METFOGAMMA 850 tbl flm 600x850 mg (blis.PVC/Al-klin.bal.)

4 . 4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
1 . Laktátová acidóza
Laktátová  acidóza je  zriedkavá,  ale vážna  (vysoká úmrtnosť v prípade absencie rýchlej  terapie) metabolická komplikácia, vyvolaná kumuláciou metformínu. Prípady laktátovej acidózy na metformín sa vyskytli hlavne u pacientov s ťažkým poškodením obličiek. Incidencia laktátovej acidózy môže byť redukovaná prísnym monitorovaním rizikových faktorov, ako je zle kompenzovaný diabetes, ketóza, predĺžené hladovanie, nadmerná konzumácia alkoholu, nedostatočná funkcia pečene a stavy spojené s hypoxiou.

Diagnóza:
Laktátová  acidóza  je  charakteristická  acidotickým  dýchaním  spojená  s  abdominálnou  bolesťou a hypotermiou, a následnou kómou. Laboratórne diagnostické nálezy sú: znížená hodnota pH krvi, hladina laktátu v krvi nad 5 mmol/l a zvýšený deficit aniónov, zvýšený pomer laktát/pyruvát.
Pri  podozrení na metabolickú  acidózu  sa liečba metformínom  musí  ukončiť  a pacient musí byť neodkladne hospitalizovaný (pozri časť 4.9).

2. Funkcia obličiek
Keďže metformín  sa vylučuje  obličkami,  je potrebné monitorovať  hladinu kreatinínu v sére pred začatím liečby a ďalej pravidelne:
- najmenej raz ročne u pacientov s normálnou funkciou obličiek
-  najmenej  dva  až  štyri  razy  ročne  u  pacientov  s hladinou  kreatinínu  v sére  na  hornej  hranici referenčného rozmedzia a u starších pacientov.
Znížená funkcia obličiek je u starších pacientov častá a asymptomatická.
Zvláštnu pozornosť treba venovať v situáciách, ktoré môžu viesť k zhoršeniu činnosti obličiek, napr. na začiatku antihypertenzívnej alebo diuretickej terapie alebo terapie s nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAID).

3. Podávanie kontrastných látok obsahujúcich jód
Intravenózne podanie kontrastných látok obsahujúcich jód pri rádiologických vyšetreniach môže viesť k renálnej insuficiencii. Metformín by sa mal vysadiť z liečby pred, počas a až do 48 hodín po podaní kontrastných látok. Liečba môže pokračovať, ak opätovným vyšetrením sa zistí normálna funkcia obličiek.

4. Chirurgické zákroky
Metformín by sa mal vysadiť z liečby 48 hodín pred chirurgickým výkonom v celkovej anestézii a nepokračovať v terapii skôr ako 48 hodín po výkone.

5. Iné upozornenia:
- všetci pacienti by mali dodržiavať diétu s pravidelne rozdeleným denným príjmom cukrov. Obézni pacienti by mali pokračovať v nízkokalorickej diéte.
- rutinné laboratórne vyšetrenia na monitorovanie cukrovky by sa mali vykonávať pravidelne
- metformín samotný nevyvoláva hypoglykémiu, je však potrebné zvýšiť opatrnosť ak je podávaný s inzulínom alebo sulfonylmočovinou.

4.5 Liekové a iné interakcie Neodporúčané kombinácieAlkohol
Pri  akútnej  intoxikácii  alkoholom  vzniká  zvýšené  riziko  vzniku  laktátovej  acidózy,  najmä  počas
hladovania alebo pri nedostatočnej výžive a pri nedostatočnej funkcii pečene. Je potrebné vyhýbať sa konzumácii alkoholu a liekov s obsahom alkoholu.

Kontrastné látky obsahujúce jód
Intravenózne podanie jódových kontrastných látok môže viesť k renálnej insuficiencii, s následnou kumuláciou metformínu a rizikom vzniku laktátovej acidózy. Metformín by mal byť vysadený z liečby pred, počas a až do 48 hodín po podaní kontrastných látok. Liečba môže pokračovať, ak opätovným vyšetrením sa zistí normálna funkcia obličiek.

Kombinácie, pri ktorých sú žiaduce osobitné opatrenia
Glukokortikoidy  (systémové  a lokálne  podávané),  beta-2-agonisti  a diuretiká majú vlastnú hyperglykemickú aktivitu.  Upozornite o tejto skutočnosti pacienta a monitorujte na začiatku liečby

jeho glykemický profil v krátkych časových intervaloch. Ak je to potrebné, dávku antidiabetika upravte pri súčasnej liečbe s inými liekmi alebo pri ich vysadení z liečby.
ACE-inhibítory môžu znižovať hladinu glykémie. Ak je to potrebné, dávku antidiabetika upravte pri súčasnej liečbe s inými liekmi alebo pri ich vysadení z liečby.

4.6 Gravidita a laktácia
Používanie v gravidite
V súčasnosti nie sú dostupné žiadne významné epidemiologické údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky na graviditu, embryonálny a fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Pacientky so cukrovkou, ktoré sú tehotné alebo plánujú otehotnieť by nemali byť liečené metformínom. V týchto prípadoch sa za účelom udržania normálnych hodnôt glykémie malo prejsť na
liečbu inzulínom, aby sa znížilo riziko malformácii plodu spojených s abnormálnou hladinou glykémie.

Používanie počas laktácie
U potkanov sa metformín vylučuje do materského mlieka. Nie sú dostupné podobné údaje u ľudí a preto je potrebné z hľadiska dôležitosti lieku na zdravotný stav matky sa rozhodnúť, či prestať s dojčením alebo metformín vysadiť z liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Monoterapia s liekom METFOGAMMA®  500 nespôsobuje hypoglykémiu a preto nemá žiaden vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti by mali byť upozornení na riziko vzniku hypoglykémie,  ak  užívajú  metformín  v  kombinácii  s inými  antidiabetikami  (deriváty  kyseliny sulfonylmočovej, inzulín, repaglinid).

4.8 Nežiaduce účinky
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu  Veľmi časté (> 1/10):
nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti. Najčastejšie sa vyskytujú na začiatku liečby a vo väčšine prípadov spontánne vymiznú. Ako prevencia pred týmito gastrointestinálnymi symptómami sa odporúča rozdeliť dennú dávku metformínu na 2 alebo 3 dávky užívané počas alebo po jedle. Postupné zvyšovanie dávky môže tiež zlepšiť gastrointestinálnu toleranciu.

Časté (> 1/100, < 1/10): Kovová chuť

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000):
Mierny erytém u hypersenzitívnych pacientov.

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000):
U pacientov dlhodobo liečených metformínom sa pozorovalo zníženie absorpcie vitamínu B12
s poklesom hladiny v sére, zdá sa, že to nemá klinický význam. Laktátová acidóza (0,03 prípadov/1000 pacientorokov; pozri časť 4.4.).

Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000): Abnormality vo funkčných testoch pečene alebo hepatitída, ktoré sú reverzibilné po vysadení metformíniumchloridu.

4.9 Predávkovanie
Hypoglykémia sa nepozorovala až do dávky 85 g metformínu, hoci za týchto podmienok sa vyskytla laktátová acidóza. Vysoké predávkovanie alebo sprievodné riziká môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je medicínsky naliehavý prípad, musí sa liečiť v nemocnici. Najúčinnejšou metódou odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Perorálne antidiabetiká, biguanidy
ATC kód: A10BA02

Metformín je biguanid s antihyperglykemickými vlastnosťami, znižuje bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v krvi. Nestimuluje sekréciu inzulínu, preto nevzniká hypoglykémia.
Metformín môže účinkovať 3 mechanizmami:
(1)  redukcia tvorby hepatálnej glukózy inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy;
(2)  zvyšovanie citlivosti k inzulínu vo svaloch, zlepšovanie vychytávania a utilizácie glukózy na periférii;
(3)  spomalenie intestinálnej absorpcie glukózy.

Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu všetkých typov prenášačov glukózy cez membrány (GLUT).

U ľudí má metformín, nezávisle od jeho pôsobenia na glykémiu, priaznivý účinok na metabolizmus lipidov. Ukázalo sa to v terapeutických dávkach, v stredne dlhých a dlhodobých klinických štúdiách. Metformín znižuje celkový cholesterol, LDL cholesterol a hladinu triglyceridov.

Klinickáúčinnosť:
V prospektívnej randomizovanej (UKPDS) štúdii sa zistil dlhodobý priaznivý vplyv intenzívnej regulácie glukózy v krvi u pacientov s diabetes mellitus 2. typu.
Analýza výsledkov u obéznych pacientov liečených metformínom po zlyhaní dietetických opatrení ukázala:
- signifikantné zníženie absolútneho rizika akýchkoľvek komplikácií spojených s diabetom v skupine liečenej metformínom (29,8 prípadov/ 1000 pacientorokov) oproti skupine na diéte samotnej (43,3 prípadov/ 1000 pacientorokov), p=0,0023, ako aj oproti skupine liečenej sulfonylmočovinou a inzulínom samostatne (40,1 prípadov/ 1000 pacientorokov), p=0,0034;

- signifikantné zníženie absolútneho rizika mortality spojenej s diabetom: metformín
7,5 prípadov/ 1000 pacientorokov oproti diéte samotnej 12,7 prípadov/
1000 pacientorokov, p=0,017;

- signifikantné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 prípadov/
1000 pacientorokov oproti diéte samotnej 20,6 prípadov/ 1000 pacientorokov (p=0,011)
a oproti skupine liečenej sulfonylmočovinou a inzulínom samostatne18,9 prípadov/
1000 pacientorokov, (p=0,021);

- signifikantné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 prípadov/
1000 pacientorokov, diéta samotná 18 prípadov/ 1000 pacientorokov (p=0,01).
'
Pre metformín použitý v druhej terapeutickej línii v kombinácii so sulfonylmočovinou, sa nedokázala klinicky významná výhoda.
U diabetes mellitus typu 1 sa u vybraných pacientov použila kombinácia metformínu a inzulínu, ale klinický prospech tejto kombinácie sa formálne nedokázal.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnej dávke metformínu sa dosiahne maximálna koncentrácia (Tmax) za 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť tabliet s 500 mg a 850 mg metformíniumchloridu je približne 50 – 60 %
u zdravých subjektov. Po perorálnej dávke neabsorbovaná frakcia zachytená v stolici bola 20 – 30 %. Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že
farmakokinetika absorpcie metformínu je nelineárna.
Pri odporúčaných dávkach a dávkovacej schéme metformínu sa dosiahne rovnovážna koncentrácia v plazme v rozmedzí 24 až 48 hodín a všeobecne je nižšia ako 1 µg/ml. V kontrolovaných klinických štúdiách maximálna koncentrácia metformínu v plazme (Cmax)  neprekračovala 4 µg/ml, dokonca ani pri maximálnych dávkach.
Potrava znižuje rozsah a mierne spomaľuje absorpciu metformínu. Po podaní dávky 850 mg metformíniumchloridu sa pozoroval o 40 % nižší vrchol plazmatickej koncentrácie, 25% nižšia AUC (plocha pod krivkou) a o 35 minút sa predĺžil čas na dosiahnutie najvyššej koncentrácie v plazme. Klinický význam týchto znížení nie je známy.

Distribúcia
Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín preniká do erytrocytov. Najvyššia koncentrácia v celej krvi je nižšia ako v plazme a dosiahne sa približne v rovnakom čase. Erytrocyty sú pravdepodobne sekundárnou oblasťou distribúcie. Stredný distribučný objem (Vd) sa pohybuje medzi 63 – 276 l.

Metabolizmus
Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí sa nezistili žiadne metabolity.

Eliminácia
Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo indikuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po aplikácii perorálnej dávky je evidentný terminálny eliminačný polčas približne 6,5 hodiny.
Pri obmedzenej činnosti obličiek sa znižuje renálny klírens proporcionálne s klírensom kreatinínu a tak sa predlžuje eliminačný polčas, čo vedie k zvýšeniu hladín metformínu v plazme.

Biologická dostupnosť
V roku 1995 bola vykonaná porovnávacia štúdia na biologickú dostupnosť na 20 probandoch.

	Testovanýliek	Referenčnýliek
Maximálna plazmatická koncentrácia Cmax [µg/ml]	2,08 ± 0,44	1,98 ± 0,52
Čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie tmax [hod]	2,93 ± 0,78	3,05 ± 0,74
Plocha pod krivkou závislosť koncentrácie od času AUC 0-  : 8 [µg h/ml]	12,08 ± 2,85	11,62 ± 2,65

Hodnoty uvedené v tabuľke sú priemerné hodnoty a štandardná odchýlka.

Stredná  plazmatická  koncentrácia  v  porovnaní  s referenčným  liekom  je  znázornená  v  grafe vyjadrujúca závislosť koncentrácie od času.

Priemerná plazmatická koncentrácia v µg/ml

5 . 3 Preklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
hydroxypropylmetylcelulóza 2506/15000, povidón K 25, magnéziumstearát, hydroxypropylmetylcelulóza 2506/5, oxid titaničitý (E 171), makrogol 6000.

6.2 Inkompatibility
Nie sú známe

6.3 Čas použiteľnosti
Čas použiteľnosti je 48 mesiacov.

6.4 Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Liek uchovávajte na suchom mieste pri teplote 15-25 °C v pôvodnom obale.
Liek sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti. Liek uchovávajte mimo dosahu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/Al blister, písomná informácia pre používateľov, papierová skladačka
30, 120 filmom obalených tabliet
Klinické balenie po 600, 1200 a 4800 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG, Böblingen, Spolková republika Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
18/0187/02-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
16. 09. 2002

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Január 2007