METFOGAMMA 1000 tbl flm 15x1000 mg (blis.PVC/Al)

Starší pacienti
Dávkovanie metformíniumchloridu sa upravuje na základe renálnej funkcie, vzhľadom na možnosť zníženej renálnej funkcie u starších pacientov. Z týchto dôvodov je potrebné pravidelne monitorovať funkciu obličiek
(pozri časť 4.4).

Deti staršie ako 10 rokov a mladiství
Monoterapia a kombinácia s inzulínom
Zvyčajne počiatočná dávka je ½ filmom obalenej tablety 1000 mg metformíniumchloridu 1-krát denne podávaná počas alebo po jedle.
Po 10 až 15 dňoch sa má dávka upraviť na základe výsledkov glykémie. Postupné zvyšovanie dávky môže
zlepšiť gastrointestinálnu znášanlivosť. Maximálna odporučená dávka je 2 g metformíniumchloridu denne, užívaná v 2 alebo 3 samostatných dávkach.

4.3 Kontraindikácie

-Precitlivenosť na metformíniumchlorid alebo na niektorú z pomocných látok.
-Závažné zhoršenie diabetu, vrátane diabetickej ketoacidózy.
-Zlyhanie obličiek alebo porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min.).
-Akútne stavy, ktoré môžu zhoršiť funkciu obličiek, ako sú
- dehydratácia
- ťažká infekcia
- šok
- intravaskulárne podanie jódových kontrastných látok (pozri časť 4.4).
-Akútne alebo chronické ochorenia, ktoré môžu spôsobiť hypoxiu tkanív ako sú:
- srdcové zlyhanie alebo zlyhanie dýchania
- nedávny infarkt myokardu
- šok.
-Nedostatočná funkcia pečene, akútna intoxikácia alkoholom, chronický alkoholizmus.
- Dojčenie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Laktátová acidóza:
Laktátová acidóza je zriedkavá, ale závažná (s vysokou mortalitou pri neposkytnutí okamžitej terapie) metabolická komplikácia, ktorá sa môže vyskytnúť v dôsledku kumulácie metformínu. Hlásené prípady laktátovej acidózy u pacientov liečených metformínom sa vyskytli hlavne u diabetikov s ťažkým zlyhaním
obličiek. Incidencia laktátovej acidózy sa môže a má znížiť hodnotením aj iných pridružených rizikových
faktorov (ako je nedostatočne kompenzovaný diabetes, ketóza, dlhodobé hladovanie, nadmerná konzumácia alkoholu, nedostatočná funkcia pečene a akýkoľvek stav spojený s hypoxiou).

Diagnóza:
Laktátová acidóza je charakteristická acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. Laboratórne diagnostické nálezy sú: znížená hodnota pH krvi, plazmatické hladiny laktátu v krvi nad 5 mmol/l a zvýšenie aniónovej medzery, zvýšenie pomeru laktát/pyruvát.
Pri podozrení na metabolickú acidózu sa liečba metformínom musí ukončiť a pacient musí byť neodkladne hospitalizovaný (pozri časť 4.9).

Funkcia obličiek:
Keďže sa metformín vylučuje obličkami, je potrebné stanoviť hladiny kreatinínu v sére pred začatím liečby a
ďalej pravidelne:
- najmenej každoročne u pacientov s normálnou funkciou obličiek
- najmenej dva až štyri razy ročne u pacientov s hladinou kreatinínu v sére na hornej hranici rozmedzia normálnych hodnôt a u starších pacientov.
Znížená funkcia obličiek je u starších pacientov častá a asymptomatická.

Zvláštnu pozornosť treba venovať v situáciách, ktoré môžu viesť k zhoršeniu činnosti obličiek (napr. na začiatku antihypertenzívnej alebo diuretickej terapie alebo terapie s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID)).

Podávanie jódových kontrastných látok:
Vzhľadom k tomu, že intravaskulárne podanie jódových kontrastných látok pri rádiologických vyšetreniach môže viesť k zlyhaniu obličiek, liečba metformínom sa musí prerušiť pred alebo počas vyšetrenia a môže sa znovu začať najskôr po 48 hodinách po vyšetrení a len vtedy, ak bola funkcia obličiek znovu vyšetrená a zistilo sa, že je v norme.

