MYOZYME 50 MG PRÁŠOK NA INFÚZNY KONCENTRÁT plc ifc 10x50 mg (liek.inj.skl.)

U jedného pacienta, u ktorého začala Pompeho choroba v skorom detskom veku (menej ako 1 rok) a ktorému sa veľmi často podávala rekombinantná ľudská α-glukozidáza (10 mg/kg 5-krát týždenne)
v priebehu dlhého obdobia, sa vyvinul prechodný nefritický syndróm, ktorý ustúpil po dočasnom prerušení enzýmovej substitučnej liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

S alglukozidázou alfa neboli vykonané žiadne formálne štúdie interakcií. Pretože sa jedná
o rekombinantnú ľudskú bielkovinu, u alglukozidázy alfa sa nepredpokladajú liekové interakcie sprostredkované cytochrómom P450.

4.6 Gravidita a laktácia

Pokiaľ to nie je celkom nevyhnutné, Myozyme sa nemá používať počas gravidity.
Alglukozidáza sa môže vylučovať do materského mlieka. Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje
o účinkoch alglukozidázy alfa v materskom mlieku na novorodencov, odporúča sa počas užívania
Myozymu prerušiť dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Pri klinických skúškach sa 39 pacientov s nástupom ochorenia v rannom veku liečilo Myozymom počas doby viac ako tri roky (168 týždňov s mediánom 121 týždňov; pozri časť 5.1). Väčšina nežiadúcich reakcií hlásených u týchto pacientov, bola spôsobená prejavmi Pompeho choroby a nie v súvislosti s podávaním Myozymu. Nežiaduce účinky uvedené v tabuľke 1 sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov. Uvedené nežiaduce účinky sa pozorovali u viac ako jedného pacienta. Uvádza sa percentuálny podiel pacientov a v zátvorkách celkový počet pacientov, u ktorých sa nežiaduci účinok pozoroval. Nežiaduce účinky boli väčšinou miernej až strednej intenzity a takmer všetky sa objavili počas podávania infúzie alebo v priebehu 2 hodín po skončení podávania infúzie (reakcie súvisiace s infúziou). Závažné reakcie súvisiace s infúziou zahrňovali žihľavku, chrapot,
tachykardiu, znížené zásobovanie kyslíkom, bronchospazmus, zrýchlené dýchanie, periorbitálny edém a hypertenziu.

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie na liek podľa tried orgánových systémov u viac ako jedného pacienta

Trieda orgánových systémov	Príznak	Výskyt (počet pacientov) N = 39
Psychické poruchy	agitácia	5% (2 pacienti)
Poruchy nervového systému	tremor	5% (2 pacienti)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	tachykardia	10% (4 pacienti)
	cyanóza	5% (2 pacienti)
Poruchy ciev	návaly krvi do tváre	13% (5 pacientov)
	hypertenzia	8% (3 pacienti)
	bledosť	5% (2 pacienti)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	kašeľ	13% (5 pacientov)
	zrýchlené dýchanie	13% (5 pacientov)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	vracanie	10% (4 pacienti)
	napínanie na vracanie	5 % (2 pacienti)
	nevoľnosť	5 % (2 pacienti)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	žihľavka	18% (7 pacientov)
	vyrážky	15% (6 pacientov)
	makulárna vyrážka	5% (2 pacienti)
	erytém	8% (3 pacienti)
	makulo-papulárna vyrážka	8% (3 pacienti)
	papulárna vyrážka	5% (2 pacienti)
	pruritus	5% (2 pacienti)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	horúčka	28% (11 pacientov)
	precitlivenosť	5% (2 pacienti)
	triaška	5% (2 pacienti)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	znížená saturácia kyslíkom	18% (7 pacientov)
	zvýšený krvný tlak	5% (2 pacienti)
	zvýšená telesná teplota	5% (2 pacienti)
	zvýšený srdcový tep	5% (2 pacient)

Myozymom bol liečený len obmedzený počet pacientov so začiatkom Pompeho choroby v neskoršom
veku (pozri časť 5.1). Nežiadúce účinky, hlásené u dvoch z deviatich pacientov so začiatkom Pompeho choroby v neskoršom veku, ktorí boli liečení Myozymom v troch rozličných štúdiách trvajúcich menej ako jeden rok, zahrňovali zvýšenie srdcových frekvencií, hypertenziu, bolesti hlavy, poruchy periférneho prekrvenia (studené končatiny), parestézie, sčervenanie, bolesti v mieste infúzie, nežiadúce reakcie v mieste infúzie, zvýšenie krvného tlaku a závraty. Obidvaja pacienti, s nástupom choroby v neskoršom veku, mali rozdielne nežiaduce účinky. Nežiaduce účinky boli miernej intenzity a hodnotili sa ako reakcie súvisiace s infúziou.

Reakcie súvisiace s infúziou, pozorované v klinických štúdiách a rozšírených programoch sledovania u pacientov liečených Myozyme, s frekvenciou výskytu viac ako jeden pacient, zahŕňali sčervenanie, vyrážku ,žihľavku, horúčku, kašeľ, tachykardiu, zníženú saturáciu kyslíkom, zvracanie, zrýchlené dýchanie, agitáciu, zvýšený krvný tlak, cyanózu, hypertenziu, podráždenosť, bledosť, svrbenie, dávenie, triašku, tremor, hypotenziu, zvýšený srdcový tep, bronchospazmus, erytém, opuchy tváre, pocity horúčavy, bolesti hlavy, hyperhidrózu, zvýšené slzenie očí, kruhové škvrny na koži (livedo

reticularis), nevoľnosť, periorbitálny edém, nepokoj a chrapot. Hlásené reakcie súvisiace s infúziou závažného charakteru, pozorované u viac ako jedného pacienta zahŕňali horúčku, zníženú saturáciu kyslíkom, tachykardiu, cyanózu a hypotenziu. Hlásený bol jeden prípad angioneurotického edému závažnej intenzity. U malého počtu pacientov (< 1%) pri klinických skúškach a pri komerčnom použití došlo k anafylaktickému šoku a/alebo k zastaveniu srdca počas infúzie Myozymu, ktoré si vyžadovali opatrenia na záchranu života. K týmto reakciám dochádzalo spravidla zakrátko po začiatku infúzie. Pacienti vykazovali rôznorodé symptómy a príznaky, svojou podstatou predovšetkým respiratórne, srdcovocievne, edematózne a/alebo kožné (pozri časť 4.4). U pacientov s reakciami súvisiacimi s infúziou stredného až závažného charakteru (alebo opakujúcimi sa) boli stanovované špecifické IgE protilátky proti Myozyme. U niektorých pacientov bola potvrdená prítomnosť protilátok, vrátane pacienta, u ktorého sa prejavili anafylaktické reakcie.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania. V klinických štúdiách boli pacientom podávané dávky až do 40 mg/kg telesnej hmotnosti.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Tráviaci trakt a metabolické produkty – enzýmy. ATC kód: A16AB07 alglukozidáza alfa.
Alglukozidáza alfa je rekombinovaná forma ľudskej α-glukozidázy a je vytvorená technológiou geneticky upravenej DNA pomocou bunkovej kultúry vaječníkov čínskeho škrečka (Chinese Hamster Ovary, CHO)

Pompeho choroba
Pompeho choroba je zriedkavá, progresívna a fatálna metabolická myopatia, s odhadovaným výskytom u jednej osoby ku 40 000 narodeným. Ďalšie možné názvy Pompeho choroby sú porucha ukladania glykogénu typu II (GSD-II), deficit kyslej maltázy (AMD) a glykogenóza typu II. Pompeho choroba patrí medzi poruchy lyzozómového ukladania a je spôsobovaná nedostatkom prirodzene sa vyskytujúcej lyzozómovej hydrolázy - kyslej α-glukozidázy (GAA), ktorá v lyzozómoch rozkladá glykogén na glukózu. Nedostatok tohto enzýmu vedie k akumulácii glykogénu v rozličných tkanivách, obzvlášť v tkanivách srdca, dýchacích orgánov a v kostrových svaloch, čo vedie k vzniku hypertrofickej kardiomyopatie a progresívnej svalovej slabosti, vrátane postihnutia dýchacích funkcií.

Klinicky môže byť Pompeho choroba popísaná ako rôzne prebiehajúce ochorenia: od rýchlo postupujúcej formy so začiatkom v skorom detskom veku (vznik symptómov Pompeho choroby obvykle v priebehu prvého roku života a veľmi krátka predpokladaná dĺžka života) až po menej rýchlo postupujúcu formu začínajúcu v neskoršom veku.

Pre Pompeho chorobu so začiatkom v skorom detskom veku je charakteristické masívne ukladanie sa glykogénu v srdci a kostrovom svalstve, čo vedie k rýchle postupujúcej kardiomyopatii, celkovej svalovej slabosti a hypotónii. Motorický vývin je často úplne pozastavený alebo ak sa dosiahnu určité motorické medzníky, následne sa stratia. Smrť nastáva typicky pre srdcové a/alebo respiračné zlyhanie do veku jedného roka. V spätnej štúdii u pacientov so začiatkom Pompeho choroby v detskom veku (n=168), stredná hodnota veku pri výskyte príznakov bola 2,0 mesiaca a stredná hodnota veku pri
úmrtí bola 9,0 mesiacov. Kaplan-Meierove miery prežitia u veku 12, 24 a 36 mesiacov boli 26%, 9%
a 7% v danom poradí.

Netypická, pomalšia progresívna forma Pompeho choroby so začiatkom choroby v detskom veku už bola popísaná a je charakterizovaná miernejšiou kardiomyopatiou a následne dlhšou dobou prežitia.

Forma Pompeho choroby s neskorším začiatkom choroby sa prejavuje počas ranného detského veku, detstva, adolescencie a je oveľa pomalšie progresívna než forma so začiatkom choroby v rannom detskom veku. Obyčajne sa prejavuje prítomnou dostatočnou reziduálnou činnosťou GAA pre zabránenie kardiomyopatie, avšak určité srdcové komplikácie boli hlásené až u 4% pacientov
s Pompeho chorobou s neskorším začiatkom choroby.

U pacientov s Pompeho chorobou s neskorším začiatkom choroby sa obyčajne prejavuje agresívna myopatia, hlavne u proximálnych svalov panvového a ramenného pletenca, rozličné respiračné komplikácie, ktoré napokon prechádzajúce do závažnej neschopnosti a/alebo potreby respirátora. Časový priebeh progresie choroby je veľmi premenlivý a nepredvídateľný, u niektorých pacientov dochádza k rapídnemu zhoršeniu funkcie kostrových a respiračných svalov, čo vedie ku strate pohyblivosti a respirácie, u niektorých prebieha menej rapídne a u niektorých pacientov sa prejavuje oddelený progres kostrových a respiračných komplikácií.

Myozyme obnovuje aktivitu lyzozómovej kyslej α-glukozidázy (GAA), čo vedie k stabilizácii alebo obnoveniu funkcie srdcového a kostrového svalstva (vrátane svalstva dýchacieho systému). Z dôvodu hematoencefalickej bariéry a veľkosti molekuly enzýmu je absorpcia alglukozidázy alfa do centrálneho nervového systému nepravdepodobná.

Pompeho choroba so začiatkom choroby v rannom detstve, klinická skúška u pacientov vo veku 6
mesiacov alebo menej
Bezpečnosť a účinnosť Myozymu bola overená v otvorenej pilotnej randomizovanej klinickej štúdii s retrospektívnou kontrolnou porovnávacou skupinou, do ktorej bolo zahrnutých 18 pacientov so skorým začiatkom Pompeho choroby bez respirátora, vo veku 6 alebo menej mesiacov pri začiatku liečby. Výber retrospektívnej kontrolnej porovnávacej skupiny neliečených pacientov (n=61) bol čo najbližšie prispôsobený skupine pacientov v pilotnej štúdii a bol vykonaný z historickej štúdie neliečených pacientov (n=42) so začiatkom Pompeho choroby v skorom detskom veku (menej ako 1 rok). Pacienti náhodne dostávali každé dva týždne 20 mg/kg alebo 40 mg/kg počas 52 týždňov.
Po minimálne 52 týždňoch bolo 16 z týchto 18 pacientov zaradených do rozšírenej štúdie a dostávali
ďalej terapiu s nezmenenou dávkou počas celkom troch rokov (150 týždňov).

Základným sledovaným výstupným parametrom bol podiel prežívajúcich pacientov alebo pacientov, ktorí si nevyžadovali inváznu ventiláciu. Prežitie bez invazívnej ventilácie sa však u neliečenej anamnestickej kohorty nesledovalo a porovnanie tohto výstupného parametra preto nebolo možné. Po
52 týždňoch liečby všetci 18 pacienti, ktorí boli liečení Myozymom, žili a 15 z týchto 18 pacientov žili a nepotrebovali inváznu podporu ventilácie, pričom 1 zo 42 pacientov v neliečenej anamnestickej kohorte sa dožil veku 18 mesiacov. Dvaja pacienti zomreli a neprešli do predĺženej štúdie. Po 104 týždňoch terapie bolo všetkých 16 pacientov zaradených do predĺženej štúdie nažive a 10 z týchto 16 pacientov neboli odkázaní na invazívnu ventilačnú podporu. Na konci štúdie (pri individuálnych dĺžkach terapie pacientov v rozsahu od 60 do 150 týždňov, priemerná doba následného monitorovania
119 týždňov) bolo 14 zo 16 pacientov nažive a 9 zo 16 pacientov bolo nažive a bez invazívnej ventilácie. Jeden ďalší pacient zomrel po skončení štúdie a ďalší zomrel týždeň po vyradení zo štúdie.

Porovnanie kriviek prežitia od diagnózy v porovnaní s neliečenou anamnestickou kohortou bolo urobené použitím Coxovej regresívnej analýzy pomerného rizika. U pacientov, ktorí boli liečení Myozymom, sa prejavila dlhšia doba prežitia v porovnaní s neliečenou anamnestickou kohortou (pozri tab. 2).

Tabuľka 2: Výsledky z hľadiska výstupného prežitia použitím Coxovho regresného modelu

Liečení pacienti	Komparátor údajov anamnézy	Výstupný parameter	Pomer rizika liečebného účinku	95 % interval spoľahlivosti	Hodnota p
N=18	N=42	prežitie	0,05	(0,015; 0,147)	<0,0001
Poznámka: Výsledky boli získané z Coxovej regresnej analýzy pomerného rizika, ktorá zahŕňa liečbu ako časovú kovarianciu a tiež zahŕňa vek v dobe diagnózy a vek v dobe nástupu príznakov. Na začiatku terapie boli pacienti vo veku 6 mesiacov alebo menej. Pacienti v neliečenej anamnestickej kohorte sa narodili v roku 1993 alebo neskôr.

Echokardiografia potvrdila zlepšenie kardiomyopatie, ktoré sa hodnotilo ako zmenšenie hmotnosti
ľavej komory (LVM). Po 52 týždňoch liečby sa LVM znížila oproti počiatočnej u všetkých
14 pacientov, pre ktorých sú k dispozícii údaje, a pohybovalo sa v normálnych limitoch u 3 zo
14 pacientov. Po prvom roku (64 až 130 týždňov) terapie sa LVM ďalej znížilo u 8 pacientov. Po
104 týždňoch liečby boli hodnotenia LVM k dispozícii pre 8 pacientov, u ktorých sa u 5 znížilo na normálne limity.

Pri hodnotení podľa skóre motorických zručností odpovedajúce veku podľa Alberta Infant Motor Scale (AIMS), sa u siedmich z 18 pacientov pozorovalo zlepšenie motorických funkcií počas štúdie a samostatne chodili pri poslednom hodnotení v štúdii (pri individuálnych dĺžkach terapie pacientov v rozsahu od 52 do 130 týždňov a priemernej dobe následného monitorovania 94 týždňov). U ďalších
4 pacientov sa motorické zručnosti v priebehu štúdie zlepšili a samostatne sedeli pri poslednom hodnotení v štúdii (pri individuálnych dĺžkach terapie pacientov v rozsahu od 78 do 130 týždňov a priemernej dobe následného monitorovania 110 týždňov), hoci nohy ešte funkčne nevyužívali. Zvyšní
7 pacienti nezaznamenali klinicky významné zlepšenie motorických funkcií, alebo si neudržalo dosiahnuté zlepšenie motorických funkcií a ich motorické pohyby boli veľmi obmedzené pri poslednom hodnotení v štúdii (pri individuálnych dĺžkach terapie pacientov v rozsahu od 52 do
142 týždňov a priemernej dobe následného monitorovania 103 týždňov).

Po 52 týždňoch liečby si 14 a 18 pacientov (77,8 %) udržiavalo alebo zlepšilo hmotnosť pre vekové percentily (nad 3. percentil), 14 a 15 pacientov (93,3 %) bolo nad 3. percentilom výšky a 12 z 15 pacientov (80,0 %) boli nad 3. percentilom pre obvod hlavy. V druhom roku liečby dosiahlo 15 zo 17 pacientov ďalšie zlepšenie hmotnosti pre vekové percentily (s individuálnymi dĺžkami liečby pacientov v rozsahu od 78 do 142 týždňov; priemerná doba následného monitorovania 111 týždňov),
10 zo 16 pacientov dosiahlo ďalšie zlepšenie vekových percentíl výšky (pri individuálnych dĺžkach terapie pacientov v rozsahu od 90 do 130 týždňov a priemernej dobe následného monitorovania 113 týždňov) a 11 z 15 pacientov dosiahlo ďalšie zlepšenie vekových percentíl pre obvod hlavy (s individuálnymi dĺžkami terapie pacienta v rozsahu od 90 do 130 týždňov; priemerná doba následného monitorovania 110 týždňov). Po 104 týždňoch liečby si všetkých 13 pacientov, u ktorých boli k dispozícii údaje, udržiavalo alebo zlepšilo hmotnosť pre vekové percentily (nad 3. percentil), všetkých
12 pacientov, u ktorých boli k dispozícii údaje, bolo nad 3. percentilom výšky a všetkých 12
pacientov, u ktorých boli k dispozícii údaje, bolo nad 3. percentilom obvodu hlavy.

Analýza účinnosti nepreukázala významnejší rozdiel medzi skupinami s dvoma dávkami, čo sa týka prežitia, prežitia bez invázneho respirátora, akéhokoľvek prežitia bez respirátora, zmenšenia hmotnosti ľavej komory, prírastku rastových parametrov a dosiahnutia motorických medzníkov. Na základe týchto výsledkov sa odporúča dávka 20 mg/kg.

Pompeho choroba so začiatkom choroby v rannom detstve, klinická skúška u pacientov vo veku od 6
mesiacov do 3,5 roka
V druhej otvorenej klinickej štúdii sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť Myozymu u 21 pacientov s prevažne netypickou formou Pompeho choroby so začiatkom choroby v skorom detskom veku,
u ktorých sa liečba začala vo veku 6 mesiacov až 3,5 roka. Pacientom sa podával každý druhý týždeň
Myozyme v dávke 20 mg/kg počas 52 týždňov, okrem 8 pacientov, ktorí dostávali 40 mg/kg po

najmenej 26 týždňoch terapie. Po 52 týždňoch všetci pacienti pokračovali v liečbe v celkovej dĺžke viac ako 3 roky (168 týždňov s mediánom 121 týždňov).

Základným sledovaným výstupným parametrom pilotnej štúdie bol podiel prežívajúcich pacientov. Po
52 týždňoch liečby 16 z 21 pacientov (76,2 %) liečených Myozymom žili. Po 104 týždňoch terapie 14 z 21 pacientov (66,7 %) žili a 1 pacient žil, ale bol zo štúdie vyradený. Tieto podiely sa zachovali až do konca štúdie (pri individuálnych dĺžkach terapie pacientov v rozsahu od 1 do 168 týždňov,
priemerná doba následného monitorovania bola 109 týždňov). V neliečenej anamnestickej kohorte žilo
5 zo 47 pacientov (10,6%) u ktorých boli k dispozícii údaje, vo veku 30 mesiacov (2,5 roka).

Prežitie u liečených pacientov sa porovnalo s prežitím u podobnej neliečenej anamnestickej kohorte s použitím Coxovej regresnej analýzy pomerného rizika (pozri. Tab. 3)

Tabuľka č. 3: Výsledky výsledného prežitia získané použitím Coxovho regresného modelu

Liečení pacienti	Komparátor údajov anamnézy	Výstupný parameter	Pomer rizika liečebného účinku	95% interval spoľahlivosti	Hodnota p
N=21	N=48	prežitie	0,301	(0,112, 0,804)	0,0166
Poznámka: Výsledky sú získané z Coxovej regresívnej analýzy pomerného rizika, ktorá zahŕňa liečbu ako časovú kovarianciu a tiež zahŕňa vek v dobe diagnózy a vek nástupu príznakov. Na začiatku štúdie boli pacienti vo veku od 6 mesiacov do 3,5 rokov.' Pacienti v neliečenej anamnestickej kohorte sa narodili v roku 1995 alebo neskôr.

Dodatočné údaje o účinnosti ukázali, že 16 pacientov, ktorí na začiatku nepotrebovali inváznu umelú
podporu dýchania, 7 ju nepotrebovalo ani po 104 týždňoch liečby. Zvyšných 9 pacientov buď zomrelo (5 pacientov), alebo boli závislí od invazívnej ventilácie (4 pacienti). Všetkých 5 pacientov, ktorí prijímali inváznu ventiláciu na začiatku liečby, ju vyžadovalo aj počas celej štúdie (4 pacienti prežili
104. týždeň a jeden pacient zomrel.

Po 52 týždňoch liečby sa LVM znížilo oproti počiatočnej u všetkých 12 pacientov, pre ktorých sú k dispozícii údaje, a pohybovalo sa v normálnych limitoch u 6 zo 12 pacientov. Po prvom roku (58 až
168 týždňov) terapie sa LVM ďalej znížilo u 9 z 12 pacientov, u ktorých boli k dispozícii údaje. Po
104 týždňoch liečby boli hodnotenia LVM k dispozícii pre 10 pacientov, u ktorých sa u 9 znížilo na normálne limity.

Po 52 týždňoch liečby sa u 3 z 8 pacientov, u ktorých boli k dispozícii údaje, sa motorické zručnosti v priebehu štúdie zlepšili oproti východiskovému stavu, hodnotené pomocou hrubého skóre i vekovo ekvivalentného skóre oproti východiskovému v AIMS. U šiestich z 11 pacientov, u ktorých boli k dispozícii údaje, sa naďalej zlepšovali motorické zručnosti po 52. týždni (pri individuálnych dĺžkach terapie pacientov v rozsahu od 58 do 168 týždňov a priemernej dobe následného monitorovania 121 týždňov), vrátane 3 chodiacich pacientov a 3 samostatne sediacich pacientov pri poslednej návšteve v štúdii. U zvyšných 5 pacientov sa nezistili významné zmeny motorických zručností po 52. týždni (pri individuálnych dĺžkach terapie pacientov v rozsahu od 104 do 168 týždňov a priemernej dobe následného monitorovania 140 týždňov), vrátane 4 pacientov bez významných motorických zručností v žiadnej z hodnotených položiek a 1 samostatne sediaceho pacienta pri poslednej návšteve v štúdii.

U prevažnej väčšiny pacientov so začiatkom Pompeho choroby v skorom detskom veku, liečených Myozyme, sa preukázalo zlepšenie srdcových funkcií, ako aj stabilizácia alebo zlepšenie rastových parametrov. Zmeny v motorických a respiračných reakciách však boli premenlivejšie.
Pacienti s Pompeho chorobou so začiatkom choroby v rannom detstve, u ktorých sa prejavil prírastok motorických medzníkov, mali na začiatku liečby viac zachované motorické funkcie a nižší obsah glykogénu v štvorhlavom svale stehna. Je dôležité spomenúť, že u väčšej časti pacientov so zlepšením motorických funkcií sa preukázala aj stabilizácia alebo zlepšenie rastových parametrov (telesná hmotnosť), zatiaľ čo u obrovskej väčšiny pacientov, bez ohľadu na zmeny parametrov ich

motorických funkcií, sa preukázala opačná zmena kardiomyopatie (meraná podľa hodnôt zmien hmotnosti ľavej komory).

Vo svojom súhrne tieto údaje naznačujú, že skoré diagnostikovanie a liečba v rannom štádiu ochorenia môžu byť rozhodujúce pre dosiahnutie tých najlepších výsledkov u týchto pacientov so začiatkom choroby v rannom detstve.

Pompeho choroba s neskorším začiatkom choroby
V otvorenej klinickej štúdii sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť Myozymu u 5 pacientov so začiatkom Pompeho choroby v neskoršom veku, u ktorých sa liečba začala vo veku 5 až 15 rokov. Pacientom sa podával každý druhý týždeň Myozyme v dávke 20 mg/kg počas 26 týždňov. Všetci pacienti boli
v ambulantnej starostlivosti a okrem jedného, nepotrebovali žiadnu formu umelej podpory dýchania
(jeden pacient potreboval neinvazívnu umelú podporu dýchania v noci). Z troch pacientov
s významnými pľúcnymi príznakmi pri vyšetrovaní/na začiatku liečby (percentuálna predikovaná
úsilná vitálna kapacita pľúc v sede sa pohybovala medzi 58-67%) sa u dvoch pozorovalo do 26. týždňa klinicky významné zlepšenie úsilnej vitálnej kapacity pľúc (+11,5% a +16,0%) v sede. Vyhodnotenie motorických funkcií prinieslo rôznorodé výsledky.

Pacienti s pokročilou Pompeho chorobou s neskorším začiatkom choroby (t.j. pripútaní k invalidnému vozíku 10/10 a závislí na respirátore 9/10) vo veku od 9 do 54 rokov boli liečení v programoch
s rozšíreným vstupom pomocou 20 až 40 mg/kg alglukozidázy alfa každé dva týždne počas rôznych období, od 6 mesiacov až do 2,5 roka. Pulmonálny prínosy pozorované u pacientov zahŕňali 35% klinicky významné zlepšenie úsilnej vitálnej kapacity pľúc a výrazné zníženie počtu hodín s potrebou respirátora u dvoch pacientov. U niektorých pacientov sa pozoroval prínos liečby motorických funkcií, vrátanie znovunadobudnutie stratených motorických funkcií. Iba jeden pacient sa oslobodil od invalidného vozíka. V tejto skupine pacientov sa pozorovala rozmanitá odozva v súvislosti s motorickou funkciou.

Register Pompeho choroby
Odporúča sa, aby zdravotnícki pracovníci alebo lekári zaregistrovali pacientov s diagnostikovanou Pompeho chorobou do „Registra Pompeho choroby“ na www.PompeRegistry.com. V tomto registri sú zhromažďované anonymné údaje o pacientoch. Cieľom registra je umožniť lepšie poznanie Pompeho choroby a sledovať pacientov a ich odozvu na enzýmovú substitučnú liečbu s cieľom zlepšenia klinických výsledkov u týchto pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V pilotnej štúdii, zahŕňajúcej 18 pacientov, sa hodnotili farmakokinetické vlastnosti Myozymu
u 15 pacientov so začiatkom Pompeho choroby v skorom detskom veku (všetci pacienti na začiatku liečby mladší ako 6 mesiacov), ktorým sa podával alglukozidázy alfa v dávkach 20 mg/kg alebo 40 mg/kg vo forme 4 až 6,5 hodiny trvajúcej infúzie. Farmakokinetické charakteristiky odpovedali dávke a neboli závislé od času. Po prvej a šiestej infúzii Myozymu sa priemerné plazmatické koncentrácie (Cmax) v skupinách s dávkovaním 20 mg/kg, resp. 40 mg/kg pohybovali v rozmedzí 178,2 až 263,7 μg/ml. Priemerná plocha pod krivkou závislosti plazmatických koncentrácií od času (AUC∞) sa v skupinách s dávkovaním 20 mg/kg resp. 40 mg/kg pohybovala v rozmedzí 977,5 až 1 872,5 μg.h/ml. V obidvoch skupinách bol priemerný plazmatický klírens (CL ) 21,9 ml/h/kg a priemerný distribučný
objem v rovnovážnom stave (Vss) 66,2 ml/kg, s malými rozdielmi medzi jednotlivými pacientmi (15%
pre CL, resp. 11% pre Vss). Priemerný polčas vylučovania z plazmy (t1/2) bol u obidvoch skupín s rôznym dávkovaním 2,75 hodiny.

Farmakokinetické vlastnosti Myozymu sa ďalej hodnotili v samostatnej štúdii, do ktorej bolo zahrnutých 21 pacientov so začiatkom Pompeho choroby v skorom detskom veku (všetci pacienti na začiatku liečby vo veku 6 mesiacov až 3,5 roka), ktorým sa podávala alglukozidáza alfa v dávkach
20 mg/kg. U dvanástich pacientov sa získali údaje AUC∞ a Cmax, ktoré boli približne zhodné s údajmi získanými v skupine pilotnej štúdie, ktorej sa podával Myozyme v dávke 20 mg/kg. V tejto skupine pacientov bol približne rovnaký aj polčas vylučovania (2-3 hodiny).

Farmakokinetické vlastnosti Myozyme sa hodnotili v štúdii, do ktorej bolo zahrnutých 5 pacientov so začiatkom Pompeho choroby v neskoršom veku (6-15 rokov), ktorým bol každé dva týždne podávaný alglukozidázy alfa v dávke 20 mg/kg. Medzi pacientmi so začiatkom Pompeho choroby v skorom detskom veku a začiatkom Pompeho choroby v neskoršom veku, sa nepozorovali žiadne rozdiely, čo sa týka farmakokinetických vlastností Myozymu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje neodhalili špeciálne riziko u človeka, ako vyplýva zo štúdií sledujúcich farmakológiu bezpečnosti, jednorazovú toxicitu a toxicitu po opakovaných podávaniach.
V embryofetálnych štúdiách na myšiach sa ne pozorovali žiadne výrazné nežiaduce účinky. Údaje
zo štúdie plodnosti myší a ranného embryonálneho vývinu neboli presvedčivé. Potencionálny účinok na reprodukčné a vývojové funkcie nebol dostatočne charakterizovaný.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol
Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Heptahydrát hydrogénfosforečnanu sodného Polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Keďže neboli vykonané žiadne štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

Odporúča sa liek užiť hneď po zriedení. Chemická a fyzikálna stabilita po otvorení bola 24 hodín pri teplote 2 až 8oC a uchovávaní roztoku chráneného pred svetlom.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (pri teplote 2°C - 8°C).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

50 mg prášku v injekčnej liekovke (z číreho skla typu 1) s uzáverom (silikonizovaný butyl) a plombou
(hliník) s vyklápacím viečkom (umelá hmota). Veľkosti balenia 1, 10 alebo 25 injekčných liekoviek. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Myozyme sa musí rekonštituovať vodou na injekciu, ďalej rozriediť 9 mg/ml (0,9%) roztokom chloridu sodného a potom sa môže podať intravenóznou infúziou. Rekonštitúcia a zriedenie sa má previesť v súlade s pravidlami správnej praxe, zvlášť s ohľadom na asepsu.

Pretože liek má bielkovinový charakter, v rekonštituovanom roztoku a v infúznych vakoch sa môžu vytvoriť zrazeniny. Z tohto dôvodu sa pri podávaní musí použiť 0,2 mikrónový prietokový filter pre nízkomolekulárne bielkoviny. Bolo preukázané, že použitie 0,2 mikrónového prietokového filtra odstraňuje viditeľné častice, pričom nespôsobuje žiadnu stratu bielkovinového obsahu a aktivity.

Počet injekčných liekoviek potrebných na rekonštitúciu sa určí podľa individuálneho dávkovacieho režimu pacienta (mg/kg) a príslušné množstvo liekoviek sa vyberie z chladničky, aby dosiahli izbovú teplotu (približne 30 minút). Keďže Myozyme neobsahuje žiadne konzervačné prísady, každá injekčná liekovka Myozymu je len na jedno použitie.

Použitie aseptickej techniky

Rekonštitúcia

Každú 50 mg injekčnú liekovku Myozyme rekonštituujte 10,3 ml vody na injekciu. Vodu na injekciu
pridávajte pomaly po stenách liekovky, nestriekajte ju priamo na lyofilizovaný prášok. Každú injekčnú liekovku opatrne premiešajte. Neprevracajte injekčnú liekovku, ani s ňou netrepte. Objem roztoku po rekonštitúcii je 10,5 ml a obsahuje 5 mg enzýmu v 1 ml. Rekonštituovaný roztok je na vzhľad číry, bezfarebný až slabo žltkastý roztok, ktorý môže obsahovať drobné častice vo forme tenkých bielych alebo priesvitných vlákien. Vizuálne skontrolujte rekonštituovaný roztok v každej injekčnej liekovke
na prítomnosť častíc a zafarbenia. Ak roztok obsahuje iné častice ako vyššie uvedené alebo ak je roztok zafarbený, nepoužívajte ho. Rekonštituovaný roztok má pH približne 6,2.
Po rekonštitúcii sa odporúča ihneď rozriediť obsah injekčnej liekovky (pozri nižšie). Riedenie

Roztok v liekovke rekonštituovaný podľa vyššie uvedeného postupu obsahuje v 1 ml 5 mg
alglukozidázy alfa. Objem rekonštituovaného roztoku umožňuje presné odobranie 10,0 ml roztoku (odpovedá 50 mg enzýmu) z každej injekčnej liekovky. Tento objem sa riedi ďalej podľa nasledovného postupu: Pomaly odoberte z každej injekčnej liekovky rekonštituovaný roztok, až kým získate množstvo požadované pre pacienta. Odporúčaná finálna koncentrácia alglukozidázy
v infúznom vaku by mala byť medzi 0,5 mg/ml a 4 mg/ml. Z infúzneho vaku odstráňte všetky vzduchové bubliny. Odoberte tiež odpovedajúci objem 0,9% roztoku chloridu sodného, ktorý bude nahradený rekonštituovaným roztokom Myozymu. Pomaly vstrekujte rekonštituovaný Myozyme priamo do 0,9% roztoku chloridu sodného. Infúzny vak opatrne niekoľkokrát prevráťte alebo s ním jemne pohýbte, aby sa nariedený roztok premiešal. Infúzny vak nepretrepávajte, ani s ním nadmerne netraste.

Pripravený infúzny roztok má byť podaný čo najskôr po príprave.

Nnepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/333/001-003


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

29/03/2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU