PERINDOPRIL-RATIOPHARM 4 MG tbl 100x4 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

Stabilizované ochorenie srdcovej artérie:

Perindopril má byť uvedený v dávke 4 mg jedenkrát denne počas dvoch týždňov a potom zvýšený na 8 mg jedenkrát denne, v závislosti na renálnej funkcii a za predpokladu, že 4 mg dávka je dobre tolerovaná.


Starší pacienti majú dostávať 2 mg jedenkrát denne po dobu jedného týždňa, potom 4 mg jedenkrát denne ďalší týždeň, predtým, než sa dávka zvýši na 8 mg jedenkrát denne v závislosti na renálnej funkcii (pozri Tabuľku 1: Úprava dávky pri poškodení obličiek). Dávku je možné zvýšiť len vtedy, ak je predchádzajúca nižšia dávka dobre tolerovaná.


Úprava dávky pri poškodení obličiek:

Dávkovanie u pacientov s poškodením obličiek sa má zakladať na klírense kreatinínu, ako je nazdnačené nižšie v tabuľke 1.


Tabuľka 1: Úprava dávky pri poškodení obličiek

Klírens kreatinínu (ml/min)	Odporúčaná dávka
ClCr ≥ 60	4 mg/deň
30< ClCr < 60	2 mg/deň
15 < ClCr < 30	2 mg každý druhý deň
Hemodialyzovaní pacienti, ClCr < 15∗	2 mg v deň dialýzy

∗ Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min. Pacienti na hemodialýze majú užívať dávku po
skončení dialýzy.



Úprava dávky pri poškodení pečene:

U pacientov s poškodením pečene nie je potrebná úprava dávkovania (porzi časť 4.4 a 5.2).



Použitie u detí:

U detí nebola stanovená účinnosť a bezpečnosť užívania. Preto sa jeho užívanie u detí neodporúča.



4.3 Kontraindikácie

- precitlivelosť na perindopril alebo na niektorú z pomocných látok lieku alebo iný ACE inhibítor;

- angioneurotický edém súvisiaci s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítormi v anamnéze;

- hereditárny alebo idiopatický angioneurotický edém;

- druhý a tretí trimester tehotenstva (pozri časť 4.6).



4. 4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Stabilizované ochorenie srdcovej artérie:

Ak sa počas prvých mesiacov liečby perindoprilom objaví epizóda nestálej anginy pectoris (závažnej alebo nie), treba pred pokračovaním v liečbe starostlivo zhodnotiť benefit/riziko liečby.


Hypotenzia:

ACE inhibítory môžu vyvolať pokles tlaku krvi. Symptomatická hypotenzia sa zriedkavo vyskytne u nekomplikovaných hepertenzívnych pacientov a s väčšou pravdepodobnosťou sa vyskytne u pacientov s hypovolémiou spôsobenou napr. diuretickou liečbou, diétou s obmedzením solí, dialýzou, hnačiekami alebo vracaním, alebo u pacientov, ktorí majú závažnú renín-dependentnú hypertenziu (pozri časť 4.5 a 4.8). U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním s pridruženou renálnou insuficienciou alebo bez nej bola pozorovaná symptomatická hypotenzia. Táto sa s väčšou pravdepodobnosťou vyskytne u pacientov so závažnejším stupňom srdcového zlyhania, čo sa odráža v užívaní vysokých dávok kľučkových diuretík, pri hyponatrémii alebo funkčnom poškodení obličiek. U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie treba začiatok liečby a úpravu dávky pozorne monitorovať.(pozri 4.2 a 4.8). Podobná opatrnosť sa vyžaduje aj u pacientov s ischemickou chorou srdca alebo s cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých výrazný pokles krvného tlaku môže viesť k infarktu myokardu alebo náhlej cievnej mozgovej príhode.


Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy ležmo a ak je to nutné má dostať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou ďalších dávok, ktoré sa po zvýšení tlaku krvi objemovou expanziou môžu, zvyčajne bez problémov, podávať ďalej.


U niektorých pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky tlak krvi sa môže pri užívaní perindoprilu objaviť ďalšie zníženie systémového tlaku krvi. Tento účinok sa predpokladá a zvyčajne to nie je dôvod na prerušenie liečby. Ak sa však hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné znížiť dávku alebo perindopril vysadiť.


Stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne, hypertrofická kardiomyopatia:

Podobne ako iné ACE inhibítory, aj perindopril sa má používať s opatrnosťou u pacientov s mitrálnou stenózou chlopne alebo obštrukciou prietoku ľavej komory (ak napríklad aortálnou stenózou alebo hypertrofickou kardiomyopatiou).


Poškodenie obličiek:

Pri poruche obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) sa má úvodná dávka perindoprilu najprv prispôsobiť klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2) a potom upravovať podľa pozorovanej odpovede

pacienta na liečbu. Bežná starostlivosť o pacientov s ochorením obličiek má zahŕňať pravidelné monitorovanie sérových hladín draslíka a kreatinínu (pozri časť 4.8).


U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním môže hypotenzia spájajúca sa so začiatkom liečby ACE inhibítormi viesť k ďalšiemu poškodeniu obličkových funkcií. V tejto situácii bolo hlásené akútne renálne zlyhanie, ktoré je však zvyčajne reverzibilné.


U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo so stenózou artérie solitárnej obličky liečených ACE inhibítormi bolo hlásené zvýšenie močoviny krvi a sérového kreatinínu, ktoré sú zvyčajne po vysadení liečby reverzibilné. Toto je najpravdepodobnejšie u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je taktiež prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, existuje zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie. Liečba týchto pacientov sa má začať pod prísnym lekárskym dohľadom nízkymi dávkami a opatrnou úpravou dávky. Keďže liečba diuretikami môže byť prispievajúcim je faktorom k hore uvedenému, je potrebné ich vysadiť a počas prvých týždňov liečby perindoprilom sledovať funkciu obličiek.


Občas sa pozorovalo zvyčajne mierne a prechodné zvýšenie močoviny v krvi a sérových hladín kreatinínu u pacientov s hypertenziou, ktorí nemali zjavné renovaskulárne ochorenie pred liečbou, a to hlavne v prípade súčasného použitia perindoprilu a diuretika. Pravdepodobnejší je však výskyt u pacientov s už prítomným poškodením obličiek. Môže byť nutné zníženie a/alebo prerušenie dávky diuretika a/alebo perindoprilu.


Hemodialyzovaní pacienti:

U pacientov dialyzovaných s „high-flux“ membránami a súčasne liečených ACE inhibítorom boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného druhu dialyzačnej membrány alebo liek z inej triedy antihypertenzív.


Transplantácia obličiek:

Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním perindoprilu pacientom, ktorí sa podrobili transplantácii obličiek.


Precitlivenosť/angioneurotický edém:

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, sa zriedkavo pozoroval angioneurotický edém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.8). Môžu sa vyskytnúť kedykoľvek v priebehu liečby. V takýchto prípadoch sa má perindopril okamžite vysadiť a treba začať primerané sledovanie, v ktorom je potrebné pokračovať až do úplného

vymiznutia príznakov. V prípadoch, kedy bol opuch obmedzený len na tvár a pery, ťažkosti zvyčajne ustúpili bez liečby, avšak pri potlačení týchto príznakov sa ukázali byť užitočné antihistaminiká.


Angioneurotický edém v spojení s edémom hrtana môže byť fatálny. Keď postihnutie jazyka, hlasiviek alebo hrtana predstavuje riziko obštrukcie dýchacích ciest, okamžite je potrebné začať s urgentnou liečbou. Táto liečba môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo opatrenia na udržanie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má byť pod prísnym lekárskym dohľadom až dovtedy, kým nedôjde k úplnému a definitívnemu odzneniu príznakov.


Angioneurotický edém vyvolaný ACE inhibítormi sa viac vyskytuje u pacientov čiernej rasy než u pacientov iných rás. Pacienti s anamnézou angioneurotického edému nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítormi môžu mať počas užívania ACE inhibítora zvýšené riziko angioneurotického edému (pozri časť 4.3).


Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL-aferézy):

Zriedkavo dôjde u pacientov liečených ACE inhibítormi počas LDL (low-density lipoprotein) aferézy s dextrán sulfátom k vzniku život ohrozujúcich anafylaktoidných reakcií. Týmto reakciám sa dá predísť dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred jednotlivým cyklom aferézy.


Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie:

Pacienti užívajúci ACE inhibítory počas desenzibilizačnej liečby (napr. s jedom hmyzu z radu Hymenoptera) mali anafylaktoidné reakcie. U týchto istých pacientov sa týmto reakciám predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi, ale môžu sa znova objaviť pri neúmyselnom opätovnom podaní.


Zlyhanie pečene:

Zriedkavo bola liečba ACE inhibítormi spojená so syndrómom, ktorý začínal s cholestatickou žltačkou a progredoval do fulminantnej nekrózy pečene a (niekedy) končil smrteľne. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci ACE inhibítory a u ktorých dôjde k vzniku žltačky alebo významnému zvýšeniu pečeňových enzýmov, je potrebné ACE inhibítor vysadiť a pacient má zostať pod primeraným lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).


Neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia, anémia:

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory boli hlásené neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. Neutropénia je zriedkavá u pacientov s normálnou funkciou obličiek, ktorí nemajú ďalšie komplikujúce faktory. Perindopril sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo

prokaínamidom, alebo kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, hlavne ak je už predtým prítomné poškodenie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niektorých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa používa perindopril u týchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet bielych krviniek a pacientov upozorniť na potrebu hlásenia akýchkoľvek príznakov infekcie. Zaznamenal sa sporadický výskyt hemolytickej anémie u pacientov s kongenitálnou deficienciou G6-PD.


Účinky podmienené rasou:

Angioneurotický edém vyvolaný ACE inhibítormi sa vyskytuje viac u pacientov čiernej rasy než u pacientov iných rás. Tak ako aj iné ACE inhbítory, aj perindopril môže byť pre zníženie tlaku krvi u ľudí čiernej rasy menej účinný než u pacientov iných rás, pravdepodobne kvôli vyššiemu výskytu stavov s nízkou hladinou renínu u populácie pacientov čiernej rasy s hypertenziou.


Kašeľ:

Počas liečby ACE inhibítormi bol zaznamenaný kašeľ. Pre kašeľ je charakteristické, že je neproduktívny, pretrvávajúci a ustupuje po ukončení liečby. Kašeľ indukovaný ACE inhibítormi je potrebné zobrať do úvahy ako súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.


Chirurgické výkony, anestézia:

U pacientov podrobujúcich sa veľkým chirurgickým zákrokom alebo celkovej anestézii s liekmi vyvolávajúcimi hypotenziu môže perindopril blokovať tvorbu angiotenzínu II, ktorá je dôsledkom kompenzačného uvoľnenia renínu. Preto sa má liečba na jeden deň pred chirurgickým zákrokom prerušiť. Ak sa objaví hypotenzia, u ktorej sa predpokladá takýto mechanizmus vzniku, dá korigovať doplnením objemu.


Hyperkaliémia:

Zvýšenie sérových hladín draslíka sa pozorovalo u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu. Pacienti ktorým hrozí vznik hyperkaliémie zahŕňajú tých s renálnym zlyhaním, nekontrolovaným diabetes mellitus, alebo pacientov, ktorí súčasne užívajú draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady obsahujúce draslík, alebo pacienti užívajúci iné lieky spojené so zvyšovaním draslíka v sére (napr. heparín). Ak sa súčasné používanie vyššie uvedených liečiv pokladá za nevyhnutné, odporúča sa pravidelné sledovanie draslíka v sére.


Diabetický pacienti:

U pacientov s diabetom liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa má starostlivo sledovať glykemická kontrola počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom (pozri časť 4.5, Antidiabetiká).

Lítium:

Kombinované použitie lítia a perindoprilu sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť 4.5).



Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady obsahujúce draslík:

Kombinácia perindoprilu s draslík šetriacimi diuretikami, doplnkami draslíka alebo soľnými náhradami obsahujúcimi draslík sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť 4.5).


Laktóza:

Tablety Perindoprilu-ratiopharm 4 mg obsahujú laktózu. Pacienti s dedičnými poruchami intolerancie galaktózy, deficiencie Lapp laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.


