ní ACE inhibítorov môžu vzniknúť reakcie v súvislosti s degradáciou endogénneho bradykinínu, napr.:
Angioedém hlavy a krku: zahŕňa edém končatín, tváre, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek, hrtana. Pri edéme jazyka, hlasiviek alebo hrtana môže nastať aj fatálna obštrukcia dýchacích ciest. Neodkladná liečba zahŕňa podanie, okrem iného aj adrenalínu subkutánne /roztok 1:1000/, ak je to nevyhnutné. Opuchy na tvári, mukóznych membránach úst, pier a končatín obvykle vymiznú po vysadení fosinoprilu, niekedy je však potrebná terapia.
Intestinálny angioedém: intestinálny angioedém sa zriedkavo vyskytuje u pacientov liečených ACE inhibítormi. Títo pacienti pociťujú abdominálnu bolesť (s nauzeou a vracaním alebo bez nich), v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho faciálneho angioedému a zmien normálnej hladiny C-1 esterázy. Angioedém sa diagnostikuje abdominálnou CT alebo ultrazvukom, prípadne chirurgicky a symptómy vymiznú po ukončení užívania ACE inhibítorov. Intestinálny angioedém zahrnutý v diferenciálnej diagnóze pacientov užívajúcich ACE inhibítory sa prejavuje abdominálnou bolesťou.
Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie: u dvoch pacientov počas desenzibilizačnej liečby hymenopterou užívajúcich ďalší ACE inhibítor enalapril, sa vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. U niektorých pacientov sa tieto reakcie nevyskytli, keď dočasne neužívali ACE inhibítor, ale znovu sa vyskytli po obnovení užívania. Preto je potrebná opatrnosť u pacientov liečených ACE inhibítormi podstupujúcich desenzibilizačnú liečbu.
Anafylaktoidné reakcie pri hemodialýze/lipoproteínovej aferéze: anafylaktoidné reakcie sa vyskytli u pacientov hemodialyzovaných vysoko-prietokovými dialyzačnými membránami užívajúcich ACE inhibítory. Anafylaktoidné reakcie sa vyskytli tiež u pacientov podstupujúcich aferézu s nízkou hustotou lipoproteínov s dextrán sulfátovou absorpciou. U týchto pacientov sa má použiť odlišný typ dialyzačnej membrány alebo iná skupina liekov.
Neutropénia/ agranulocytóza: ACE inhibítory môžu zriedkavo spôsobiť agranulocytózu a depresiu kostnej drene, častejšie sa prejavuje u pacientov s renálnym poškodením, obzvlášť, ak majú kolagén- vaskulárnu chorobu ako je systémový lupus erythematosus alebo sklerodermia. U týchto pacientov je nevyhnutné monitorovať bielu krvnú zložku. Zriedkavo boli tiazidové diuretiká príčinou agranulocytózy a depresie kostnej drene.
Hypotenzia: fosinopril môže zapríčiniť symptomatickú hypotenziu a najčastejšie sa vyskytuje u pacientov s objemovou depléciou a/alebo depléciou solí ako výsledok prolongovanej diuretickej liečby, reštrikcie solí, dialýzy, hnačky alebo vracania. Deplécia objemu a/alebo solí sa má upraviť pred začatím liečby liekom MONOZIDE.
U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca so sprievodnou renálnou insuficienciou alebo bez nej, ACE inhibítory môžu spôsobiť nadmernú hypotenziu spojenú s oligúriou, azotémiou a zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním a smrťou. Takýchto pacientov je potrebné starostlivo monitorovať pred začatím liečby. Pacienti majú byť dôsledne monitorovaní počas prvých 2 týždňov od začiatku liečby a kedykoľvek pri zvýšení dávky fosinoprilu.
Tiazidy môžu zvyšovať účinnosť iných antihypertenzív (pozri časť 4.5). Okrem toho, antihypertenzívne účinky tiazidových diuretík môže byť zvýšené u pacientov po sympatektómii.
Fetálna/ neonatálna morbidita a mortalita: ak sa ACE inhibítory užívajú počas druhého a tretieho trimestra gravidity môžu spôsobiť poškodenie prípadne smrť vyvíjajúceho sa plodu. Niekoľko desiatok prípadov sa uverejnilo v literatúre. V prípade potvrdenia gravidity sa má čo najskôr ukončiť liečba liekom MONOZIDE.
