hydrochlorid (E 640)
glycerol dibehenát
Piramil 2,5 mg obsahuje aj žltý oxid železitý (E 172)
Piramil 5 mg obsahuje aj červený oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25ºC.
Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1,25;2,5;5;10 mg:  Al/LDPE// LDPE/Al strip
1,25; 2,5;5;10 mg: OPA/Al/PE// PE/Al blister
1,25; 2,5;5;10 mg: OPA/Al/PVC// PVC/Al blister

Veľkosti balenia:
1,25 mg: 20, 28, 30, 50, 100, 100 x 1 a 250 tabliet
2,5 mg;5 mg;10 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 100 x 1 a 250 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
6250 Kundl
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Piramil 1,25 mg: 58/0270/04-S
Piramil 2,5 mg: 58/0271/04-S
Piramil 5 mg: 58/0272/04-S
Piramil 10 mg: 58/0273/04-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10.11.2004


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2013