NOVOTHIRTEEN 2500 IU PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÝ ROZTOK plv iol 1x2500 IU+1x3,2 ml solv. (liek.inj.skl+adaptér)

Keďže NovoThirteen obsahuje rekombinantný proteín, môže spôsobovať alergické reakcie vrátane anafylaktických reakcií. Pacienti majú byť informovaní o charaktere skorých príznakov alergických reakcií (vrátane žihľavky, generalizovanej urtikárie, tlaku na hrudi, sípavého dýchania, hypotenzie) a anafylaxie. Ak dôjde k alergickým reakciám alebo reakciám anafylaktického typu, podávanie je nutné ihneď ukončiť a už neposkytovať ďalšiu liečbu liekom NovoThirteen.

Tvorba inhibítora:
V klinických štúdiách nebola zistená tvorba inhibítorov na liečbu liekom NovoThirteen. V prípade nedostatočnej terapeutickej odpovede, v podobe krvácania, alebo preukázaným laboratórnym nálezom, vrátane aktivity faktora XIII, ktorá nedosahuje očakávanú úroveň, je potrebné myslieť na možnosť vzniku inhibítorov. Ak je podozrenie na prítomnosť inhibítorov, je potrebné vykonať analýzu na protilátky.

Pacienti s preukázanými neutralizujúcimi protilátkami proti faktoru XIII sa nemajú liečiť liekom
NovoThirteen, bez prísneho monitorovania.

Riziko tromboembólie:
S rekonštituovaným liekom je potrebné zaobchádzať v súlade s časťou 6.3. Vyvarujte sa nesprávneho uchovávania lieku po rekonštitúcii, keďže môže dôjsť k strate sterility a zvýšeniu hladiny aktivovaného lieku NovoThirteen. Zvýšené hladiny aktivovaného lieku NovoThirteen môžu zvýšiť riziko trombózy.

V prípade predispozície na trombotické stavy, je potrebné postupovať opatrne kvôli stabilizačnému efektu lieku NovoThirteen na fibrín. Môže dôjsť k stabilizácii trombu s následným zvýšením rizika cievnej oklúzie.

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s poškodenou funkciou pečene. NovoThirteen nemusí byť účinný u pacientov s poškodením funkcie pečene, ak je toto poškodenie dosť závažné na to, aby viedlo k zníženiu hladiny podjednotiek B faktora XIII. U pacientov so závažnou poruchou pečene by sa mala monitorovať úroveň aktivity faktora XIII.

S podávaním lieku NovoThirteen u starších pacientov s kongenitálnou deficienciou faktora XIII sú obmedzené klinické skúsenosti.

U pacientov s renálnou insuficienciou vyžadujúcich dialýzu neboli uskutočnené žiadne klinické štúdie.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekcii, čo znamená, že v podstate
„neobsahuje sodík“.

4.5 Liekové a iné interakcie
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o interakcii medzi liekom NovoThirteen a inými liekmi. Na základe predklinickej štúdie (pozri časť 5.3) sa neodporúča kombinovať NovoThirteen a
rekombinantný faktor VIIa.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii klinické údaje o použití lieku NovoThirteen u gravidných žien. Štúdie na
zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3), keďže účinok lieku NovoThirteen nebol skúmaný na gravidných zvieratách. Riziko pre ľudí nie je známe. Avšak, v prípade terapeutickej potreby sa môže zvážiť použitie lieku NovoThirteen ako substitučnej liečby počas tehotenstva.

Laktácia

Nie je známe, či sa rekombinantný faktor XIII vylučuje do ľudského materského mlieka. Vylučovanie
liečiva rekombinantného faktora XIII do mlieka nebolo u zvierat skúmané. Rozhodnutie, či pokračovať/ukončiť dojčenie alebo pokračovať/prerušiť liečbu liekom NovoThirteen, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby liekom NovoThirteen pre matku.

Fertilita

V predklinických štúdiách nebol pozorovaný žiadny vplyv na reprodukčné orgány. Nie sú k dispozícii
žiadne údaje o potenciálnych účinkoch na fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

NovoThirteen nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
V klinických štúdiách bol NovoThirteen podávaný 56 pacientom s kongenitálnou deficienciou podjednotky A faktora XIII (1043 dávok lieku NovoThirteen). 15 pacientov bolo vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov a 6 pacientov bolo mladších ako 6 rokov (celkovo 393 podaní lieku NovoThirteen u pediatrických pacientov (menej ako 18 rokov).

Najčastejšou nežiaducou reakciou je „bolesť hlavy“, hlásená u 34 % pacientov.

Tabuľkovýzoznam nežiaducich reakcií
Popis frekvencie všetkých nežiaducich reakcií identifikovaných u 51 pacientov s kongenitálnou deficienciou faktora XIII, ktorí sa zúčastnili klinickej štúdie, je uvedený v nasledujúcej tabuľke podľa tried orgánových systémov.

Kategórie frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). Pre každú skupinu frekvencie, sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Leukopénia a závažná neutropénia
Poruchy nervového systému Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Bolesť hlavy
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Bolesť v končatine
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Bolesť v mieste podania injekcie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Ne-neutralizujúce protilátky

Zvýšené fibrínové D-diméry

Popis vybraných nežiaducich reakcií
U jedného pacienta s už prítomnou neutropéniou sa počas liečby liekom NovoThirteen objavilo mierne zhoršenie neutropénie a leukopénie. Po prerušení liečby liekom NovoThirteen sa počet neutrofilov pacienta vrátil na podobné hodnoty ako pred liečbou liekom NovoThirteen.

Ne-neutralizujúce protilátky sa objavili u 4 z 56 exponovaných pacientov s kongenitálnou
deficienciou faktora XIII. Tieto štyri prípady ne-neutralizujúcich protilátok sa prejavili u pacientov vo veku menej ako 18 rokov (vek 8, 8, 14 a 16). Tieto protilátky boli pozorované na začiatku liečby liekom NovoThirteen. Všetci 4 pacienti dostali minimálne 2 dávky lieku NovoThirteen. 3 pacienti ukončili štúdiu a vrátili sa k svojej predchádzajúcej liečbe. Jeden ukončil užívanie rekombinantného faktora XIII a protilátky poklesli pod detegovateľnú hranicu. Protilátky nevykazovali inhibičnú aktivitu a u pacientov sa neobjavili žiadne nežiaduce účinky alebo krvácanie v spojení s týmito protilátkami. Prítomnosť protilátok bola u všetkých pacientov prechodná.

U jedného zdravého subjektu vznikli po podaní prvej dávky lieku NovoThirteen prechodné ne- neutralizujúce protilátky v nízkom titri. Protilátky nevykazovali inhibičnú aktivitu a u subjektu sa neobjavili žiadne nežiaduce účinky alebo krvácanie v spojitosti s týmito protilátkami. Protilátky vymizli v priebehu následného 6-mesačného sledovania.

Pediatrická populácia
Nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli u pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov, častejšie hlásené, ako u dospelých. 4 pacienti (25 %) vo veku medzi 6 a 18 rokov mali závažné nežiaduce reakcie, v porovnaní s 3 pacientmi staršími ako 18 rokov (8,5 %), ktorí mali závažné nežiaduce reakcie. Štyri prípady ne-neutralizujúcich protilátok boli hlásené na začiatku liečby
u pacientov od 6 do 18 rokov. 3 z týchto pacientov ukončili štúdiu kvôli týmto nežiaducim reakciám. U pacientov do 6 rokov neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky v súvislosti s tvorbou protilátok proti faktoru XIII, žiadne tromboembolické nežiaduce účinky alebo iné problémy týkajúce sa bezpečnosti lieku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

V hlásených prípadoch až 2,3-násobného predávkovania liekom NovoThirteen neboli pozorované žiadne klinické príznaky.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragický krvný koagulačný faktor XIII, ATC kód: B02BD11. Mechanizmus účinku

V plazme cirkuluje faktor XIII ako heterotetramér [A2B2] zložený z 2 podjednotiek A faktora XIII a 2 podjednotiek B faktora XIII, ktoré sú viazané silnými nekovalentnými väzbami. Podjednotka B faktora XIII funguje v obehu ako nosná molekula pre podjednotku A faktora XIII, v plazme je prítomná v nadbytku. Keď sa podjednotka A faktora XIII naviaže na podjednotku B faktora XIII
[A2B2], polčas podjednotky A faktora XIII [A2] sa predĺži. Faktor XIII je proenzým (protransglutamináza) aktivovaný trombínom v prítomnosti iónov Ca2+. Enzymatická aktivita je viazaná na podjednotku A faktora XIII. Po aktivácii sa podjednotka A faktora XIII disociuje od podjednotky B faktora XIII a tým exponuje aktívnu oblasť podjednotky A faktora XIII. Aktívna transglutamináza krížovo naviaže fibrín a iné proteíny, čím dochádza k zvýšeniu mechanickej sily a rezistencie fibrínovej zrazeniny proti fibrinolýze a prispieva k zvýšeniu adhézie doštičiek a zrazeniny k poškodenému tkanivu.

NovoThirteen je rekombinantný koagulačný faktor XIII podjednotka A produkovaný rekombinantnou technológiou v bunkách kvasiniek (Saccharomyces cerevisiae). Je štrukturálne identický s ľudskou podjednotkou A faktora XIII [A2]. NovoThirteen (podjednotka A) viaže voľnú ľudskú podjednotku B faktora XIII, čím vzniká heterotetramér [rA2B2] s podobným polčasom ako endogénny [A2B2].

Farmakodynamické účinky

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne metódy, pomocou ktorých by bolo možné kvantitatívne
vyhodnotiť farmakodynamiku faktora XIII in vivo. Výsledky štandardných koagulačných testov sú normálne, keďže dochádza k ovplyvneniu kvality zrazeniny. Test rozpustnosti zrazeniny je bežne používaný ako indikátor deficiencie faktora XIII. Jedná sa však o test kvalitatívneho charakteru a keď je vykonaný správne, je pozitívny iba pri takmer nulovej aktivite faktora FXIII vo vzorke.

NovoThirteen vykazoval v plazme rovnaké farmakodynamické vlastnosti ako endogénny faktor XIII.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Uskutočnila sa pilotná prospektívna otvorená jednoramenná štúdia fázy 3 (F13CD-1725) so 41 pacientmi s deficienciou podjednotky A faktora XIII za účelom vyhodnotenia hemostatickej efektivity rekombinantného faktora XIII u pacientov s kongenitálnou deficienciou faktora XIII na základe frekvencie epizód krvácania vyžadujúcich liečbu produktom obsahujúcim faktor XIII. Použitá dávkovacia schéma bola 35 IU/kg/mesiac (každých 28 dní +/- 2 dni).
V priebehu liečby rekombinantným faktorom XIII v tejto štúdii sa vyskytlo päť epizód krvácania vyžadujúcich liečbu produktom obsahujúcim faktor XIII u štyroch pacientov.

Priemerná frekvencia krvácaní vyžadujúcich liečbu bola stanovená na 0,151 na rok života pacienta. V analýze primárnych cieľov počas zodpovedajúceho obdobia, liečba krvácaní prispôsobená veku (počet na vek života pacienta) v priebehu liečby rekombinantným faktorom XIII bola 0,053/rok (95 % CI:
0,010–0,272; odhad na základe modelu odpovedajúci priemernému veku 26,4 roka u 41 pacientov).

Pediatrická populácia

Analýzou údajov o pediatrických pacientoch zaradených do klinických štúdií sa nezistili rozdiely
v odpovedi na liečbu v súvislosti s vekom.

Pätnásť detí vo veku medzi 6 rokmi do menej ako 18 rokov a šesť detí mladších ako 6 rokov bolo
liečených liekom NovoThirteen celkovo 393 dávkami.
Deti staršie ako 6 rokov boli vyšetrené počas pivotnej fázy 3 klinickej štúdie (F13CD-1725) a počas predĺženej intenzifikačnej štúdie (F13CD-3720) hodnotiacej bezpečnosť substitučnej liečby liekom NovoThirteen po mesiaci.

6 pacientov mladších ako 6 rokov bolo vyšetrovaných počas jednodávkovej farmakokinetickej fázy 3b klinickej štúdie (F13CD-3760) a následne boli zaradení do predĺženej nadväzujúcej dlhodobej klinickej štúdie (F13CD-3835) hodnotiacej bezpečnosť a účinnosť substitučnej liečby liekom NovoThirteen po mesiaci. U pacientov mladších ako 6 rokov nebol zaznamenaný krvácavý stav

vyžadujúci liečbu počas 8,7 roka kumulatívneho sledovania, čo predstavuje celkovo 116 dávok. Odporúčaná dávka 35 IU/kg sa ukázala ako vhodná na zabezpečenie hemostatickej rovnováhy v tejto mladej populácii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Na základe aktivity faktora XIII nameranej testom Berichrom u 471 mesačných dávok rekombinantného faktora XIII bol polčas rekombinantného faktora XIII u pacientov s kongenitálnou deficienciou faktora XIII odhadnutý na 11,8 dňa. Údaj sa zhoduje s údajmi získanými eliminačnou farmakokinetikou z klinickej farmakologickej štúdie u zdravých subjektov, pri ktorej bol polčas stanovený na 11,8 dňa. V tejto štúdii bol priemerný distribučný objem v stabilnom stave 47 ml/kg, priemerný rezidenčný čas bol 15,5 dňa a priemerný klírens bol 0,13 ml/kg.'

Pediatrická populácia

Vo farmakinetickej štúdií bola 6 deťom (vek od 1 do menej ako 6 rokov) s kongenitálnou deficienciou
podjednotky A faktora XIII podaná jednorazová i.v. dávka lieku NovoThirteen 35 IU/kg. Priemerný t½
faktora XIII bol približne 15 dní (rozsah: 10 až 25 dní). V tejto štúdií bol priemerný klírens u detí
0,15 ml/h/kg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Všetky zistenia v predklinickom bezpečnostnom programe boli spojené s očakávaným zvýrazneným farmakologickým efektom (všeobecná trombóza, ischemická nekróza a nakoniec mortalita) rekombinantného faktora XIII a ne- proteolyticky aktivovaného rekombinantného faktora XIII pri nadmerných hladinách dávok
(>48 násobných) maximálnej odporučenej klinickej dávky 35 IU/kg.

Potenciálny synergický efekt kombinovanej liečby s rekombinantným faktorom XIII a rVIIa na zdokonalenom kardiovaskulárnom modeli makaka, viedol k zvýrazneniu farmakologických efektov (trombóza a smrť) pri nižších dávkach ako pri podaní jednotlivých zložiek.

Štúdie na zvieratách zamerané na reprodukčnú a vývinovú toxicitu sa nevykonali. V štúdiách toxicity
opakovanej dávky nebol pozorovaný žiadny vplyv na reprodukčné orgány.
Genotoxický potenciál ani karcinogenita neboli skúmané, keďže rekombinantný faktor XIII je
endogénny proteín.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok: Chlorid sodný Sacharóza Polysorbát 20
L-histidín
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Rozpúšťadlo:
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Tento liek sa má použiť ihneď po rekonštitúcii, kvôli riziku mikrobiologickej kontaminácie.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok (2500 IU) v injekčnej liekovke (sklo typ I) s gumenou zátkou (chlórbutyl) a 3,2 ml rozpúšťadla v injekčnej liekovke (sklo typ I) s gumenou zátkou (brómbutyl) a adaptér injekčnej liekovky na rekonštitúciu.
Veľkosť balenia 1.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny pre používateľa lieku NovoThirteen

Na rekonštitúciu a podanie tohto lieku sú potrebné nasledujúce pomôcky: injekčná striekačka
s objemom 10 ml alebo injekčná striekačka s vhodnou veľkosťou, vzhľadom na injekčne podávaný objem, liehové tampóny, priložený adaptér injekčnej liekovky a infúzna súprava (hadičky, motýliková ihla).

Príprava roztoku

Postupujte vždy v súlade so zásadami asepsie. Predtým ako začnete, si musíte umyť ruky. Injekčné
liekovky s práškom a rozpúšťadlom nechajte zahriať na izbovú teplotu neprevyšujúcu 25°C tak, že ich podržíte v rukách. Pomocou liehových tampónov vyčistite gumové zátky na injekčných liekovkách a nechajte ich pred použitím vyschnúť.

Liek sa rekonštituuje pomocou adaptéra injekčnej liekovky, ktorý je súčasťou balenia.
Pripojte adaptér injekčnej liekovky k injekčnej liekovke s rozpúšťadlom (voda na injekciu). Dávajte pozor, aby ste sa nedotkli hrota na adaptéri injekčnej liekovky.

Potiahnite piest a naberte do injekčnej striekačky objem vzduchu zodpovedajúci celkovému množstvu
rozpúšťadla v injekčnej liekovke s rozpúšťadlom.

Injekčnú striekačku pevne priskrutkujte k adaptéru injekčnej liekovky na injekčnú liekovku s rozpúšťadlom. Do injekčnej liekovky vstreknite vzduch stlačením piestu do polohy, až kým pocítite jasný odpor.

Injekčnú striekačku s injekčnou liekovkou s rozpúšťadlom držte hore dnom. Potiahnite piest, aby ste
nabrali rozpúšťadlo do injekčnej striekačky.

Odstráňte prázdnu injekčnú liekovku s rozpúšťadlom sklonením injekčnej striekačky s adaptérom injekčnej liekovky.

Pripojte adaptér injekčnej liekovky, stále pripojený na injekčnú striekačku, k injekčnej liekovke s práškom. Pomaly stlačte piest a vstreknite rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s práškom. Presvedčte sa, že prúd rozpúšťadla nesmeruje priamo do prášku, pretože to by spôsobilo spenenie.

Injekčnou liekovkou jemne krúžte, kým sa všetok prášok nerozpustí. Injekčnou liekovkou netrepte, vznikala by pena. NovoThirteen je potrebné vizuálne skontrolovať pred podaním, či neobsahuje cudzorodé (akékoľvek cudzie) častice a či nie je sfarbený. V prípade, že nevyhovuje, zlikvidujte produkt.

Rekonštituovaný NovoThirteen je číry, bezfarebný roztok.

Ak je potrebná väčšia dávka, postup zopakujte v ďalšej injekčnej striekačke, kým nezískate
požadovanú dávku.

Ak pacient váži menej ako 24 kg, rekonštituovaný NovoThirteen sa má zriediť so 6,0 ml injekčného
roztoku 0,9% chloridu sodného (pre ďalšie informácie týkajúce sa riedenia pozri časť Použitie
u pediatrickej populácie).

Dôležité informácie

Keď NovoThirteen nachystáte na injekčné podanie, má sa ihneď použiť.

Injekčné podanie roztoku

Uistite sa, že piest je úplne zatlačený a otočte injekčnú striekačku hore dnom (mohol byť vytlačený
tlakom v injekčnej liekovke). Držte injekčnú striekačku s injekčnou liekovkou hore dnom a potiahnutím piestu naberte množstvo vypočítané na injekčné podanie.

Odskrutkujte adaptér injekčnej liekovky s injekčnou liekovkou. Liek je teraz pripravený na injekčné podanie.
Injekčnú striekačku, adaptér injekčnej liekovky, infúznu súpravu a injekčné liekovky zlikvidujte bezpečným spôsobom. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne v súlade s národnými požiadavkami.

Použitie u pediatrickej populácie


Riedenie rekonštituovaného lieku injekčným roztokom 0,9% chloridu sodného

Ak pediatrický pacient váži menej ako 24 kg, rekonštituovaný NovoThirteen sa má zriediť so 6,0 ml injekčného roztoku 0,9% chloridu sodného, aby bolo možné zvládnuť dávkovanie malých detí (pozri časť 4.2 „Dávkovanie a spôsob podávania – Pediatrická populácia”).

Na riedenie rekonštituovaného lieku NovoThirteen sú potrebné nasledujúce pomôcky: injekčná liekovka obsahujúca injekčný roztok 0,9% chloridu sodného, injekčný roztok, 10 ml injekčná striekačka a alkoholové tampóny.

Všeobecné pokyny na riedenie

Riedenie treba urobiť v súlade s aseptickými pravidlami.
Opatrne naberte presne 6,0 ml injekčného roztoku 0,9% chloridu sodného do 10 ml injekčnej striekačky.
Pomaly vstreknite 6,0 ml injekčného roztoku 0,9% chloridu sodného do rekonštituovaného lieku
NovoThirteen v injekčnej liekovke.
Jemným krúživým pohybom injekčnej liekovky miešajte roztok.

Zriedený roztok je číry, bezfarebný roztok. Skontrolujte, či injekčný roztok neobsahuje pevné čiastočky, alebo nie je sfarbený. Ak si niečo také všimnete, zlikvidujte ho prosím.

Po zriedení pokračujte krokmi „Injekčné podanie roztoku“.

Akýkoľvek zvyšný materiál zo zriedeného lieku sa musí ihneď zlikvidovať.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novo Nordisk A/S Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/12/775/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03 september 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.