MOXIFLOXACIN KABI 400 MG/250 ML INFÚZNY ROZTOK sol inf 1x250 ml/400 mg (vak polyolefínový)

ervalu a možné klinické stavy súvisiace s predĺžením QTc


Liečba moxifloxacínom sa má ukončiť ak sa počas liečby vyskytnú prejavy alebo príznaky, ktoré môžu súvisieť s arytmiou srdca s nálezmi na EKG alebo bez nálezov.

Moxifloxacín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s akýmkoľvek stavom, ktorý je predispozíciou srdcových arytmií (napr. akútna ischémia myokardu), pretože to môže viesť k zvýšenému riziku vývoja ventrikulárnych arytmií (vrátane torsades de pointes) a k zástave srdca. Pozri tiež časti 4.3 a 4.5.

Moxifloxacín sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí užívajú lieky, ktoré môžu znižovať hladiny draslíka. Pozri tiež časti 4.3 a 4.5.

Moxifloxacín sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí užívajú lieky, ktoré sa spájajú sklinicky významnou bradykardiou. Pozri tiež časť 4.3.

Ženy a starší pacienti môžu byť citlivejší na účinky liekov, ktoré predlžujú QTc, ako je moxifloxacín, a preto je potrebná mimoriadna opatrnosť.

Precitlivenosť/alergické reakcie
Pri fluórchinolónoch vrátane moxifloxacínu sa po prvom podaní hlásila precitlivenosť a alergické reakcie. Anafylaktické reakcie môžu už po prvom podaní progredovať do život ohrozujúceho šoku. V takýchto prípadoch sa moxifloxacín musí okamžite vysadiť a začať vhodná liečba (napr. liečba šoku).

Závažné ochorenia pečene
Pri moxifloxacíne sa hlásili prípady fulminantnej hepatitídy potenciálne vedúcej k zlyhaniu pečene (vrátane fatálnych prípadov) (pozri časť 4.8). Keď sa vyvinú prejavy a príznaky fulminantného ochorenia pečene, ako je rýchly vývoj asténie spojený so žltačkou, tmavým močom, sklonom ku krvácaniu alebo pečeňová encefalopatia, pacientom sa má odporučiť, aby pred pokračovaním liečby vyhľadali lekára.

V prípadoch, keď sa objavia náznaky dysfunkcie pečene majú sa vykonať funkčné vyšetrenia pečene/laboratórne vyšetrenia.

Závažné bulózne kožné reakcie
Pri moxifloxacíne sa hlásili prípady bulóznych kožných reakcií, ako je Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza (pozri časť 4.8). Keď sa objavia kožné a/alebo mukotické reakcie, pacientom sa má odporučiť, aby okamžite pred pokračovaním liečby vyhľadali svojho lekára.

Pacienti s predispozíciou na záchvaty
Chinolóny sú známym spúšťačom záchvatov kŕčov. U pacientov s poruchami CNS alebo u tých, ktorí majú prítomné iné rizikové faktory, ktoré môžu viesť k predispozícii na záchvaty kŕčov alebo znižovať prah pre vznik záchvatov kŕčov, sa musia používať s opatrnosťou. V prípade záchvatov kŕčov sa má liečba moxifloxacínom ukončiť a majú sa nasadiť vhodné opatrenia.

Periférna neuropatia
Prípady senzorickej alebo senzoricko-motorickej polyneuropatie vedúce k parestézii, hypoastézii, dyzastézii alebo slabosti sa hlásili u pacientov, ktorí dostávali chinolóny vrátane moxifloxacínu. Pacientom liečeným moxifloxacínom sa má odporučiť, aby pred pokračovaním liečby informovali svojho lekára, ak sa u nich vyvinú príznaky neuropatie, ako sú bolesť, pálenie, brnenie, necitlivosť alebo slabosť (pozri časť 4.8).

Psychické reakcie
Psychické reakcie sa môžu vyskytnúť dokonca už po prvom podaní chinolónov vrátane moxifloxacínu. Vo veľmi zriedkavých prípadoch depresia alebo psychotické reakcie progredovali do suicidálnych myšlienok a samopoškodzujúceho správania, ako sú pokusy o samovraždu (pozri časť 4.8). V prípade, že sa u pacienta vyvinú tieto reakcie, moxifloxacín sa má vysadiť a majú sa nasadiť vhodné opatrenia. Ak sa moxifloxacín používa u psychotických pacientov alebo u pacientov s psychickým ochorením v anamnéze, odporúča sa opatrnosť.

