PERINDAMLOSTAD 8 MG/10 MG TABLETY tbl 60x8 mg/10 mg (blis.Al/Al)

ému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém sa diagnostikoval prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk alebo pri chirurgickom zákroku a príznaky ustúpili po vysadení inhibítorov ACE. Črevný angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich inhibítory ACE, u ktorých sa vyskytne bolesť brucha (pozri časť 4.8).

Súbežné použitie mTOR inhibítorov (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacienti súbežne užívajúci mTOR inhibítory (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL):
Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby inhibítormi ACE pred každou aferézou.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie:
U pacientov liečených inhibítormi ACE počas desenzibilizačnej liečby (napr. hymenoptera venom) sa vyskytli anafylaktoidné reakcie. U tých istých pacientov sa týmto reakciám predišlo dočasným vysadením liečby inhibítormi ACE, ale pri náhodnej opätovnej expozícii sa tieto reakcie objavili znova.

Neutropénia/agranulocytóza/trombocytopénia/anémia:
U pacientov užívajúcich inhibítory ACE boli hlásené neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, alopurinol alebo prokaínamid alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak má pacient preexistujúcu poruchu funkcie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akýkoľvek náznak infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčku).

Duálna blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Existujú dôkazy, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna blokáda RAAS prostredníctvom kombinovaného použitia inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou blokádou považuje za absolútne nevyhnutnú, liečba sa má uskutočniť len pod dohľadom odborníka a za častého sledovania funkcie obličiek, elektrolytov a krvného tlaku.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú používať súčasne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Gravidita:
Liečba inhibítormi ACE sa nemá začať počas gravidity. Ak je pokračujúca liečba ACE inhibítorom považovaná za nevyhnutnú, pacientkam, ktoré plánujú graviditu, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak sa gravidita potvrdí, liečba inhibítormi ACE sa má ihneď ukončiť, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Opatrenia pri používaní
Hypotenzia:
Inhibítory ACE môžu spôsobiť pokles krvného tlaku. Symptomatická hypotenzia sa zriedka vyskytuje u nekomplikovaných pacientov s hypertenziou a je vyššia pravdepodobnosť, že sa vyskytne u pacientov s depléciou objemu, napr. pri liečbe diuretikom, pri obmedzení soli v potrave, pri dialýze, hnačke alebo vracaní alebo ak má pacient závažnú renín-dependentnú hypertenziu (pozri časti 4.5 a 4.8). U pacientov s vysokým rizikom symptomatickej hypotenzie sa má starostlivo sledovať krvný tlak, fungovanie obličiek a hladiny draslíka v sére počas liečby Perindamlostadom.

Podobnú pozornosť vyžadujú pacienti s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles krvného tlaku mohol mať za následok infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárnu príhodu.

Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient sa má uložiť na chrbát a, ak je to potrebné, má dostať intravenóznu infúziu roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Prechodná hypotenzná reakcia nie je kontraindikáciou pre ďalšie dávky, ktoré sa môžu zvyčajne podávať bez problémov, ak sa po objemovej expanzii zvýšil krvný tlak.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia:
Podobne ako iné inhibítory ACE sa má perindopril podávať opatrne pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou výtoku ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.

Porucha funkcie obličiek:
V prípade poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) sa odporúča individuálne titrovanie dávky s monokomponentmi (pozri časť 4.2).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je rutinné monitorovanie kaliémie a hladín kreatinínu súčasťou bežnej lekárskej praxe (pozri časť 4.8).

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie solitérnej obličky, ktorí boli liečení inhibítormi ACE, sa pozorovalo zvýšenie močoviny v krvi a sérového kreatinínu, zvyčajne reverzibilné po prerušení liečby. Je to zvlášť pravdepodobné u pacientov s renálnou insuficienciou. Zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie existuje tiež v prípade prítomnej renovaskulárnej hypertenzie. U niektorých pacientov s hypertenziou bez zjavného už existujúceho renálneho vaskulárneho ochorenia sa objavilo zvyčajne mierne a prechodné zvýšenie močoviny v krvi a sérového kreatinínu, predovšetkým keď sa perindopril podával súčasne s diuretikom. S vyššou pravdepodobnosťou sa vyskytuje u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek.

Zlyhanie funkcie pečene:
Užívanie inhibítorov ACE bolo zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý začína cholestatickou žltačkou a pokračuje do fulminantnej nekrózy a (niekedy) úmrtiu. Mechanizmus vzniku tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci inhibítory ACE, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, musia ukončiť užívanie inhibítora ACE a musia zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Rasa:
Inhibítory ACE spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej rasy, ako u pacientov iných rás. Podobne ako iné inhibítory ACE, aj perindopril môže byť menej účinný v znižovaní tlaku krvi u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, možno z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu v hypertenznej černošskej populácii.