Chirurgický zákrok:
Liečba s metformíniumchloridom sa má prerušiť 48 hodín pred plánovaným chirurgickým zákrokom
v celkovej, spinálnej alebo epidurálnej anestézii. Liečba sa nemá začať skôr ako 48 hodín po zákroku a po obnovení perorálnej výživy a iba vtedy, ak sa vyšetrením zistila normálna funkcia obličiek.


Deti a mladiství:
Pred začatím liečby metformínom sa musí potvrdiť diagnóza diabetes mellitus 2. typu.

Počas kontrolovaných klinických štúdii sa nepreukázal vplyv metformínu na rast a pubertu, avšak nie sú k dispozícii dlhodobé údaje o týchto špecifických ukazovateľoch. Z tohto dôvodu sa u detí liečených metformínom, obzvlášť u prepubertálnych detí, odporúča pozorné sledovanie vplyvu metformínu na tieto parametre.

Deti vo veku 10 – 12 rokov:
Len 15 pacientov vo veku 10 – 12 rokov bolo zaradených do kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa vykonávali u detí a mladistvých. Aj keď sa účinnosť a bezpečnosť metformínu u týchto detí neodlišovala
od účinnosti a bezpečnosti u mladistvých, odporúča sa zvýšená opatrnosť pri preskripcii metformínu deťom vo veku 10 – 12 rokov.

Iné upozornenia:
- Všetci pacienti musia dodržiavať diétu s rovnomerne rozdeleným denným príjmom cukrov. Obézni pacienti majú pokračovať v diéte s obmedzeným energetickým obsahom.
- Rutinné laboratórne vyšetrenia na monitorovanie cukrovky sa majú vykonávať pravidelne.
- Samotný metformín nevyvoláva hypoglykémiu, odporúča sa však opatrnosť, ak sa používa v kombinácii s inzulínom alebo s derivátmi sulfonylmočoviny.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neodporúčané kombinácie
Alkohol
Pri akútnej intoxikácii alkoholom vzniká zvýšené riziko vzniku laktátovej acidózy, najmä v prípade:
- hladovania alebo podvýživy
- nedostatočnej funkcii pečene.
Je potrebné vyhýbať sa konzumácii alkoholu a užívaniu liekov s obsahom alkoholu.

Jódové kontrastné látky
Intravaskulárne podanie jódových kontrastných látok môže viesť k zlyhaniu obličiek s následnou kumuláciou metformínu a rizikom vzniku laktátovej acidózy. Liečba metformíniumchloridom sa má prerušiť pred alebo
počas vyšetrenia a môže sa znovu začať najskôr po 48 hodinách po vyšetrení a len vtedy, ak bola funkcia obličiek znovu vyšetrená a zistilo sa, že je v norme.

Kombinácie, ktorých použitie si vyžaduje osobitnú opatrnosť
Glukokortikoidy (systémové a lokálne podanie), beta-2-agonisti a diuretiká majú vlastnú vnútornú hyperglykemickú aktivitu. Pacientov je potrebné o tom informovať a hlavne na začiatku liečby týmito liekmi

sa majú častejšie vykonávať kontroly hladín glukózy v krvi a potrebná môže byť úprava dávkovania metformínu.

ACE-inhibítory môžu znižovať hladinu glykémie. Preto môže byť potrebná úprava dávkovania metformínu počas a po pridaní alebo vysadení týchto liekov.

4.6 Gravidita a laktácia

Používanie v gravidite:
V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne relevantné epidemiologické údaje. Štúdie na zvieratách nepreukazujú škodlivé účinky na graviditu, embryonálny a fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

V prípade, že pacientka plánuje otehotnieť a počas tehotenstva sa diabetes nemá liečiť metformínom, ale na udržiavanie hladín glukózy v krvi čo najbližšie k normálnym hodnotám sa má použiť inzulín, aby sa znížilo riziko malformácií plodu súvisiacich s abnormálnymi hladinami glukózy v krvi.