Gravidita a laktácia: (pozri časti 4.3 a 4.6)


4.5 Liekové a iné interakcie

Diuretiká:

U pacientov na diuretikách, hlavne u tých, ktorí majú depléciu objemu/alebo solí môže dôjsť po začatí liečby ACE inhibítorom k nadmernému poklesu tlaku krvi. Pravdepodobnosť hypotenzných účinkov sa môže znížiť vysadením diuretika, zvýšením príjmu tekutín a solí pred začatím liečby nízkymi a postupne sa zvyšujúcimi dávkami perindoprilu.


Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady obsahujúce draslík:

Hoci sérové hladiny draslíka zvyčajne ostávajú v normálom rozpätí, u pacientov liečených perindoprilom sa može vyskytnúť hyperkaliémia. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo soľné náhrady obsahujúce draslík môžu podstatne zvýšiť sérové hladiny draslíka. Preto sa kombinácia perindoprilu a týchto preparátov neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinované použitie indikované pre korekciu prítomnej hypokaliémie, majú sa užívať s opatrnosťou a s častými kontrolami sérových hladín draslíka.


Lítium:

Počas súčasného podávania lítia a ACE inhibítorov boli zaznamenané reverzibilný vzostup sérových koncentrácií lítia a toxicita. Súčasné užívanie tiazidových diuretík môže ďalej zvýšiť riziko lítiovej toxicity a potencovať zvýšené riziko toxicity lítia s ACE inhibítormi. Užívanie perindoprilu s lítiom sa neodporúča, ak sa však liečba ukáže nevyhnutná, treba starostlivo sledovať sérové hladiny lítia (pozri časť 4.4).

Nesteroidné antiflogistiká (NSA), vrátane acetylsalicylovej kyseliny ≥ 3g/deň:

Podanie nesteroidových antiflogistík môže oslabiť antihypertenzívny účinok ACE inhibítorov. Navyše sa ukázalo, že NSA a ACE inhibítory majú aditívny účinok na zvýšenie sérových koncentrácií draslíka, čo môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné. Zriedkavo sa môže objaviť akútne renálne zlyhanie, obzvlášť u pacientov s poškodenou renálnou funkciou, a to najmä u starších alebo dehydratovaných pacientov.


Antihypertenzíva a vazodilatátory:

Súčasné používanie týchto liekov môže zvyšovať hypotenzný účinok perindoprilu. Súčasné užívanie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatátormi môže viesť ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.


Antidiabetiká:

Skúsenosti z epidemiologických štúdií poukazujú na to, že súčasné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulínu, perorálnych antidiabetík) môže prehlbovať účinok znižujúci cukor v krvi, čím tak zvyšuje riziko hypoglykémie. Tento fenomén sa javí oveľa pravdepodobnejší počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s renálnym poškodením.


Acetylsalicylová kyselina, trombolytiká, β-blokátory, nitráty:
Perindopril sa môže používať v kombinácii s acetylsalicylovou kyselinou (keď sa používa ako trombolytickum), trombolytikami, beta-blokátormi a/alebo nitrátmi.


Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká:

Súčasné používanie určitých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík s ACE inhibítorom môže vyústiť do ďalšieho zníženia tlaku krvi (pozri časť 4.4).


Sympatomimetiká:

Sympatomimetiká môžu oslabiť antihypertenzné účinky ACE inhibítorov.



4. 6 Gravidita a laktácia

Gravidita:

Perindopril sa nesmie užívať v prvom trimestri tehotenstva.

Keď sa tehotenstvo plánuje alebo potvrdí, treba čo najskôr prejsť na alternatívnu liečbu. Hoci sa kontrolované štúdie s ACE inhibítormi neuskutočnili na ľuďoch, v obmedzenom počte prípadov expozície v prvom trimestri sa neobjavili žiadne malformácie, ktoré by zodpovedali ľudskej fetotoxicite popísanej nižšie.

Perindopril je kontraindikovaný v druhom a treťom trimestri tehotenstva.

Je známe, že predĺžená expozícia ACE inhibítorom v druhom a treťom trimestri vyvoláva humánnu fetotoxicitu (pokles renálnych funkcií, oligohydramniu a oneskorenú osifikáciu lebky) a novorodeneckú toxicitu (napr. renálne zlyhanie, hypotenziu a hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3). Ak dôjde od druhého trimestra tehotenstva k expozícii perindoprilom odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky plodu.