Kašeľ:
Pri používaní inhibítorov ACE bol zaznamenaný kašeľ. Kašeľ je zvyčajne neproduktívny, pretrvávajúci a ustúpi po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný inhibítorom ACE má byť považovaný za súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Operácia/anestézia:
U pacientov, ktorí sa podrobujú závažnému chirurgickému zákroku, alebo počas anestézie látkami vyvolávajúcimi hypotenziu, môže amlodipín / perindopril blokovať sekundárnu tvorbu angiotenzínu II po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečba sa má vysadiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak sa vyskytne hypotenzia, ktorá je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, je možné ju korigovať zvýšením cirkulujúceho objemu.

Hyperkaliémia:
Zvýšenie hladín draslíka v sére sa pozorovalo u niektorých pacientov liečených inhibítormi ACE vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory vzniku hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie funkcie obličiek, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, najmä dehydratácia, akútna dekompenzácia srdca, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík, (napr. spironolaktónu, eplerenónu, triamterénu alebo amiloridu), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka alebo pacienti užívajúci iné lieky, ktoré súvisia so zvýšením draslíka v sére (napr. heparín). Užívanie draslíkových výživových doplnkov, draslík šetriacich diuretík alebo náhrad soli s obsahom draslíka môže viesť k výraznému zvýšeniu draslíka v sére najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súbežné použitie perindoprilu a hociktorej z vyššie uvedených látok považuje za potrebné, mali by sa užívať s opatrnosťou a častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Diabetickí pacienti:
U pacientov s diabetom mellitus liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa má počas prvého mesiaca liečby inhibítorom ACE starostlivo monitorovať glykémia (pozri časť 4.5).

Súvisiace s amlodipínom

Opatrenia pri používaní

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze neboli stanovené.

Použitie u pacientov so zlyhávaním srdca:
Pacienti so zlyhávaním srdca majú byť liečení opatrne.
V dlhodobom placebom kontrolovanom skúšaní u pacientov so závažným zlyhávaním srdca (štádium NYHA III a IV) bolo hlásenie výskytu pľúcneho edému vyššie v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine pacientov, ktorí dostávali placebo (pozri časť 5.1). Blokátory vápnikových kanálov vrátane amlodipínu sa majú používať opatrne u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca, pretože môžu zvýšiť riziko budúcich kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene:
U pacientov s poruchou funkcie pečene je polčas amlodipínu predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania týkajúce sa dávkovania neboli stanovené. Amlodipín sa má preto začať podávať na dolnej hranici dávkovacieho rozmedzia a je potrebná opatrnosť na začiatku liečby ako aj pri zvyšovaní dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebná pomalá titrácia dávky a dôsledné monitorovanie.

Použitie u starších pacientov:
U starších pacientov sa má pri zvyšovaní dávky postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Použitie pri zlyhaní obličiek:
Títo pacienti môžu amlodipín užívať v bežných dávkach. Zmeny v plazmatických koncentráciách amlodipínu nekorelujú so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Súvisiace s kombináciou amlodipín/perindopril

Všetky upozornenia súvisiace s jednotlivými liečivami, ako sú uvedené vyššie, sa týkajú aj fixnej kombinácie amlodipínu a perindoprilu.

Opatrenia pri používaní

Interakcie
Súbežné použitie fixnej kombinácie amlodipínu a perindoprilu s lítiom, draslík šetriacimi diuretikami alebo doplnkami draslíka alebo dantrolénom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súvisiace s perindoprilom

Údaje z klinických skúšaní preukázali, že duálna blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom kombinovaného použitia inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu je spojená s vyššou frekvenciou nežiaducich príhod, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s použitím jedného liečiva pôsobiaceho na RAAS (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Racekadotril:
O ACE inhibítoroch (napr. perindopril) je známe, že spôsobujú angioedém. Riziko môže byť zvýšené pri súbežnom použití s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke).

mTOR inhibítory (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacienti súbežne užívajúci mTOR inhibítory môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4).

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka:
Napriek tomu, že hodnoty sérového draslíka zvyčajne zostávajú v rozmedzí normálnych hodnôt, u niektorých pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka môžu viesť k výraznému zvýšeniu hodnôt sérového draslíka. Preto sa neodporúča kombinácia perindoprilu s liekmi uvedenými vyššie (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú sa používať opatrne a majú sa často monitorovať hladiny sérového draslíka.

Lítium:
Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi ACE boli hlásené reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity (závažná neurotoxicita). Kombinácia perindoprilu s lítiom sa neodporúča. Ak sa potvrdí, že je táto kombinácia nutná, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Estramustín:
Riziko zvýšenia nežiaducich účinkov, ako je angioneurotický edém (angioedém).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) vrátane kyseliny acetylsalicylovej v dávke ≥ 3 g/deň:
Ak sa inhibítory ACE podávajú súčasne s nesteroidnými protizápalovými liekmi (t.j. kyselinou acetylsalicylovou v protizápalových režimoch dávkovania, inhibítormi COX-2 a neselektívnymi NSAID), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súbežné podávanie inhibítorov ACE a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, predovšetkým u pacientov s už predtým existujúcou zníženou funkciou obličiek. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, a to najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.

Antidiabetiká (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy):
Používanie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín môže zvýšiť hypoglykemizujúci účinok u diabetikov liečených inzulínom alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi. Vznik hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (dochádza pravdepodobne k zlepšeniu glukózovej tolerancie, ktoré vedie k zníženiu potreby inzulínu).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

Diuretiká:
U pacientov už užívajúcich diuretiká, a predovšetkým u tých s depléciou objemu a/alebo soli, môže dôjsť po začatí liečby inhibítorom ACE k nadmernému zníženiu krvného tlaku. Pravdepodobnosť hypotenzných účinkov sa môže znížiť vysadením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmu soli pred začatím liečby s nízkymi a postupne sa zvyšujúcimi dávkami perindoprilu.

Sympatomimetiká:
Sympatomimetiká môžu znižovať antihypertenzné účinky inhibítorov ACE.

Zlato:
Zriedka boli hlásené nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenenie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) u pacientov liečených injekčným podávaním zlata (aurotiomalátu sodného) a súbežne inhibítorom ACE vrátane perindoprilu.

Súvisiace s amlodipínom

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Dantrolén (infúzia):
U zvierat sa pozorovali letálna fibrilácia komôr a kardiovaskulárny kolaps v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri regulovaní malígnej hypertermie vyhýbali súčasnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

Induktory CYP3A4:
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežným užívaním s induktormi CYP3A4 (napríklad rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže byť znížená plazmatická koncentrácia amlodipínu. Amlodipín sa má s induktormi CYP3A4 používať opatrne.

Inhibítory CYP3A4:
Súbežné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými CYP3A4 inhibítormi (inhibítory proteáz, azolové antimykotiká, makrolidy ako erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže viesť k výraznému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike (PK) môže byť viac výrazný u starších pacientov. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

Účinok amlodipínu znižovať krvný tlak zosilňuje účinky znižovať krvný tlak ostatných liekov s antihypertenznými vlastnosťami.

Iné kombinácie:

V klinických interakčných skúšaniach nemal amlodipín vplyv na farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov môže dôjsť k zvýšeniu biologickej dostupnosti amlodipínu s následným zosilnením jeho účinkov na zníženie tlaku krvi.

Súvisiace s kombináciou amlodipín / perindopril:

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

Baklofén:
Zosilnenie antihypertenzného účinku. Vyžaduje sa monitorovanie krvného tlaku a renálnych funkcií a v prípade potreby prispôsobenie dávky antihypertenzíva.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

Antihypertenzíva (napríklad betablokátory) a vazodilatanciá:
Súbežné podávanie týchto liečiv môže viesť k zvýšeniu hypotenzných účinkov perindoprilu a amlodipínu.
Súbežné podávanie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo vazodilatanciami môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku, a preto sa má dôsledne zvážiť.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid:
Zníženie antihypertenzného účinku (zadržiavanie soli alebo vody spôsobené kortikosteroidmi).

Alfablokátory (prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulosín, terazosín):
Zvýšenie antihypertenzného účinku a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie.

Amifostín:
Môže zosilniť antihypertenzný účinok amlodipínu.
Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká:
Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Vzhľadom na účinky jednotlivých komponentov v tomto kombinovanom lieku na graviditu a laktáciu:
Fixná kombinácia amlodipínu a perindoprilu sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity.
Amlodipín/perindopril je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity.
Kombinácia amlodipínu a perindoprilu sa neodporúča počas laktácie. Je potrebné rozhodnúť, či sa má prerušiť dojčenie alebo liečba amlodipínom/perindoprilom, pričom je potrebné vziať do úvahy dôležitosť tejto liečby pre matku.

Gravidita

Súvisiace s perindoprilom

Použitie inhibítorov ACE sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie inhibítorov ACE je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Neexistujú presvedčivé epidemiologické údaje ohľadne rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie v terapii inhibítormi ACE nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má lepšie stanovený bezpečnostný profil na použitie počas tehotenstva.
Ak sa potvrdí tehotenstvo, terapia inhibítormi ACE sa má okamžite prerušiť a prípadne začať alternatívna liečba.

O expozícii liečbe inhibítorom ACE počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môže vyvolať humánnu fetotoxicitu (znížené renálne funkcie, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3).

Ak sa expozícia inhibítoru ACE vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola renálnych funkcií a lebky.

Deti, ktorých matky užívali inhibítory ACE, sa majú dôsledne sledovať na možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s amlodipínom
Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity u ľudí nebola stanovená.

V štúdiách na zvieratách bola zaznamenaná reprodukčná toxicita pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3).

Použitie v tehotenstve sa odporúča len vtedy, ak nie je iná bezpečnejšia alternatíva a ak ochorenie samo o sebe predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.

Dojčenie

Súvisiace s perindoprilom
Keďže nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití perindoprilu počas dojčenia, perindopril sa neodporúča a dáva sa prednosť alternatívnej liečbe s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti počas dojčenia, a to najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Súvisiace s amlodipínom
Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka.
Rozhodnutie, či pokračovať v dojčení/prerušiť dojčenie alebo pokračovať v liečbe/prerušiť liečbu amlodipínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby amlodipínom pre matku.

Fertilita
U niektorých pacientov liečených blokátormi vápnikových kanálov boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičkách spermií. Klinické údaje týkajúce sa potenciálneho účinku amlodipínu na fertilitu sú nedostatočné. V jednej štúdii na potkanoch boli zistené nežiaduce účinky na fertilitu samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne skúšania o účinkoch kombinácie amlodipínu/perindoprilu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti pociťujú závraty, bolesť hlavy, vyčerpanosť, únavu alebo nauzeu, môže byť schopnosť reagovať znížená. Odporúča sa opatrnosť, najmä na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby perindoprilom alebo amlodipínom podávanými samostatne boli pozorované tieto nežiaduce účinky, ktoré sú uvedené na základe klasifikácie databázy MedDRA podľa tried orgánových systémov a nasledujúcej frekvencie výskytu:
Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé
 (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

MedDRA Trieda orgánových systémov	Nežiaduce účinky	Frekvencia výskytu
		Amlodipín	Perindopril
Poruchy krvi a lymfatického systém	Leukopénia/neutropénia (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Agranulocytóza alebo pancytopénia (pozri časť 4.4)	–	Veľmi zriedkavé
	Trombocytopénia (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Hemolytická anémia u pacientov s vrodenou deficienciou G-6PDH (pozri časť 4.4)	–	Veľmi zriedkavé
	Zníženie hodnôt hemoglobínu a hematokritu	–	Veľmi zriedkavé
Poruchy imunitného systému	Alergické reakcie	Veľmi zriedkavé	Menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy	Hyperglykémia	Veľmi zriedkavé	–
	Hypoglykémia (pozri časti 4.4 a 4.5)	–	Neznáme
Psychické poruchy	Nespavosť	Menej časté	–
	Zmeny nálady (vrátane úzkosti)	Menej časté	Menej časté
	Depresia	Menej časté	–
	Poruchy spánku	–	Menej časté
	Zmätenosť	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy nervového systému	Somnolencia (najmä na začiatku liečby)	Časté
	Závraty (najmä na začiatku liečby)	Časté	Časté
	Bolesť hlavy (najmä na začiatku liečby)	Časté	Časté
	Dysgeúzia	Menej časté	Časté
	Tremor	Menej časté	–
	Hypestézia	Menej časté	–
	Parestézia	Menej časté	Časté
	Synkopa	Menej časté	–
	Hypertónia	Veľmi zriedkavé	–
	Periférna neuropatia	Veľmi zriedkavé	–
	Vertigo	–	Časté
Poruchy oka	Poruchy videnia (vrátane diplopie)	Menej časté	Časté
Poruchy ucha a labyrintu	Tinnitus	Menej časté	Časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Palpitácie	Časté	–
	Angina pectoris	–	Veľmi zriedkavé
	Infarkt myokardu, prípadne sekundárny k nadmernej hypotenzii u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Arytmia (vrátane bradykardie, ventrikulárnej tachykardie a atriálnej fibrilácie)	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy ciev	Sčervenenie	Časté	–
	Hypotenzia (a účinky súvisiace s hypotenziou)	Menej časté	Časté
	Náhla cievna mozgová príhoda pravdepodobne sekundárna v dôsledku nadmernej hypotenzie u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4)	–	Veľmi zriedkavé
	Vaskulitída	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe	Menej časté	Časté
	Rinitída	Menej časté	Veľmi zriedkavé
	Kašeľ	Veľmi zriedkavé	Časté
	Bronchospazmus	–	Menej časté
	Eozinofilná pneumónia	–	Veľmi zriedkavé
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hyperplázia gingívy	Veľmi zriedkavé	–
	Bolesť brucha, nauzea	Časté	Časté
	Vracanie	Menej časté	Časté
	Dyspepsia	Menej časté	Časté
	Porucha činnosti čriev	Menej časté	–
	Sucho v ústach	Menej časté	Menej časté
	Hnačka, zápcha	Menej časté	Časté
	Pankreatitída	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Gastritída	Veľmi zriedkavé	–
Poruchy pečene a žlčových ciest	Hepatitída žltačka	Veľmi zriedkavé	–
	Cytolytická alebo cholestatická hepatitída (pozri časť 4.4)	–	Veľmi zriedkavé
	Zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov (väčšinou zhodné s cholestázou)	Veľmi zriedkavé	–
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Quinckeho edém	Veľmi zriedkavé	–
	Angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé	Menej časté
	Multiformný erytém	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Alopécia	Menej časté	–
	Purpura	Menej časté	–
	Zmeny sfarbenia pokožky	Menej časté	–
	Hyperhidróza	Menej časté	Menej časté
	Pruritus	Menej časté	Časté
	Vyrážka, exantém	Menej časté	Časté
	Urtikária	Veľmi zriedkavé	Menej časté
	Stevensov-Johnsonov syndróm	Veľmi zriedkavé	–
	Zhoršenie psoriázy	–	zriedkavé
	Exfoliatívna dermatitída	Veľmi zriedkavé	–
	Fotosenzitivita	Veľmi zriedkavé	–
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Opuch členkov	Časté	–
	Artralgia, myalgia	Menej časté	–
	Svalové kŕče	Menej časté	Časté
	Bolesť chrbta	Menej časté	–
Poruchy obličiek a močových ciest	Poruchy močenia, nočné močenie, časté močenie	Menej časté	–
	Porucha funkcie obličiek	–	Menej časté
	Akútne zlyhanie obličiek	–	Veľmi zriedkavé
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Impotencia	Menej časté	Menej časté
	Gynekomastia	Menej časté	–
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Edém	Časté	–
	Únava	Časté	–
	Bolesť na hrudníku	Menej časté	–
	Asténia	Menej časté	Časté
	Bolesť	Menej časté	–
	Celková nevoľnosť	Menej časté	–
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie telesnej hmotnosti, zníženie telesnej hmotnosti	Menej časté	–
	Zvýšenie hladín sérového bilirubínu a pečeňových enzýmov	–	Zriedkavé
	Zvýšenie hladín urey v krvi a kreatinínu v sére, hyperkaliémia (pozri časť 4.4)	–	Neznáme

Ďalšie informácie súvisiace s amlodipínom
Pri podávaní blokátorov kalciového kanála bol vo výnimočných prípadoch hlásený extrapyramídový syndróm.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné žiadne informácie o predávkovaní amlodipínom/perindoprilom u ľudí.

S amlodipínom sú len obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí.

Príznaky: dostupné údaje naznačujú, že ťažké predávkovanie môže spôsobiť nadmernú periférnu vazodilatáciu a možnú reflexnú tachykardiu. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhodobá systémová hypotenzia až šok s fatálnym koncom.

Liečba: Klinicky významná hypotenzia v dôsledku predávkovania amlodipínom si vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu vrátane častého monitorovania srdcovej a dýchacej činnosti, zdvihnutie končatín a sledovanie objemu cirkulujúcich tekutín a objemu moču.

Pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku môže byť užitočné podanie vazokonstriktora za predpokladu, že jeho použitie nie je kontraindikované. Na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála je vhodné intravenózne podanie glukonátu vápenatého.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. U zdravých dobrovoľníkov sa dokázalo, že užitie aktívneho uhlia do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu zníži rýchlosť absorpcie amlodipínu.

Keďže amlodipín sa silno viaže na bielkoviny, dialýza by pravdepodobne nebola bola účinná.

Pre perindopril sú k dispozícii obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Symptómy súvisiace s predávkovaním inhibítormi ACE môžu zahŕňať hypotenziu, obehový šok, poruchy elektrolytov, renálne zlyhanie, hyperventiláciu, tachykardiu, palpitácie, bradykardiu, závraty, úzkosť a kašeľ.

Odporúčaná liečba predávkovania je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak nastane hypotenzia, pacienta má byť uložený do protišokovej polohy. Ak je k dispozícii, môže sa tiež zvážiť liečba infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanie katecholamínov. Perindopril možno odstrániť zo systémového obehu pomocou hemodialýzy (pozri časť 4.4). Kardiostimulačná liečba je indikovaná v prípade bradykardie rezistentnej na liečbu. Nepretržite musia byť monitorované životne dôležité funkcie, sérové elektrolyty a koncentrácie kreatinínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém; inhibítory ACE a blokátory kalciového kanála, ATC kód: C09BB04.

Perindopril

Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín konvertujúci enzým, ACE). Tento konvertujúci enzým alebo kináza, je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčný angiotenzín II a zároveň spôsobuje rozpad vazodilatačného bradykinínu na inaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE vedie k redukcii angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšenej aktivite plazmatického renínu (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a zníženej sekrécii aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE vedie zároveň k zvýšenej aktivite obehového a lokálneho kalikreín-kinínového systému (a tým aj k aktivácii prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku inhibítorov ACE na zníženie tlaku krvi a čiastočne je zodpovedný za ich niektoré vedľajšie účinky (napr. kašeľ).'

Perindopril pôsobí prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity nemajú in vitro žiadnu ACE inhibičnú aktivitu.

Hypertenzia:
Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne závažnej, závažnej, a znižuje systolický a diastolický tlak krvi v polohe ležmo a v stoji.

Perindopril znižuje periférnu vaskulárnu rezistenciu, čo vedie k zníženiu tlaku krvi. Dôsledkom toho sa zvyšuje periférny prietok krvi bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie.

Spravidla sa zvyšuje prietok krvi obličkami, kým rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) sa zvyčajne nemení.

Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednotlivej dávky a pretrváva najmenej 24 hodín: účinok v čase minimálnej účinnosti predstavuje približne 87–100 % účinku v čase maximálnej účinnosti.

K zníženiu tlaku krvi dochádza rýchlo. U reagujúcich pacientov sa normalizácia tlaku dosiahne v priebehu jedného mesiaca a pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.

Ukončenie liečby nevedie k rebound efektu.

Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.

U ľudí boli potvrdené vazodilatačné vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu veľkých artérií a znižuje pomer média: lúmen malých artérií.

Pacienti so stabilnou koronárnou chorobou srdca:
Skúšanie EUROPA bolo multicentrálne, medzinárodné, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie trvajúce 4 roky.

Dvanásťtisíc dvesto osemnásť (12 218) pacientov vo veku nad 18 rokov bolo randomizovaných na 8 mg terc-butylamínovej soli perindoprilu (čo zodpovedá 10 mg perindopril arginínu) (n = 6 110) alebo placebo (n = 6 108).

Populácia v skúšaní mala potvrdenú koronárnu chorobu srdca bez klinických známok srdcového zlyhania. Celkovo 90 % pacientov prekonalo v minulosti infarkt myokardu a/alebo boli po koronárnej revaskularizácii. Väčšine pacientov bol skúšaný produkt pridaný ku konvenčnej liečbe zahŕňajúcej antiagregačné látky, hypolipidemiká a betablokátory.

Hlavné hodnotiace kritérium účinnosti bol kompozit kardiovaskulárnej mortality, nefatálneho infarktu myokardu a/alebo zastavenia srdca s úspešnou resuscitáciou. Liečba 8 mg terc-butylamínovej soli perindoprilu (ekvivalentných s 10 mg perindoprilu arginínu) raz denne viedla k signifikantnému absolútnemu zníženiu primárneho cieľa o 1,9 % (zníženie relatívneho rizika o 20 %, 95 % CI [9,4; 28,6] – p < 0,001).

U pacientov s infarktom myokardu a/alebo revaskularizáciou v anamnéze bolo v porovnaní s placebom pozorované absolútne zníženie primárneho cieľa o 2,2 %, zodpovedajúce zníženiu relatívneho rizika (RRR) o 22,4 % (95 % CI [12,0; 31,6] – p < 0,001).

Duálna blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS), údaje z klinických skúšaní

V dvoch veľkých randomizovaných kontrolovaných skúšaniach (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) sa skúmalo použitie kombinácie inhibítora ACE s blokátorom receptora angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie.

Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súčasne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Amlodipín

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov dihydropyridínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev. Mechanizmus antihypertenzného účinku amlodipínu spočíva v priamom relaxačnom účinku na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín zmierňuje anginu pectoris, nie je úplne známy, ale amlodipín znižuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými mechanizmami:
1. Amlodipín dilatuje periférne arterioly, čím znižuje celkovú periférnu rezistenciu („afterload“), proti ktorej srdce pracuje. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.
2. Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne zahŕňa aj dilatáciu hlavných vetiev koronárnych tepien a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodanie kyslíka do myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angina pectoris).

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu krvného tlaku v ľahu aj v stoji počas celého 24-hodinového intervalu. Vzhľadom na pozvoľný nástup účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

U pacientov s anginou pectoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania tabliet nitroglycerínu.

Amlodipín sa nespája so žiadnymi nežiaducimi metabolickými účinkami ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodný pre pacientov s astmou, diabetom a dnou.

Pacienti s koronárnou chorobou srdca (KCHS):
Účinnosť amlodipínu v prevencii klinických udalostí u pacientov s koronárnou chorobou srdca (KCHS) sa posudzovalo v rámci nezávislého, multicentrického, randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného skúšania s 1 997 pacientmi zameranej na porovnanie amlodipínu s enalaprilom zamerané na zníženie výskytu trombózy (Comparison of Amlodipín vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Z týchto pacientov bolo 663 liečených amlodipínom v dávke 5 – 10 mg, 673 pacientov bolo liečených enalaprilom v dávke 10 – 20 mg a 655 pacientov bolo liečených placebom navyše k štandardnej liečbe statínmi, betablokátormi, diuretikami a kyselinou acetylsalicylovou počas 2 rokov. Najdôležitejšie výsledky týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky naznačujú, že liečba amlodipínom sa spája s menším výskytom hospitalizácií pre anginu pectoris a revaskularizačné procedúry u pacientov s KCHS.

Tabuľka 1. Výskyt významných klinických výsledkov pre CAMELOT
Výskyt kardiovaskulárnych príhod, počet (%)				Amlodipín vs. placebo
Výsledky	Amlodipín	Placebo	Enalapril	Pomer rizika (95% IS)	Hodnota P
Primárny koncový bod Nežiaduce kardiovaskulárne príhody	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Jednotlivé zložky Koronárna revaskularizácia Hospitalizácia pre anginu pectoris Nefatálny IM Mozgová mŕtvica alebo TIA Smrť z kardiovaskulárnych príčin Hospitalizácia kvôli KZS Resuscitovaná zástava srdca Novodiagnostikované ochorenie periférnych ciev	78 (11,8) 51 (7,7) 14 (2,1) 6 (0,9) 5 (0,8) 3 (0,5) 0 5 (0,8)	103 (15,7) 84 (12,8) 19 (2,9) 12 (1,8) 2 (0,3) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3)	95 (14,1) 86 (12,8) 11 (1,6) 8 (1,2) 5 (0,7) 4 (0,6) 1 (0,1) 8 (1,2)	0,73 (0,54-0,98) 0,58 (0,41-0,82) 0,73 (0,37-1,46) 0,50 (0,19-1,32) 2,46 (0,48-12,7) 0,59 (0,14-2,47) NA 2,6 (0,50-13,4)	0,03 0,002 0,37 0,15 0,27 0,46 0,04 0,24

Skratky: KZS – kongestívne zlyhávanie srdca; IS – interval spoľahlivosti; IM – infarkt myokardu; TIA – tranzitórny ischemický atak.

Používanie u pacientov so srdcovým zlyhaním:

Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické skúšania na základe záťažových testov u pacientov so srdcovým zlyhaním (štádium NYHA II – IV) preukázali, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie fyzickej záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické zhoršenie stavu.

Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE) navrhnutá na hodnotenie pacientov so srdcovým zlyhaním (štádium NYHA II – IV), ktorí užívali digoxín, diuretiká a ACE inhibítory ukázala, že amlodipín nevedie k zvýšeniu rizika mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity pri srdcovom zlyhaní.

V následnej dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so srdcovým zlyhaním (štádium NYHA III a IV) bez klinických príznakov alebo objektívnych nálezov sugestívnej alebo základnej ischemickej choroby, na stabilných dávkach ACE inhibítorov, digitálisu a diuretík, amlodipín nemal žiadny vplyv na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. U tejto istej populácie bol amlodipín spojený so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému.

Liečba zameraná na prevenciu infarktu myokardu (ALLHAT):
Randomizované dvojito-zaslepené morbiditno-mortalitné skúšanie nazvané Klinické skúšanie zamerané na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (ALLHAT “Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“) bolo vykonané na porovnanie terapie novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciového kanála) alebo lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (inhibítor ACE) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.

Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor KCHS vrátane prekonaného infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody > 6 mesiacov pred zaradením do štúdie alebo dokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkom 51,5 %), diabetes typu 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).

Primárny cieľový ukazovateľ bol kombináciou fatálnej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárnom cieľovom ukazovateli nebol signifikantný rozdiel medzi amlodipínovou liečbou a chlórtalidónovou liečbou: RR 0,98 (95 % IS [0,90–1,07] p = 0,65). Medzi sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bola incidencia srdcového zlyhania (súčasť kompozitného zloženého kardio-vaskulárneho cieľového ukazovateľa) v amlodipínovej skupine v porovnaní s chlórtalidónovou skupinou významne vyššia (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, (95 % IS [1,25–1,52] p < 0,001). Nebol však žiadny signifikantný rozdiel v mortalite z akejkoľvek príčiny medzi amlodipínovou liečbou a chlórtalidónovou liečbou: RR 0,96 (95 % IS [0,89 – 1,02] p = 0,20).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rýchlosť a miera absorpcie perindoprilu a amlodipínu z fixnej kombinácie perindoprilu a amlodipínu nie sú významne rozdielne v porovnaní s rýchlosťou a mierou absorpcie perindoprilu a amlodipínu zo samostatných tabletových foriem.

Perindopril

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je prodrug. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biodostupnosť, soľ perindoprilu terc-butylamínu sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.
Bol dokázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie. Perindoprilát sa vylučuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb a tiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním (pozri časť 4.2). Preto je súčasťou bežnej lekárskej praxe časté monitorovanie kaliémie a hladín kreatinínu.

Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.

Kinetika perindoprilu je modifikovaná u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Amlodipín
Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie v krvi sa dosiahnu za 6 až 12 hodín po podaní dávky. Absolútna biologická dostupnosť nezmeneného aktívneho liečiva sa odhaduje na 64 až 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Štúdie in vitro ukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu je naviazaných na plazmatické bielkoviny.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Terminálny plazmatický eliminačný polčas je približne 35 až 50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke. Amlodipín sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni cytochrómovým systémom P450, prevažne izoenzýmom CYP 3A4, na neúčinné metabolity, pričom 10 % pôvodného liečiva a 60 % metabolitov sa vylučuje do moču.

Čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších aj mladších jedincov je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním bolo v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

O podávaní amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene sú dostupné veľmi obmedzené klinické údaje. Pacienti s hepatálnou insuficienciou majú znížený klírens amlodipínu, ktorý má za následok predĺženie biologického polčasu a zvýšenie AUC o približne o 40 – 60 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perindopril:

V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky s reverzibilným poškodením.

Mutagenita sa v štúdiách in vitro alebo in vivo nepozorovala.

Reprodukčné toxikologické štúdie (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nepreukázali žiadne náznaky embryotoxicity alebo teratogenity. Napriek tomu sa pri inhibítoroch angiotenzín-konvertujúceho enzýmu ako skupiny potvrdilo, že majú nežiaduce účinky na neskoré štádiá vývinu plodu, čo vedie v prípade hlodavcov a králikov k úmrtiu plodu a vrodeným defektom: boli pozorované renálne lézie a zvýšenie perinatálnej a postnatálnej mortality.

V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.

Amlodipín

Reprodukčná toxicita
Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený dátum pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Porucha fertility
Na potkanoch (samce 64 dní a samice 14 dní pred párením), liečených amlodipínom v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na mg/m² povrchu) nebol zaznamenaný žiadny účinok na fertilitu. V inej štúdii na potkanoch, v ktorej boli samce potkanov liečené amlodipíniumbesilátom počas 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou pre ľudí, vyjadrenej v mg/kg, sa zistilo zníženie plazmatických hladín folikulostimulačného hormónu a testosterónu, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho podporných buniek.

Karcinogenita, mutagenita
U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v potrave počas dvoch rokov v koncentráciách prepočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka v mg (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej^* maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m² povrchu) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo chromozomálnej úrovni.

* Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg.


6. FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI

6.1 Zoznam pomocných látok

Karboxymetylškrob A, sodná soľ
glyceroldibehenát
hydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodý
trehalóza, dihydrát
mikrokryštalická celulóza
oxid horečnatý, ľahký
krospovidón
stearan horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blistrové balenie (ALU/ALU): 2 roky
HDPE fľaše: 2 roky
HDPE fľaše po prvom otvorení: 3 mesiace

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistrové balenie (ALU/ALU): Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

HDPE fľaše: Uchovávajte pri teplote nepresahujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Podmienky uchovávania po prvom otvorení obalu, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkovo/hliníkový (ALU/ALU) blister
Nádoba na tablety (HDPE fľaša) utesnená fóliou a uzatvorená PP uzáverom so závitom.

Veľkosti balenia:
Blister: 10, 30, 60, 90 tabliet
Nádoba na tablety (HDPE fľaša): 100 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Perindamlostad 4 mg/5 mg tablety: 58/0144/17-S
Perindamlostad 4 mg/10 mg tablety: 58/0145/17-S
Perindamlostad 8 mg/5 mg tablety: 58/0146/17-S
Perindamlostad 8 mg/10 mg tablety: 58/0147/17-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2017