tiež rozdeliť do dvoch dávok, užívaných ráno a pred spaním. Vyššia dávka sa má užiť večer.
1
Antidepresívny účinok mirtazapínu sa zvyčajne prejaví po 1 až 2 týždňoch užívania. Liečba adekvátnou dávkou má vyvolať pozitívnu reakciu v priebehu 2 až 4 týždňov. Pri nedostatočnej reakcii možno dávku zvýšiť až po maximálnu dávku. Ak sa dosiahne optimálny klinický účinok a pacient nemá príznaky, liečba má pokračovať ešte 4 až 6 mesiacov, keď možno uvažovať o postupnom vysadzovaní lieku. Ak sa v priebehu 2 až 4 týždňov liečby maximálnou dávkou nepozoruje klinická reakcia, liečba sa má postupne vysadiť. Nevyhnutné je postupné znižovanie dávky, aby sa zabránilo príznakom vysadenia.
(*len 45 mg sila
Mirzaten je dostupný v troch silách 15mg, 30mg a 45 mg na umožnenie presného dávkovania.)
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na mirtazapín alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Mirzaten sa nesmie používať na liečbu detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. Samovražedné správanie (pokusy o samovraždu a samovražedné myšlienky) a hostilita (predovšetkým agresia, protichodné správanie) boli v klinických štúdiách častejšie pozorované medzi deťmi a dospievajúcimi liečenými antidepresívami, než u pacientov, ktorí boli liečení placebom. Ak sa rozhodnutie o liečbe založené na objektívnej potrebe predsa len urobí, pacient by mal byť starostlivo sledovaný kvôli výskytu samovražedných symptómov. Navyše, chýbajú dlhodobé údaje o bezpečnosti u detí a dospievajúcich týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja.
Útlm kostnej drene, ktorý sa zvyčajne prejaví granulocytopéniou alebo agranulocytózou, sa zaznamenal u užívateľov mirtazapínu. Tento účinok sa zvyčajne pozoruje po 4 až 6 týždňoch liečby, ale zvyčajne vymizne po prerušení liečby. V zriedkavých prípadoch sa v klinických štúdiách s mirtazapínom hlásila tiež reverzibilná agranulocytóza. Ošetrujúci lekár má byť opatrný pri horúčke, bolesti hrdla, stomatitíde a iných symptómoch naznačujúcich infekciu. Ak sa vyskytnú tieto prejavy, liečba sa musí prerušiť a musí sa vyšetriť kompletný krvný obraz.
Liek sa má užívať s opatrnosťou a starostlivo sa majú sledovať pacienti s:
- epilepsiou alebo organickým poškodením mozgu, hoci klinická skúsenosť naznačuje, že počas liečby mirtazapínom sú epileptické záchvaty zriedkavé,
- pečeňovým alebo obličkovým zlyhaním,
- srdcovým ochorením, ako sú poruchy vedenia, angina pectoris alebo nedávny infarkt myokardu, ktoré vyžaduje konvenčné opatrenia a opatrnosť počas súbežného podávania iných liekov,
- hypotenziou.
Tak ako pri iných antidepresívach opatrnosť je potrebná aj v prípade, keď sa podáva liek pacientom s:
- poruchami močenia, ako je hyperplázia prostaty (hoci mirtazapín je len mierne anticholinergický),
- akútny glaukóm s ostrým uhlom a zvýšený vnútroočný tlak (počas liečby mirtazapínom je riziko týchto problémov veľmi nízke pre slabý anticholinergický účinok mirtazapínu),
- diabetes mellitus.
Liečba sa má prerušiť v prípade žltačky.
Tak ako v prípade iných antidepresív, má sa zvážiť nasledovné:
- Počas liečby antidepresívami sa môže objaviť exacerbácia psychotických symptómov u pacientov so schizofréniou alebo inými psychózami, taktiež sa môžu zosilniť paranoidné myšlienky.
- Ak sa lieči depresívna fáza bipolárnych porúch, môže dôjsť k zmene na manickú fázu.
- Z dôvodu rizika samovraždy má pacient užívať, najmä na začiatku liečby, len obmedzený počet tabliet mirtazapínu.
- Hoci antidepresíva nespôsobujú závislosť, náhle prerušenie dlhodobej liečby môže spôsobiť
nevoľnosť, bolesti hlavy, útlm, úzkosť a nepokoj.
- Starší pacienti sú často citlivejší hlavne na nežiaduce účinky antidepresív. V klinických štúdiách s mirtazapínom sa u starších pacientov nezaznamenala vyššia incidencia nežiaducich účinkov ako u iných vekových skupín. Avšak skúsenosti sú zatiaľ stále obmedzené.
- Reakcie mirtazapínu v kombinácii s inými SSRI sú opísané v časti 4.5.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, Lappovou deficienciou laktázy alebo glukózovo-galaktózovou malabsorbciou nemajú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Farmakodynamické interakcie
Mirtazapín sa nemá podávať súbežne s inhibítormi MAO alebo počas dvoch týždňov po vysadení liečby inhibítormi MAO.
Mirtazapín môže zvyšovať utlmujúce vlastnosti benzodiazepínov a ostatných sedatív. Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní týchto liekov spolu s mirtazapínom.
Mirtazapín môže zvyšovať utlmujúce účinky alkoholu na CNS. Pacienti sa preto majú vyhnúť
konzumácii alkoholických nápojov.
V prípade, že sa spolu s mirtazapínom podávajú iné serotonínergné lieky (napr. SSRI), je prítomné riziko interakcie, ktoré môže viesť k rozvoju serotonínového syndrómu. Z postmarketingových skúseností sa zdá, že serotonínový syndróm sa veľmi zriedkavo prejavuje u pacientov liečených mirtazapínom samostatne alebo v kombinácii s inými SSRI. Ak je kombinácia považovaná za terapeuticky nevyhnutnú, má sa zmeniť dávkovanie s opatrnosťou a zachovať dostatočne podrobné monitorovanie znakov začínajúcej serotonínergnej hyperstimulácie.
Pri súbežnej liečbe mirtazapínom a lítiom sa u ľudí nepozorovali žiadne relevantné klinické účinky alebo zmeny vo farmakokinetike.
Farmakokinetické interakcie
Mirtazapín sa takmer úplne metabolizuje prostredníctvom CYP2D6 a CYP3A4 a v menšej miere aj CYP1A2. Interakčná štúdia so zdravými dobrovoľníkmi ukázala, že paroxetín, inhibítor CYP2D6, nemá vplyv na farmakokinetiku mirtazapínu v rovnovážnom stave. Súbežné podávanie silného inhibítora
CYP3A4 ketokonazolu zvyšuje maximálne plazmatické hladiny a AUC mirtazapínu približne o 40%,
resp. 50%. Opatrnosť sa vyžaduje pri súbežnom podávaní mirtazapínu so silnými CYP3A4 inhibítormi, inhibítormi HIV proteáz, azolových antimykotík, erytromycínu alebo nefazodonu.
Karbamazepín, induktor CYP3A4, zvyšuje klírens mirtazapínu približne dvojnásobne, čo spôsobuje 45 až 60% pokles plazmatickej koncentrácie mirtazapínu. Ak sa k liečbe mirtazapínom pridáva karbamazepín alebo iný induktor pečeňového metabolizmu, (ako je rifampicín alebo fenytoín), môže byť potrebné zvýšiť dávku mirtazapínu. V prípade, že sa liečba týmto liekom preruší, môže byť nevyhnutné znížiť dávku mirtazapínu.
Ak sa súbežne podáva cimetidín, biologická dostupnosť mirtazapínu sa môže zvýšiť o viac ako 50%. Dávka mirtazapínu sa možno bude musieť znížiť, ak sa začína liečba cimetidínom, alebo zvýšiť, ak sa liečba cimetidínom vysadzuje.
V štúdiách interakcií in vivo mirtazapín neovplyvňoval farmakokinetiku risperidonu alebo paroxetínu
(substrát CYP2D6), karbamazepínu (substrát CYP3A4), amitriptylínu a cimetidínu.
Mirtazapín pri dávke 30 mg jedenkrát denne spôsoboval malý, ale štatisticky významný vzostup INR u jedincov liečených warfarínom. Tak ako pri vyšších dávkach mirtazapínu nemožno vylúčiť výraznejší účinok. V prípade súbežnej liečby mirtazapínom a warfarínom sa odporúča kontrola INR.
4.6 Gravidita a laktácia
O užívaní mirtazapínu u gravidných žien nie sú dostatočné informácie. V štúdiách na zvieratách sa neukázali žiadne teratogénne účinky alebo klinicky významná reprodukčná toxicita (pozri 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Mirtazapín sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ nie je jasne indikovaný po zvážení klinického rizika a prínosu.
Hoci pokusy na zvieratách ukázali, že mirtazapín sa vylučuje do mlieka iba v malých množstvách, užívanie mirtazapínu u dojčiacich matiek sa neodporúča. Údaje u ľudí nie sú známe.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Mirtazapín môže mierne narušiť koncentráciu a pozornosť, najmä na začiatku liečby. Toto sa má zohľadniť pred začatím prác vyžadujúcich si mimoriadnu pozornosť a koncentráciu, ako je riadenie auta alebo ovládanie nebezpečných strojov.
4.8 Nežiaduce účinky
U depresívnych pacientov sa prejavuje mnoho znakov a príznakov spojených s ochorením samým. Preto je niekedy ťažké určiť, ktoré symptómy sú dôsledkom samotného ochorenia a ktoré dôsledkom liečby mirtazapínom.
Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé (>1/10 000, <1/1000): akútny útlm kostnej drene (eozinofília, granulocytopénia, agranulocytóza, aplastická anémia a trombocytopénia, pozri tiež časť 4.4).
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté (>1/100, <1/10): zvýšená chuť do jedla a prírastok hmotnosti.
Psychické poruchy
Zriedkavé (>1/10 000, <1/1000): mánia, zmätenosť, halucinácie, anxiozita*, insomnia*, nočné mory/živé sny, nepokoj (*Anxiozita a insomnia, ktoré môžu symptómaniu depresie rozvinúť a zhoršiť. Pri liečbe mirtazapínom sa rozvoj a zhoršenie anxiozity a insomnie hlásili veľmi zriedkavo.)
Poruchy nervového systému
Časté (>1/100, <1/10): ospalosť (čo môže narušiť pozornosť), zvyčajne sa vyskytujúca počas niekoľkých úvodných týždňov liečby (Upozornenie: zníženie dávky spravidla nevedie k menšiemu
útlmu, ale môže ohroziť antidepresívnu účinnosť), závrat, bolesti hlavy.
Zriedkavé (>1/10 000, <1/1000): kŕče (záchvaty), tras, kŕčové zášklby svalov, parestézie, syndróm nepokojných nôh.
Poruchy srdca
Zriedkavé (>1/10 000, <1/1000): (ortostatická) hypotenzia, synkopay.
Gastrointestinálne poruchy
Menej časté (>1/1000, <1/100): nauzea.
Zriedkavé (>1/10 000, <1/1000): suchosť v ústach, hnačka.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé (>1/10 000, <1/1000): zvýšenie hladín pečeňových transamináz.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé (>1/10 000, <1/1000): exantém.
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Zriedkavé (>1/10 000, <1/1000): artralgia, myalgia.
Celkové poruchy
Časté (>1/100, <1/10): celkový alebo lokálny opuch (edém) a sprievodný prírastok hmotnosti. Zriedkavé (>1/10 000, <1/1000): únava.
Hoci mirtazapín nespôsobuje závislosť, postmarketingové skúsenosti dokazujú, že náhle prerušenie liečby po dlhodobom podávaní môže niekedy vyústiť do abstinenčných príznakov. Väčšina abstinenčných reakcií je mierna a samoohraničujúca. Z množstva hlásených abstinenčných príznakov sa najčastejšie hlásili nauzea, anxiozita a nepokoj. Podľa odporúčaní z časti 4.2 liečba mirtazapínom sa má vysadzovať postupne.
4.9 Predávkovanie
Súčasné skúsenosti s predávkovaním samotným mirtazapínom naznačujú, že príznaky sú zvyčajne mierne. Hlásila sa depresia centrálneho nervového systému s poruchami orientácie a predĺženým útlmom, spolu s tachykardiou a miernou hypertenziou alebo hypotenziou. Existuje však možnosť vzniku oveľa závažnejších následkov (vrátane úmrtia) pri dávkach omnoho vyšších ako je terapeutická dávka, osobitne pri zmiešaných predávkovaniach. Predávkovanie sa lieči živočíšnym uhlím, podporou vitálnych funkcií a symptomatickou liečbou. V prípade potreby sa odporúča výplach žalúdka.'
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antidepresíva ATC kód: N06AX11
Mechanizmus účinku:
Mirtazapín je presynaptický alfa2-antagonista, ktorý zvyšuje noradrenergný a serotonergný neurónový
prenos v centrálnom nervovom systéme. Serotonergný účinok je výsledkom špecifického pôsobenia
na receptory 5-HT1, keďže mirtazapín blokuje 5-HT2- aj 5-HT3 receptory. Oba enantioméry mirtazapínu sú aktívne látky. S(+) enantiomér blokuje alfa2- a 5-HT2-receptory, zatiaľ čo R(-) enantiomér blokuje 5- HT3-receptory. H1-antagonistický účinok je považovaný za príčinu sedatívneho účinku mirtazapínu. Anticholínergický účinok mirtazapínu je minimálny a v rámci terapeutických dávok spôsobuje občas klinicky významné kardiovaskulárne nežiadúce udalosti.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorbcia
Po perorálnom podaní mirtazapínu sa liečivo mirtazapín rýchlo a dobre absorbuje (biodostupnosť
okolo 50%), maximálne hladiny v krvi dosahuje približne po dvoch hodinách. Príjem potravy nemá vplyv na farmakokinetiku mirtazapínu.
Distribúcia
Asi 85% mirtazapínu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Koncentrácie v rovnovážnom stave sa dosahujú po 3 - 4 dňoch, po ktorých už nenastáva ďalšia akumulácia. Mirtazapín vykazuje lineárnu
farmakokinetiku v rámci odporúčaného dávkovacieho rozmedzia.
Metabolizmus a vylučovanie
Priemerný polčas vylučovania je 20 až 40 hodín, príležitostne sa zaznamenalié dlhšie polčasy až do
65 hodín, ale u mladých ľudí boli polčasy kratšie. Mirtazapín je metabolizovaný efektívne a vylučuje sa močom a stolicou v priebehu niekoľkých dní. Biotransformácia prebieha prevažne demetyláciou, oxidáciou a následnou konjugáciou. V in vitro štúdiách mikrozómov ľudskej pečene sa dokázalo, že enzýmy CYP2D6 a CYP1A2 cytochrómu P450 a sú zahrnuté do tvorby 8-hydroxymetabolitu mirtazapínu, pričom sa predpokladá, že enzým CYP3A4 je zodpovedný za tvorbu N-demetylovaných a N-oxidových metabolitov. Demetylovaný metabolit je farmakologicky aktívny a jeho farmakokinetický profil je podobný nemetabolizovanému lieku.
Špeciálne skupiny pacientov
Klírens mirtazapínu môže byť znížený u pacientov s obličkovou alebo pečeňovou nedostatočnosťou.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe konvenčných štúdií bezpečnej farmakológie, opakovaných toxických dávok, karcinogenity, genotoxicity alebo reprodukčnej toxicity neodhalili špeciálne riziko pre ľudí. Mirtazapín neindukoval žiadne klinicky relevantné účinky v štúdiách chronickej bezpečnosti u
potkanov alebo psov a v štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov alebo králikov. V štúdiách
reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch pri vysokých hladinách dávky, pri 20, resp. 17-násobku maximálnej dávky pre ľudí na báze mg/m2, sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. Zaznamenal sa však vzostup postimplantačných strát, pokles pôrodnej hmotnosti mláďat a znížené prežívanie mláďat počas prvých troch dní laktácie. V sérii testov na génové mutácie a chromozomálne a DNA
poškodenia mirtazapín nebol genotoxický. Nádory štítnej žľazy zistené u potkanov v štúdii karcinogenity a hepatocelulárne nádory zistené u myší v štúdii karcinogenity sú považované za druhovo špecifické, negénotoxické reakcie spojené s dlhodobou liečbou vysokými dávkami induktorov hepatálnych enzýmov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
monohydrát laktózy prášková celulóza
sodná soľ karboxymetylškrobu predželatínovaný kukuričný škrob
koloidný oxid kremičitý bezvodý
magnéziumstearát
Obal:
15 mg:
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
mastenec makrogol 6000
30 mg
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) mastenec
makrogol 6000
40 mg
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
mastenec makrogol 6000
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Biely PVC/PVDC/Al blister.
15 mg:
6, 10, 14, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 200, 250, 300, 500 a 100x1 filmom obalených tabliet.
30 mg:
10, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 200, 250, 300, 500 a 100x1 filmom obalených tabliet.
45 mg:
10, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 200, 250, 300, 500 a 100x1 filmom obalených tabliet.
Plastový obal (HDPE); plastový polypropylénový uzáver (vysúšač z polyetylénu vyplnený silikagélom).
15 mg:
300 filmom obalených tabliet.
30 mg:
250, 500 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu. Veľkosti balení 200, 250, 300 a 500 sú na nemocničné použitie.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA Mirzaten 15 mg – 30/0019/05-S Mirzaten 30 mg - 30/0020/05-S Mirzaten 45 mg - 30/0021/05-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
18.2.2005
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
August 2006