Dojčenie:

Nie je známe, či sa perindopril vylučuje do materského mlieka. Preto sa užívanie perindoprilu neodporúča u dojčiacich matiek.


4. 7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy to, že počas liečby perindoprilom sa môžu občas vyskytnúť závrate alebo malátnosť.


4. 8 Nežiaduce účinky

Počas liečby perindoprilom sa pozorovali nasledovné nežiaduce účinky, pričom sú zaradené podľa nasledovnej frekvencie výskytu:
Veľmi časté (>1/10),
Časté (>1/100, <1/10),
Menej časté (>1/1000, <1/100), Zriedkavé (>1/10000, <1/1000),
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), zahrňujúce jednotlivé hlásenia.


Psychické poruchy:

Menej časté: poruchy nálady alebo spánku



Poruchy nervového systému:

Časté: bolesti hlavy, závraty, vertigo a parestézie

Veľmi zriedkavé: zmätenosť



Ochorenia oka:

Časté: poruchy videnia.



Poruchy ucha a vnútorného ucha:

Časté: zvonenie v ušiach

Poruchy srdca a cievne poruchy:

Časté: hypotenzia a účinky súvisiace s hypotenziou

Veľmi zriedkavé: arytmie, angína pektoris, infarkt myokardu a náhla cievna mozgová príhoda, pravdepodobne ako dôsledok výraznej hypotenzie u vysoko rizikových pacientov (pozri časť 4.4).


Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté: kašeľ, dyspnoe

Menej časté: bronchospazmus

Veľmi zriedkavé: eosinofilná pneumónia, rinitída



Gastrointestinálne poruchy:

Časté: nausea, vracanie, bolesť brucha, porucha chuti, porucha trávenia, hnačka a zápcha

Menej časté: sucho v ústach

Veľmi zriedkavé: pankreatitída



Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé: hepatitída cytolytická alebo cholestatická (pozri časť 4.4)



Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté: vyrážky, svrbenie

Menej čaté: angioneurotický edém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana, urtikária (pozri časť 4.4)
Veľmi zriedkavé: erytema multiforme



Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí

Časté: svalové kŕče



Poruchy obličiek a močového systému:

Menej časté: renálna insuficiencia'

Veľmi zriedkavé: akútne renálne zlyhanie



Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: impotencia



Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté: asténia

Menej časté: potenie



Poruchy krvi a lymfatického systému:

Veľmi zriedkavo boli hlásené pokles hemoglobínu a hematokritu, trombocytopénia, leukopénia/neutropénia a prípady agranulocytózy alebo pancytopénie. U pacientov s kongenitálnou deficienciou glukózo-6-fosfát dehydrogenázy (G-6PDH) bol hlásený veľmi zriedkavý výskyt prípadov hemolytickej anémie.


Vyšetrenia:

Môže sa objaviť zvýšenie močoviny v krvi, hladín kreatinínu a hyperkaliémia, reverzibilné po prerušení liečby, hlavne u pacientov s renálnou insuficienciou, závažným srdcovým zlyhaním a renovaskulárnou hypertenziou. Zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov a sérových hladín bilirubínu boli hlásené len zriedkavo.


Klinické skúšanie:

Počas randomizovaného obdobia skúšky EUROPA boli zozbierané iba závažné nežiaduce účinky. Niekoľko pacientov zažilo závažné nežiaduce účinky: 16 (0,3 %) zo 6122 pacientov liečených perindoprilom a 12 (0,2 %) z 6107 pacientov s placebom. U perindoprilom liečených pacientoch bola hypotenzia pozorovaná u 6 pacientov, angioneurotický edém u 3 pacientov a náhla zástava srdca u jedného pacienta. Viacero pacientov bolo vyradených zo štúdie v dôsledku kašľa, hypotenzie alebo inej intolerancie ku perindoprilu ako ku placebu, 6,0 % (n=366) verzus 2,1 % (n=129).