Zlyhanie funkcie pečene: zriedkavo môžu ACE inhibítory vyvolať cholestatický ikterus, ktorý môže vyústiť až do fulminantnej nekrózy pečene a niekedy smrti. Príčiny nie sú známe. Pri objavení sa žltačky alebo zvýšenej aktivity pečeňových enzýmov je potrebné okamžite ukončiť podávanie ACE inhibítorov a starostlivo sledovať ďalší vývoj príznakov.
Poškodenie funkcie obličiek: MONOZIDE sa má opatrne používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min). Kumulatívne účinky hydrochlorotiazidu (HCTZ)
a s HCTZ asociovanou azotémiou sa môžu vyskytnúť u pacientov s poškodenou funkciou obličiek.
U citlivých jedincov sa poškodenie funkcie obličiek môže prejaviť taktiež ako následok inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému fosinoprilom.
U hypertenzívnych pacientov so stenózou renálnej artérie jednej alebo obidvoch obličiek sa počas liečby ACE inhibítormi zvyšuje hladina sérového kreatinínu a močoviny. Tieto zvýšenia bývajú obvykle reverzibilné a vymiznú po ukončení terapie. U týchto pacientov sa odporúča sledovanie renálnych funkcií počas niekoľkých prvých týždňov liečby.
U niektorých hypertenzívnych pacientov s neprejavujúcou sa preexistujúcou renálnou vaskulárnou chorobou sa vyvíja malé a dočasné zvýšenie močoviny v krvi a sérového kreatinínu pri podávaní fosinoprilu súbežne s diuretikom. Tento účinok sa vyskytuje častejšie u pacientov s preexistujúcim renálnym poškodením. Je potrebné zvážiť redukciu dávkovania lieku MONOZIDE
Poškodenie funkcie pečene: MONOZIDE sa má opatrne používať u pacientov s poškodenou funkciou pečene alebo progresívnym ochorením pečene, aj malá zmena elektrolytovej rovnováhy môže vyvolať hepatálnu kómu. Pacienti s poškodenou funkciou pečene môžu mať zvýšenú plazmatickú hladinu fosinoprilu. V štúdiách u pacientov s alkoholovou alebo biliárnou cirhózou bol celkový telový klírens fosinoprilátu znížený a plazmatický AUC bol približne dvojnásobný.
Elektrolytová nerovnováha: stanovenie sérových elektrolytov, ktoré určuje možnú elektrolytovú nerovnováhu si vyžaduje sledovanie v pravidelných intervaloch.
Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu spôsobiť elektrolytovú nerovnováhu (hypokaliémiu, hyponatriémiu a hypochloremickú alkalózu). Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní na príznaky elektrolytovej nerovnováhy ako je sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nervozita, bolesti svalov alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia, nauzea alebo vracanie.
Napriek tomu, že tiazidové diuretiká môžu pri súčasnej cirhóze pečene vyvolať svojím diuretickým efektom hypokaliémiu, súčasné podávanie fosinoprilu mieru hypokaliémie znižuje. Celkový účinok lieku MONOZIDE sa môže zvýšiť, zníženie sérového draslíka je nezmenené. Deficit chloridov je všeobecne nízky a obvykle si nevyžaduje liečbu. Tiazidy znižujú exkréciu vápnika. Zriedkavo boli pozorované po prolongovanej terapii tiazidovými diuretikami patologické zmeny paratyreoidey s hyperkalciémiou a hypofosfatiémiou. Bežné príznaky hyperparatyreoidizmu ako je renálna litiáza, kostná resorpcia alebo peptický vred neboli zaznamenané. Podávanie tiazidových liekov je nutné pred testami na funkciu paratyreoidey prerušiť. Tiazidy zvyšujú exkréciu horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu.
Metabolické poruchy:- počas liečby tiazidmi sa môže objaviť hyperurikémia a u niektorých pacientov aj záchvat dny. Môže dôjsť k manifestácií latentného diabetu a pri manifestnom diabete môžu byť tiazidy príčinou zmeny dávkovania inzulínu. Rovnako môže byť s terapiou tiazidovými diuretikami spojené zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov.
Kašeľ: rovnako ako pri užívaní iných ACE inhibítorov, môže sa počas užívania fosinoprilu objaviť
kašeľ, ktorý je neproduktívny, suchý, úporný a vymizne po ukončení liečby.
Chirurgické výkony/anestézia: fosinopril môže prehĺbiť hypotenziu počas anestézie liekmi, ktoré sami môžu vyvolať hypotenziu.
Systémový lupus erythematosus: boli zaznamenané prípady exacerbácie alebo aktivácie systémového lupus erythematosus po tiazidových diuretikách.
Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, intolerancie galaktózy, galaktozémie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakce
Alkohol, barbituráty alebo narkotiká: potencujú účinok tiazidových diuretík a môžu vyvolať
ortostatickú hypotenziu.
Antacidá (hydroxid hlinitý, hydroxid horečnatý, simetikon): môžu zhoršiť absorpciu lieku
MONOZIDE. Preto pri súbežnom podávaní sa odporúča aspoň 2 hodinový interval.
Antidiabetiká (perorálne a inzulín): tiazidové diuretiká môžu zvyšovať hladinu krvného cukru, preto je niekedy potrebné upraviť dávkovania antidiabetík.
Lieky na liečbu dny: pretože tiazidy môžu zvyšovať hladinu kyseliny močovej v krvi je v niektorých prípadoch nutné zvýšiť aj dávkovanie probenecidu alebo sulfinpyrazolu.
Soli vápnika: tiazidové diuretiká môžu zvyšovať hladinu vápnika v sére jeho zníženou exkréciou. Ak je nevyhnutné vápnik podávať, je potrebné zároveň sledovať jeho hladinu v krvi a následne upraviť
dávkovanie.
Cholestyramín a kolestipoliumchlorid: možu oddialiť a znížiť absorpciu hydrochlorotiazidu. Tiazidového diuretika sa majú užívať najmenej 1 hodinu pred alebo 4-6 hodín po podaní týchto liekov.
Lítium: pri súbežnom užívaní ACE inhibítorov a/alebo diuretík sa môže zvýšiť hladina lítia v sére a zvýšiť nebezpečenstvo intoxikácie lítiom. Preto sa MONOZIDE a lítium má používať opatrne a vyžaduje sa časté monitorovanie hladiny lítia v sére.
Inhibítory syntézy endogénnych prostaglandínov: tieto lieky môžu u niektorých pacientov znížiť účinok diuretík. Indometacín môže znížiť antihypertenzívný efekt ACE inhibítorov hlavne v prípade hypertenzie s nízkou hladinou renínu. Ostatné nesteroidové antiflogistiká (napr. kyselina acetylsalicylová) môžu mať podobný efekt.
Ostatné diuretiká a antihypertenzívne lieky: tiazidová zložka lieku MONOZIDE môže potencovať účinky iných antihypertenzív, obzvlášť lieky blokujúce periférne adrenergné receptory HCTZ môžu spôsobiť interakcie s diazoxidom. Je nutné sledovať hladinu glukózy, kyseliny močovej v sére a monitorovať krvný tlak.
Diuretiká šetriace draslík/doplnky s obsahom draslíka : draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, amilorid, triamteren a iné) alebo výživové doplnky obsahujúce draslík môžu zvýšiť riziko
hyperkaliémie. Preto sa pri súbežnom podávaní lieku MONOZIDE a týchto liekov vyžaduje opatrnosť
a časté monitorovanie hladiny draslíka.
Lieky používané počas chirurgických výkonov: účinok svalových nedepolarizujúcich relaxancií, preanestetík a anestetík používaných v chirurgii (napr. chlorid tubokurarínu, galamíntrietojodid) môže byť potencovaný HCTZ; vyžaduje sa úprava dávkovania. Elektrolytovú nerovnováhu je nevyhnutné monitorovať pred chirurgickým zákrokom vždy, ak je to možné. Opatrnosť je nevyhnutná pri užívaní lieku MONOZIDE a presorických liečiv (napr. noradrenalínu) u pacientov, ktorí prekonali chirurgický zákrok. Dávka preanestetických a anestetických liekov má byť redukovaná a ak je to možné, odporúča sa prerušiť liečbu hydrochlorotiazidom týždeň pred operáciou.
Iné lieky: biologická dostupnosť neviazaného fosinoprilu sa nemení pri súbežnom používaní s kyselinou acetylsalicylovou, chlortalidonom, cimetidínom, digoxínom, metoklopramidom, nifedipínom, propranololom, propantelínom alebo warfarínom.
Interakcie laboratórnych testov:
Fosinopril môže zapríčiniť falošne nízku hladinu sérového digoxínu pri použití adsorpčných metód
(drevené uhlie). Namiesto tejto metódy sa môžu použiť také, ktoré využívajú protilátkové metódy. Terapia liekom MONOZIDE sa má ukončiť niekoľko dní pred plánovanými testami funkcie paratyroidey.
4.6 Gravidita a laktácia
Ak sa potvrdí gravidita má sa užívanie lieku MONOZIDE ukončiť čo najskôr.
Fosinopril a hydrochlorotiazid sa vylučujú do materského mlieka. Kvôli možným závažným nežiaducim účinkom u dojčených detí musí žena liečená liekom MONOZIDE ukončiť dojčenie alebo užívanie lieku, pričom je nevyhnutné mať na zreteli dôležitosť liečby liekom MONOZIDE.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
MONOZIDE hlavne na začiatku liečby môže znížiť pozornosť pri vedení vozidla a pri obsluhe strojov. MONOZIDE má mierny nepriaznivý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8. Nežiaduce účinky
V placebom kontrolovanom klinickom skúšaní bola dĺžka terapie 2 mesiace. Liečba bola ukončená vzhľadom na klinické alebo laboratórne nežiaduce účinky u 3,5% fosinoprilom/HCTZ liečených pacientov v porovnaní s 4,3 % placebom liečených pacientov. Počas klinického skúšania s liekom MONOZIDE nebola incidencia nežiaducich účinkov vyššia v skupine starších pacientov (≥ 65 rokov) ako u mladších pacientov.
Klinické nežiaduce účinky s pravdepodobným alebo možným vzťahom k liečbe vyskytujúce sa najmenej u 2% pacientov liečených liekom MONOZIDE v placebo-kontrolovanom klinickom skúšaní sú nasledovné: bolesť hlavy (7,0 %), kašeľ (5,6 %), únava (3,9 %), závrat (3,2 %), infekcie horných dýchacích ciest (2,3 %), bolesti svalov (2,0 %).
Ďalšie klinické účinky s pravdepodobným alebo možným vzťahom k liečbe s výskytom > 0,5 % až
< 2,0 % v kontrolovanom klinickom skúšaní (N=660); zriedkavé ale klinicky signifikantné nežiaduce účinky bez ohľadu na kauzálnu príčinu:
Celkové poruchy: bolesť na hrudi, slabosť, horúčka;
Poruchy srdca: ortostatická hypotenzia, edém, sčervenanie, poruchy rytmu, synkopa;
Poruchy kože a podkožného tkaniva: pruritus, vyrážka;
Poruchy endokrinného systému: sexuálne dysfunkcie, poruchy libida;
Gastrointestinálne poruchy: nauzea/vracanie, hnačka, dyspepsia, pálenie záhy, bolesti brucha, gastritída/ezofagitída;
Poruchy imunitného systému: angioedém;
Poruchy kostrového svalstva: myalgia/ kŕče;
Psychické/nervové poruchy: spavosť, depresie, znecitlivenie/parestézia; Poruchy dýchacej sústavy a hrudníka: rinitída, faryngitída, kongescia dutín; Poruchy obličiek a močových ciest: časté močenie, dyzúria;
Zmysly: tinnitus;
Abnormality laboratórnych vyšetrení: zmeny hladiny sérových elektrolytov, kyseliny močovej, glukózy, horčíka, cholesterolu, triglyceridov, vápnika, neutropénia.
Ďalšie nežiaduce účinky zaznamenané pri oddelenom podávaní fosinoprilu a hydrochlortiazidu: Poruchy srdca a cievne poruchy: angína/ infarkt myokardu, cerebrovaskulárna príhoda, hypotenzia, klaudikácia;
Poruchy kože a podkožného tkaniva: urtikária, fotosenzitivita;
Poruchy endokrinného systému: dna;
Gastrointestinálne poruchy: pankreatitída, žltačka (cholestatická), hepatitída;
Poruchy krvi a lymfatického systému: aplastická anémia, agranulocytóza, leukopénia, trombocytopénia, hemolytická anémia, lymfadenopatia;
Poruchy imunitného systému: nekrotizujúca angiitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, edém pľúc, pneumonitída, purpura;
Poruchy kostrového svalstva: artralgia;
Nervové/psychické poruchy: závrat, porucha pozornosti, parestézia;
Poruchy dýchacej sústavy a hrudníka: bronchospasmus;
Zmysly: poruchy zraku, poruchy chuti;
Poruchy obličiek a močových ciest: renálna insuficienca;'
Abnormality laboratórnych vyšetrení: zvýšenie sérových hladín pečeňových enzýmov (transamináz, alkalickej fosfatázy, LDH a bilirubínu).
4.9 Predávkovanie
Nie je známa špecifická liečba predávkovania liekom MONOZIDE; terapia je symptomatická a podporná. Podávanie lieku MONOZIDE sa má ukončiť a pacienta dôkladne monitorovať. Odporúča sa vyvolať vracanie alebo výplach žalúdka a udržovať tlak krvi. Fosinopril sa výrazne neodstráni hemodialýzou ani peritoneálnou dialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu nebol stanovený.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzívum, ACE inhibítor a diuretikum, ATC kód: C09BA09.
Fosinopril je ester prodrug, ktorý sa esterázami hydrolyzuje na účinný fosinoprilát, špecifický kompetitívny inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ktorý zabraňuje konverzii angiotenzínu I na vazokonstrikčnú substanciu angiotenzínu II. Redukcia angiotenzínu II vedie k zníženiu vazopresorickej aktivity a sekrécii aldosterónu. ACE je identický s enzýmom "bradykinázou". Inhibícia ACE tiež interferuje s degradáciou bradykinínu, potenciálne vazodepresorického peptidu, ktorý prispieva k antihypertenzívnemu účinku a tým má fosinopril terapeutický účinok u pacientov s nízkou renínovou hypertenziou.
Mechanizmus antihypertenzívného účinku tiazidových diuretík, ako aj hydrochlorotiazidu nie je známy. Tiazidy ovplyvňujú mechanizmus tubulárnej reabsorpcie elektrolytov, zvyšujú vylučovanie sodíka a chloridov približne v rovnakom množstve. Spôsobujú vylučovanie sodíka, sekundárne straty draslíka a bikarbonátov. Hydrochlorotiazid zvyšuje plazmatickú aktivitu renínu, zvyšuje sekréciu aldosterónu a znižuje hladinu draslíka v sére. Súbežné podávanie fosinoprilu znižuje straty draslíka vyvolané hydrochlorotiazidom.
V klinických štúdiách bola redukcia krvného tlaku pri kombinácii fosinoprilu a HCTZ v priemere aditívna. Maximálna redukcia krvného tlaku sa dosiahla za 2-6 hodín po podaní a antihypertenzívny účinok trval 24 hodín. Symptomatická posturálna hypotenzia nie je častá, ale môže sa objaviť u pacientov s objemovou depléciou a/alebo depléciou solí. Náhle vysadenie liečby fosinoprilom/HCTZ nevedie k spontánnej hypertenzii.
V kombinácii s HCTZ sa začiatok diurézy dosiahne za 2 hodiny, maximálny účinok do 4 hodín a účinok pretrváva priemerne 6-12 hodín.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom podaní sa fosinopril absorbuje asi z 30 až 40 % a hydrochlorotiazid z 50-80 %. Celkový podiel absorbovaného množstva fosinoprilu nie je ovplyvnený podaním potravy, absorpcia sa však môže spomaliť. Absorpciu hydrochlorotiazidu zvyšujú látky, ktoré znižujú gastrointestinálnu motilitu.
Fosinopril sa esterázami hydrolyzuje predovšetkým v pečeni za vzniku aktívneho metabolitu fosinoprilátu. Pri dysfunkcii pečene môže byť táto konverzia spomalená, celkový podiel vzniknutej aktívnej látky sa však nemení. Hladina fosinoprilátu v sére za normálnych okolností vrcholí za 3 hodiny nezávisle od podanej dávky fosinoprilu. Po jednorazovom aj opakovanom podaní sú farmakokinetické parametre (napr. Cmax a AUC) priamo úmerné podaným dávkam fosinoprilu. Maximálna koncentrácia hydrochlorotiazidu sa v plazme dosiahne počas 1-2,5 hodiny po perorálnom podaní. Fosinoprilát sa z viac ako 90 % viaže na bielkoviny krvnej plazmy, väzba na formované krvné elementy je zanedbateľná.
Jeho distribučný objem je malý. Štúdie na zvieratách dokazujú, že fosinopril a fosinoprilát neprechádzajú hematoencefalickou bariérou, avšak fosinopril preniká placentárnou bariérou pokusných zvierat. U ľudí, HCTZ preniká placentou bez obmedzení a jeho hladina je podobná maternálnej cirkulácii.
Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje a je rýchlo vylučovaný obličkami, na proteíny plazmy sa viaže asi 68 %. Biologický polčas hydrochlorotiazidu sa pohybuje v rozmedzí 5-15 hodín.
Po i.v. podaní sa fosinopril eliminuje takmer rovnako intenzívne pečeňou ako obličkami. U zdravých osôb je celkový klírens fosinoprilátu 26 až 39 ml/min. U hypertonikov s normálnymi funkciami
pečene aj obličiek je pri opakovanom podávaní priemerný biologický polčas fosinoprilátu 11,5 hodiny.
Fosinopril sa ťažko odstraňuje hemodialýzou (priemerný klírens fosinoprilu predstavuje len 2 % klírensu močoviny) a tiež peritoneálnou dialýzou (priemerný klírens fosinoprili predstavuje len 7 % klírensu močoviny).
U pacientov s poruchou renálnych funkcií (klírens kreatinínu < 80 ml/min) je celkový telový klírens fosinoprilátu zhruba polovičný ako u pacientov s normálnou renálnou funkciou, avšak absorpcia, biologická dostupnosť a väzba na bielkoviny nie je ovplyvnená. Klírens fosinoprilátu sa príliš nelíši od stupňa renálnej insuficiencie, znížená renálna eliminácia je kompenzovaná zvýšenou hepatobiliárnou elimináciou. Mierne zvýšenie hladiny plazmatického AUC (menej ako dvakrát ako za normálnych podmienok) sa pozorovalo u pacientov s rôznym stupňom renálnej insuficiencie zahŕňajúce renálne zlyhanie (klírens kreatinínu < 10 ml/min/1,73m2). U pacientov s ťažkým renálnym poškodením
(klírens kreatinínu < 20 ml/min) sa eliminačný polčas zvýšil na 21 hodín.
U pacientov s hepatálnou insuficienciou (alkoholová alebo biliárna cirhóza) sa rýchlosť hydrolýzy za vzniku fosinoprilátu môže spomaliť, celkový podiel vzniknutej aktívnej látky však nie je výrazne redukovaný; celkový telový klírens môže byť znížený na polovicu ako u pacientov s normálnou hepatálnou funkciou.
Farmakokinetické parametre fosinoprilátu u osôb starších ako 65-74 rokov s normálnou funkciou obličiek a pečene sa výrazne nelíšia ako u mladších jedincov (20-35 ročných). Plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie AUC pre HCTZ bola zvýšená v skupine starších pacientov po viacnásobnom podávaní v súlade s predtým publikovanými údajmi.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nebol pozorovaný karcinogénny ani mutagénny účinok u myší a potkanov. Až po vysokých cytotoxických dávkach metabolicky nezmeneného fosinoprilu, nie však fosinoprilátu, sa zvýšil počet chromozomálnych aberácií ovárií pokusných škrečkov.
Podľa dostupných údajov podávanie ACE inhibítorov má teratogénne účinky na plod. Mutagénne účinky kombinácie fosinoprilu a hydrochlorotiazidu nie sú známe.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Lactosum, croscarmellosum natricum, povidonum, stearylis natrii fumaras, ferri oxidum rubrum E172, ferri oxidum flavum E172.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov.
6.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Liek uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Obal: Al/ PVC/PVDC blister, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka. Veľkosť balenia : 28, 50, 100 tabliet.
Nie všetky balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky. Nepoužitý liek sa má vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ
Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Olivova 4
110 00 Praha 1 , Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
58/0370/03-S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE:
19.12.2003
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU: Jún 2008