LORISTA H 100 MG/12,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60x100 mg/ 12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

jú na signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie losartanu u cirhotických pacientov, sa má Lorista H používať s opatrnosťou u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v anamnéze. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú s losartanom žiadne terapeutické skúsenosti. Preto je Lorista H u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene kontraindikovaná (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek
V dôsledku inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón boli hlásené zmeny vo funkcii obličiek, vrátane zlyhania obličiek (najmä u pacientov, u ktorých funkcia obličiek závisí od systému renín-angiotenzín-aldosterón, ako sú pacienti s ťažkou srdcovou nedostatočnosťou alebo pacienti s už existujúcou renálnou dysfunkciou).
Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú systém renín-angiotenzín-aldosterón, boli u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky hlásené zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v sére; tieto zmeny renálnej funkcie môžu byť po ukončení liečby reverzibilné. U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky sa má losartan používať s opatrnosťou.

Transplantácia obličky
Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov s nedávnou transplantáciou obličky.

Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldosteronizmom spravidla nereagujú na antihypertenzíva účinkujúce prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa použitie tabliet Loristy H neodporúča.

Koronárna choroba srdca a cerebrovaskulárne ochorenie
Tak ako pri iných antihypertenzívach, enormné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickým kardiovaskulárnym a cerebrovaskulárnym ochorením by mohlo viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej príhode.

Zlyhávanie srdca
U pacientov so zlyhávaním srdca s poruchou funkcie obličiek alebo bez poruchy funkcie obličiek je tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzínový systém, riziko vzniku ťažkej arteriálnej hypotenzie a (často akútnej) poruchy funkcie obličiek.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako pri iných vazodilatanciách, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná osobitná opatrnosť.

Etnické rozdiely
Podľa pozorovaní inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín, losartan a iné antagonisty angiotenzínu sú očividne menej účinné pri znižovaní krvného tlaku u ľudí čiernej pleti ako u ľudí s inou farbou pleti, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie nízkych hladín renínu v populácii hypertenzných pacientov čiernej pleti.

Gravidita
AIIRA sa nemá začať užívať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba AIIRA považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, liečba AIIRA sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Hydrochlorotiazid

Hypotenzia a nerovnováha elektrolytov/tekutín
Tak ako pri každej antihypertenznej liečbe, u niektorých pacientov sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. U pacientov sa majú sledovať klinické príznaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov, napr. deplécia objemu, hyponatriémia, hypochloremická alkalóza, hypomagneziémia alebo hypokaliémia, ku ktorým môže dôjsť počas pridruženej hnačky alebo vracania. U týchto pacientov sa majú vo vhodných intervaloch periodicky stanovovať elektrolyty v sére. U edematóznych pacientov môže dôjsť v horúcom počasí k dilučnej hyponatriémii.

Metabolické a endokrinné účinky
Liečba tiazidmi môže zhoršiť glukózovú toleranciu, a preto môže byť potrebné upraviť dávkovanie antidiabetík vrátane inzulínu (pozri časť 4.5). Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.

Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a môžu spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie jeho sérovej hladiny. Výrazná hyperkalciémia môže byť príznakom latentného hyperparatyreoidizmu. Tiazidy sa majú vysadiť pred vykonaním testu funkcie prištítnej žľazy.

Liečba tiazidovými diuretikami môže byť spojená so zvýšením hladín cholesterolu a triglyceridov.

Liečba tiazidmi môže u niektorých pacientov vyvolať hyperurikémiu a/alebo dnu. Keďže losartan znižuje hladinu kyseliny močovej, v kombinácii s hydrochlorotiazidom znižuje hyperurikémiu navodenú diuretikom.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa majú tiazidy používať s opatrnosťou, pretože môžu spôsobiť intrahepatálnu cholestázu, a z dôvodu, že malé zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu vyvolať pečeňovú kómu.
Lorista H je u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene kontraindikovaná (pozri časti 4.3 a 5.2).

Nemelanómová rakovina kože
V dvoch epidemiologických štúdiách vychádzajúcich z dánskeho národného onkologického registra (Danish National Cancer Registry) sa pozorovalo zvýšené riziko nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelulárneho karcinómu (basal cell carcinoma, BCC) a skvamocelulárneho karcinómu (squamous cell carcinoma, SCC)] pri zvyšujúcej sa expozícii kumulatívnej dávke hydrochlorotiazidu (hydrochlorothiazide, HCTZ). Možným mechanizmom pre vznik NMSC môžu byť fotosenzibilizačné účinky HCTZ.
Pacientov užívajúcich HCTZ je potrebné informovať o riziku NMSC a odporučiť im, aby si pravidelne kontrolovali kožu kvôli možnému vzniku akýchkoľvek nových lézií a aby urýchlene nahlásili akékoľvek podozrivé kožné lézie. Pacientom je potrebné odporučiť možné preventívne opatrenia, ako je obmedzené vystavovanie sa slnečnému svetlu a UV lúčom a aby v prípade vystavenia sa slnečnému žiareniu používali primeranú ochranu s cieľom minimalizovať riziko rakoviny kože. Podozrivé kožné lézie je potrebné urýchlene vyšetriť, potenciálne aj histologickým vyšetrením biopsií. Použitie HCTZ bude možno potrebné prehodnotiť aj v prípade pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytla NMSC (pozri tiež časť 4.8).

Choroidálna efúzia, akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom
Sulfónamid alebo deriváty sulfónamidu môžu spôsobiť idiosynkratickú reakciu vedúcu k choroidálnej efúzii s poruchou zorného poľa, tranzientnej myopii a akútnemu glaukómu s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a typicky sa vyskytujú v priebehu niekoľkých hodín až týždňov od začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť až k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je prerušenie užívania lieku tak rýchlo, ako je to možné. V prípade, že vnútroočný tlak je aj naďalej nekontrolovaný, bude možno potrebné zvážiť okamžitý lekársky alebo chirurgický zásah. Rizikové faktory pre vývin akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať predchádzajúcu alergiu na sulfónamid alebo penicilín.

Iné
U pacientov užívajúcich tiazidy sa môžu vyskytnúť reakcie z precitlivenosti pri anamnéze alergie alebo bronchiálnej astmy alebo bez tejto anamnézy. Po použití tiazidov bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupusu erythematosus.

Lorista H obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek (pozri časť 6.1).

4.5 Liekové a iné interakcie

Losartan

Zistilo sa, že rifampicín a flukonazol znižujú hladinu aktívneho metabolitu. Klinické dôsledky týchto interakcií sa nevyhodnocovali.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré blokujú angiotenzín II alebo jeho účinky, môže súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktónu, triamterénu, amiloridu), doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík viesť k zvýšeniu draslíka v sére. Súbežné užívanie sa neodporúča.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú vylučovanie sodíka, môže dôjsť k zníženiu exkrécie lítia. Preto, ak majú byť s antagonistami receptorov angiotenzínu II súbežne podávané soli lítia, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére.

Keď sa antagonisty angiotenzínu II podávajú zároveň s nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSA, t. j. selektívnymi inhibítormi COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizápalových dávkach a neselektívnymi NSA), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súbežné použitie antagonistov angiotenzínu II alebo diuretík a NSA môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s už existujúcou slabou renálnou funkciou. Táto kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, zvlášť u starších ľudí. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní a po nasadení súbežnej liečby a následne v pravidelných intervaloch sa má zvážiť monitorovanie renálnej funkcie.

U niektorých pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí sú liečení nesteroidovými protizápalovými liekmi, vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2, môže súbežné podávanie s antagonistami receptorov angiotenzínu II viesť k ďalšiemu zhoršeniu renálnej funkcie. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Iné liečivá vyvolávajúce hypotenziu, ako sú tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, baklofén, amifostín: súbežné použitie s týmito liekmi, ktoré znižujú krvný tlak ako hlavný alebo vedľajší účinok, môže zvýšiť riziko hypotenzie.

Hydrochlorotiazid

Pri súbežnom podávaní môžu nasledovné lieky interagovať s tiazidovými diuretikami:

Alkohol, barbituráty, omamné látky alebo antidepresíva
Môže dôjsť k zosilneniu ortostatickej hypotenzie.

Antidiabetiká (perorálne lieky a inzulín)
Liečba tiazidom môže ovplyvniť toleranciu glukózy. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetika. Metformín sa má používať s opatrnosťou vzhľadom na riziko laktátovej acidózy navodenej možným zlyhaním renálnej funkcie súvisiacim s hydrochlorotiazidom.

Iné antihypertenzíva
Aditívny účinok.

Cholestyramín a cholestipolové živice
V prítomnosti aniónomeničových živíc dochádza k zhoršeniu absorpcie hydrochlorotiazidu. Jednotlivé dávky cholestyramínových alebo cholestipolových živíc viažu hydrochlorotiazid a znižujú jeho absorpciu z gastrointestinálneho traktu až o 85 % pri cholestyramínových živiciach a o 43 % pri cholestipolových živiciach.

Kortikosteroidy, ACTH
Zosilnenie deplécie elektrolytov, najmä hypokaliémie.

Presorické amíny (napr. adrenalín)
Možné zníženie odpovede na presorické amíny, ale nie natoľko, aby to znemožnilo ich použitie.

Nedepolarizujúce myorelaxanciá (napr. tubokurarín)
Možné zvýšenie odpovede na myorelaxans.

Lítium
Diuretiká znižujú renálny klírens lítia a zvyšujú riziko lítiovej toxicity; súbežné užívanie sa neodporúča.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)
Môže byť potrebná úprava dávkovania urikosurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávky probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt reakcií precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká (napr. atropín, biperidén)
Zvýšenie biologickej dostupnosti diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Cytotoxické lieky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)
Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liekov a zosilňovať ich myelosupresívne účinky.

Salicyláty
V prípade vysokých dávok salicylátov môže hydrochlorotiazid zväčšiť toxický účinok salicylátov na centrálny nervový systém.

Metyldopa
Pri súbežnom použití hydrochlorotiazidu a metyldopy sa vyskytli ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie.

Cyklosporín
Súbežná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií ako pri dne.

Srdcové glykozidy
Tiazidom vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia môže podporovať nástup srdcových arytmií vyvolaných digitálisom.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené poruchami draslíka v sére
Pri podávaní losartanu/hydrochlorotiazidu s liekmi, ktoré sú ovplyvnené poruchami draslíka v sére (napr. digitálisovými glykozidmi a antiarytmikami) a pri nasledovných liekoch vyvolávajúcich torsades de pointes (ventrikulárnu tachykardiu) (vrátane niektorých antiarytmík), keďže hypokaliémia je predispozičným faktorom torsades de pointes (ventrikulárnej tachykardie), sa odporúča pravidelné monitorovanie draslíka v sére a EKG:
- antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid),
- antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid),
- niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),
- iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, pentamidín, terfenadín, vinkamín i.v.).

Soli vápnika
Tiazidové diuretiká môžu v dôsledku zníženia exkrécie zvýšiť hladiny vápnika v sére. Ak je nutné predpísať doplnky vápnika, majú sa monitorovať hladiny vápnika v sére a dávka vápnika sa má podľa nich upraviť.

Interakcie s laboratórnymi vyšetreniami
Vzhľadom na svoje účinky na metabolizmus vápnika môžu tiazidy interferovať s testami funkcie prištítnej žľazy (pozri časť 4.4).

Karbamazepín
Riziko symptomatickej hyponatriémie. Vyžaduje sa klinické a biologické monitorovanie.

Kontrastná jódová látka
V prípade diuretikami navodenej dehydratácie je zvýšené riziko akútneho renálneho zlyhania, obzvlášť pri vysokých dávkach jódovej látky.
Pacienti majú byť pred podaním rehydratovaní.

Amfotericín B (parenterálny), kortikosteroidy, ACTH, stimulačné laxatíva alebo glycyrizín (nachádza sa v sladkom drievku)
Hydrochlorotiazid môže umocniť nerovnováhu elektrolytov, predovšetkým hypokaliémiu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Antagonisty receptorov angiotenzínu II (AIIRA):

Epidemiologický dôkaz rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Hoci neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri antagonistoch receptorov angiotenzínu II (AIIRA), môžu pre túto skupinu liekov existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba AIIRA považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, liečba AIIRA sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna terapia.

Je známe, že expozícia AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnión, retardáciu osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri tiež časť 5.3).

Ak sa expozícia AIIRA vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, sa majú starostlivo sledovať pre možnosť hypotenzie (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid:
Sú len obmedzené skúsenosti s používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostačujúce. Hydrochlorotiazid prestupuje cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu môže jeho používanie počas druhého a tretieho trimestra gravidity zhoršiť fetoplacentárnu perfúziu, čo môže mať vplyv na plod a novorodenca a spôsobiť žltačku, poruchu rovnováhy elektrolytov a trombocytopéniu.
Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu gestačného edému, gestačnej hypertenzie alebo preeklampsie z dôvodu rizika zníženého objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie bez priaznivého účinku na priebeh ochorenia.
Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie u gravidných žien, s výnimkou zriedkavých prípadov, keď sa nedá použiť žiadna iná liečba.

Dojčenie

Antagonisty receptorov angiotenzínu II (AIIRA):
Keďže nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa používania Loristy H počas dojčenia, Lorista H sa počas dojčenia neodporúča a je vhodnejšia alternatívna liečba s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti, najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Hydrochlorotiazid:
Hydrochlorotiazid sa v malých množstvách vylučuje do ľudského materského mlieka. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujú silnú diurézu a môžu inhibovať produkciu mlieka. Použitie Loristy H sa počas dojčenia neodporúča. Ak sa Lorista H používa počas dojčenia, dávky majú byť čo najnižšie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je však potrebné mať na zreteli, že pri užívaní antihypertenzív môže niekedy dôjsť k závratu alebo ospalosti, najmä na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky.

4.8 Nežiaduce účinky

Nižšie uvedené nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu v súlade s nasledujúcou konvenciou:

Veľmi časté: ≥1/10
Časté: ≥1/100 až <1/10
Menej časté: ≥1/1 000 až ≤1/100
Zriedkavé: ≥1/10 000 až ≤1/1 000
Veľmi zriedkavé: ≤1/10 000
Neznáme: nie je možné stanoviť z dostupných údajov

V klinických skúšaniach s draselnou soľou losartanu a hydrochlorotiazidom sa nepozorovali žiadne neočakávané nežiaduce reakcie súvisiace s touto kombináciou liečiv. Nežiaduce reakcie boli obmedzené na tie, ktoré sa predtým pozorovali u draselnej soli losartanu a/alebo hydrochlorotiazidu.

V kontrolovaných klinických skúšaniach esenciálnej hypertenzie bol závrat jedinou hlásenou, s liekom súvisiacou nežiaducou reakciou, ktorej incidencia bola vyššia v porovnaní s placebom u 1% alebo viac pacientov liečených losartanom a hydrochlorotiazidom.

Okrem týchto účinkov boli po uvedení lieku na trh hlásené ďalšie nasledovné nežiaduce reakcie:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia výskytu
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída	zriedkavé
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	hyperkaliémia, zvýšenie ALT	zriedkavé

Ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri jednej zo zložiek lieku a môžu byť potenciálnymi nežiaducimi reakciami pri používaní draselnej soli losartanu/hydrochlorotiazidu, sú nasledovné:

Losartan
Pre losartan boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie z klinických štúdií a post-marketingových skúseností:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia výskytu
Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia, Henochova-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza	menej časté
	trombocytopénia	neznáme
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sternalgia, angína pektoris, AV blok II. stupňa, cerebrovaskulárna príhoda, infarkt myokardu, palpitácia, arytmie (atriálne fibrilácie, sínusová bradykardia, tachykardia, ventrikulárna tachykardia, ventrikulárna fibrilácia)	menej časté
Poruchy ucha a labyrintu	vertigo, tinnitus	menej časté
Poruchy oka	rozmazané videnie, pálenie/pichanie v oku, konjunktivitída, zníženie zrakovej ostrosti	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha, nauzea, hnačka, dyspepsia	časté
	zápcha, bolesť zubov, sucho v ústach, plynatosť, gastritída, vracanie, zápcha	menej časté
	pankreatitída	neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, únava, bolesť na hrudníku	časté
	edém tváre, edém, horúčka	menej časté
	príznaky podobné chrípke, malátnosť	neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest	abnormality funkcie pečene	neznáme
Poruchy imunitného systému	precitlivenosť: anafylaktické reakcie, angioedém vrátane opuchu hrtana a hlasiviek spôsobujúce obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltanu a/alebo jazyka; u niektorých z týchto pacientov bol v minulosti hlásený angioedém v súvislosti s podávaním iných liekov vrátane inhibítorov ACE	zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	anorexia, dna	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalový kŕč, bolesť chrbta, bolesť nôh, myalgia	časté
	bolesť ramena, opuch kĺbu, bolesť v kolene, muskuloskeletálna bolesť, bolesť v pleci, stuhnutosť, artralgia, artritída, koxalgia, fibromyalgia, svalová slabosť	menej časté
	rabdomyolýza	neznáme
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, závrat	časté
	nervozita, parestézia, periférna neuropatia, tremor, migréna, synkopa	menej časté
	dysgeúzia	neznáme
Psychické poruchy	insomnia	časté
	úzkosť, úzkostná porucha, panická porucha, konfúzia, depresia, abnormálne sny, porucha spánku, somnolencia, zhoršenie pamäte	menej časté
Poruchy obličiek a močových ciest	porucha funkcie obličiek, zlyhanie obličiek	časté
	noktúria, časté močenie, infekcia močových ciest	menej časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	znížené libido, erektilná dysfunkcia/impotencia	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	kašeľ, infekcia horných dýchacích ciest, nazálna kongescia, sínusitída, ochorenie sínusov	časté
	faryngeálny diskomfort, faryngitída, laryngitída, dyspnoe, bronchitída, epistaxa, rinitída, respiračná kongescia	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	alopécia, dermatitída, suchá koža, erytém, nával horúčavy, fotosenzitivita, pruritus, vyrážka, urtikária, potenie	menej časté
Poruchy ciev	vaskulitída	menej časté
	ortostatické účinky závislé od dávky	neznáme
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	hyperkaliémia, mierne zníženie hematokritu a hemoglobínu, hypoglykémia	časté
	mierne zvýšenia hladín močoviny a kreatinínu v sére	menej časté
	zvýšenie hepatálnych enzýmov a bilirubínu	veľmi zriedkavé
	hyponatriémia	neznáme

Hydrochlorotiazid

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	nemelanómová rakovina kože (bazocelulárny karcinóm a skvamocelulárny karcinóm)1	neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému	agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia, leukopénia, purpura, trombocytopénia	menej časté
Poruchy imunitného systému	anafylaktická reakcia	zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	anorexia, hyperglykémia, hyperurikémia, hypokaliémia, hyponatriémia	menej časté
Psychické poruchy	insomnia	menej časté
Poruchy nervového systému	cefalalgia	časté
Poruchy oka	prechodné rozmazané videnie, xantopsia	menej časté
	choroidálna efúzia, akútny glaukóm s uzavretým uhlom	neznáme
Poruchy ciev	nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída)	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	ťažkosti s dýchaním vrátane pneumónie a edému pľúc	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	sialoadenitída, spazmy, podráždenie žalúdka, nauzea, vracanie, hnačka, zápcha	menej časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	ikterus (intrahepatálna cholestáza), pankreatitída	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	fotosenzitivita, urtikária, toxická epidermálna nekrolýza	menej časté
	kožný lupus erythematosus	neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalové kŕče	menej časté
Poruchy obličiek a močových ciest	glykozúria, intersticiálna nefritída, renálna dysfunkcia, renálne zlyhanie	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	horúčka, závrat	menej časté

¹_-Nemelanómová rakovina kože: Na základe dostupných údajov z epidemiologických štúdií sa pozorovala súvislosť medzi HCTZ a NMSC v závislosti od kumulatívnej dávky (pozri tiež časti 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

O liečbe predávkovania Loristou H nie sú dostupné žiadne konkrétne údaje. Liečba je symptomatická a podporná. Liečba Loristou H sa má prerušiť a pacient má byť starostlivo monitorovaný. Medzi odporúčané opatrenia patrí vyvolanie vracania, ak bol liek užitý nedávno a korekcia dehydratácie, nerovnováhy elektrolytov, hepatálnej kómy a hypotenzie štandardnými postupmi.

Losartan
O predávkovaní u ľudí sú k dispozícii iba obmedzené údaje. Najpravdepodobnejšími prejavmi predávkovania by mohli byť hypotenzia a tachykardia, ale v dôsledku parasympatickej (vágovej) stimulácie by sa tiež mohla vyskytnúť bradykardia. Ak dôjde k symptomatickej hypotenzii, má sa začať podporná liečba.
Losartan, ani jeho aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

Hydrochlorotiazid
Najčastejšie pozorované prejavy a príznaky sú spôsobené depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a dehydratáciou v dôsledku nadmernej diurézy. Ak bol podaný aj digoxín, hypokaliémia môže zvýrazniť srdcovú arytmiu.
Nebolo stanovené do akej miery sa dá hydrochlorotiazid odstrániť hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA01.

Losartan/hydrochlorotiazid

Preukázalo sa, že zložky Loristy H majú aditívny účinok na zníženie krvného tlaku, znižujú krvný tlak výraznejšie, ako každá zložka samostatne. Tento účinok sa považuje za dôsledok komplementárneho pôsobenia oboch zložiek. Hydrochlorotiazid navyše, ako dôsledok svojho diuretického účinku, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu, znižuje sérovú hladinu draslíka a zvyšuje hladinu angiotenzínu II. Podanie losartanu blokuje všetky fyziologicky dôležité účinky angiotenzínu II a inhibíciou aldosterónu môže znižovať straty draslíka, ktoré sú vyvolané diuretickou liečbou.

Preukázalo sa, že losartan má mierny a prechodný urikozurický účinok. Zistilo sa, že hydrochlorotiazid spôsobuje mierne zvýšenie hladiny kyseliny močovej; kombinácia losartanu a hydrochlorotiazidu vedie k zmierneniu hyperurikémie vyvolanej diuretikom.

Antihypertenzný účinok Loristy H pretrváva počas 24 hodín. V klinických štúdiách, ktoré trvali minimálne 1 rok, antihypertenzný účinok pri kontinuálnej liečbe pretrvával. Aj napriek významnému poklesu krvného tlaku nemalo podanie Loristy H žiadny klinicky významný vplyv na tepovú frekvenciu. V klinických skúšaniach po 12 týždňoch liečby kombináciou losartan 50 mg/hydrochlorotiazid 12,5 mg sa diastolický krvný tlak, meraný u sediaceho pacienta pred podaním lieku a po podaní, znížil v priemere o 13,2 mmHg. '

Lorista H je účinná pri znižovaní krvného tlaku u mužov aj u žien a bez rozdielu rasy, u mladších pacientov (<65 rokov) aj u starších pacientov (≥65 rokov), a je účinná pri všetkých stupňoch hypertenzie.

Losartan

Losartan je synteticky vyrobený perorálny antagonista receptorov (typ AT₁) angiotenzínu II.
Angiotenzín II, silný vazokonstriktor, je primárny aktívny hormón renín-angiotenzínového systému a je dôležitým determinantom patofyziológie hypertenzie. Angiotenzín II sa viaže na AT₁ receptory, ktoré sa nachádzajú v mnohých tkanivách (napr. hladké svalstvo ciev, nadobličky, obličky a srdce) a vyvoláva niekoľko dôležitých biologických účinkov, vrátane vazokonstrikcie a uvoľňovania aldosterónu. Angiotenzín II tiež stimuluje proliferáciu buniek hladkého svalstva.

Losartan selektívne blokuje AT₁ receptory. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktívny metabolit – karboxylová kyselina E-3174 blokujú všetky fyziologicky relevantné účinky angiotenzínu II, bez ohľadu na jeho zdroj alebo dráhu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický účinok, ani neblokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité v kardiovaskulárnej regulácii. Okrem toho losartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzým, ktorý degraduje bradykinín. Preto nedochádza k nárastu nežiaducich účinkov sprostredkovaných bradykinínom.

Odstránenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu vedie počas podávania losartanu ku zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (PRA). Zvýšenie PRA vedie k zvýšeniu hladiny angiotenzínu II v plazme. Napriek týmto zvýšeniam zostáva antihypertenzný účinok a supresia koncentrácie plazmatického aldosterónu zachovaná, čo svedčí o účinnej blokáde receptorov angiotenzínu II. Po ukončení liečby losartanom hodnoty PRA a angiotenzínu II klesli v priebehu 3 dní na svoje východiskové hodnoty.

Losartan, ako aj jeho hlavný aktívny metabolit majú oveľa väčšiu afinitu k AT₁ receptorom než k AT₂ receptorom. Aktívny metabolit je v hmotnostnom vyjadrení 10- až 40-krát účinnejší ako losartan.

V štúdii osobitne navrhnutej na hodnotenie incidencie kašľa u pacientov liečených losartanom v porovnaní s pacientmi liečenými ACE inhibítormi bola incidencia kašľa hlásená pacientmi, ktorí užívali losartan alebo hydrochlorotiazid, podobná a bola signifikantne nižšia ako u pacientov liečených ACE inhibítorom. Okrem toho, v celkovej analýze 16 dvojito zaslepených klinických skúšaní u 4 131 pacientov bola incidencia spontánne hláseného kašľa u pacientov liečených losartanom podobná (3,1%) ako u pacientov liečených placebom (2,6%) alebo hydrochlorotiazidom (4,1%), zatiaľ čo incidencia kašľa pri ACE inhibítoroch bola 8,8%.

U nediabetických hypertenzných pacientov s proteinúriou podávanie draselnej soli losartanu významne znižuje proteinúriu, frakčnú exkréciu albumínu a IgG. Losartan zachováva rýchlosť glomerulárnej filtrácie a znižuje filtračnú frakciu. Losartan spravidla spôsobuje pokles kyseliny močovej v sére (zvyčajne <0,4 mg/dl), ktorý počas dlhodobej terapie pretrvával.

Losartan nemá účinok na autonómne reflexy a nemá pretrvávajúci účinok na plazmatický noradrenalín.

U pacientov so zlyhávaním ľavej komory vyvolali 25 mg a 50 mg dávky losartanu pozitívne hemodynamické a neurohormonálne účinky charakterizované zvýšením kardiálneho indexu a poklesom tlaku v zaklinení pulmonálnych kapilár, poklesom systémovej vaskulárnej rezistencie, priemerného systémového arteriálneho tlaku a srdcového rytmu a znížením cirkulujúcich hladín aldosterónu a noradrenalínu. Výskyt hypotenzie bol u týchto pacientov so zlyhávaním srdca závislý od veľkosti dávky.

Štúdie hypertenzie

V kontrolovaných klinických štúdiách viedlo podávanie losartanu raz denne pacientom s miernou až stredne ťažkou esenciálnou hypertenziou ku štatisticky významnému poklesu systolického a diastolického krvného tlaku. Merania krvného tlaku 24 hodín po dávke v porovnaní s meraním 5‑6 hodín po dávke preukázali zníženie krvného tlaku počas 24 hodín; pričom prirodzený denný rytmus zostal zachovaný. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu bolo 70‑80% oproti účinku pozorovanom 5‑6 hodín po dávke.

Ukončenie liečby losartanom u hypertenzných pacientov neviedlo k prudkému zvýšeniu krvného tlaku (rebound fenomén). Napriek výraznému zníženiu krvného tlaku nemal losartan klinicky významný účinok na srdcový rytmus.

Losartan je rovnako účinný u mužov aj žien a u mladších (pod 65 rokov) aj starších hypertenzných pacientov.

Štúdia LIFE
Štúdia „Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension“ (LIFE) bola randomizovaná, trojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s 9 193 pacientmi s hypertenziou vo veku 55 až 80 rokov s EKG-dokumentovanou hypertrofiou ľavej komory. Pacienti boli randomizovaní do skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg jedenkrát denne alebo atenolol 50 mg jedenkrát denne. Ak sa nedosiahol cieľový krvný tlak (< 140/90 mmHg), najskôr sa pridal hydrochlorotiazid (12,5 mg) a ak to bolo potrebné, dávka losartanu alebo atenololu sa následne zvýšila na 100 mg raz denne. Ak to bolo potrebné na dosiahnutie cieľového krvného tlaku, pridali sa iné antihypertenzíva okrem ACE inhibítorov, antagonistov angiotenzínu II alebo betablokátorov.

Priemerná dĺžka sledovania bola 4,8 roka.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kompozitná kardiovaskulárna morbidita a mortalita hodnotená znížením kombinovanej incidencie kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu. V oboch skupinách došlo k signifikantnému zníženiu krvného tlaku na porovnateľné hodnoty. U pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ, viedla liečba losartanom v porovnaní s atenololom k 13,0% zníženiu rizika (p=0,021, 95% interval spoľahlivosti 0,77‑0,98). Toto bolo spôsobené predovšetkým znížením incidencie cievnej mozgovej príhody. Liečba losartanom znížila riziko vzniku cievnej mozgovej príhody v porovnaní s atenololom o 25% (p=0,001, 95% interval spoľahlivosti 0,63‑0,89). Výskyt kardiovaskulárnej smrti a infarktu myokardu sa medzi týmito liečebnými skupinami signifikantne nelíšil.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.
Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú renálny tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov, priamo zvyšujúc exkréciu sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú aktivitu renínu a zvyšuje sekréciu aldosterónu s následnými zvýšeniami úbytku draslíka a bikarbonátu v moči a zníženiami draslíka v sére. Renín-aldosterónové spojenie je sprostredkované angiotenzínom II, a preto má súbežné podávanie antagonistu receptorov angiotenzínu II sklon k reverzii úbytku draslíka spojeného s tiazidovými diuretikami.

Po perorálnom užití dochádza k diuréze do 2 hodín, maximálne hodnoty sa dosahujú asi po 4 hodinách a pretrvávajú 6 až 12 hodín, antihypertenzný účinok pretrváva až do 24 hodín.

Nemelanómová rakovina kože
Na základe dostupných údajov z epidemiologických štúdií sa pozorovala súvislosť medzi HCTZ a NMSC v závislosti od kumulatívnej dávky. Jedna štúdia zahŕňala populáciu, v ktorej sa vyskytlo 71 533 prípadov BCC a 8 629 prípadov SCC, čo zodpovedalo 1 430 833 a 172 462 kontrolám populácie. Používanie vysokých dávok HCTZ (≥50 000 mg kumulatívne) súviselo s upravenou OR 1,29 (95% IS: 1,23 –1,35) pre BCC a 3,98 (95% IS: 3,68 –4,31) pre SCC. V prípade BCC aj SCC sa pozoroval zjavný vzťah medzi odpoveďou a kumulatívnou dávkou. V ďalšej štúdii sa preukázala možná súvislosť medzi rakovinou pier (SCC) a vystavením HCTZ: 633 prípadov rakoviny pier zodpovedalo 63 067 kontrolám populácie s použitím stratégie vzorkovania riziko-súbor. Preukázal sa vzťah odpovede a kumulatívnej dávky s upravenou OR 2,1 (95% IS: 1,7 –2,6), ktorá sa zvýšila na OR 3,9 (3,0 –4,9) pre používanie vysokých dávok (~ 25 000 mg) a OR 7,7 (5,7 –10,5) pre najvyššiu kumulatívnu dávku (~100 000 mg) (pozri aj časť 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Losartan
Po perorálnom podaní sa losartan dobre vstrebáva a pri metabolizme prvého prechodu vytvára aktívny metabolit kyseliny karboxylovej a ďalšie neaktívne metabolity. Systémová biologická dostupnosť po užití tabliet s obsahom losartanu je približne 33%. Priemerné maximálne koncentrácie losartanu sa dosahujú v priebehu 1 hodiny a jeho aktívneho metabolitu za 3 až 4 hodiny. Príjem bežnej stravy pri podávaní lieku nemal klinicky významný vplyv na profil plazmatických koncentrácií losartanu.

Distribúcia

Losartan
Losartan ako aj jeho aktívny metabolit sa ³ 99% viažu na bielkoviny plazmy, najmä na albumín. Distribučný objem losartanu je 34 litrov. Štúdie na potkanoch naznačujú, že losartan iba minimálne prechádza, ak vôbec prechádza, hematoencefalickou bariérou.

Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid prechádza placentárnou bariérou, neprechádza hematoencefalickou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka.

Biotransformácia

Losartan
Asi 14 % intravenózne alebo perorálne podanej dávky losartanu sa premieňa na aktívny metabolit. Po perorálnom a intravenóznom podaní ¹⁴C-značenej draselnej soli losartanu sa cirkulujúca rádioaktivita v plazme pripisuje predovšetkým losartanu a jeho aktívnemu metabolitu. Asi u 1% sledovaných jedincov sa pozorovala minimálna premena losartanu na aktívny metabolit.

Okrem aktívneho metabolitu sa tvoria aj neaktívne metabolity, vrátane dvoch hlavných metabolitov tvorených hydroxyláciou vedľajšieho butylového reťazca a menej významného metabolitu, N-2-tetrazol-glukuronidu.

Eliminácia

Losartan
Plazmatický klírens losartanu je približne 600 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 50 ml/min. Renálny klírens losartanu je približne 74 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 26 ml/min. Po perorálnom podaní losartanu sa približne 4% dávky vylúčia nezmenené močom a približne 6% dávky sa vylúči močom vo forme aktívneho metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktívneho metabolitu je lineárna v rozmedzí dávky až do 200 mg perorálne podanej draselnej soli losartanu.

Po perorálnom podaní klesá plazmatická koncentrácia losartanu a jeho aktívneho metabolitu polyexponenciálne s konečným polčasom približne 2 hodiny (losartan) a 6 až 9 hodín (aktívny metabolit). Pri podávaní dávky 100 mg 1-krát denne sa losartan a ani jeho aktívny metabolit výrazne nekumulujú v plazme.

Na eliminácii losartanu a jeho metabolitov sa spolupodieľa vylučovanie žlčou aj močom. Po perorálnej dávke izotopom ¹⁴C -značeného losartanu sa u ľudí približne 35% izotopom značenej látky vylúči v moči a 58% v stolici.

Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje, ale rýchlo sa vylučuje obličkami. Z výsledkov sledovania plazmatickej hladiny počas najmenej 24 hodín vyplynulo, že plazmatický polčas sa pohybuje medzi 5,6 a 14,8 hodinami. Najmenej 61% perorálne podanej dávky sa vylúči v nezmenenej forme do 24 hodín.

Charakteristiky u pacientov

Losartan/Hydrochlorotiazid
Plazmatické koncentrácie losartanu a jeho aktívneho metabolitu a absorpcia hydrochlorotiazidu u starších pacientov s hypertenziou sa výrazne neodlišujú od hodnôt zistených u mladších pacientov s hypertenziou.

Losartan
Po perorálnom podaní pacientom s miernou až stredne ťažkou alkoholickou cirhózou pečene bola plazmatická koncentrácia losartanu 5-krát vyššia a jeho aktívneho metabolitu 1,7-krát vyššia v porovnaní s mladými dobrovoľníkmi mužského pohlavia.

Farmakokinetické štúdie ukázali, že AUC losartanu u japonských a nejaponských zdravých mužov sa nelíši. Avšak AUC metabolitu kyseliny karboxylovej (E-3174) sa ukazuje byť odlišná medzi dvoma skupinami, s približne 1,5-násobne vyššou expozíciou u japonských ako u nejaponských subjektov. Klinická významnosť týchto výsledkov nie je známa.

Losartan ani jeho aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií všeobecnej farmakológie, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Toxický potenciál kombinácie losartan/hydrochlorotiazid sa hodnotil v štúdiách chronickej toxicity trvajúcich až 6 mesiacov po perorálnom podaní potkanom a psom a zmeny pozorované v týchto štúdiách s kombinovaným liekom boli spôsobené prevažne losartanovou zložkou. Podanie kombinácie losartan/hydrochlorotiazid vyvolalo pokles parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zvýšenie dusíka močoviny v sére, zníženie hmotnosti srdca (bez histologického korelátu) a gastrointestinálne zmeny (lézie na sliznici, vredy, erózie, hemorágie). U potkanov alebo králikov liečených kombináciou losartan/hydrochlorotiazid nebol žiadny dôkaz teratogenity. Keď boli samice potkanov liečené pred graviditou a počas nej, pozorovala sa toxicita plodu dokázaná miernym zvýšením nadpočetných rebier v generácii F₁. Tak, ako sa pozorovalo v štúdiách so samotným losartanom, nežiaduce účinky na plod a novorodenca, vrátane renálnej toxicity a smrti plodu sa vyskytli, keď boli gravidné samice potkanov liečené kombináciou losartan/hydrochlorotiazid počas neskorého gestačného štádia a/alebo laktácie.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
predželatínovaný kukuričný škrob
mikrokryštalická celulóza
monohydrát laktózy
stearát horečnatý

Filmová obaľovacia vrstva:
hypromelóza
makrogol 4000
mastenec
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

HDPE fľaša na tablety:
Po prvom otvorení fľaše sa má liek použiť do 100 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/PVD//Al): 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 112 filmom obalených tabliet v škatuľke.
Polyetylénová (HDPE, biela) fľaša na tablety s bezpečnostným polypropylénovým (PP, bielym) uzáverom: 100 filmom obalených tabliet, v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0984/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31. decembra 2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. decembra 2017


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2020


Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv www.sukl.sk.