Používanie počas laktácie:
Metformín sa vylučuje do mlieka laktujúcich potkaních samíc. Nie sú dostupné podobné údaje u ľudí a preto je potrebné z hľadiska dôležitosti lieku pre matku sa rozhodnúť, či prestať s dojčením alebo prerušiť liečbu metformínom. Počas laktácie je metformín kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Monoterapia s metformínom nespôsobuje hypoglykémiu a preto nemá žiaden vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhu strojov. Pacienti majú byť však upozornení na riziko vzniku hypoglykémie, ak sa metformíniumchlorid používa v kombinácii s inými antidiabetikami (deriváty sulfonylmočoviny, inzulín, repaglinid).

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledovné nežiaduce účinky sa môžu vyskytnúť počas liečby s metformínom. Frekvencie sú definované nasledovne:
veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 a <1/10), menej časté (≥1/1000 a <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 a
<1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemôžu byť stanovené z dostupných údajov)

Orgánový systém	Frekvencia	Popis
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	veľmi časté	Nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti. Najčastejšie sa vyskytujú na začiatku liečby a vo väčšine prípadov spontánne vymiznú. Na predchádzanie týchto gastrointestinálnych symptómov sa odporúča rozdeliť dennú dávku metformíniumchloridu na 2 alebo 3 dávky užívané počas alebo po jedle. Postupné zvyšovanie dávky môže tiež zlepšiť gastrointestinálnu znášanlivosť.
Poruchy metabolizmu a výživy	veľmi zriedkavé	• Laktátová acidóza (pozri časť 4.4). • Zníženie absorpcie vitamínu B12 a pokles sérových hladín bol pozorovaný u pacientov dlhodobo liečených metformínom. Odporúča sa uvažovať o tejto etiológii, ak je u pacienta prítomná megaloblastická anémia.
Poruchy nervového systému	časté	Poruchy chuti
Ochorenia pečene a žlčových ciest	veľmi zriedkavé	Abnormality vo funkčných testoch pečene alebo hepatitída, ktoré sú reverzibilné po vysadení metformíniumchloridu.
Poruchy kože a podkožného tkaniva	veľmi zriedkavé	Kožné reakcie ako je erytém, pruritus a urtikária.

U detí a mladistvých limitované údaje ukázali, že hlásené nežiaduce účinky boli podobnej povahy
a závažnosti ako boli hlásené u dospelých.

4.9 Predávkovanie

Hypoglykémia sa nepozorovala až do dávky 85 g metformínu, hoci za takýchto okolností sa vyskytla laktátová acidóza. Vysoké predávkovanie alebo prítomnosť sprievodných rizík môže viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je medicínsky naliehavý prípad, musí sa liečiť v nemocnici. Najúčinnejšou metódou na odstránenie laktátu a metformínu je hemodialýza.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá znižujúce hladinu glukózy v krvi, okrem inzulínov. Biguanidy
ATC-kód: A10BA02

Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, znižujúci bazálnu ako aj postprandiálnu hladinu glukózy v krvi. Nestimuluje sekréciu inzulínu a preto nevyvoláva hypoglykémiu.

Metformín pravdepodobne účinkuje prostredníctvom 3 mechanizmov:
(1) redukciou tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy;
(2) zvýšením citlivosti k inzulínu vo svaloch, zlepšením vychytávania a utilizácie glukózy v periférnych tkanivách;
(3) spomalením intestinálnej absorpcie glukózy.

Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu.
Metformín zvyšuje transportnú kapacitu všetkých typov prenášačov glukózy cez membrány (GLUT).

U ľudí má metformín, nezávisle od jeho pôsobenia na glykémiu, priaznivý účinok na metabolizmus lipidov. Ukázalo sa to pri terapeutických dávkach v kontrolovaných stredne dlhodobých a dlhodobých klinických štúdiách. Metformín znižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a hladiny triglyceridov. Klinická účinnosť:'

V prospektívnej randomizovanej (UKPDS) štúdii sa zistil dlhodobý prínos intenzívnej kontroly glykémie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu.

