OLTAR 6 MG tbl 30x6 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Navyše môžu byť prítomné príznaky adrenergnej protiregulácie, ako sú potenie, vlhká koža, úzkosť, tachykardia, hypertenzia, palpitácie, angina pectoris a srdcové arytmie.
Klinický obraz ataku závažnej hypoglykémie môže pripomínať mŕtvicu.

Príznaky sa dajú takmer vždy rýchlo zvládnuť okamžitým podaním uhľohydrátov (cukru). Umelé sladidlá sú neúčinné.

Zo skúseností s používaním iných derivátov sulfonylmočoviny je známe, že napriek úspešným počiatočným protiopatreniam sa hypoglykémia môže zopakovať.

Závažná hypoglykémia alebo predĺžená hypoglykémia, ktorá bola iba dočasne zvládnutá zvyčajným množstvom cukru, si vyžaduje okamžité lekárske ošetrenie a niekedy hospitalizáciu.

Faktory prispievajúce k hypoglykémii zahŕňajú:
- neochotu alebo (najmä u starších pacientov) neschopnosť pacienta spolupracovať,
- podvýživu, nepravidelné stravovanie alebo vynechávanie jedál alebo obdobia hladovania,
- nevyváženosť medzi telesným výdajom a príjmom uhľohydrátov,
- zmeny diéty,
- konzumáciu alkoholu, obzvlášť v kombinácii s vynechávaním jedál,
- zhoršenú funkciu obličiek,
- závažné poškodenie funkcie pečene,
- predávkovanie glimepiridom,
- určité nekompenzované poruchy endokrinného systému ovplyvňujúce metabolizmus uhľohydrátov alebo protireguláciu hypoglykémie (ako napríklad pri určitých poruchách funkcie štítnej žľazy a pri nedostatočnosti prednej hypofýzy alebo kôry nadobličiek),
- súbežné podávanie niektorých iných liekov (pozri časť 4.5).

Liečba glimepiridom si vyžaduje pravidelné sledovanie hladín glukózy v krvi a moči. Okrem toho sa odporúča stanovovať podiel glykozylovaného hemoglobínu.

Počas liečby glimepiridom sa vyžaduje pravidelné sledovanie pečeňových a hematologických parametrov (hlavne leukocytov a trombocytov).

V stresových situáciách (napr. nehody, akútne operácie, infekcie s horúčkou atď.) sa môže indikovať dočasné prestavenie na inzulín.

U pacientov so závažným poškodením funkcie pečene a u dialyzovaných pacientov sa nezískali, čo sa týka používania glimepiridu, žiadne skúsenosti. U pacientov so závažným poškodením obličkovej alebo pečeňovej funkcie sa indikuje prestavenie na inzulín.

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy.
Pacienti so vzácnymi dedičnými poruchami intolerancie galaktózy, deficiencie Lapp laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ak sa glimepirid podáva súbežne s určitými inými liekmi, môže sa vyskytnúť buď nežiaduce zvýšenie alebo zníženie hypoglykemického účinku glimepiridu. Z toho dôvodu sa iné lieky smú užívať len s vedomím (alebo na predpis) lekára.

Glimepirid sa metabolizuje cytochrómom P450 2C9 (CYP2C9). Je známe, že na jeho metabolizmus vplýva súbežné podanie induktorov CYP2C9 (napr. rifampicín) alebo inhibítorov CYP2C9 (napr. flukonazol).

Podľa literárnych záznamov výsledky interakčnej štúdie in vivo ukazujú, že oblasť AUC glimepiridu je približne dvojnásobne zväčšená vplyvom flukonazolu, jedného z najsilnejších inhibítorov CYP2C9.

Na základe skúseností s glimepiridom a inými derivátmi sulfonylmočoviny sa musia spomenúť nasledovné interakcie.

Posilnenie hypoglykemického účinku, ktoré vedie v niektorých prípadoch ku hypoglykémii, sa môže vyskytnúť pri užívaní niektorého z nasledujúcich liekov, napríklad:

- fenylbutazón, azapropazón a oxyfenbutazón, sulfinpyrazón,
- inzulín a perorálne antidiabetiká, niektoré dlhodobo pôsobiace sulfónamidy,
- metformín
- tetracyklíny
- salicyláty a kyselina paraaminosalicylová
- inhibítory MAO
- anabolické steroidy a mužské pohlavné hormóny
- chinolónové antibiotiká
- chloramfenikol
- probenecid
- kumarínové antikoagulanciá
- mikonazol
- fenfluramín
- pentoxifylín (vysoké parenterálne dávky)
- fibráty
- tritokvalín
- ACE inhibítory
- fluoxetín
- alopurinol
- sympatolytiká
- cyklofosfamid, trofosfamid a ifosfamid
- flukonazol

Oslabenie hypoglykemického účinku, ktoré vedie k zvýšeniu hladín glukózy sa môže vyskytnúť pri užívaní niektorého z nasledujúcich liekov, napríklad:

- estrogény a progestagény
- saluretiká, tiazidové diuretiká
- lieky stimulujúce štítnu žľazu, glukokortikoidy
- fenotiazínové deriváty, chlórpromazín
- adrenalín a sympatomimetiká
- kyselina nikotínová (vysoké dávky) a deriváty kyseliny nikotínovej
- preháňadlá (dlhodobé užívanie)
- fenytoín, diazoxid
- glukagón, barbituráty a rifampicín
- acetozolamid

Antagonisty H2 receptorov, beta-blokátory, klonidín a rezerpín môžu viesť buď k posilneniu alebo oslabeniu hypoglykemizujúcého účinku.

Pod vplyvom sympatolytických liekov ako sú beta-blokátory, klonidín, guanetidín a rezerpín sa môžu znížiť alebo chýbať prejavy adrenergnej protiregulácie na hypoglykémiu.

Požitie alkoholu môže nepredvídateľným spôsobom posilniť alebo oslabiť hypoglykemický účinok glimepiridu.

Glimepirid môže buď posilniť alebo oslabiť účinok kumarínových derivátov.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Riziko v súvislostis diabetom
Abnormálne hladiny glukózy v krvi počas gravidity sú spojené s vyššou incidenciou kongenitálnych abnormalít a perinatálnej úmrtnosti. Aby sa predišlo riziku teratogenity, má sa počas gravidity dôsledne sledovať hladina glukózy v krvi. V takých prípadoch sa odporúča podať inzulín. Pacientky, ktoré zvažujú graviditu, musia o tom informovať svojho lekára.

Riziko v súvislosti sglimepiridom
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití glimepiridu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, ktorá pravdepodobne súvisela s farmakologickým účinkom (hypoglykémia) glimepiridu (pozri časť 5.3).

Na základe uvedeného sa glimepirid nesmie užívať počas celej gravidity.
V prípade liečby glimepiridom, ak pacientka plánuje otehotnieť alebo otehotnie, je potrebné čím skôr prejsť na inzulín.

Laktácia
Nie je známe, či sa glimepirid vylučuje do materského mlieka u ľudí. Glimepirid prechádza do mlieka potkanov. Nakoľko iné deriváty sulfonylmočoviny prechádzajú do materského mlieka a na základe rizika hypoglykémie u dojčených detí, neodporúča sa dojčiť počas užívania glimepiridu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať môže byť porušená v dôsledku hypoglykémie alebo hyperglykémie alebo napríklad v dôsledku narušeného vizuálneho vnímania. To môže predstavovať riziko v situáciách, kde sú tieto schopnosti dôležité (napríklad schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroj).

Pacientov treba upozorniť, aby urobili opatrenia na zabránenie vzniku hypoglykémie počas vedenia vozidla. Je to obzvlášť dôležité u tých, u ktorých symptómy upozorňujúce na hypoglykémiu chýbajú alebo sú zredukované, alebo u tých, ktorí majú časté záchvaty hypoglykémie. Za týchto okolností treba zvážiť, či je vhodné viesť vozidlo alebo obsluhovať stroj.

4.8 Nežiaduce účinky

Na základe skúseností s glimepiridom a inými derivátmi sulfonylmočoviny sa musia spomenúť nasledujúce nežiaduce účinky.
Pri klasifikácii nežiaducich účinkov bola použitá nasledovná konvencia: Veľmi časté: >1/10
Časté: >1/100 a <1/10
Menej časté: >1/1 000 a <1/100
Zriedkavé: >1/10 000 a <1/1 000
Veľmi zriedkavé: <1/10 000 zahŕňajúce jednotlivé hlásenia

	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému				Hematologické zmeny 1)
Poruchy imunitného systému					Mierne reakcie z precitlivenosti 2), leukocytoklastická vaskulitída, skrížená alergizácia so sulfonylmočovinou, sulfonamidmi alebo príbuznými látkami
Poruchy metabolizmu a výživy				Hypoglykémia 3)
Ochorenia oka			Poruchy zrakového vnímania 4)
Gastrointestinálne poruchy					Nevoľnosť, vracanie, hnačka, tlak alebo pocit plnosti v žalúdku, abdominálne ťažkosti a bolesť brucha 5)
Poruchy pečene a žlčových ciest				Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov	Porucha funkcie pečene (napríklad s cholestázou a žltačkou), hepatitída a zlyhanie funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva					Kožné reakcie z precitlivenosti ako svrbenie, vyrážka, žihľavka a precitlivenosť na svetlo
Vyšetrenia					Pokles koncentrácie sérového sodíka

1) Môže sa vyskytnúť trombocytopénia, leukopénia, erytrocytopénia, granulocytopénia, agranulocytóza,
hemolytická anémia a pancytopénia. Tieto sú zvyčajne po prerušení liečby vratné.

2) Mierne reakcie z precitlivenosti sa môžu rozvinúť do závažných reakcií s dyspnoe, poklesom krvného tlaku a niekedy šokom.

3) Tieto hypoglykemické reakcie sa väčšinou vyskytnú okamžite, môžu byť závažné a nie sú vždy ľahko korigovateľné. Výskyt takýchto reakcií závisí, tak ako aj pri iných hypoglykemických terapiách, od individuálnych faktorov ako sú stravovacie návyky a dávkovanie (pozri časť 4.4).

4) Obzvlášť na začiatku liečby sa môžu v dôsledku zmien hladín krvného cukru vyskytnúť prechodné poruchy zrakového vnímania.

5) Gastrointestinálne ťažkosti málokedy vedú k prerušeniu liečby.

4.9 Predávkovanie

Po užití nadmernej dávky sa môže vyskytnúť hypoglykémia trvajúca od 12 do 72 hodín a po počiatočnom zvládnutí stavu sa môže vrátiť. Do 24 hodín po užití sa príznaky nemusia prejaviť. Zvyčajne sa odporúča pozorovanie pacienta v nemocnici. Môže sa vyskytnúť nevoľnosť, vracanie a bolesť epigastria. Hypoglykémia môže byť vo všeobecnosti sprevádzaná neurologickými príznakmi ako nepokoj, tras, poruchy zrakového vnímania, problémy s koordináciou, ospalosť, kóma a kŕče.

Primárna liečba pozostáva zo zamedzenia absorpcie podaním aktívneho uhlia (adsorbent) a síranu sodného (laxatívum). Keď boli užité veľké množstvá, je indikovaný výplach žalúdka a následné užitie aktívneho uhlia a síranu sodného. V prípade (závažného) predávkovania je indikovaná hospitalizácia na jednotke intenzívnej starostlivosti. Začnite čo najskôr s podávaním glukózy, ak je to nevyhnutné
50% roztokom vo forme 50 ml bolusovej intravenóznej injekcie, nasledovanej infúziou 10% roztoku za prísneho sledovania krvnej glukózy. Ďalšia liečba má byť symptomatická.

Predovšetkým pri liečbe hypoglykémie spôsobenej náhodným užitím tabliet glimepiridu dojčatami a malými deťmi treba dávku glukózy starostlivo kontrolovať, aby sa zabránilo možnosti vzniku nebezpečnej hyperglykémie. Glukóza v krvi sa musí starostlivo sledovať.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perorálne antidiabetiká: sulfónamidy, deriváty močoviny. ATC kód: A10BB12

Glimepirid je perorálne hypoglykemicky aktívna látka patriaca do skupiny derivátov sulfonylmočoviny. Môže sa používať pri liečbe diabetu nezávislom na inzulíne.'

Glimepirid stimuluje uvoľňovanie inzulínu z beta buniek pankreasu. Tento účinok je založený, tak ako aj u iných derivátov sulfonylmočoviny, na zvýšenej odpovedi pankreatických beta buniek na fyziologický glukózový podnet. Okrem toho sa zdá, že glimepirid má výrazné extrapankreatické účinky, stanovené aj u iných derivátov sulfonylmočoviny.

Uvoľňovanie inzulínu
Deriváty sulfonylmočoviny regulujú sekréciu inzulínu uzavretím ATP-závislého draslíkového kanála v membráne beta buniek. Uzavretie draslíkového kanála indukuje depolarizáciu beta bunky, čo má za následok otvorenie vápnikových kanálov a zvýšenie vtoku vápnika do bunky.
To vedie k uvoľneniu inzulínu prostredníctvom exocytózy.

Glimepirid sa s vysokou výmennou rýchlosťou viaže na proteín v membráne beta buniek, ktorý je spojený s ATP-závislým draslíkovým kanálom, ktorý je však odlišný od zvyčajného väzbového miesta sulfonylmočoviny.

Extrapankreatická aktivita
Extrapankreatické účinky sú napríklad zlepšenie citlivosti periférnych tkanív na inzulín a zníženie vychytávania inzulínu pečeňou.
Periférne svaly a tukové tkanivá vychytávajú glukózu z krvi prostredníctvom špeciálnych transportných proteínov, umiestnených v bunkovej membráne. Transport glukózy v týchto tkanivách je krokom limitujúcim stupeň využitia glukózy. Glimepirid veľmi rýchlo zvyšuje počet aktívnych transportných molekúl pre glukózu v plazmatickej membráne svalových a tukových buniek, čo má za následok stimuláciu vychytávania glukózy.

Glimepirid zvyšuje aktivitu glykozylfosfatidylinozitol-špecifickej fosfolipázy C, čo môže súvisieť s liekom indukovanou lipogenézou a glykogenézou v izolovaných tukových a svalových bunkách. Glimepirid inhibuje tvorbu glukózy v pečeni zvyšovaním vnútrobunkovej koncentrácie fruktóza-2,6- bisfosfátu, čo následne inhibuje glukoneogenézu.

Všeobecne
Minimálna účinná perorálna dávka je u zdravých osôb približne 0,6 mg. Účinok glimepiridu je reprodukovateľný a závislý od dávky. Fyziologická odpoveď na náhle fyzické cvičenie, zníženie inzulínovej sekrécie sa pri liečbe glimepiridom zachováva.

Bez ohľadu na to, či sa liek podá 30 minút alebo bezprostredne pred jedlom sa účinok výrazne neodlišuje. U diabetických pacientov sa dá dosiahnuť dobrá metabolická kompenzácia jednou dávkou za 24 hodín.

Hoci hydroxymetabolity glimepiridu spôsobujú malý, ale významný pokles sérovej glukózy u zdravých osôb, k celkovému účinku lieku prispievajú len malou časťou.

Kombinovaná liečba s metformínom
V klinickej štúdii u pacientov, ktorí neboli primerane kompenzovaní maximálnymi dávkami metformínu, sa ukázala súbežným užívaním metformínu a glimepiridu lepšia metabolická kompenzácia v porovnaní s užívaním samotného metformínu.

Kombinovaná liečba s inzulínom
Údaje o kombinovanej liečbe s inzulínom sú obmedzené. Pacientom, ktorí nie sú primerane kompenzovaní maximálnymi dávkami glimepiridu, možno nasadiť súbežnú inzulínovú liečbu. V dvoch štúdiách dosiahla kombinácia to isté zlepšenie metabolickej kompenzácie ako samotný inzulín, pri kombinovanej liečbe však stačila nižšia priemerná dávka inzulínu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Biologická dostupnosť glimepiridu po perorálnom podaní je úplná. Príjem potravy nemá podstatný vplyv na vstrebávanie, iba sa mierne zníži stupeň absorpcie. Maximálne sérové koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu približne za 2,5 hodiny po perorálnom užití (priemerne 0,3 цg/ml počas viacnásobného dávkovania 4 mg denne) a medzi dávkou a Cmax, ako aj medzi dávkou a AUC (plocha pod časovo/koncentračnou krivkou) je lineárny vzťah.

Distribúcia
Glimepirid má veľmi nízky distribučný objem (približne 8,8 litrov), ktorý sa približne rovná distribučnému priestoru albumínu, vysokú väzbu na proteíny ( 99%) a nízky klírens (cca 48 ml/min).
U zvierat glimepirid prestupuje do mlieka. Glimepirid prechádza placentou. Prechod cez
hematoencefalickú bariéru je malý.

Biotransformácia a eliminácia
Stredný dominantný sérový polčas, ktorý je dôležitý pre sérové koncentrácie pri viacnásobnom dávkovaní, je okolo 5 až 8 hodín. Po vysokých dávkach sa zaznamenali o niečo dlhšie polčasy.

Po jednorazovom podaní rádioaktívne značeného glimepiridu sa 58% rádioaktivity našlo v moči a
35% v stolici. Nezmenená látka sa v moči nezistila. V moči aj stolici sa zistili dva metabolity – pravdepodobne odvodené z pečeňového metabolizmu (hlavný enzým je CYP2C9) - hydoxyderivát a karboxyderivát. Po perorálnom podaní glimepiridu boli terminálne polčasy týchto metabolitov 3 až 6 hodín a 5 až 6 hodín v uvedenom poradí.

Porovnanie jednorazového a opakovaného dávkovania raz denne nepotvrdilo žiadne významné rozdiely vo farmakokinetike a intraindividuálna variabilita bola veľmi nízka. Nezistila sa žiadna relevantná kumulácia.

Farmakokinetika u mužov a žien bola podobná, rovnako ako aj u mladých a starších (nad 65 rokov) pacientov. Pacienti s nízkym klírensom kreatinínu mali sklon k zvýšenému klírensu glimepiridu a zníženým priemerným sérovým koncentráciám, čo najpravdepodobnejšie vyplýva z rýchlejšieho vylučovania kvôli menšej väzbe na proteíny. Renálna eliminácia oboch metabolitov sa zhoršila. Celkovo sa u týchto pacientov nepredpokladá ďalšie riziko kumulácie glimepiridu.

Farmakokinetika zistená u piatich nediabetických pacientov po operácii žlčových ciest bola podobná ako u zdravých osôb.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pozorované predklinické účinky sa udiali pri vystavení oveľa vyššom ako boli maximálne dávky u ľudí, čo udáva malú výpovednosť pre klinické použitie alebo boli spôsobené farmakodynamickým účinkom (hypoglykémiou) zložky. Toto zistenie je založené na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, kancerogenity a reprodukčnej toxicity. V ďalšom testovaní (zahŕňajúcom embryotoxicitu, teratogenitu a vývojovú toxicitu), pozorované nežiaduce účinky boli považované za sekundárne k hypoglykemickým účinkom indukovaných liečivom u samíc a mláďat.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Sodná soľ karboxymetylškrobu A Povidón K30
Polysorbát 80
Mastenec
Magnéziumstearát
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 mg tablety: PVC/PVDC/Al blistre: 2 roky
4 mg tablety: HDPE fľaša: 2 roky

6 mg tablety: PVC/PVDC/Al blistre: 2 roky
6 mg tablety: HDPE fľaša: 2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

4 mg tablety: PVC/PVDC/Al blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte pri teplote do 30 0C.

4 mg tablety: HDPE fľaša: Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte pri teplote do 30 0C.

6 mg tablety: PVC/PVDC/Al blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte pri teplote do 30 0C.

6 mg tablety: HDPE fľaša: Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte pri teplote do 30 0C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/Al blister, HPDE fľaša s PP-uzáverom.

4 mg tablety
Blister:
10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 a 120 tabliet; 500 tabliet (klinické balenie)
10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1, 120x1 tabliet

HDPE fľaša:
100 tabliet

6 mg tablety
Blister:
10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 a 120 tabliet; 500 tabliet (klinické balenie)
10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1, 120x1 tabliet

HDPE fľaša:
100 tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luxembursko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Oltar 4 mg: 18/0423/06-S Oltar 6 mg: 18/0424/06-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRáCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2006