4.9 Predávkovanie

O predávkovaní u ľudí sú dostupné len obmedzené údaje. Príznaky spájajúce sa s predávkovaním ACE inhibítormi zahŕňajú hypotenziu, cirkulačný šok, poruchy elektrolytov, renálne zlyhanie, hyperventiláciu, tachykardiu, palpitácie, bradykardiu, závrate, úzkosť a kašeľ.
Odporučená liečba pri predávkovaní je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má uložiť do protišokovej polohy. Podľa dostupnosti sa môže zvážiť liečba angiotenzínom II a/alebo intravenóznymi katecholamínmi. Perindoprilát sa môže odstrániť zo systémovej cirkulácie hemodialýzou (pozri časť 4.4). Kardiostimulačná liečba je indikovaná u bradykardie rezistentnej na liečbu. Potrebné je kontinuálne sledovať známky vitálnych funkcií, sérové elektrolyty a koncentrácie kreatinínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

ATC kód: C09A A04

Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý mení angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín konvertujúci enzým – ACE). Konvertujúci enzým, alebo kináza, je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčnú látku, angiotenzín II, ako aj spôsobuje degradáciu vazodilatátora bradykinínu na inaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE spôsobuje zníženie angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (cez inhibíciu negatívnej spätnej väzby uvoľňovania renínu) a zníženej sekrécii aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE zvyšuje aktivitu cirkulujúcich a lokálnych kalikreín-kinínových systémov (a tak aktivuje prostaglandínový systém). Je možné, že tento mechanizmus sa podieľa na účinku ACE inhibítorov na znížení tlaku krvi a že tento mechanizmus je čiastočne zodpovedný za niektoré z ich vedľajších účinkov (napr. kašeľ). Perindopril pôsobí prostredníctvom jeho účinného metabolitu, perindoprilátu. U ostatných metabolitov sa neukázala in vitro žiadna inhibícia ACE aktivity.


Hypertenzia

Peridnopril je účinný u všetkých stupňov hypertenzie: miernej, stredne závažnej, závažnej; znižuje systolický a diastolický tlak krvi v ležiacej aj stojacej polohe. Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k poklesu systematického tlaku krvi. Dôsledok je zvýšenie periférneho prietoku krvi bez účinku na srdcový rytmus.
Pravidlom býva zvýšenie prietoku krvi obličkami, pričom rýchlosť glomerulárnej filtrácie (RGF) zostáva zvyčajne nezmenená . Antihypertenzívny účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednotlivej dávky a udržiava sa aspoň počas 24 hodín; účinok pred podaním nasledujúcej dávky zodpovedá približne 87 až 100% percentám účinku v čase maximálnej účinnosti.
Pokles tlaku krvi sa objavuje náhle. U pacientov, ktorí odpovedajú na liečbu, sa normalizácia tlaku krvi dosiahne v priebehu mesiaca a účinok pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.
Vysadenie liečby nebýva spojené s „rebound“ fenoménom. Perindopril zmierňuje hypertrofiu ľavej komory.
U človeka sa potvrdili vazodilatačné vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu veľkých artérií a v malých artériách znižuje pomer médie a lumenu.
Prídavná liečba tiazidovými diuretikami spôsobuje aditívny typ synergizmu. Kombinácia ACE

inhibítoru a tiazidu taktiež znižuje riziko hypokaliémie indukovanej diuretikom.



Srdcové zlyhanie

Perindopril znižuje prácu srdca znížením pre-loadu a after-loadu. Štúdie u pacientov so srdcovým zlyhaním ukázali:
- pokles plniacich tlakov pravej a ľavej komory,

- zníženie celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie,

- zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie srdcového indexu.

V porovnávacích štúdiách s placebom nebolo prvé podanie 2 mg počiatočnej dávky perindoprilu pacientom s miernym až stredne závažným zlyhaním srdca spojené so žiadnym signifikantným poklesom krvného tlaku.


Pacienti so stabilizovanou chorobou koronárnej artérie:

Štúdia EUROPA bola multicentrálna, internacionálna, randomizovaná, dvojito slepá, placebom kontrolovaná klinická skúška trvajúca 4 roky.
Dvanásťtisícdvestoosemnásť (12218) pacientov nad 18 rokov bolo náhodne rozdelených na perindopril 8 mg (n=6110) a placebo (n=6108).
Skúšaná populácia mala dokázanú chorobu srdcovej artérie bez klinických príznakov srdečného infarktu. Celkovo, 90 % pacientov prekonalo infarkt myokardu a/alebo koronárnu revaskularizáciu. Väčšina pacientov počas štúdie bola liečená aj konvenčnou terapiou, vrátane antiagregačných látok, hypolipidemík a beta-blokátorov. Hlavným kritériom účinnosti bola kombinácia kardiovaskulárnej mortality, nefatálneho infarktu myokardu a/alebo zástavy srdca s úspešnou resuscitáciou. Liečba perindoprilom v dávke 8 mg raz denne viedla k výraznému zníženiu absolútneho rizika s výsledným ukazovateľom 1,9% (zníženie relatívneho rizika o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).
U pacientov s infarktom myokardu a/alebo revaskularizáciou v anamnéze bolo zaznamenané absolútne zníženie v porovnaní s placebom s výsledným ukazovateľom 2,2%, zodpovedajúce zníženiu relatívneho rizika (RRR) o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] - p<0,001).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa perindopril rýchlo absorbuje a maximálna koncentrácia sa dosiahne za jednu hodinu. Biologická dostupnosť je 65 až 70%.
Približne 20 percent celkového množstva absorbovaného perindoprilu sa mení na perindoprilát, ktorý je účinným metabolitom. Okrem toho sa tvorí ďalších päť neaktívnych metabolitov. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina. Maximálna plazmatická hladina perindoprilátu sa dosahuje v priebehu
3 až 4 hodín.

Keďže príjem stravy znižuje premenu perindoprilu na perindoprilát, a tým aj jeho biologickú dostupnosť, peridnopril sa má užívať perorálne ako jednotlivá denná dávka pred ranným jedlom. Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba na bielkoviny je nízka (väzba perindoprilátu na angiotenzín konvertujúci enzým je menej ako 30%), avšak je závislá od koncentrácie.
Perindoprilát sa vylučuje močom a polčas nenaviazanej frakcie je približne 3 až 5 hodín. Disociácia peridnoprilátu naviazaného na ACE vedie k „efektívnemu“ eliminačnému polčasu trvajúcemu 25 hodín. Počas opakovaného dávkovania sa rovnovážny stav farmakokinetických pomerov dosiahne v priebehu 4 dní.
Po opakovanom podaní sa nepozorovala žiadna akumulácia perindoprilu.

Eliminácia perindoprilátu je znížená u starších osôb a u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním. Pri renálnej insuficiencii sa odporúča úprava dávkovania, a to v závislosti od závažnosti poškodenia (klírens kreatinínu).
Perindoprilát sa odstraňuje z cirkulácie dialýzou, jeho klírens je 70 ml/min.

Kinetika perindoprilu je zmenená u cirhózy pečene: hepatálny klírens materskej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu je však nezmenené, a preto úprava dávkovania nie je potrebná.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách zaoberajúcich sa chronickou perorálnou toxicitou u potkanov a opíc boli cieľovým orgánom obličky, pričom ich poškodenie bolo reverzibilné. V štúdiách in vitro a in vivo sa nepozorovala mutagenita.
Štúdie o reprodukčnej toxicite (u potkanov, myší, králikov a opíc) neukázali žiadne znaky embryotoxicity ani teratogenity. Ukázalo sa však, že inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu ako trieda vyvolávajú nežiaduce účinky v poslednom štádiu vývoja plodu. U hlodavcov a králikov takéto účinky vedú k úmrtiu plodu a kongenitálnym abnormalitám (léziám obličiek), ako aj k zvýšeniu perinatálnej a postnatálnej mortality.
V dlhodobých štúdiách vedených na potkanoch a myšiach karcinogencita nebola pozorovaná.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok Monohydrát laktózy, Mikrokryštalická celulóza (E460), Hydrogenuhličitan sodný,
Koloidný oxid kremičitý (bezvodý), Magnéziumstearát (E572).


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.



6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.



6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri tepote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale.



6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blistrové balenie so 7, 14, 28, 30, 50, 60, 90 alebo 100 tabletami v škatuľke. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH, 89079 Ulm, Spolková republika Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

58/0254/06-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2006