METFOGAMMA 500 tbl flm 30x500 mg (blis.PVC/Al)

1 . Laktátová acidóza
Laktátová  acidóza je  zriedkavá,  ale vážna  (vysoká úmrtnosť v prípade absencie rýchlej  terapie) metabolická komplikácia, vyvolaná kumuláciou metformínu. Prípady laktátovej acidózy na metformín sa vyskytli hlavne u pacientov s ťažkým poškodením obličiek. Incidencia laktátovej acidózy môže byť redukovaná prísnym monitorovaním rizikových faktorov, ako je zle kompenzovaný diabetes, ketóza, predĺžené hladovanie, nadmerná konzumácia alkoholu, nedostatočná funkcia pečene a stavy spojené s hypoxiou.

Diagnóza:
Laktátová  acidóza  je  charakteristická  acidotickým  dýchaním  spojená  s  abdominálnou  bolesťou a hypotermiou, a následnou kómou. Laboratórne diagnostické nálezy sú: znížená hodnota pH krvi, hladina laktátu v krvi nad 5 mmol/l a zvýšený deficit aniónov, zvýšený pomer laktát/pyruvát.
Pri  podozrení na metabolickú  acidózu  sa liečba metformínom  musí  ukončiť  a pacient musí byť neodkladne hospitalizovaný (pozri časť 4.9).

2. Funkcia obličiek
Keďže metformín  sa vylučuje  obličkami,  je potrebné monitorovať  hladinu kreatinínu v sére pred začatím liečby a ďalej pravidelne:
- najmenej raz ročne u pacientov s normálnou funkciou obličiek
-  najmenej  dva  až  štyri  razy  ročne  u  pacientov  s hladinou  kreatinínu  v sére  na  hornej  hranici referenčného rozmedzia a u starších pacientov.
Znížená funkcia obličiek je u starších pacientov častá a asymptomatická.
Zvláštnu pozornosť treba venovať v situáciách, ktoré môžu viesť k zhoršeniu činnosti obličiek, napr. na začiatku antihypertenzívnej alebo diuretickej terapie alebo terapie s nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAID).

3. Podávanie kontrastných látok obsahujúcich jód
Intravenózne podanie kontrastných látok obsahujúcich jód pri rádiologických vyšetreniach môže viesť k renálnej insuficiencii. Metformín by sa mal vysadiť z liečby pred, počas a až do 48 hodín po podaní kontrastných látok. Liečba môže pokračovať, ak opätovným vyšetrením sa zistí normálna funkcia obličiek.

4. Chirurgické zákroky
Metformín  by  sa  mal  vysadiť  48  hodín  pred  chirurgickým  výkonom  v celkovej  anestézii  a nepokračovať v terapii skôr ako 48 hodín po výkone.

5. Iné upozornenia:
- všetci pacienti by mali dodržiavať diétu s pravidelne rozdeleným denným príjmom cukrov. Obézni pacienti by mali pokračovať v nízkokalorickej diéte.
- rutinné laboratórne vyšetrenia na monitorovanie cukrovky by sa mali vykonávať pravidelne
- metformín samotný nevyvoláva hypoglykémiu, je však potrebné zvýšiť opatrnosť ak je podávaný s inzulínom alebo sulfonylmočovinou.

4.5 Liekové a iné interakcie Neodporúčané kombinácieAlkohol
Pri  akútnej  intoxikácii  alkoholom  vzniká  zvýšené  riziko  vzniku  laktátovej  acidózy,  najmä  počas
hladovania alebo pri nedostatočnej výžive a pri nedostatočnej funkcii pečene. Je potrebné vyhýbať sa konzumácii alkoholu a liekov s obsahom alkoholu.

Kontrastné látky obsahujúce jód
Intravenózne podanie jódových kontrastných látok môže viesť k renálnej insuficiencii, s následnou kumuláciou metformínu a rizikom vzniku laktátovej acidózy. Metformín by mal byť vysadený z liečby pred, počas a až do 48 hodín po podaní kontrastných látok. Liečba môže pokračovať, ak opätovným vyšetrením sa zistí normálna funkcia obličiek.

Kombinácie, pri ktorých sú žiaduce osobitné opatrenia
Glukokortikoidy  (systémové  a lokálne  podávané),  beta-2-agonisti  a diuretiká majú vlastnú hyperglykemickú aktivitu.  Upozornite o tejto skutočnosti pacienta a monitorujte na začiatku liečby

jeho glykemický profil v krátkych časových intervaloch. Ak je to potrebné, dávku antidiabetika upravte pri súčasnej liečbe s inými liekmi alebo pri ich vysadení z liečby.
ACE-inhibítory môžu znižovať hladinu glykémie. Ak je to potrebné, dávku antidiabetika upravte pri súčasnej liečbe s inými liekmi alebo pri ich vysadení z liečby.

4.6 Gravidita a laktácia
Používanie v gravidite
V súčasnosti nie sú dostupné žiadne významné epidemiologické údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky na graviditu, embryonálny a fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Pacientky so cukrovkou, ktoré sú tehotné alebo plánujú otehotnieť by nemali byť liečené metformínom. V týchto prípadoch sa za účelom udržania normálnych hodnôt glykémie malo prejsť na
liečbu inzulínom, aby sa znížilo riziko malformácii plodu spojených s abnormálnou hladinou glykémie.

Používanie počas laktácie
U potkanov sa metformín vylučuje do materského mlieka. Nie sú dostupné podobné údaje u ľudí a preto je potrebné z hľadiska dôležitosti lieku na zdravotný stav matky sa rozhodnúť, či prestať s dojčením alebo metformín vysadiť z liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Monoterapia s liekom METFOGAMMA®  500 nespôsobuje hypoglykémiu a preto nemá žiaden vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti by mali byť upozornení na riziko vzniku hypoglykémie,  ak  užívajú  metformín  v  kombinácii  s inými  antidiabetikami  (deriváty  kyseliny sulfonylmočovej, inzulín, repaglinid).

4.8 Nežiaduce účinky
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté (> 1/10):
nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti. Najčastejšie sa vyskytujú na začiatku liečby a vo väčšine prípadov spontánne vymiznú. Ako prevencia pred týmito gastrointestinálnymi symptómami sa odporúča rozdeliť dennú dávku metformínu na 2 alebo 3 dávky užívané počas alebo po jedle. Postupné zvyšovanie dávky môže tiež zlepšiť gastrointestinálnu toleranciu.

Časté (> 1/100, < 1/10): Kovová chuť

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000):
Mierny erytém u hypersenzitívnych pacientov

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000):
U pacientov dlhodobo liečených metformínom sa pozorovalo zníženie absorpcie vitamínu B12
s poklesom hladiny v sére, zdá sa, že to nemá klinický význam. Laktátová acidóza (0,03 prípadov/1000 pacientorokov; (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000): Abnormality vo funkčných testoch pečene alebo hepatitída, ktoré sú reverzibilné po vysadení metformíniumchloridu.

4.9 Predávkovanie
Hypoglykémia sa nepozorovala až do dávky 85 g metformínu, hoci za týchto podmienok sa vyskytla laktátová acidóza. Vysoké predávkovanie alebo sprievodné riziká môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je medicínsky naliehavý prípad, musí sa liečiť v nemocnici. Najúčinnejšou metódou odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Perorálne antidiabetiká, biguanidy
ATC kód: A10BA02

Metformín je biguanid s antihyperglykemickými vlastnosťami, znižuje bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v krvi. Nestimuluje sekréciu inzulínu, preto nevzniká hypoglykémia.
Metformín môže účinkovať 3 mechanizmami:
(1)  redukcia tvorby hepatálnej glukózy inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy;
(2)  zvyšovanie citlivosti k inzulínu vo svaloch, zlepšovanie vychytávania a utilizácie glukózy na periférii;
(3)  spomalenie intestinálnej absorpcie glukózy.

Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu všetkých typov prenášačov glukózy cez membrány (GLUT).

U ľudí má metformín, nezávisle od jeho pôsobenia na glykémiu, priaznivý účinok na metabolizmus lipidov. Ukázalo sa to v terapeutických dávkach, v stredne dlhých a dlhodobých klinických štúdiách. Metformín znižuje celkový cholesterol, LDL cholesterol a hladinu triglyceridov.

Klinickáúčinnosť:
V prospektívnej randomizovanej (UKPDS) štúdii sa zistil dlhodobý priaznivý vplyv intenzívnej regulácie glukózy v krvi u pacientov s diabetes mellitus 2. typu.
Analýza výsledkov u obéznych pacientov liečených metformínom po zlyhaní dietetických opatrení ukázala:
- signifikantné zníženie absolútneho rizika akýchkoľvek komplikácií spojených s diabetom v skupine liečenej metformínom (29,8 prípadov/ 1000 pacientorokov) oproti skupine na diéte samotnej (43,3 prípadov/ 1000 pacientorokov), p=0,0023, ako aj oproti skupine liečenej sulfonylmočovinou a inzulínom samostatne (40,1 prípadov/ 1000 pacientorokov), p=0,0034;

- signifikantné zníženie absolútneho rizika mortality spojenej s diabetom: metformín
7,5 prípadov/ 1000 pacientorokov oproti diéte samotnej 12,7 prípadov/
1000 pacientorokov, p=0,017;

- signifikantné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 prípadov/
1000 pacientorokov oproti diéte samotnej 20,6 prípadov/ 1000 pacientorokov (p=0,011)
a oproti skupine liečenej sulfonylmočovinou a inzulínom samostatne18,9 prípadov/
1000 pacientorokov, (p=0,021);

- signifikantné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 prípadov/
1000 pacientorokov, diéta samotná 18 prípadov/ 1000 pacientorokov (p=0,01).

Pre metformín použitý v druhej terapeutickej línii v kombinácii so sulfonylmočovinou, sa nedokázala klinicky významná výhoda.
U diabetes mellitus typu 1 sa u vybraných pacientov použila kombinácia metformínu a inzulínu, ale klinický prospech tejto kombinácie sa formálne nedokázal.'

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnej dávke metformínu sa dosiahne maximálna koncentrácia (Tmax) za 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť tabliet s 500 mg a 850 mg metformíniumchloridu je približne 50 – 60 %
u zdravých subjektov. Po perorálnej dávke neabsorbovaná frakcia zachytená v stolici bola 20 – 30 %. Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že
farmakokinetika absorpcie metformínu je nelineárna.
Pri odporúčaných dávkach a dávkovacej schéme metformínu sa dosiahne rovnovážna koncentrácia v plazme v rozmedzí 24 až 48 hodín a všeobecne je nižšia ako 1 µg/ml. V kontrolovaných klinických štúdiách maximálna koncentrácia metformínu v plazme (Cmax)  neprekračovala 4 µg/ml, dokonca ani pri maximálnych dávkach.
Potrava znižuje rozsah a mierne spomaľuje absorpciu metformínu. Po podaní dávky 850 mg metformíniumchloridu sa pozoroval o 40 % nižší vrchol plazmatickej koncentrácie, 25% nižšia AUC (plocha pod krivkou) a o 35 minút sa predĺžil čas na dosiahnutie najvyššej koncentrácie v plazme. Klinický význam týchto znížení nie je známy.

Distribúcia
Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín preniká do erytrocytov. Najvyššia koncentrácia v celej krvi je nižšia ako v plazme a dosiahne sa približne v rovnakom čase. Erytrocyty sú pravdepodobne sekundárnou oblasťou distribúcie. Stredný distribučný objem (Vd) sa pohybuje medzi 63 – 276 l.

Metabolizmus
Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí sa nezistili žiadne metabolity.

Eliminácia
Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo indikuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po aplikácii perorálnej dávky je evidentný terminálny eliminačný polčas približne 6,5 hodiny.
Pri obmedzenej činnosti obličiek sa znižuje renálny klírens proporcionálne s klírensom kreatinínu a tak sa predlžuje eliminačný polčas, čo vedie k zvýšeniu hladín metformínu v plazme.

Biologická dostupnosť
V roku 1996 bola vykonaná porovnávacia štúdia na biologickú dostupnosť na 20 probandoch.

	Testovanýliek	Referenčnýliek
Maximálna plazmatická koncentrácia Cmax [µg/ml]	1,33 ± 0,26	1,27 ± 0,17
Čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie tmax [hod]	1,83 ± 0,35	1,88 ± 0,36
Plocha pod krivkou závislosť koncentrácie od času AUC 0-  : 8 [µg h/ml]	5,94 ± 1,73	6,16 ± 2,05

Hodnoty uvedené v tabuľke sú priemerné hodnoty a štandardná odchýlka.

Stredná  plazmatická  koncentrácia  v  porovnaní  s referenčným  liekom  je  znázornená  v  grafe vyjadrujúca závislosť koncentrácie od času.

Priemerná plazmatická koncentrácia v µg/ml


□ referenčný liek + testovaný liek

5 . 3 Preklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
sodná soľ karboxymetylškrobu, kukuričný škrob, povidón K30, koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát, hydroxypropylmetylcelulóza, oxid titaničitý (E 171), propylénglykol, makrogol
6000, mastenec.


Obsahuje cukor, jeho obsah zodpovedá menej ako 0,01 BE (Broteinheit = chlebová jednotka).

6.2 Inkompatibility
Nie sú známe

6.3 Čas použiteľnosti
Čas použiteľnosti je 48 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Liek uchovávajte na suchom mieste pri teplote 15-25 °C v pôvodnom obale.
Liek sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti. Liek uchovávajte mimo dosahu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/Al blister, písomná informácia pre používateľov, papierová skladačka
30, 120 filmom obalených tabliet
Klinické balenie po 600, 1200 a 4800 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG, Böblingen, Spolková republika Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
18/0186/02-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
16. 09. 2002

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Január 2007