Hnačka spojená s antibiotikami, vrátane kolitídy
Hnačka spojená a antibiotikami (AAD) a kolitída spojená s antibiotikami (AAC), vrátane pseudomembranóznej kolitídy a hnačka spojená s Clostridium difficile sa hlásili v súvislosti s používaním širokospektrálnych antibiotík vrátane moxifloxacínu a v závažnosti môžu siahať od miernej hnačky až po fatálnu kolitídu. U pacientov s rozvinutou ťažkou formou hnačky počas alebo po použití moxifloxacínu je preto dôležité zvážiť túto diagnózu. Ak sa predpokladá AAD alebo AAC, alebo sú potvrdené, prebiehajúca liečba antibakteriálnymi látkami vrátane moxifloxacínu sa musí ukončiť a okamžite sa musí začať s adekvátnymi liečebnými opatreniami. Okrem toho sa na zníženie rizika prenosu musia podniknúť náležité opatrenia na kontrolu infekcie. U pacientov s rozvinutou ťažkou formou hnačky sú lieky, ktoré inhibujú peristaltiku, kontraindikované.

Pacienti s myasténiou gravis
U pacientov s myasténiou gravis sa má moxifloxacín používať s opatrnosťou, pretože príznaky sa môžu zhoršiť.

Zápal šľachy, ruptúra šľachy
Počas liečby chinolónmi vrátane moxifloxacínu môže dôjsť k zápalu a ruptúre šliach (najmä Achillovej šľachy), niekedy obojstrannej, dokonca v priebehu 48 hodín od začatia liečby a hlásili sa až do niekoľkých mesiacov po ukončení liečby. Riziko tendinitídy a ruptúry šliach je zvýšené u starších pacientov a u tých, ktorí sú súbežne liečení kortikosteroidmi. Pri prvom prejave bolesti alebo zápalu pacienti majú ukončiť liečbu moxifloxacínom, postihnutú končatinu (končatiny) nezaťažovať a okamžite vyhľadať svojho lekára, aby sa začala vhodná liečba (napr. imobilizácia) postihnutej šľachy (pozri časti 4.3 a 4.8).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Starší pacienti s ochoreniami obličiek majú používať moxifloxacín s opatrnosťou, ak nie sú schopní udržať adekvátny príjem tekutín, pretože dehydratácia môže zvýšiť riziko zlyhania obličiek.

Poruchy videnia
V prípade poškodenia zraku alebo iných vplyvov na oči je potrebné okamžite vyhľadať špecializovaného očného lekára (pozri časti 4.7 a 4.8).

Prevencia fotosenzitívnych reakcií
Ukázalo sa, že chinolóny zapríčiňujú u pacientov fotosenzitívne reakcie. Štúdie však ukázali, že pri moxifloxacíne je riziko vyvolania fotosenzitivity nižšie. Aj napriek tomu sa má pacientom odporučiť aby sa vyhýbali expozícii UV žiareniu alebo intenzívnemu a/alebo silnému slnečnému žiareniu počas liečby moxifloxacínom.

Pacienti s nedostatkom glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy
Pacienti s rodinnou anamnézou alebo s momentálnym nedostatkom glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy sú počas liečby chinolónmi náchylní na hemolytické reakcie. U týchto pacientov sa má preto moxifloxacín používať s opatrnosťou.

Zápal periarteriálneho tkaniva
Infúzny roztok moxifloxacínu je len na intravenózne podanie. Má sa zabrániť intraarteriálnemu podaniu, pretože predklinické štúdie preukázali zápal periarteriálneho tkaniva po infúzii touto cestou.

Pacienti so špecifickými komplikovanými infekciami kože a kožných štruktúr
Klinická účinnosť moxifloxacínu na liečbu závažných infekcií popálenín, fasciitídy a infekcií diabetickej nohy s osteomyelitídou nebola stanovená.

Pacienti na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka
Tento liek obsahuje 1 206 mg (približne 54 mmol) sodíka v dávke. Má sa to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Interferencia s biologickými testami
Liečba moxifloxacínom môže interferovať s testami na kultúrach Mycobacterium spp. tým, že potláča rast mykobaktérií, čo spôsobuje falošne negatívne výsledky vo vzorkách odobratých pacientom súbežne užívajúcich moxifloxacín.

Pacienti s infekciami MRSA
Moxifloxacín sa neodporúča na liečbu infekcií MRSA. V prípade podozrenia alebo po potvrdení infekcie spôsobenej MRSA, sa má začať liečba vhodnou antibakteriálnou látkou (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia
V dôsledku nežiaducich účinkov na chrupavku juvenilných zvierat (pozri časť 5.3) je použitie moxifloxacínu u detí a dospievajúcich < 18 rokov kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.5 Liekové a iné interakcie

Liekové interakcie
Pri moxifloxacíne a iných liekoch, ktoré môžu predlžovať QTc interval nemožno vylúčiť aditívny účinok na predĺženie QT intervalu. Toto môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnych arytmií, vrátane torsades de pointes. Preto je súbežné podávanie moxifloxacínu s ktorýmkoľvek z nasledovných liekov kontraindikované (pozri tiež časť 4.3):
· antiarytmiká IA triedy (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid),
· antiarytmiká III triedy (napr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),
· antipsychotiká (napr. fenotiazíny, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid),
· tricyklické antidepresíva,
· niektoré antimikrobiálne látky (sakvinavir, sparfloxacín, erytromycín i.v., pentamidín, antimalariká osobitne halofantrín),
· niektoré antihistaminiká (terfenadín, astemizol, mizolastín),
· iné (cisaprid, vinkamín i.v., bepridil, difemanil).

Moxifloxacin sa má používať s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí užívajú lieky, ktoré môžu znížiť hladiny draslíka (napr. slučkové a tiazidové diuretiká, laxatíva a enémy (vysoké dávky), kortikosteroidy, amfotericín B) alebo s liekmi, ktoré sa spájajú s klinicky významnou bradykardiou.

Po opakovanom podávaní zdravým dobrovoľníkom moxifloxacín zvyšoval C_max digoxínu približne o 30 % bez účinku na AUC alebo najnižšie hladiny. Pri použití s digoxínom sa nevyžadujú žiadne opatrenia.

V štúdiách vykonaných s dobrovoľníkmi – diabetikmi súbežné podávanie perorálneho moxifloxacínu s glibenklamidom vyústilo do približne 21 % zníženia maximálnych koncentrácií glibenklamidu v plazme. Kombinácia glibenklamidu a moxifloxacínu môže teoreticky viesť k miernej a prechodnej hyperglykémii. Pozorované farmakokinetické zmeny glibenklamidu však nevyústili do zmien farmakodynamických parametrov (glukóza v krvi, inzulín). Klinicky významné interakcie medzi moxifloxacínom a glibenklamidom sa teda nepozorovali.

Zmeny INR
Vo veľkom počte prípadov sa hlásila zvýšená aktivita perorálnych antikoagulancií u pacientov užívajúcich antibakteriálne látky, najmä fluórchinolóny, makrolidy, tetracyklíny, kotrimoxazol a niektoré cefalosporíny. Infekčné a zápalové stavy, vek a celkový stav pacienta sa javia ako rizikové faktory. Za takýchto podmienok je zložité zhodnotiť, či infekcia alebo liečba zapríčinila poruchu INR (international normalised ratio). Bezpečnostným opatrením môže byť častejšie sledovanie INR.V prípade potreby sa dávka perorálneho antikoagulancia má primerane upraviť.

Klinické štúdie po súbežnom podávaní moxifloxacínu s ranitidínom, probenecidom, perorálnymi kontraceptívami, doplnkami vápnika, parenterálne podaným morfínom, teofylínom, cyklosporínom alebo itrakonazolom neukázali žiadne interakcie.

Štúdie in vitro s ľudskými enzýmami cytochrómu P450 podporovali tieto nálezy. Vzhľadom na tieto výsledky metabolická interakcia prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450 nie je pravdepodobná.

Interakcia so stravou
Moxifloxacín nemá klinicky významné interakcie so stravou, vrátane diétnych výrobkov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Bezpečnosť moxifloxacínu počas gravidity u ľudí sa nehodnotila. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Z dôvodu rizika poškodenia chrupavky nosných kĺbov na pokusných vyvíjajúcich zvieratách po fluórchinolónoch a reverzibilnom poškodení kĺbov popísanom u detí, ktoré dostávali niektoré fluórchinolóny sa moxifloxacín nesmie používať u gravidných žien (pozri časť 4.3).

