ONTOZRY 50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x50 mg (blis.PVC/Al)

Cenobamát sa má zvyčajne užívať jedenkrát denne ako jednorazová perorálna dávka kedykoľvek počas dňa. Najlepšie je však užívať liek každý deň v rovnakom čase. Môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tableta sa má prehltnúť a zapiť pohárom vody. Tablety sa nedajú presne rozdeliť, pretože nemajú deliacu ryhu, a nemožno zaručiť presnosť dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Vrodený syndróm krátkeho QT intervalu (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Suicidálna ideácia

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálna ideácia a
správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaní antiepileptík takisto preukázala malé zvýšenie rizika výskytu suicidálnej ideácie a správania. Mechanizmus tohto
rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pri cenobamáte. Preto je potrebné u pacientov sledovať prípadné prejavy suicidálnej ideácie a správania a má sa zvážiť vhodná
liečba.
Pacienti (a opatrovatelia pacientov) majú byť poučení, že v prípade výskytu suicidálnej ideácie alebo správania je potrebné vyhľadať lekársku pomoc.

Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS)

Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), ktorá môže byť život ohrozujúca
alebo fatálna, bola hlásená v súvislosti s cenobamátom pri začatí liečby vyššími dávkami a s rýchlou titráciou (týždenná alebo rýchlejšia titrácia) (pozri časť 4.8). Keď sa cenobamát začal podávať v dávke
12,5 mg/deň a titroval sa každé dva týždne, v nezaslepenej klinickej štúdii zameranej na bezpečnosť u
1 340 pacientov s epilepsiou neboli hlásené žiadne prípady DRESS.
Pri predpisovaní lieku majú byť pacienti poučení o prejavoch a príznakoch DRESS a má sa u nich
dôkladne sledovať prípadný výskyt kožných reakcií. K príznakom DRESS zvyčajne, ale nie výlučne, patria horúčka, vyrážka súvisiaca s postihnutím iného orgánového systému, lymfadenopatia, abnormálne výsledky pečeňových testov a eozinofília. Je dôležité poznamenať, že prvé prejavy precitlivenosti, ako je horúčka alebo lymfadenopatia, sa môžu vyskytnúť, aj keď sa neprejavuje vyrážka. Ak sa vyskytnú prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, užívanie cenobamátu sa musí ihneď prerušiť a zvážiť alternatívna liečba (podľa vhodnosti).

Skrátenie QT intervalu

Pri cenobamáte bolo pozorované skrátenie intervalu QTcF závislé od dávky. Zníženia hodnôt intervalu
QTcF pod 340 ms neboli pozorované (pozri časť 5.1). V klinických skúšaniach sa nepreukázalo, že by kombinácia cenobamátu s inými antiepileptikami viedla k ďalšiemu skráteniu QT intervalu. Lekári majú byť opatrní, keď predpisujú cenobamát spolu s inými liekmi, o ktorých sa vie, že skracujú QT interval.

Vrodený syndróm krátkeho intervalu QT je zriedkavý genetický syndróm, ktorý súvisí so zvýšeným rizikom výskytu náhlej smrti a ventrikulárnych arytmií, najmä fibrilácie komôr. Cenobamát sa nesmie predpisovať pacientom s vrodeným syndrómom krátkeho QT intervalu (pozri časť 4.3).

Obsahuje laktózu

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy
alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Cenobamát sa rozsiahlo metabolizuje, hlavne glukuronidáciou, pričom oxidácia prispieva v nižšej
miere.

Cenobamát môže znížiť expozície liekom metabolizovaným hlavne CYP3A4 a 2B6. Cenobamát môže zvýšiť expozície liekom metabolizovaným hlavne CYP2C19. Pri začatí alebo prerušení liečby cenobamátom alebo pri zmene dávky môže trvať 2 týždne, kým sa dosiahne nová hladina enzýmovej aktivity.

Farmakodynamické interakcie

Látky s tlmivým účinkom na CNS
Súbežné užívanie cenobamátu s inými látkami s tlmivým účinkom na CNS vrátane alkoholu, barbiturátov a benzodiazepínov môže zvýšiť riziko výskytu neurologických nežiaducich reakcií. Preto na základe individuálnej odpovede môže byť pri súbežnom užívaní s cenobamátom potrebné znížiť dávky barbiturátov a benzodiazepínov, nakoľko je to klinicky vhodné.

Interakcie s inými antiepileptikami

Fenytoín
V klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke 200 mg/deň a fenytoínu v dávke 300 mg/deň mierne znížilo expozície cenobamátu (Cmax o -27 %, AUC o -28 %) a zvýšilo expozície fenytoínu (Cmax o 67 %, AUC o 84 %). Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky cenobamátu. Koncentrácie fenytoínu sa majú počas titrácie cenobamátu monitorovať a na základe individuálnej odpovede môže byť potrebné znížiť dávku fenytoínu.

Fenobarbital
V klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke 200 mg/deň a
fenobarbitalu v dávke 90 mg/deň nespôsobilo klinicky významné zmeny v expozícii cenobamátu, ale
viedlo k zvýšeným expozíciám fenobarbitalu (Cmax o 34 % a AUC o 37 %). Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky cenobamátu. Koncentrácie fenobarbitalu sa majú počas titrácie cenobamátu monitorovať a na základe individuálnej odpovede môže byť potrebné znížiť dávku fenobarbitalu.

Klobazám
Podľa farmakometrických analýz údajov od zdravých účastníkov a pacientov sa predpokladá, že klobazám mierne zvyšuje expozície cenobamátu (o 24 %). Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky cenobamátu. Z dôvodu možného zvýšenia expozície aktívnemu metabolitu klobazámu (N- desmetylklobazám) súvisiaceho s indukciou CYP3A4 (tvorba) a inhibíciou CYP2C19 (eliminácia) môže byť potrebné znížiť dávku klobazámu.

Lamotrigín
Farmakometrické analýzy údajov od zdravých účastníkov a pacientov preukázali, že súbežné
podávanie cenobamátu s lamotrigínom nemalo žiadny vplyv na expozície cenobamátu, ale viedlo k zníženiam koncentrácií lamotrigínu v závislosti od dávky (o -21 %, -35 % a -52 % pri cenobamáte v dávke 100, 200 a 400 mg/deň). Na základe analýz u subpopulácií pacientov súbežne užívajúcich lamotrigín sa na dosiahnutie účinnosti môžu vyžadovať vyššie dávky (200 – 400 mg/deň) cenobamátu pri súbežnom podávaní s lamotrigínom. V závislosti od individuálnej odpovede môže byť potrebné zvýšiť dávku cenobamátu.

Karbamazepín
V klinickej štúdii u zdravých účastníkov sa pri súbežnom podávaní cenobamátu v dávke 200 mg jedenkrát denne a karbamazepínu v dávke 200 mg dvakrát denne nepreukázala žiadna významná
zmena v expozícii cenobamátu, ale expozície karbamazepínu boli mierne znížené (Cmax znížené
o 23 %, AUC znížená o 24 %). V analýzach u subpopulácií pacientov súbežne užívajúcich
karbamazepín neboli pozorované žiadne klinicky významné zníženia účinnosti. Preto sa nevyžadujú žiadne úpravy dávok.

K yselina valproová
V klinickej štúdii u zdravých účastníkov sa pri súbežnom podávaní cenobamátu v dávke 150 mg jedenkrát denne a kyseliny valproovej v dávke 1 000 mg jedenkrát denne nepreukázala žiadna
významná zmena v expozícii ktoréhokoľvek z týchto liekov. Podľa farmakometrických analýz údajov
od zdravých účastníkov a pacientov súbežné podávanie cenobamátu s kyselinou valproovou neovplyvňuje expozície cenobamátu a nespôsobuje žiadne klinicky významné zníženia koncentrácie kyseliny valproovej. Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávok.

Lakosamid, levetiracetam a oxkarbazepín
Podľa farmakometrických analýz údajov od zdravých účastníkov a pacientov súbežné podávanie cenobamátu s lakosamidom, levetiracetamom alebo oxkarbazepínom neovplyvňuje expozíciu cenobamátu a cenobamát nemal klinicky významný vplyv na expozície lakosamidu, levetiracetamu alebo oxkarbazepínu. Nie sú potrebné žiadne úpravy dávok cenobamátu, lakosamidu, levetiracetamu alebo oxkarbazepínu.

Iné lieky

Perorálne užívaná antikoncepcia
Cenobamát preukázal indukciu CYP3A4 v závislosti od dávky, zníženie expozície (AUC) substrátu CYP3A4, 2 mg midazolamu o 72 % pri dávke cenobamátu 200 mg/deň u zdravých účastníkov. Keďže CYP3A4 môže takisto metabolizovať hormonálnu antikoncepciu, jej účinnosť sa môže znížiť pri súbežnom užívaní spolu s cenobamátom. Ženy vo fertilnom veku súbežne užívajúce perorálnu antikoncepciu majú preto používať dodatočné alebo alternatívne nehormonálne metódy antikoncepcie (pozri časť 4.6).

Substráty CYP3A4
V klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke 100 a 200 mg
jedenkrát denne znížilo expozície (AUC) substrátu CYP3A4, 2 mg midazolamu o 27 % a 72 % v uvedenom poradí. Pri súbežnom užívaní spolu s cenobamátom môže byť potrebné zvýšenie dávky liekov metabolizovaných CYP3A4.

Substráty CYP2B6
V klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke 200 mg jedenkrát denne znížilo expozície substrátu CYP2B6, 150 mg bupropiónu (Cmax znížená o 23 %, AUC znížená o 39 %). Pri súbežnom užívaní spolu s cenobamátom môže byť potrebné zvýšenie dávky liekov metabolizovaných CYP2B6.

Substráty CYP2C19
V klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke 200 mg jedenkrát denne zvýšilo expozície substrátu CYP2C19, 20 mg omeprazolu (Cmax zvýšená o 83 %, AUC zvýšená o 107 %). Pri súbežnom užívaní spolu s cenobamátom môže byť potrebné zníženie dávky liekov metabolizovaných CYP2C19.

Substráty OAT3
Štúdie in vitro preukázali, že cenobamát inhibuje OAT3, transportér prevažne podieľajúci sa na eliminácii určitých liekov (napr. baricitinib, cefaklor, empagliflozín, penicilín G, ritobegron a
sitagliptín). Preto súbežné podávanie cenobamátu spolu s liekmi transportovanými OAT3 môže viesť
k vyššej expozícii týmto liekom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomvekuaantikoncepciaumužovažien

Cenobamát sa neodporúča podávať ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Ženy
vo fertilnom veku súbežne užívajúce perorálnu antikoncepciu majú používať dodatočné alebo

alternatívne nehormonálne metódy antikoncepcie počas liečby cenobamátom a ešte ďalšie 4 týždne po ukončení liečby (pozri časť 4.5).

Gravidita

Riziko súvisiace s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti
Preukázalo sa, že u potomkov liečených žien s epilepsiou je prevalencia malformácií dva- až trikrát
vyššia než približne 3% prevalencia u bežnej populácie. V liečenej populácii bolo pri polyterapii pozorované zvýšenie malformácií, avšak miera, do akej je za toto zvýšenie zodpovedná liečba a/alebo
základné ochorenie, nebola zatiaľ objasnená. Prerušenie liečby antiepileptikami môže viesť k
exacerbácii ochorenia, ktorá môže poškodiť matku a plod.

Riziko súvisiace s cenobamátom
Nie sú k dispozícii adekvátne údaje o použití lieku Ontozry u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali, že cenobamát u potkanov prechádza cez placentu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pod úrovňou klinickej expozície (pozri časť 5.3). Ontozry
sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu cenobamátom. Ženy
vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby cenobamátom a ešte ďalšie
4 týždne po ukončení liečby (pozri časť 4.5).

Dojčenie

Nie je známe či sa cenobamát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Štúdie na potkanoch preukázali vylučovanie cenobamátu do materského mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Počas liečby liekom Ontozry sa má dojčenie preventívne prerušiť.

Fertilita

Účinky cenobamátu na fertilitu u ľudí nie sú známe. Údaje zo zvieracích modelov sú nedostatočné
z dôvodu expozícií nižších, ako boli koncentrácie v klinickej praxi (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ontozry má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Cenobamát môže spôsobiť somnolenciu, závrat, únavu, poruchy videnia a iné príznaky súvisiace s CNS, ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlo, obsluhovať zložité stroje ani vykonávať iné potenciálne nebezpečné činnosti, pokiaľ nie je známe, či cenobamát u nich ovplyvňuje schopnosť vykonávať tieto činnosti (pozri časť 4.5).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilubezpečnosti

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli somnolencia, závrat, únava a bolesť hlavy.

Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií v klinických skúšaniach bola 5 %, 6 % a 19 %
u pacientov randomizovaných pre užívanie cenobamátu v dávkach 100 mg/deň, 200 mg/deň a
400 mg/deň v uvedenom poradí v porovnaní s 3 % u pacientov randomizovaných pre užívanie
placeba. Dávka 400 mg viac súvisela s nežiaducimi reakciami, najmä pri súbežnom užívaní spolu s
klobazámom.

Nežiaducimi reakciami najčastejšie vedúcimi k prerušeniu liečby boli v zostupnom poradí frekvencie: ataxia (1,6 % oproti 0,5 % pri placebe), závrat (1,6 % oproti 0,5 % pri placebe), somnolencia (1,4 % oproti 0,5 % pri placebe), nystagmus (0,7 % oproti 0 % pri placebe), vertigo (0,7 % oproti 0 % pri

placebe) a diplopia (0,5 % oproti 0 % pri placebe). Tieto nežiaduce reakcie závisia od dávky a titračná schéma sa musí prísne dodržiavať.

Súhrnný zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách sú uvedené v tabuľke č. 2 podľa triedy orgánových
systémov (SOC) a podľa frekvencie. V každej skupine frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka č. 2: Súhrnný zoznam nežiaducich reakcií

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní
Poruchy imunitného systému	Menej časté	precitlivenosť*
Psychické poruchy	Časté	stav zmätenosti, podráždenosť
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	somnolencia*, abnormality koordinácie a chôdze*, bolesť hlavy
	Časté	dyzartria, nystagmus, afázia, porucha pamäti
Poruchy oka	Časté	diplopia, rozmazané videnie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	zápcha, hnačka, nevoľnosť, vracanie, sucho v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	vyrážka*
	Zriedkavé	lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	zvýšená hladina pečeňových enzýmov*

*Zoskupené termíny: Somnolencia: somnolencia, únava, sedácia a hypersomnia; Abnormality koordinácie a chôdze: závrat, vertigo, porucha rovnováhy, ataxia, poruchy chôdze a abnormálna koordinácia; Precitlivenosť: precitlivenosť, precitlivenosť na liek, edém očných viečok, Vyrážka: vyrážka, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, morbiliformná vyrážka, papulárna vyrážka, pruritická vyrážka; Zvýšená hladina pečeňových enzýmov: zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená hladina pečeňových enzýmov, abnormálna funkcia pečene, zvýšené transaminázy.

Opis vybranýchnežiaducichreakcií

Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS)
Tri prípady DRESS boli hlásené v priebehu 2 až 4 týždňov od začatia užívania cenobamátu v klinických štúdiách s vysokými začiatočnými dávkami (50 mg alebo 100 mg jedenkrát denne) a s
týždennou alebo rýchlejšou titráciou. Keď sa cenobamát začal podávať v dávke 12,5 mg/deň a titroval sa každé dva týždne, v nezaslepenej klinickej štúdii zameranej na bezpečnosť u 1 340 pacientov s
epilepsiou neboli hlásené žiadne prípady DRESS.

Pri predpisovaní lieku majú byť pacienti poučení o výskyte prejavov a príznakov DRESS a má sa u nich dôkladne sledovať prípadný výskyt kožných reakcií. K príznakom DRESS zvyčajne, ale nie výlučne, patria horúčka, vyrážka súvisiaca s postihnutím iného orgánového systému, lymfadenopatia, abnormálne výsledky pečeňových testov a eozinofília. Je dôležité poznamenať, že prvé prejavy precitlivenosti, ako je horúčka alebo lymfadenopatia, sa môžu vyskytnúť, aj keď sa neprejavuje vyrážka. Ak sa vyskytnú prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, užívanie cenobamátu sa musí

ihneď prerušiť a má sa zvážiť alternatívna liečba (podľa vhodnosti). Liečba liekom Ontozry sa má vždy začať dávkou 12,5 mg jedenkrát denne a titrácia dávky nemá prebiehať rýchlejšie ako raz za dva týždne (pozri časti 4.2 a 4.4.).

Precitlivenosť
U štyroch (0,9 %) pacientov liečených cenobamátom a u jedného (0,5 %) pacienta užívajúceho placebo sa vyskytla precitlivenosť. U dvoch pacientov v skupine užívajúcej dávku cenobamátu sa vyskytli prípady precitlivenosti na liečivo. U jedného pacienta liečeného cenobamátom sa vyskytla precitlivenosť a u 1 pacienta liečeného cenobamátom sa vyskytol opuch očných viečok. U pacienta užívajúceho placebo sa vyskytla precitlivenosť. Všetky udalosti boli klasifikované ako mierne alebo stredne závažné.

Starší pacienti

Údaje o bezpečnosti zo súhrnných dvojito zaslepených súborov a všetkých súborov 2./3. fázy spolu s
údajmi o FK z klinickej štúdie v 1. fáze nepreukázali žiadne ďalšie riziká súvisiace s bezpečnosťou u starších účastníkov vo veku > 65 rokov pri vstupe do klinickej štúdie. Ďalšie podskupiny podľa veku u účastníkov, ktorí boli počas účasti na klinickej štúdii vo veku  > 65 rokov, preukázali podobné
výsledky pri nežiaducich reakciách u týchto 87 účastníkov v porovnaní s 51 účastníkmi, ktorí boli pri
vstupe do klinickej štúdie vo veku  > 65 rokov (pozri časť 4.2).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie  na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Očakáva sa, že príznaky predávkovania budú v súlade so známymi nežiaducimi reakciami lieku Ontozry a zahŕňajú somnolenciu, únavu, závrat. K dispozícii nie je žiadne špecifické antidotum na účinky cenobamátu. Je indikovaná všeobecná podporná starostlivosť o pacienta vrátane monitorovania vitálnych funkcií a pozorovania klinického stavu pacienta.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX25.

Mechanizmus účinku

Cenobamát je malá molekula s dvojitým mechanizmom účinku. Je to pozitívny alosterický modulátor
podtypov iónového kanála kyseliny γ-aminomaslovej (GABAA), ktorý sa neviaže na väzbové miesto benzodiazepínu.  Takisto  sa  preukázalo,  že  cenobamát  znižuje  opakujúce  sa  výboje  neurónov zvyšovaním inaktivácie sodíkových kanálov a inhibíciou perzistentnej zložky sodíkového prúdu. Presný mechanizmus účinku, ktorým cenobamát dosahuje svoje liečebné účinky u pacientov s fokálnymi záchvatmi, nie je známy.

Farmakodynamické účinky

Elektrofyziológia srdca
V placebom kontrolovanej klinickej štúdii zameranej na QT u zdravých dobrovoľníkov bolo pri
cenobamáte pozorované skrátenie intervalu QTcF v závislosti od dávky. Stredná hodnota ΔΔQTcF je -
10,8 [CI: -13,4; -8,2] ms pri dávke 200 mg jedenkrát denne a -18,4 [CI: -21,5; -15,2] ms pri dávke
500 mg jedenkrát denne (1,25-násobok maximálnej odporúčanej dávky). Skrátenia intervalu QTc pod
340 ms neboli pozorované (pozri časť 4.4).

K li n i cká účinnosť abezpečnosť

Účinnosť cenobamátu ako podpornej liečby fokálnych záchvatov bola skúmaná v multicentrickej,
randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u dospelých pacientov
s fokálnou epilepsiou, ktorí nedosiahli adekvátnu kontrolu napriek anamnéze liečby antiepileptikami. Pacienti boli liečení jedným až tromi súbežne podávanými antiepileptikami so stabilnou dávkou počas trvania dvojito zaslepenej skúšanej liečby. Denná dávka cenobamátu bola v rozmedzí od 100 do
400 mg/deň.
Štúdia mala 8-týždňové prospektívne východiskové obdobie, počas ktorého sa u pacientov vyžadoval
výskyt najmenej 3 alebo 4 parciálnych záchvatov za 28 dní bez obdobia bez výskytu záchvatov dlhšieho ako 3 až 4 týždne, po ktorom nasledovalo 18-týždňové obdobie liečby vrátane 12 týždňov s fixnou dávkou. Najčastejšie užívanými antiepileptikami pri vstupe do štúdie boli levetiracetam,
lamotrigín, karbamazepín a lakosamid. U všetkých pacientov, ktorí vstúpili do tejto štúdie, sa naďalej
vyskytovali záchvaty napriek tomu, že väčšina z nich mala v anamnéze liečbu najmenej
2 antiepileptikami. Viac ako 80 % pacientov užívalo v čase zaradenia do štúdie najmenej dve súbežne podávané antiepileptiká. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke č. 3.

V štúdii sa porovnávali dávky cenobamátu 100 mg/deň, 200 mg/deň a 400 mg/deň s placebom popri štandardnej starostlivosti. Účastníci pokračovali v stabilnej liečbe jedným až tromi základnými antiepileptikami. Pacienti začali užívaním dennej dávky 50 mg a následne sa dávka zvyšovala o
50 mg/deň každý týždeň až po dosiahnutie dávky 200 mg/deň a potom sa dávka každý týždeň zvyšovala o 100 mg/deň u účastníkov randomizovaných pre užívanie dávky 400 mg/deň.

V tabuľke č. 3 sa uvádzajú podiely pacientov, u ktorých sa preukázalo najmenej 50 % zníženie
frekvencie výskytu záchvatov oproti východiskovému stavu.

Tabuľka č. 3: Podiel pacientov, u ktorých sa preukázala najmenej 50 % odpoveď v štúdii C017

Štúdia	Štandardná starostlivosť a placebo	Štandardná starostlivosť a cenobamát
		100 mg/deň	200 mg/deň	400 mg/deň
Štúdia C017
'	n = 102	n = 102	n = 98	n = 95
Podiel pacientov s viac ako 50 % redukciou záchvatov1	26 (25,5 %)	41 (40,2 %)	55 (56,1 %)	61 (64,2 %)
Rozdiel medzi cenobamátom a placebom		14,7 % (p = 0,036)	30,6 % (p < 0,001)	38,7 % (p < 0,001)

1Viac ako 12 týždňov dvojito zaslepenej liečby fixnou dávkou



Obrázok č. 1 zobrazuje percento pacientov podľa kategórie odpovede záchvatov počas udržiavacej
fázy s čoraz prísnejšími kritériami pre odpoveď.

Obrázok č. 1: Kumulatívna distribúcia percentuálneho zníženia výskytu záchvatov oproti
východiskovému stavu podľa liečebnej skupiny v 12-týždňovom období s fixnou dávkou v štúdii



80 %



64,2 %

60 %

56,1 %

45,3 %

40 %

40,2 %

20 %





0 %


*** p-hodnota ≤ 0,001
** p-hodnota = 0,002
* p-hodnota = 0,036

cenobamát 400 mg/deň (n = 95) cenobamát 200 mg/deň (n = 98) cenobamát 100 mg/deň (n = 102) placebo (n = 102)


25,5 %

28,6 %



16,7 %

9,8 %

28,4 %


17,3 %


8,8 %

2,9 %




21,1 %


11,2 %


3,9 %
1,0 %

0 % 25 % 50 % 75 % 90 % 100 %
Percentuálne zníženie oproti východiskovému stavu
P-hodnoty uvedené pre pacientov s odpoveďou ≥ 50 %, ≥ 75 %, ≥ 90 % a = 100 % pri párovom porovnaní každej dávky cenobamátu s pl acebom z Fischerovho exaktného testu .

V štúdii počas 12-týždňovej fázy s fixnou dávkou 4 zo 102 (3,9 %) pacientov v skupine užívajúcej
cenobamát v dávke 100 mg/deň, 11 z 98 (11,2 %) pacientov v skupine užívajúcej cenobamát v dávke
200 mg/deň, 20 z 95 (21,1 %) pacientov v skupine užívajúcej cenobamát v dávke 400 mg/deň a 1 zo
102 (1 %) pacientov v skupine užívajúcej placebo dosiahli stav bez výskytu záchvatov
(100 % zníženie výskytu záchvatov). Podobné odpovede boli pozorované v subpopuláciách s väčšou alebo menšou ako strednou frekvenciou výskytu záchvatov a s väčšou alebo menšou ako strednou
dĺžkou trvania ochorenia.

Dlhodobá nezaslepená klinická štúdia
Väčšina účastníkov sa rozhodla vstúpiť do nezaslepeného rozšírenia štúdie 1 (98,9 %).
80 % účastníkov zotrvalo v štúdii po dobu najmenej 12 mesiacov a 58 % po dobu najmenej
60 mesiacov. Boli zhromaždené ďalšie údaje o frekvencii výskytu záchvatov, ktoré zodpovedali výsledkom z dvojito zaslepenej časti štúdie.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Ontozry v
jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri epilepsii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Cenobamát sa dobre absorbuje (najmenej 88 % podľa zachytenia v moči) po perorálnom podaní,
pričom medián Tmax je v rozmedzí od 1 do 4 hodín po podaní jednej alebo viacerých dávok v stave
nalačno v rozmedzí od 10 do 400 mg.
Súbežné podávanie s jedlom s vysokým obsahom tuku (800 – 1 000 kcal s 50 % tuku) nepreukázalo
žiadny významný vplyv na rýchlosť a rozsah absorpcie cenobamátu.

D i stribúcia

Zdanlivý distribučný objem (Vd/F) cenobamátu po perorálnom podaní je približne 40 – 50 l. Väzba
cenobamátu na plazmatické proteíny je 60 % a nezávisí od koncentrácie in vitro. Cenobamát sa
primárne viaže na ľudský albumínový proteín.

Biotransformácia

Cenobamát sa vo veľkej miere metabolizuje. Primárnou metabolickou cestou je glukuronidácia cez
UGT2B7 a v menšej miere prostredníctvom UGT2B4. K menej významným cestám metabolizmu cenobamátu  patria  oxidácia  prostredníctvom  CYP2E1,  CYP2A6,  CYP2B6  a  v  menšej  miere prostredníctvom CYP2C19 a CYP3A4/5.

Eliminácia

Cenobamát a jeho metabolity sú eliminované hlavne močom. Vylučovanie stolicou predstavovalo len
5,2 % dávky. Viac ako 50 % dávky sa vylúčilo do 72 hodín. Zdanlivý terminálny polčas cenobamátu v plazme bol 50 – 60 hodín v terapeutickom rozmedzí od 100 mg/deň do 400 mg/deň. Ustálený stav sa dosiahne do 14 dní.

Linearita/nelinearita

Hodnota Cmax cenobamátu sa zvyšovala úmerne so zvyšujúcimi sa dávkami po podaní jednorazových
perorálnych dávok od 5 do 750 mg a opakovaných perorálnych dávok od 50 do 500 mg/deň. Expozície v ustálenom stave (Cmax a AUC) sa zvyšovali úmerne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí (100 až 400 mg), ale dávky nižšie ako 100 mg/deň sa môžu odbúrať rýchlejšie.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek
Plazmatická hodnota AUC cenobamátu bola 1,4- až 1,5-násobne vyššia u účastníkov s miernou (CLcr
60 až < 90 ml/min) a stredne závažnou (CLcr 30 až < 60 ml/min) poruchou funkcie obličiek po
jednorazovej perorálnej dávke 200 mg cenobamátu v porovnaní so zdravými účastníkmi. U účastníkov so závažnou (CLcr < 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa plazmatická hodnota AUC cenobamátu výrazne nezmenila v porovnaní so zdravými účastníkmi po jednorazovej perorálnej dávke 100 mg cenobamátu (pozri časť 4.2). Účinok hemodialýzy na farmakokinetiku cenobamátu nebol skúmaný.

Porucha funkcie pečene
Plazmatická hodnota AUC cenobamátu bola 1,9- až 2,3-násobne vyššia u účastníkov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene v uvedenom poradí po jednorazovej perorálnej dávke
200 mg cenobamátu v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými účastníkmi (pozri časť 4.2). Vplyv
závažnej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku cenobamátu nebol skúmaný.

Pohlavie
Nebol pozorovaný žiadny rozdiel vo farmakokinetike cenobamátu pri porovnaní pacientov mužského a ženského pohlavia.

Etnická príslušnosť
Nebol zaznamenaný žiaden klinicky významný vplyv etnickej príslušnosti na farmakokinetiku cenobamátu na základe populačnej FK analýzy súhrnných údajov z klinických štúdií od účastníkov
zaradených do kategórie Ázijcov, černochov, belochov, Hispáncov alebo iných.

Telesná hmotnosť
V rozmedzí telesnej hmotnosti od 54 kg do 112 kg sa odhaduje 45 % zníženie expozície. Táto variabilita sa nepovažuje za klinicky relevantnú pre stanovenie dávky cenobamátu. U pacientov, u

ktorých dôjde k zmenám v telesnej hmotnosti o ≥ 30 % oproti počiatočnej telesnej hmotnosti, však môže byť potrebné zvážiť úpravu dávok cenobamátu.

Starší pacienti (vo veku od 65 rokov)
Na základe údajov od účastníkov vo veku od 18 do 77 rokov neboli pozorované žiadne klinicky
významné rozdiely vo farmakokinetike cenobamátu medzi jednotlivými vekovými skupinami.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Ontozry u pacientov mladších ako 18 rokov neboli stanovené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Maximálna systémová expozícia dosiahnutá v štúdii karcinogenity na potkanoch však bola nižšia ako maximálna systémová expozícia u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke pre človeka (MRHD, maximum recommended human dose) 400 mg/deň.

Toxicita po opakovanom podávaní

Maximálne dávky v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní boli obmedzené zvýšenými účinkami
cenobamátu na CNS (vrátane hypoaktivity, nekoordinovanej chôdze, hypotermie a trasu). Systémové expozície dosiahnuté u ľudí pri MRHD boli stanovené na úrovni dávky bez pozorovaných nežiaducich
účinkov (NOAEL, no observed adverse effect level)  alebo nižšej.

Toxicita pri reprodukcii a vývine

Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali nežiaduce účinky na embryofetálny a postnatálny vývoj.
Nepozorovali sa žiadne nežiaduce účinky na plodnosť. Avšak systémové expozície na úrovni
príslušných hodnôt NOAEL pre plodnosť, embryofetálny vývoj a prenatálny resp. postnatálny vývoj
boli nižšie ako expozície u človeka pri MRHD.

Podávanie cenobamátu gravidným samiciam potkanov a králikov počas obdobia organogenézy malo za následok zvýšenú úmrtnosť embrya a plodu pri dávke toxickej pre matku. U potkanov došlo pri vysokej dávke k miernemu zvýšeniu viscerálnych malformácií, avšak vysoká toxicita u matky neumožnila úplnú interpretáciu teratogénneho potenciálu pri vysokej dávke.

Keď sa cenobamát podával samiciam potkanov počas gravidity a laktácie, neurobehaviorálna porucha (zvýšená plachosť v reakcii na zvukový podnet) bola pozorovaná u potomkov pri všetkých dávkach a znížený nárast telesnej hmotnosti pred odstavením mláďat a nežiaduce reakcie na reprodukčnú funkciu u samíc (znížený počet žltých teliesok, implantácií a živých plodov) boli pozorované u potomkov.

Prechod cenobamátu cez placentu a do mlieka bol potvrdený prítomnosťou cenobamátu v plodovej
vode aj v krvi plodu gravidných samíc potkanov a mlieku laktujúcich samíc potkanov.

Hodnotenie environmentálneho rizika preukázalo, že cenobamát je vo vodných systémoch veľmi perzistentný (vP) (pozri časť 6.6).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah tablety a filmom obalenej tablety

monohydrát laktózy
stearát horečnatý (E470b)

mikrokryštalická celulóza (E460) koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551) sodná soľ karboxymetylškrobu

Filmový obal

25 mg a 100 mg filmom obalené tablety
hlinitý lak indigokarmínu (E132)
červený oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172) makrogol
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)

50 mg filmom obalené tablety žltý oxid železitý (E172) makrogol
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)

150 mg a 200 mg filmom obalené tablety
červený oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172) makrogol
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

12,5 mg tablety; 25 mg filmom obalené tablety; 50 mg filmom obalené tablety; 100 mg filmomobalené tablety

4 roky.

150 mg filmom obalené tablety; 200 mg filmom obalené tablety

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/hliníkové blistre

Balenie na úvodnú liečbu lieku Ontozry 12,5 mg tablety a 25 mg filmom obalené tablety
Balenie so 14 tabletami po 12,5 mg a 14 filmom obalenými tabletami po 25 mg

Ontozry 50 mg filmom obalené tablety

50 mg – balenie so 14, 28 alebo 84 filmom obalenými tabletami

Ontozry 100 mg filmom obalené tablety
100 mg – balenie so 14, 28 alebo 84 filmom obalenými tabletami

Ontozry 150 mg filmom obalené tablety
150 mg – balenie so 14, 28 alebo 84 filmom obalenými tabletami

Ontozry 200 mg filmom obalené tablety
200 mg – balenie so 14, 28 alebo 84 filmom obalenými tabletami

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Cenobamát je vo vodných systémoch veľmi perzistentný (vP). Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Arvelle Therapeutics Netherlands B.V. Johannes Vermeerplein 9
1071 DV Amsterdam
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/21/1530/001
EU/1/21/1530/002
EU/1/21/1530/003
EU/1/21/1530/004
EU/1/21/1530/005
EU/1/21/1530/006
EU/1/21/1530/007
EU/1/21/1530/008
EU/1/21/1530/009
EU/1/21/1530/010
EU/1/21/1530/011
EU/1/21/1530/012
EU/1/21/1530/013



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.