Analýza výsledkov u obéznych pacientov liečených metformínom po zlyhaní samotnej diéty ukázala:
- signifikantné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek komplikácie spojenej s diabetom v skupine liečenej metformíniumchloridom (29,8 prípadov/ 1000 pacientorokov) oproti skupine so samotnou diétou
(43,3 prípadov/ 1000 pacientorokov), p=0,0023, ako aj oproti skupinám liečeným kombináciou s derivátmi sulfonylmočoviny a monoterapiou inzulínom (40,1 prípadov/ 1000 pacientorokov), p=0,0034;

- signifikantné zníženie absolútneho rizika mortality spojenej s diabetom: metformíniumchlorid
7,5 prípadov/ 1000 pacientorokov oproti samotnej diéte 12,7 prípadov/ 1000 pacientorokov, p=0,017;

- signifikantné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformíniumchlorid 13,5 prípadov/
1000 pacientorokov oproti samotnej diéte 20,6 prípadov/ 1000 pacientorokov (p=0,011) a oproti skupinám liečeným kombináciou sulfonylmočoviny a samotným inzulínom 18,9 prípadov/
1000 pacientorokov, (p=0,021);

- signifikantné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformíniumchlorid 11 prípadov/
1000 pacientorokov, diéta samotná 18 prípadov/ 1000 pacientorokov (p=0,01).

Pri používaní metformínu ako lieku druhej voľby v kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny sa nepreukázal prínos vzhľadom ku klinickému výsledku.

U vybraných pacientov s diabetes mellitus typu 1 sa použila kombinácia metformínu a inzulínu, ale klinický prínos tejto kombinácie sa formálne nepotvrdil.

Kontrolované klinické štúdie u obmedzenej skupiny detí vo veku 10 až 16 rokov liečených počas 1 roka preukázali podobnú odpoveď v kontrole glykémie ako bola odpoveď pozorovaná u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnej dávke metformíniumchloridu sa dosiahne maximálna koncentrácia (Tmax) za 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť filmom obalených tabliet s obsahom 500 mg a 850 mg metformínu je
u zdravých pacientov približne 50 – 60 %. Po perorálnej dávke neabsorbovaná frakcia zachytená v stolici bola
20 – 30 %.
Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu je nelineárna.
Pri odporúčaných dávkach a dávkovacích schémach metformínu sa dosiahne rovnovážna plazmatická koncentrácia v priebehu 24 až 48 hodín a všeobecne je nižšia ako 1 µg/ml. V kontrolovaných klinických štúdiách maximálne plazmatické hladiny metformínu (Cmax) nepresiahli 4 µg/ml, a to ani pri maximálnych dávkach.
Jedlo znižuje rozsah a mierne spomaľuje absorpciu metformínu. Po podaní dávky 850 mg metformíniumchloridu sa pozorovala o 40 % nižšia maximálna plazmatická koncentrácia, 25% zníženie AUC (plocha pod krivkou) a o 35 minút sa predĺžil čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie. Klinický význam týchto znížení nie je známy.


Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín preniká do erytrocytov. Maximálna koncentrácia v krvi je nižšia ako v plazme a dosiahne sa približne v rovnakom čase. Erytrocyty sú pravdepodobne sekundárnou oblasťou distribúcie. Stredný distribučný objem (Vd) sa pohybuje medzi 63 –
276 l.


Metabolizmus

Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí sa nezistili žiadne metabolity.


Eliminácia

Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo naznačuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnej dávke je terminálny eliminačný polčas približne 6,5 hodiny. Pri poškodenej činnosti obličiek sa znižuje renálny klírens proporcionálne s klírensom kreatinínu a tak sa predlžuje eliminačný polčas, čo vedie k zvýšeniu hladín metformínu v plazme.

Deti a mladiství
Štúdia s jednorazovou dávkou: Po jednorazovej dávke 500 mg metformíniumchloridu sa u pediatrických pacientov zistil podobný farmakokinetický profil ako u zdravých dospelých osôb.

Štúdia s viacnásobnou dávkou: Údaje sa obmedzujú na jednu štúdiu. Po opakovaných dávkach 500 mg 2x denne po 7 dní pediatrickým pacientom bola maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a systémová expozícia (AUC0-t) znížená o približne 33% respektívne o 40% v porovnaní s dospelými diabetikmi, ktorí opakovane užívali dávku 2x denne 500 mg po dobu 14 dní. Keďže sa dávka stanovuje individuálne na základe glykémie, klinický význam je obmedzený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
hypromelóza, povidón (K 25), magnéziumstearát

Obal tablety:
hypromelóza, makrogol 6000, oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blister
Balenia po 15, 30, 60, 120 a 600 (20 x 30) filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Calwer Str. 7, 71034 Böblingen Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

18/0496/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU