LOSARTAN/HYDROCHLOROTIAZID KRKA 100 MG/12,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 50x100 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

ostlivo sledovať (pozri časť 4.8).

Hypotenzia a deplécia intravaskulárneho objemu
U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka z dôvodu prudkej liečby diuretikami, následkom obmedzenia príjmu soli v strave, hnačky alebo vracania sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia, najmä po prvej dávke. Takéto stavy sa majú korigovať pred podaním tabliet Losartan/Hydrochlorotiazidu HCS (pozri časti 4.2 a 4.3).

Nerovnováhy elektrolytov
Nerovnováhy elektrolytov sú časté u pacientov s poškodením obličiek s diabetom alebo bez diabetu a majú sa liečiť. Preto sa majú pozorne sledovať plazmatické koncentrácie draslíka a hodnoty klírensu kreatinínu, obzvlášť starostlivo sa majú monitorovať pacienti so srdcovým zlyhaním a klírensom kreatinínu medzi 30-50 ml/min.
Súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka a náhrad solí obsahujúcich draslík s losartanom/hydrochlorotiazidom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Poškodenie funkcie pečene
Na základe farmakokinetických údajov, ktoré poukazujú na signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie losartanu u cirhotických pacientov, sa má Losartan/Hydrochlorotiazid HCS používať u pacientov s miernym až stredne ťažkým hepatálnym poškodením v anamnéze s opatrnosťou. U pacientov s ťažkým hepatálnym poškodením nie je žiadna terapeutická skúsenosť s losartanom. Preto je Losartan/Hydrochlorotiazid HCS u pacientov s ťažkým hepatálnym poškodením kontraindikovaný (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Poškodenie funkcie obličiek
V dôsledku inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému boli hlásené zmeny vo funkcii obličiek vrátane zlyhania obličiek (najmä u pacientov, u ktorých funkcia obličiek závisí od renín-angiotenzín-aldosterónového systému, ako sú pacienti s ťažkou srdcovou nedostatočnosťou alebo pacienti s už existujúcou renálnou dysfunkciou).
Tak ako u iných liekov, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, boli u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky hlásené zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v sére; tieto zmeny renálnej funkcie môžu byť po vysadení liečby reverzibilné. U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky sa má losartan používať s opatrnosťou.

Transplantácia obličky
Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov s nedávnou transplantáciou obličky.

Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldosteronizmom spravidla nereagujú na antihypertenzíva účinkujúce prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa použitie Losartan/Hydrochlorotiazidu HCS neodporúča.

Koronárna choroba srdca a cerebrovaskulárne ochorenie
Tak ako pri iných antihypertenzívach, enormné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickým kardiovaskulárnym a cerebrovaskulárnym ochorením by mohlo viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej príhode.

Srdcové zlyhanie
U pacientov so srdcovým zlyhaním s poškodením funkcie obličiek alebo bez poškodenia funkcie obličiek je tak, ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzínový systém, riziko vzniku ťažkej arteriálnej hypotenzie a (často akútneho) renálneho poškodenia.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako pri iných vazodilatanciách, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná osobitná opatrnosť.

Etnické rozdiely
Podľa pozorovaní inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín, losartan a iné antagonisty angiotenzínu sú očividne menej účinné pri znižovaní krvného tlaku u černochov ako u ľudí s inou farbou pleti, potenciálne z dôvodu vyššej prevalencie nízkych hladín renínu v populácii hypertenzných pacientov čiernej pleti.

Gravidita
Inhibítory receptora angiotenzínu II (AIIRA) sa nemajú začať užívať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba AIIRA považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, liečba AIIRA sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Hydrochlorotiazid

Hypotenzia a nerovnováha elektrolytov/tekutín
Tak ako pri každej antihypertenznej liečbe, u niektorých pacientov sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. U pacientov sa majú sledovať klinické príznaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov, napr. deplécia objemu, hyponatriémia, hypochloremická alkalóza, hypomagneziémia alebo hypokaliémia, ku ktorým môže dôjsť počas pridruženej hnačky alebo vracania. U týchto pacientov sa majú vo vhodných intervaloch periodicky stanovovať elektrolyty v sére. U edematóznych pacientov môže dôjsť v horúcom počasí k dilučnej hyponatriémii.

Metabolické a endokrinné účinky
Liečba tiazidmi môže porušiť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík vrátane inzulínu (pozri časť 4.5). Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.

Tiazidy môžu znížiť exkréciu kalcia močom a môžu zapríčiniť intermitentné a mierne zvýšenie kalcia v sére. Výrazná hyperkalciémia môže byť dôkazom latentného hyperparatyreoidizmu. Pred uskutočnením testu funkcie prištítnej žľazy sa majú tiazidy vysadiť.

Terapia tiazidovými diuretikami môže byť spojená so zvýšením hladín cholesterolu a triglyceridov.

Terapia tiazidmi môže u niektorých pacientov vyvolať hyperurikémiu a/alebo dnu. Pretože losartan znižuje kyselinu močovú, v kombinácii s hydrochlorotiazidom tlmí hyperurikémiu navodenú diuretikom.

Hepatálne poškodenie
U pacientov s poškodením funkcie pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa majú tiazidy používať s opatrnosťou, keďže môžu spôsobiť intrahepatálnu cholestázu, a keďže malé zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu vyvolať pečeňovú kómu.
Losartan/Hydrochlorotiazid HCS je u pacientov s ťažkým hepatálnym poškodením kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 5.2).

Iné
U pacientov užívajúcich tiazidy sa môžu vyskytnúť reakcie precitlivenosti bez ohľadu na anamnézu alergie alebo bronchiálnej astmy. Pri užívaní tiazidov bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Pomocná látka
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Losartan

Zistilo sa, že rifampicín a flukonazol znižujú hladiny aktívneho metabolitu. Klinické dôsledky týchto interakcií sa nehodnotili.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré blokujú angiotenzín II alebo jeho účinky, súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktónu, triamterénu, amiloridu), doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík môže viesť k zvýšeniu draslíka v sére. Súbežné užívanie sa neodporúča.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú vylučovanie sodíka, môže dôjsť k zníženiu exkrécie lítia. Preto, ak majú byť s antagonistami receptora angiotenzínu II súbežne podávané soli lítia, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére.

Keď sa antagonisty angiotenzínu II podávajú zároveň s nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSA, t.j. selektívnymi inhibítormi COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizápalových dávkach) a neselektívnymi NSA, môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súbežné použitie antagonistov angiotenzínu II alebo diuretík a NSA môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s preexistujúcou slabou renálnou funkciou. Táto kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, zvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní a po nasadení súbežnej liečby a následne v pravidelných intervaloch sa má zvážiť monitorovanie renálnej funkcie.

U niektorých pacientov s poškodenou renálnou funkciou, ktorí sú liečení nesteroidnými antiflogistikami vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy‑2, môže súbežné podávanie s antagonistami receptora angiotenzínu II viesť k ďalšiemu zhoršeniu renálnej funkcie. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné.

Iné látky vyvolávajúce hypotenziu, ako sú tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, baklofén, amifostín: súbežné použitie s týmito liekmi, ktoré znižujú krvný tlak ako hlavný alebo vedľajší účinok, môže zvýšiť riziko hypotenzie.

Hydrochlorotiazid

Pri súbežnom podávaní môžu nasledovné lieky interagovať s tiazidovými diuretikami:

Alkohol, barbituráty, omamné látky alebo antidepresíva
Môže dôjsť k zosilneniu ortostatickej hypotenzie.

Antidiabetiká (perorálne lieky a inzulín)
Liečba tiazidom môže ovplyvniť toleranciu glukózy. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetika. Metformín sa má používať s opatrnosťou z dôvodu rizika laktátovej acidózy, navodenej možným zlyhaním renálnej funkcie, spojeným s hydrochlorotiazidom.

Iné antihypertenzíva
Aditívny účinok.

Cholestyramín a kolestipolové živice
V prítomnosti aniónomeničových živíc dochádza k zhoršeniu absorpcie hydrochlorotiazidu. Jednotlivé dávky cholestyramínových alebo kolestipolových živíc viažu hydrochlorotiazid a znižujú jeho absorpciu z gastrointestinálneho traktu až o 85 percent pri cholestyramínových živiciach a o 43 percent pri kolestipolových živiciach.

Kortikosteroidy, ACTH
Zintenzívnenie deplécie elektrolytov, najmä hypokaliémie.

Presorické amíny (napr. adrenalín)
Možné zníženie odpovede na presorické amíny, ale nie natoľko, aby sa znemožnilo ich použitie.

Nedepolarizujúce myorelaxanciá (napr. tubokurarín)
Možné zvýšenie odpovede na myorelaxans.

Lítium
Diuretiká znižujú renálny klírens lítia a zvyšujú riziko lítiovej toxicity; súčasné užívanie sa neodporúča.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)
Môže byť potrebná úprava dávkovania urikosurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávky probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt reakcií precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká (napr. atropín, biperidín)
Zvýšenie biologickej dostupnosti diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Cytotoxické lieky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)
Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liekov a zosilňovať ich myelosupresívne účinky.

Salicyláty
V prípade vysokých dávok salicylátov môže hydrochlorotiazid zväčšiť toxický účinok salicylátov na centrálny nervový systém.

Metyldopa
Pri súbežnom použití hydrochlorotiazidu a metyldopy sa vyskytli ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie.

Cyklosporín
Súbežná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií ako pri dne.

Digitálisové glykozidy
Tiazidom vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia môže podporovať nástup digitálisom vyvolaných srdcových arytmií.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené poruchami draslíka v sére
Pri podávaní losartanu/hydrochlorotiazidu s liekmi, ktoré sú ovplyvnené poruchami draslíka v sére (napr. digitálisovými glykozidmi a antiarytmikami) a pri nasledovných liekoch vyvolávajúcich torsades de pointes (ventrikulárnu tachykardiu) (vrátane niektorých antiarytmík), keďže hypokaliémia je predispozičným faktorom torsades de pointes (ventrikulárnej tachykardie), sa odporúča pravidelné monitorovanie draslíka v sére a EKG:
- antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid),
- antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid),
- niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),
- iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, pentamidín, terfenadín, vinkamín i.v.).

Kalciové soli
Tiazidové diuretiká môžu v dôsledku zníženia exkrécie zvýšiť hladiny kalcia v sére. Ak je nutné predpísať suplementy kalcia, majú sa monitorovať hladiny kalcia v sére a dávka kalcia sa má podľa nich upraviť.

Interakcie s laboratórnymi vyšetreniami
Vzhľadom na svoje účinky na metabolizmus kalcia môžu tiazidy interferovať s testami funkcie prištítnej žľazy (pozri časť 4.4).

Karbamazepín
Riziko symptomatickej hyponatriémie. Vyžaduje sa klinické a biologické monitorovanie.

Kontrastná jódová látka
V prípade diuretikami navodenej dehydratácie je zvýšené riziko akútneho renálneho zlyhania, obzvlášť pri vysokých dávkach jódovej látky.
Pacienti majú byť pred podaním rehydratovaní.

Amfotericín B (parenterálny), kortikosteroidy, ACTH alebo stimulačné laxatíva
Hydrochlorotiazid môže umocniť nerovnováhu elektrolytov, predovšetkým hypokaliémiu.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Inhibítory receptora angiotenzínu II (AIIRA):

Epidemiologický dôkaz rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Hoci neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri inhibítoroch receptora angiotenzínu II (AIIRA), pre túto skupinu liekov môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba inhibítorom receptora angiotenzínu II (AIIRA) považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, terapia AIIRA sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna terapia.

Je známe, že expozícia AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a toxicitu u novorodenca (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak sa expozícia AIIRA vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, sa majú starostlivo sledovať pre možnosť hypotenzie (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

S používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú len limitované skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.

Hydrochlorotiazid:
Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu môže jeho užívanie v druhom a treťom trimestri gravidity ohroziť fetoplacentárnu perfúziu a môže vyvolať u fétu a novorodenca účinky ako sú ikterus, poruchy rovnováhy elektrolytov a trombocytopéniu.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu gestačného edému, gestačnej hypertenzie alebo preeklamsie, z dôvodu rizika zníženia plazmatického objemu a placentárnej hypoperfúzie bez úžitku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie u gravidných žien s výnimkou zriedkavých situácií, keď sa iná liečba nemôže použiť.

Laktácia

Inhibítory receptora angiotenzínu II (AIIRA):
Keďže nie sú dostupné údaje o užívaní Losartan/Hydrochlorotiazidu HCS počas laktácie, Losartan/Hydrochlorotiazid HCS sa neodporúča a vhodnejšia je alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom pre použitie počas laktácie, najmä ak sú dojčení novorodenci a predčasne narodené deti.

Hydrochlorotiazid:
Hydrochlorotiazid sa v malom objeme vylučuje do materského mlieka. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu a môžu inhibovať tvorbu mlieka. Používanie Losartan/Hydrochlorotiazidu HCS sa počas laktácie neodporúča. Ak sa Losartan/Hydrochlorotiazid HCS počas laktácie užíva, majú sa udržiavať čo najnižšie možné dávky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je však potrebné mať na zreteli, že pri užívaní antihypertenznej terapie môže niekedy dôjsť k závratu alebo ospanlivosti, najmä na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky.

4.8 Nežiaduce účinky

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie výskytu (počet pacientov u ktorých sa očakáva táto reakcia) nasledovne:

Veľmi časté: ≥1/10
Časté: ≥1/100 až <1/10
Menej časté: ≥1/1 000 až <1/100
Zriedkavé: ≥1/10 000 až <1/1 000
Veľmi zriedkavé: <1/10 000
Neznáme: <1/10 000 (z dostupných údajov)

V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

V klinických skúškach s draselnou soľou losartanu a hydrochlorotiazidom sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie charakteristické pre túto kombináciu liečiv. Nežiaduce reakcie boli obmedzené na tie, ktoré sa už predtým pozorovali pri draselnej soli losartanu a/alebo hydrochlorotiazide.

V kontrolovaných klinických skúškach esenciálnej hypertenzie bol závrat jedinou hlásenou s liekom súvisiacou nežiaducou reakciou, ktorej incidencia bola vyššia ako pri placebe u 1 % alebo viac pacientov liečených losartanom a hydrochlorotiazidom.

Okrem týchto účinkov boli po uvedení lieku na trh hlásené nasledovné ďalšie nežiaduce reakcie:

Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: hepatitída.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zriedkavé: hyperkaliémia, zvýšenie ALT.

Ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri jednej zo zložiek lieku a môžu byť potenciálnymi nežiaducimi reakciami pri draselnej soli losartanu/hydrochlorotiazide, sú nasledovné:

Losartan

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: anémia, Henochova-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza.

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: anafylaktické reakcie, angioedém, urtikária.

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: anorexia, dna.

Psychické poruchy
Časté: insomnia.
Menej časté: úzkosť, úzkostná porucha, panická porucha, konfúzia, depresia, abnormálne sny, porucha spánku, somnolencia, zhoršenie pamäte.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy, závrat.
Menej časté: nervozita, parestézia, periférna neuropatia, tremor, migréna, synkopa.

Poruchy oka
Menej časté: rozmazané videnie, pálenie/pichanie v oku, konjunktivitída, zníženie zrakovej ostrosti.

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: vertigo, tinnitus.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sternalgia, angina pectoris, AV blok II. stupňa, cerebrovaskulárna príhoda, infarkt myokardu, palpitácia, arytmie (atriálne fibrilácie, sínusová bradykardia, tachykardia, ventrikulárna tachykardia, ventrikulárna fibrilácia).

Poruchy ciev
Menej časté: vaskulitída.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: kašeľ, infekcia horných dýchacích ciest, nasálna kongescia, sínusitída, ochorenie sínusov.
Menej časté: faryngeálny diskomfort, faryngitída, laryngitída, dyspnoe, bronchitída, epistaxa, rinitída, respiračná kongescia.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha, nauzea, hnačka, dyspepsia.
Menej časté: zápcha, bolesť zubov, sucho v ústach, plynatosť, gastritída, vracanie.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: abnormality funkcie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: alopécia, dermatitída, suchá koža, erytém, nával horúčavy, fotosenzitivita, pruritus, vyrážka, urtikária, potenie.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: svalový kŕč, bolesť chrbta, bolesť nohy, myalgia.
Menej časté: bolesť ramena, bolesť bedrového kĺbu, opuch kĺbu, bolesť v kolene, muskuloskeletálna bolesť, bolesť v pleci, stuhnutosť, artralgia, artritída, koxalgia, fibromyalgia, svalová slabosť.

Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: noktúria, časté močenie, infekcia močových ciest.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: znížené libido, impotencia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: asténia, únava, bolesť na hrudníku.
Menej časté: edém tváre, horúčka.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: hyperkaliémia, mierne zníženie hematokritu a hemoglobínu.
Menej časté: mierne zvýšenia hladín močoviny a kreatinínu v sére.
Veľmi zriedkavé: zvýšenie hepatálnych enzýmov a bilirubínu.

Hydrochlorotiazid

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia, leukopénia, purpura, trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: anafylaktická reakcia.

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: anorexia, hyperglykémia, hyperurikémia, hypokaliémia, hyponatriémia.

Psychické poruchy
Menej časté: insomnia.

Poruchy nervového systému
Časté: cefalalgia.

Poruchy oka
Menej časté: prechodné rozmazané videnie, xantopsia.

Poruchy ciev
Menej časté: nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: ťažkosti s dýchaním vrátane pneumonitídy a edému pľúc.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: sialoadenitída, spazmy, podráždenie žalúdka, nauzea, vracanie, hnačka, zápcha.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: ikterus (intrahepatálna cholestáza), pankreatitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: fotosenzitivita, urtikária, toxická epidermálna nekrolýza.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: svalové kŕče.

Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: glykozúria, intersticiálna nefritída, renálna dysfunkcia, renálne zlyhanie.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: horúčka, závrat.


4.9 Predávkovanie

O liečbe predávkovania Losartan/Hydrochlorotiazidom HCS nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie. Liečba je symptomatická a podporná. Terapia Losartan/Hydrochlorotiazidom HCS sa má prerušiť a pacient má byť starostlivo monitorovaný. Medzi odporúčané opatrenia patrí vyvolanie vracania, ak bol liek užitý nedávno, a korekcia dehydratácie, nerovnováhy elektrolytov, hepatálnej kómy a hypotenzie štandardnými postupmi.

Losartan
O predávkovaní u ľudí sú k dispozícii obmedzené údaje. Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania by bola hypotenzia a tachykardia; k bradykardii by mohlo dôjsť následkom parasympatickej (vagovej) stimulácie. Ak dôjde k symptomatickej hypotenzii, má sa nasadiť podporná liečba.
Losartan, ani jeho aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

Hydrochlorotiazid
Najčastejšími pozorovanými znakmi a príznakmi sú tie, ktoré sú zapríčinené depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a dehydratácia v dôsledku nadmernej diurézy. Ak bol podaný aj digitális, môže hypokaliémia zvýrazniť srdcové arytmie.
Nebolo stanovené, do akej miery sa dá hydrochlorotiazid odstrániť hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA01.

Losartan/hydrochlorotiazid

Preukázalo sa, že zložky lieku Losartan/Hydrochlorotiazid HCS majú aditívny účinok na znižovanie krvného tlaku, pričom znižujú krvný tlak vo väčšej miere ako jednotlivé zložky samostatne. Predpokladá sa, že tento účinok je výsledkom komplementárneho pôsobenia oboch zložiek. Ako dôsledok svojho diuretického účinku, hydrochlorotiazid navyše zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu, znižuje hladiny draslíka v sére a zvyšuje hladiny angiotenzínu II. Podanie losartanu blokuje všetky fyziologicky relevantné účinky angiotenzínu II a prostredníctvom inhibície aldosterónu by mohlo viesť k zníženiu úbytku draslíka vyvolaného diuretikom.

Preukázalo sa, že losartan má mierny a prechodný urikosurický účinok. Zistilo sa, že hydrochlorotiazid spôsobuje mierne zvýšenia hladín kyseliny močovej; kombinácia losartanu a hydrochlorotiazidu vedie k zmierneniu hyperurikémie vyvolanej diuretikom.

Antihypertenzný účinok Losartan/Hydrochlorotiazidu HCS pretrváva počas 24 hodín. V klinických štúdiách trvajúcich minimálne jeden rok antihypertenzný účinok pri kontinuálnej liečbe pretrvával. Napriek signifikantnému poklesu krvného tlaku podanie Losartan/Hydrochlorotiazidu HCS nemalo klinicky významný účinok na frekvenciu srdca. V klinických skúškach sa po 12 týždňoch liečby losartanom 50 mg/hydrochlorotiazidom 12,5 mg minimálny diastolický krvný tlak v sede znížil priemerne do 13,2 mmHg.

Losartan/Hydrochlorotiazid HCS je účinný pri znižovaní krvného tlaku u mužov a žien, černochov a ostatných rás a u mladších (<65 rokov) a starších (³65 rokov) pacientov a je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie.

Losartan

Losartan je synteticky vyrobený perorálny antagonista receptora pre angiotenzín II (typ AT₁). Angiotenzín II, silný vazokonstriktor, je primárny aktívny hormón renín-angiotenzínového systému a je dôležitým determinantom patofyziológie hypertenzie. Angiotenzín II sa viaže na AT₁ receptor, ktorý sa nachádza v mnohých tkanivách (hladké svalstvo ciev, nadobličky, obličky a srdce) a vyvoláva niekoľko dôležitých biologických účinkov vrátane vazokonstrikcie a uvoľňovania aldosterónu. Angiotenzín II tiež stimuluje proliferáciu buniek hladkého svalu.'

Losartan selektívne blokuje AT₁ receptor. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktívny metabolit – karboxylová kyselina E-3174 blokujú všetky fyziologicky relevantné účinky angiotenzínu II, bez ohľadu na jeho zdroj alebo dráhu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický účinok, ani neblokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité v kardiovaskulárnej regulácii. Okrem toho losartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzým, ktorý degraduje bradykinín. Preto nedochádza k nárastu nežiaducich účinkov sprostredkovaných bradykinínom.

Odstránenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu vedie počas podávania losartanu ku zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (PRA). Zvýšenie PRA vedie k zvýšeniu hladiny angiotenzínu II v plazme. Napriek týmto zvýšeniam zostáva antihypertenzný účinok a supresia koncentrácie plazmatického aldosterónu zachovaná, čo svedčí o účinnej blokáde receptora angiotenzínu II. Po ukončení liečby losartanom hodnoty PRA a angiotenzínu II klesli v priebehu 3 dní na svoje východiskové hodnoty.

Losartan aj jeho hlavný aktívny metabolit majú oveľa väčšiu afinitu k AT₁ receptoru než k AT₂ receptoru. Na základe porovnania hmotností je aktívny metabolit 10‑ až 40‑krát účinnejší ako losartan.

V štúdii osobitne navrhnutej na stanovenie incidencie kašľa u pacientov liečených losartanom v porovnaní s pacientmi liečenými ACE inhibítormi bola incidencia kašľa hlásená pacientmi, ktorí užívali losartan alebo hydrochlorotiazid, podobná a bola signifikantne nižšia ako u pacientov liečených ACE inhibítorom. Okrem toho, v celkovej analýze 16 dvojito zaslepených klinických skúšok u 4 131 pacientov bola incidencia spontánne hláseného kašľa u pacientov liečených losartanom podobná (3,1 %) ako u pacientov liečených placebom (2,6 %) alebo hydrochlorotiazidom (4,1 %), zatiaľ čo incidencia kašľa pri ACE inhibítoroch bola 8,8 %.

U nediabetických hypertenzných pacientov s proteinúriou podávanie draselnej soli losartanu významne znižuje proteinúriu, frakčnú exkréciu albumínu a IgG. Losartan udržiava rýchlosť glomerulárnej filtrácie a znižuje filtračnú frakciu. Losartan spravidla spôsobuje pokles kyseliny močovej v sére (zvyčajne <0,4 mg/dl), ktorý počas dlhodobej terapie pretrvával.

Losartan nemá účinok na autonómne reflexy a nemá trvalý účinok na plazmatický noradrenalín.

U pacientov so zlyhaním ľavej komory vyvolali 25 mg a 50 mg dávky losartanu pozitívne hemodynamické a neurohormonálne účinky charakterizované zvýšením kardiálneho indexu a poklesom tlaku v zaklinení pulmonálnych kapilár, poklesom systémovej vaskulárnej rezistencie, priemerného systémového arteriálneho tlaku a srdcového rytmu a znížením cirkulujúcich hladín aldosterónu a noradrenalínu. Výskyt hypotenzie bol u týchto pacientov so zlyhaním srdca závislý od veľkosti dávky.

Štúdie hypertenzie

V kontrolovaných klinických štúdiách viedlo podávanie losartanu jedenkrát denne pacientom s miernou až stredne ťažkou esenciálnou hypertenziou ku štatisticky významnému poklesu systolického a diastolického krvného tlaku. Merania krvného tlaku 24 hodín po dávke v porovnaní s meraním 5‑6 hodín po dávke preukázali zníženie krvného tlaku počas 24 hodín; pričom prirodzený denný rytmus zostal zachovaný. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu bolo 70‑80 % oproti účinku pozorovanom 5‑6 hodín po dávke.

Ukončenie liečby losartanom u hypertenzných pacientov neviedlo k prudkému zvýšeniu krvného tlaku (rebound fenomén). Napriek výraznému zníženiu krvného tlaku nemal losartan klinicky významný účinok na srdcový rytmus.

Losartan je rovnako účinný u mužov a žien a u mladších (pod 65 rokov) a starších hypertenzných pacientov.

Štúdia LIFE
Štúdia „Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension“ (LIFE) bola randomizovaná, trojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s 9 193 pacientami s hypertenziou vo veku 55 až80 rokov s EKG-dokumentovanou hypertrofiou ľavej komory. Pacienti boli randomizovaní do skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg jedenkrát denne alebo atenolol 50 mg jedenkrát denne. Ak sa nedosiahol cieľový krvný tlak (<140/90 mmHg), najskôr sa pridal hydrochlorotiazid (12,5 mg) a ak to bolo potrebné, dávka losartanu alebo atenololu sa následne zvýšila na 100 mg jedenkrát denne. Ak to bolo potrebné na dosiahnutie cieľového krvného tlaku, pridali sa iné antihypertenzíva okrem ACE inhibítorov, antagonistov angiotenzínu II alebo beta-blokátorov.

Priemerná dĺžka sledovania bola 4,8 roka.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kompozitná kardiovaskulárna morbidita a mortalita hodnotená znížením kombinovanej incidencie kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu. V oboch skupinách došlo k signifikantnému zníženiu krvného tlaku na porovnateľné hodnoty. U pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ, viedla liečba losartanom v porovnaní s atenololom k 13,0 % zníženiu rizika (p=0,021, 95 % interval spoľahlivosti 0,77‑0,98). Toto bolo spôsobené predovšetkým znížením incidencie cievnej mozgovej príhody. Liečba losartanom znížila riziko vzniku cievnej mozgovej príhody v porovnaní s atenololom o 25 % (p=0,001, 95 % interval spoľahlivosti 0,63‑0,89). Výskyt kardiovaskulárnej smrti a infarktu myokardu sa medzi týmito liečebnými skupinami signifikantne nelíšil.

Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú renálny tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov, priamo zvyšujúc exkréciu sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú aktivitu renínu a zvyšuje sekréciu aldosterónu s následnými zvýšeniami úbytku draslíka a bikarbonátu v moči a zníženiami draslíka v sére. Renín-aldosterónové spojenie je sprostredkované angiotenzínom II, a preto má súbežné podávanie antagonistu receptora angiotenzínu II sklon k reverzii úbytku draslíka spojeného s tiazidovými diuretikami.

Po perorálnom užití dochádza k diuréze do 2 hodín, vrcholí približne po 4 hodinách a trvá približne 6 až 12 hodín, antihypertenzný účinok pretrváva až do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Losartan
Po perorálnom podaní sa losartan dobre vstrebáva a podlieha metabolizmu prvého prechodu, pričom sa vytvára aktívny metabolit v podobe kyseliny karboxylovej a ďalšie neúčinné metabolity. Systémová biodostupnosť pri užití tabliet s obsahom losartanu je asi 33 %. Priemerná maximálna koncentrácia losartanu sa dosiahne za 1 hodinu a jeho aktívneho metabolitu za 3 až 4 hodiny. Podanie lieku so štandardizovaným jedlom nemalo žiadny klinicky významný účinok na profil plazmatických koncentrácií losartanu.

Distribúcia

Losartan
Losartan, ako aj jeho aktívny metabolit sú ³99 % viazané na bielkoviny plazmy, najmä na albumín. Distribučný objem losartanu je 34 litrov. Štúdie na potkanoch naznačujú, že losartan prechádza hematoencefalickou bariérou slabo alebo vôbec.

Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid prechádza placentárnou bariérou, ale neprechádza hematoencefalickou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka.

Biotransformácia

Losartan
Asi 14 % intravenózne alebo perorálne podanej dávky losartanu sa mení na aktívny metabolit. Po perorálnom a intravenóznom podaní draselnej soli losartanu značenej ¹⁴C sa cirkulujúca rádioaktivita v plazme prisudzuje predovšetkým losartanu a jeho aktívnemu metabolitu. Minimálna premena losartanu na účinný metabolit sa pozorovala asi u 1% sledovaných jedincov.
Okrem aktívneho metabolitu sa tvoria inaktívne metabolity vrátane dvoch hlavných metabolitov tvorených hydroxyláciou vedľajšieho butylového reťazca a menej dôležitý metabolit, N-2 tetrazolový glukuronid.

Eliminácia

Losartan
Klírens losartanu v krvnej plazme je asi 600 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 50 ml/min. Renálny klírens losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 26 ml/min. Pri perorálnom podávaní losartanu sa približne 4 % dávky vylúčia v nezmenenej forme a asi 6 % dávky sa vylúči močom vo forme účinného metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho účinného metabolitu je lineárna v rozmedzí dávky až do 200 mg draselnej soli losartanu podávanej perorálne.

Po perorálnom podaní klesá plazmatická koncentrácia losartanu a jeho účinného metabolitu polyexponenciálne s konečným polčasom 2 hodiny (losartan) a 6 až 9 hodín (aktívny metabolit). Pri podávaní dávky 100 mg 1-krát denne sa losartan a jeho aktívny metabolit v plazme signifikantne nekumulujú.

Na vylučovaní losartanu a jeho metabolitov sa podieľa vylučovanie žlčou a močom.
Po perorálnej dávke losartanu značeného ¹⁴C sa u človeka približne 35 % rádioaktivity objaví v moči a 58 % v stolici.

Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje, ale rýchlo sa vylučuje obličkami. Pri monitorovaní jeho hladiny v krvnej plazme počas minimálne 24 hodín kolísal jeho plazmatický polčas medzi 5,6 a 14,8 hodinami. Najmenej 61 % perorálne podanej dávky sa vylúči v nezmenenej forme do 24 hodín.

Charakteristiky u pacientov

Losartan-hydrochlorotiazid
Koncentrácie losartanu a jeho účinného metabolitu v krvnej plazme a absorpcia hydrochlorotiazidu u starších hypertonikov sa významne nelíšia od koncentrácie zistenej u mladších hypertonikov.

Losartan
Po perorálnom podaní pacientom s miernou alebo strednou alkoholickou cirhózou pečene bola koncentrácia losartanu 5-násobne vyššia a účinného metabolitu 1,7-násobne vyššia v porovnaní s mladými mužskými dobrovoľníkmi.
Losartan, ani jeho aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií všeobecnej farmakológie, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Toxický potenciál kombinácie losartan/hydrochlorotiazid sa hodnotil v štúdiách chronickej toxicity trvajúcich až po dobu šiestich mesiacov po perorálnom podaní u potkanov a psov a zmeny pozorované v týchto štúdiách s kombinovaným liekom boli spôsobené prevažne losartanovou zložkou. Podanie kombinácie losartan/hydrochlorotiazid vyvolalo pokles parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zvýšenie dusíka močoviny v sére, zníženie hmotnosti srdca (bez histologického korelátu) a gastrointestinálne zmeny (lézie na sliznici, vredy, erózie, hemorágie). U potkanov alebo králikov liečených kombináciou losartan/hydrochlorotiazid nebol žiadny dôkaz teratogenity. Keď boli samice potkanov liečené pred a počas gravidity, pozorovala sa toxicita plodu dokázaná miernym zvýšením nadpočetných rebier v generácii F₁. Tak, ako sa pozorovalo v štúdiách so samotným losartanom, nežiaduce reakcie na plod a novorodenca vrátane renálnej toxicity a smrti plodu sa vyskytli, keď boli gravidné potkany liečené kombináciou losartan/hydrochlorotiazid počas neskorého gestačného štádia a/alebo laktácie.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrá tabliet:
Predželatínovaný škrob
Mikrokryštalická celulóza
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát

Filmová obaľovacia vrstva:
Hypromelóza
Makrogol 4000
Mastenec
Oxid titaničitý (E171).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ºC. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC//Al blister, škatuľka.
Balenie: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 a 98 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0283/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

29.4.2011


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2011