Laktácia
K dispozícii nie sú údaje o použití počas laktácie alebo u dojčiacich žien. Predklinické údaje ukazujú, že malé množstvá moxifloxacínu prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku absencie údajov u ľudí a rizika poškodenia chrupavky nosných kĺbov vyvíjajúcich sa zvierat po fluórchinolónoch je dojčenie počas liečby moxifloxacínom kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali zhoršenie fertility (pozri sekcia 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch moxifloxacínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Fluórchinolóny vrátane moxifloxacínu však môžu narušiť schopnosť pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje v dôsledku reakcií CNS (napr. závrat, akútna, prechodná strata videnia, pozri časť 4.8) alebo akútnej a krátkodobej straty vedomia (synkopa, pozri časť 4.8). Pacientom sa má odporučiť, aby pred vedením vozidla alebo obsluhou strojov zistili, ako reagujú na moxifloxacín.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach s podávaním moxifloxacínu 400 mg denne intravenóznou alebo perorálnou cestou (len intravenóznym, sekvenčným {i.v./perorálnym} a perorálnym podávaním) sú usporiadané podľa nižšie uvedených frekvencií:

Okrem nauzey a hnačky sa všetky nežiaduce reakcie pozorovali vo frekvenciách menej ako 3 %.

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.
Frekvencie sú definované ako:
Časté ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Veľmi zriedkavé < 1/10 000

Trieda orgánových systémov (MedDRA)	Časté ≥ 1/100 až < 1/10	Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100	Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000	Veľmi zriedkavé < 1/10 000
Infekcie a nákazy	Superinfekcie v dôsledku rezistentných baktérií alebo húb, napr. orálna a vaginálna kandidóza
Poruchy krvi a lymfatického systému		Anémia Leukopénia (leukopénie) Neutropénia Trombocytopénia Trombocytémia Krvná eozinofília Predĺžený protrombínový čas/zvýšené INR		Zvýšená hladina protrombínu/znížené INR Agranulocytóza
Poruchy imunitného systému		Alergická reakcia (pozri časť 4.4)	Anafylaxia vrátane veľmi zriedkavého život ohrozujúceho šoku (pozri časť 4.4) Alergický edém/angioedém (vrátane laryngálneho edému, potenciálne život ohrozujúceho, pozri časť 4.4)
Poruchy metabolizmu a výživy		Hyperlipidémia	Hyperglykémia Hyperurikémia
Psychické poruchy		Anxiózne reakcie Psychomotorická hyperaktivita/ agitácia	Emocionálna labilita Depresia (vo veľmi zriedkavých prípadoch potenciálne kulminujúca do samopoškodzujú-ceho správania, ako sú samovražedné predstavy/myšlienky alebo pokusy o samovraždu, pozri časť 4.4) Halucinácie	Depersonalizácia Psychotické reakcie (potenciálne kulminujúce do samopoškodzujú-ceho správania, ako sú samovražedné predstavy/myšlienky alebo pokusy o samovraždu, pozri časť 4.4)
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy Závrat	Parestézia a Dyzestézia Poruchy chuti (vrátane ageuzie vo veľmi zriedkavých prípadoch) Zmätenosť a dezorientácia Poruchy spánku (hlavne insomnia) Tremor Vertigo Spavosť	Hypoestézia Poruchy čuchu (vrátane anosmie) Abnormálne sny Poruchy koordinácie (vrátane porúch chôdze, najmä v dôsledku závratu alebo vertiga) Záchvaty vrátane záchvatov grand mal (pozri časť 4.4) Narušená pozornosť Poruchy reči Amnézia Periférna neuropatia a polyneuropatia	Hyperestézia
Poruchy oka		Poruchy zraku vrátane diplopie a rozmazaného videnia (najmä v dôsledku reakcií CNS, pozri časť 4.4)		Prechodná strata videnia (najmä v prípade reakcií CNS, pozri časti 4.4 a 4.7)
Poruchy ucha a labyrintu			Tinnitus Porucha sluchu vrátane hluchoty (zvyčajne reverzibilná)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Predĺženie QT u pacientov s hypokaliémiou (pozri časti 4.3 a 4.4)	Predĺženie QT (pozri časť 4.4) Palpitácie Tachykardia Fibrilácia predsiení Angina pectoris	Ventrikulárne tachyarytmie Synkopa (t.j. akútna a krátkodobá strata vedomia)	Nešpecifikované arytmie Torsades de pointes (pozri časť 4.4) Zástava srdca (pozri časť 4.4)
Poruchy ciev		Vazodilatácia	Hypertenzia Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Dyspnoe (vrátane astmatických stavov)
Poruchy gastrointesti- nálneho traktu	Nauzea Vracanie Gastrointestinálne bolesti a bolesti brucha Hnačka	Znížená chuť do jedla a znížený príjem jedla Zápcha Dyspepsia Flatulencia Gastritída Zvýšená amyláza	Dysfágia Stomatitída Kolitída súvisiaca s antibiotikami (vrátane pseudomembra-nóznej kolitídy, vo veľmi zriedkavých prípadoch spojená so život ohrozujúcimi komplikáciami, pozri časť 4.4)
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšenie transamináz	Porucha funkcie pečene (vrátane zvýšenia LDH) Zvýšený bilirubín Zvýšená gama-glutamyl-transferáza Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi	Žltačka Hepatitída (prevažne cholestatická)	Fulminantná hepatitída potenciálne vedúca k život ohrozujúcemu zlyhaniu pečene, (vrátane fatálnych prípadov, pozri časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Pruritus Vyrážka Žihľavka Suchá koža		Bulózne kožné reakcie, ako je Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza (potenciálne život ohrozujúca, pozri časť 4.4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia Myalgia	Tendinitída (pozri časť 4.4) Svalové kŕče Trhanie svalov Svalová slabosť	Ruptúra šľachy (pozri časť 4.4) Artritída Rigidita svalstva Exacerbácia príznakov myasténie gravis (pozri časť 4.4)
Poruchy obličiek a močových ciest		Dehydratácia	Porucha funkcie obličiek (vrátane zvýšenia BUN a kreatinínu) Zlyhanie obličiek (pozri časť 4.4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Reakcie v mieste injekcie a infúzie	Pocit nepohody (prevažne asténia alebo únava) Bolestivé stavy (vrátane bolesti chrbta, hrude, panvy a končatín) Potenie (Trombo-) Flebitída v mieste infúzie	Edém

Nasledovné nežiaduce účinky mali vyššiu frekvenciu kategórie v podskupine i.v. liečených pacientov so subsekvenčnou perorálnou liečbou alebo bez nej:
Časté: Zvýšená gama-glutamyl-transferáza
Menej časté: Ventrikulárne tachyarytmie, hypotenzia, edém, kolitída súvisiaca s antibiotikami (vrátane pseudomembranóznej kolitídy, vo veľmi zriedkavých prípadoch spojená so život ohrozujúcimi komplikáciami, pozri časť 4.4), záchvaty vrátane záchvatov grand mal (pozri časť 4.4), halucinácie, porucha funkcie obličiek (vrátane zvýšenia BUN a kreatinínu), zlyhanie obličiek (pozri časť 4.4).

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa po liečbe inými fluórchinolónmi hlásili nasledovné nežiaduce účinky, ktoré sa môžu pravdepodobne vyskytnúť aj počas liečby moxifloxacínom: hypernatriémia, hyperkalciémia, hemolytická anémia, rabdomyolýza, reakcie fotosenzitivity (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Po náhodnom predávkovaní sa neodporúčajú žiadne špecifické opatrenia. V prípade predávkovania sa má začať so symptomatickou liečbou. Z dôvodu možného predĺženia intervalu QT sa má monitorovať EKG. Súbežné podávanie aktívneho uhlia s perorálnou alebo intravenóznou dávkou moxifloxacínu 400 mg zníži systémovú dostupnosť liečiva o viac ako 80 % a 20 % v uvedenom poradí. V prípadoch perorálneho predávkovania môže byť na zabránenie nadmerne vysokej systémovej expozícii moxifloxacínu prospešné skoré použitie aktívneho uhlia počas absorpcie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Chinolónové antibiotiká, fluórchinolóny, ATC kód: J01MA14

Mechanizmus účinku
Moxifloxacín inhibuje bakteriálne topoizomerázy typu II (DNA gyrázu a topoizomerázu IV), ktoré sú potrebné na replikáciu, transkripciu a reparáciu bakteriálnej DNA.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Fluórchinolóny vykazujú koncentráciou podmienený smrtiaci účinok na baktérie. Farmakodynamické štúdie s fluórchinolónmi na modeloch infekcií zvierat a v klinických skúšaniach u ľudí ukázali, že primárny činiteľ účinnosti je pomer AUC₂₄/MIC.

Mechanizmus rezistencie
Rezistencia fluórchinolónov môže nastať prostredníctvom mutácií na DNA gyráze a topoizomeráze i.v.
Iné mechanizmy môžu zahŕňať nadmernú expresiu efluxných púmp, impermeabilitu a proteínmi sprostredkovanú ochranu DNA gyrázy. Medzi moxifloxacínom a inými fluórchinolónmi možno očakávať skríženú rezistenciu.
Účinok moxifloxacínu nie je ovplyvnený mechanizmami rezistencie, ktoré sú špecifické pre iné triedy antibakteriálnych látok.

Limity citlivosti

EUCAST klinické MIC limity citlivosti a limity citlivosti diskovej difúzie pre moxifloxacín (01.01.2012):

Mikroorganizmus	Citlivý	Rezistentný
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 mg/l ³ 24 mm	> 1 mg/l < 21 mm
S. pneumoniae	≤ 0,5 mg/l ³ 22 mm	> 0,5 mg/l < 22 mm
Streptococcus Skupiny A, B, C, G	≤ 0,5 mg/l ³ 18 mm	> 1 mg/l < 15 mm
H. influenzae	≤ 0,5 mg/l' ³ 25 mm	> 0,5 mg/l < 25 mm
M. catarrhalis	≤ 0,5 mg/l ³ 23 mm	> 0,5 mg/l < 23 mm
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l ³ 20 mm	> 1 mg/l < 17 mm
Limity citlivosti súvisiace s nešpecifickými druhmi*	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
* Limity citlivosti súvisiace s nešpecifickými druhmi sa stanovili predovšetkým na základe farmakokinetických/farmakodynamických údajov a sú nezávislé od distribúcií MIC špecifických druhov. Používajú sa iba pre druhy, pre ktoré sa nestanovil limit citlivosti pre špecifické druhy a nie sú použiteľné pre druhy, kde je ešte potrebné stanoviť kritériá interpretácie.

Mikrobiologická citlivosť
Prevalencia získanej rezistencie sa môže u vybraných druhov geograficky a s časom meniť a osobitne pri liečbe závažných infekcií je potrebné poznať lokálne informácie o rezistencii. Ak lokálna prevalencia rezistencie je taká, že je otázna účinnosť liečiva minimálne u niektorých typov infekcií, je potrebné si vyžiadať radu odborníka.

Bežne citlivé druhy

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy Staphylococcus aureus*+ Streptococcus agalactiae (Skupina B) Skupina Streptococcus milleri* (S. anginosus, S. constellatus a S. intermedius) Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* (Skupina A) Skupina Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae* Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Anaeróbne mikroorganizmy Prevotella spp.*

“Iné” mikroorganizmy Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae*

Druhy, pri ktorých môže byť problémom získaná rezistencia

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium*

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy Enterobacter cloacae* Escherichia coli*# Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae*# Proteus mirabilis*

Anaeróbne mikroorganizmy Bacteroides fragilis*

Spravidla rezistentné organizmy

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy Pseudomonas aeruginosa

* Aktivita bola uspokojivo dokázaná v klinických štúdiách. + S. aureus rezistentný na meticilín má vysokú pravdepodobnosť rezistencie na fluórchinolóny. Pre S. aureus rezistentný na meticilín sa hlásila > 50% miera rezistencie na moxifloxacín.  # ESBL-produkujúce kmene sú zvyčajne tiež rezistentné na fluórchinolóny

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a biologická dostupnosť
Po jednorazovej 400 mg 1-hodinovej intravenóznej infúzii sa na konci infúzie pozorovali maximálne plazmatické koncentrácie približne 4,1 mg/l, čo zodpovedá priemernému zvýšeniu približne o 26 % v porovnaní s tými, ktoré boli pozorované po perorálnom podaní (3,1 mg/ml). AUC hodnota približne 39 mg h/l po i.v. podaní je iba mierne vyššia ako tá, ktorá sa pozorovala po perorálnom podaní (35 mg h/l) v súlade s absolútnou biologickou dostupnosťou približne 91 %.

U pacientov nie je potrebná úprava dávky intravenózneho moxifloxacínu v súvislosti s vekom alebo pohlavím.

Farmakokinetika je lineárna v rozmedzí 50 – 1200 mg jednorazovej perorálnej dávky až do 600 mg jednorazovej intravenóznej dávky a až do 600 mg dávky raz denne počas 10 dní.

Distribúcia
Moxifloxacín sa rýchlo distribuuje do extravaskulárneho priestoru. Rovnovážny distribučný objem (V_ss) je približne 2 l/kg. In vitro a ex vivo experimenty ukázali väzbu na proteíny približne 40 – 42 % nezávislú od koncentrácie liečiva. Moxifloxacín sa viaže prevažne na sérové albumíny.

Maximálne koncentrácie 5,4 mg/kg a 20,7 mg/l (geometrický priemer) sa dosiahli v bronchiálnej sliznici a v tekutine epiteliálnej výstelky (v uvedenom poradí) 2,2 hodiny po perorálnej dávke. Zodpovedajúca maximálna koncentrácia v alveolárnych makrofágoch činí 56,7 mg/kg. V tekutine kožného pľuzgiera boli koncentrácie 1,75 mg/l pozorované 10 hodín po intravenóznom podaní. V intersticiálnej tekutine boli časové profily voľnej koncentrácie podobné tým, ktoré sa zistili pri voľných maximálnych koncentráciách v plazme 1,0 mg/l (geometrický priemer) dosiahnutých približne 1,8 hodiny po intravenóznej dávke.

Biotransformácia
Moxifloxacín prechádza II. fázou biotransformácie a vylučuje sa obličkami (približne 40 %) a žlčovými/fekálnymi cestami (približne 60 %) ako nezmenené liečivo a tiež vo forme tiozlúčeniny (M1) a glukuronidu (M2). M1 a M2 sú jediné významné metabolity u ľudí, oba sú mikrobiologicky neaktívne.

V klinickej fáze I a in vitro štúdiách sa nepozorovali metabolické farmakokinetické interakcie s ostatnými liečivami prechádzajúcimi I. fázou biotransformácie zahŕňajúcej enzým cytochrómu P450. Nie sú žiadne známky oxidačného metabolizmu.

Eliminácia
Moxifloxacín sa z plazmy eliminuje s priemerným konečným polčasom približne 12 hodín. Po dávke 400 mg je priemerný zdanlivý celkový telesný klírens v rozmedzí od 179 až 246 ml/min. Po 400 mg intravenóznej infúzii sa izolovalo približne 22 % nezmeneného liečiva z moču a asi 26 % zo stolice. Po intravenóznom podaní liečiva izolovaná dávka (nezmenené liečivo a metabolity) celkovo predstavovala približne 98 %. Renálny klírens predstavuje asi 24 – 53 ml/min, čo naznačuje čiastočnú tubulárnu reabsorpciu liečiva z obličiek. Súbežné podávanie moxifloxacínu s ranitidínom alebo probenecidom nezmenilo renálny klírens základného liečiva.

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetické vlastnosti moxifloxacínu nie sú signifikantne odlišné u pacientov s poruchou funkcie obličiek (vrátane klírensu kreatinínu > 20 ml/min/1,73 m²). Ak je znížená funkcia obličiek zvýšia sa koncentrácie M2 metabolitu (glukuronidu) až na faktor 2,5 (s klírensom kreatinínu < 30 ml/min/1,73 m²).

Porucha funkcie pečene
Na základe doteraz vykonaných farmakokinetických štúdií u pacientov so zlyhaním pečene (Child-Pugh A, B) nie je možné určiť, či jestvujú nejaké rozdiely v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Porucha funkcie pečene sa spájala so zvýšenou expozíciou M1 v plazme, kým expozícia samotného liečiva bola porovnateľná s expozíciou u zdravých dobrovoľníkov. V klinickej praxi nie sú dostatočné skúsenosti s používaním moxifloxacínu u pacientov s poruchou funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V konvenčných štúdiách po opakovanom podaní moxifloxacínu sa odhalila hematologická a hepatálna toxicita u hlodavcov i nehlodavcov. Toxické účinky na CNS sa pozorovali u opíc. Tieto účinky sa vyskytli po podaní vysokých dávok moxifloxacínu alebo po dlhodobej liečbe.

U psov vyvolali vysoké perorálne dávky (³ 60 mg/kg), ktoré viedli k plazmatickým koncentráciám ³ 20 mg/l, zmeny na elektroretinograme a v ojedinelých prípadoch aj atrofiu retiny.

Po intravenóznom podaní boli nálezy príznačné systémovej toxicite a boli najvýraznejšie, keď sa moxifloxacín podával ako bolusová injekcia (45 mg/kg), ale neboli pozorované ak sa moxifloxacín (40 mg/kg) podával ako pomalá infúzia počas 50 minút.

Po intraarteriálnej injekcii sa pozorovali zápalové zmeny zahŕňajúce peri-arteriálne mäkké tkanivá čo naznačuje, že je potrebné sa vyhnúť intraarteriálnej aplikácii moxifloxacínu.

Moxifloxacín vykazoval genotoxicitu v in vitro testoch na baktériách alebo cicavčích bunkách. V in vivo testoch sa nepozorovali známky genotoxicity i napriek skutočnosti, že sa použili veľmi vysoké dávky moxifloxacínu. Na potkanoch moxifloxacín nebol na skúškach iniciácie/propagácie karcinogénny.

In vitro, moxifloxacín ukázal srdcové elektrofyziologické vlastnosti, ktoré môžu vyvolať predĺženie QT intervalu už dokonca pri vysokých koncentráciách.

Po intravenóznom podaní moxifloxacínu psom (30 mg/kg podaných infúziou počas 15, 30 alebo 60 minút) bol stupeň predĺženia QT jasne závislý od rýchlosti infúzie, napr. skrátenie infúzneho času zvýraznilo predĺženie QT intervalu. Pri dávke 30 mg/kg podanej infúziou počas 60 minút sa nepozorovalo predĺženie QT intervalu.

Reprodukčné štúdie vykonané na potkanoch, králikoch a opiciach ukázali, že dochádza k placentárnemu prenosu moxifloxacínu. Štúdie na potkanoch (p.o. a i.v.) a opiciach (p.o.) nepotvrdili známky teratogenity alebo poruchy fertility po podaní moxifloxacínu. Na plodoch králikov sa pozorovala mierne zvýšená incidencia malformácií stavcov a rebier, no len po dávke (20 mg/kg i.v.), ktorá sa spájala so závažnou toxicitou pre matku. U opíc a králikov sa pri ľudských terapeutických plazmatických koncentráciách pozoroval zvýšený počet potratov.

Chinolóny vrátane moxifloxacínu sú známe tým, že spôsobujú vznik lézií v chrupavke veľkých diartróznych kĺbov u dospievajúcich zvierat.


6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Nátriumacetát
Bezvodý síran sodný
Kyselina sírová (na úpravu pH)
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nasledovné roztoky sú nekompatibilné s infúznym roztokom moxifloxacínu:
10 % a 20 % roztoky chloridu sodného,
4,2 % a 8,4 % roztoky hydrogénuhličitanu sodného.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Chemická a fyzikálna stabilita pred použitím bola preukázaná počas 24 hodín pri 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska, ak spôsob otvárania/rekonštitúcie/riedenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, sa má liek použiť ihneď.

Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
Infúznu fľašu uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po otvorení/riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Moxifloxacin Kabi je balený buď

v infúznych fľašiach z polyetylénu nízkej hustoty (KabiPac) uzavretých s viečkom s gumovým diskom umožňujúcim zavedenie ihly,

alebo

v polyolefínových infúznych vakoch (freeflex) s infúznym a injekčným portom s polypropylénovým miestom na vpich a hliníkovou ochrannou fóliou.

Veľkosti balenia
Polyetylénové fľaše (KabiPac): 1, 10, 20, 25 a 40
Polyolefínové vaky (freeflex): 1, 10, 20, 25 a 40

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek je iba na jednorazové použitie. Nespotrebovaný roztok zlikvidujte.

Zistilo sa, že s infúznym roztokom moxifloxacínu 400 mg/250 ml sú kompatibilné nasledovné ko-infúzie:
voda na injekciu, 0,9 % chlorid sodný, 5 %/10 % glukóza, Ringerov roztok, zložený roztok mliečnanu sodného (Hartmannov roztok, Ringerov laktátový roztok).

Infúzny roztok moxifloxacínu sa nesmie podávať v jednej infúzii s inými liekmi.

Nepoužívajte, ak sú viditeľné akékoľvek pevné čiastočky alebo ak je roztok zakalený.

Uchovávanie pri nízkej teplote môže spôsobiť precipitáciu, ktorá sa upraví pri izbovej teplote. Preto sa neodporúča uchovávať infúzny roztok pri teplote nižšej ako 8 °C.


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Fresenius Kabi s.r.o.
Želetavská 1525/1, Praha 4
140 00 Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0150/14-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU