LIXIANA 30 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 100x1x30 mg (blis.PVC/Al-perf.)

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene je odporúčaná dávka edoxabánu
60 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2). Edoxabán sa má používať s opatrnosťou u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Pacienti so zvýšenými hladinami pečeňových enzýmov (alanínaminotransferáza (ALT) alebo aspartátaminotransferáza (AST) > 2 x horný limit normálu (upper limit of normal, ULN)) alebo celkovým bilirubínom ≥ 1,5 x ULN, boli z klinických štúdií vylúčení. Preto sa má edoxabán v tejto populácii používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). Pred začatím liečby edoxabánom má byť vykonané funkčné vyšetrenie pečene.

Telesná hmotnosť
U pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 60 kg je odporúčaná dávka edoxabánu 30 mg jedenkrát denne
(pozri časť 5.2).

Pohlavie
Nie je potrebné zníženie dávky (pozri časť 5.2).

Súbežné užívanie Lixiany s inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp)
U pacientov, ktorí užívajú súbežne Lixianu a nasledujúce inhibítory P-gp: cyklosporín, dronedarón, erytromycín alebo ketokanazol, je odporúčaná dávka Lixiany 30 mg raz denne (pozri časť 4.5).
Pri súbežnom užívaní amiodarónu, chinidínu alebo verapamilu nie je potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.5).
Užívanie Lixiany s inými inhibítormi P-gp, vrátane inhibítorov proteázy HIV, nebolo skúmané.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť edoxabánu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti, ktorí podstupujú kardioverziu
U pacientov, ktorých stav môže vyžadovať kardioverziu, sa môže liečba Lixianou začať alebo v nej pokračovať. Aby sa zabezpečila adekvátna antikoagulácia, je potrebné pri kardioverzii s využitím transezofageálnej echokardiografie (transoesophageal echocardiogram, TEE) u pacientov, ktorí neboli predtým liečení antikoagulanciami, začať liečbu Lixianou najmenej 2 hodiny
pred kardioverziou (pozri časti 5.1 a 5.2). Kardioverziu je potrebné vykonať najneskôr do 12 hodín
po dávke Lixiany v deň výkonu.
U všetkých pacientov, ktorí podstupujú kardioverziu: Pred kardioverziou je potrebné potvrdiť, že pacient užil Lixianu tak, ako mu bolo predpísané. Rozhodnutie o začatí a trvaní liečby má byť založené na vydaných pokynoch pre antikoagulačnú liečbu u pacientov, ktorí podstupujú kardioverziu.

Spôsobpodávania
Na perorálne použitie.
Edoxabán možno užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

Pacientom, ktorí nemôžu prehltnúť celú tabletu, je možné tabletu Lixiany rozdrviť a zmiešať s vodou alebo jablkovým pyré a ihneď perorálne podávať (pozri časť 5.2).

Ďalšou možnosťou je rozdrviť tablety Lixiany, rozpustiť ich v malom množstve vody a ihneď podať gastrickou sondou, ktorá sa potom musí prepláchnuť vodou (pozri časť 5.2). Rozdrvené tablety Lixiany sú stabilné vo vode a jablkovom pyré po dobu až 4 hodín.

4 .3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Klinicky významné aktívne krvácanie.

Ochorenie pečene spojené s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania.

Zranenie alebo stav, ak predstavuje významné riziko závažného krvácania. Môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, chrbtici alebo operáciu očí, nedávne intrakraniálne krvácanie, diagnostikované alebo suspektné varixy pažeráka, artériovenózne malformácie, vaskulárne aneuryzmy alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne vaskulárne abnormality.

Nekontrolovaná ťažká hypertenzia.

Súbežná liečba inými antikoagulanciami, napr. UFH, LMWH (enoxaparín, dalteparín, atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux, atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, dabigatran etexilát, rivaroxaban, apixaban, atď.) s výnimkou osobitných okolností pri prestavovaní perorálnej antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2) alebo pri podávaní UHF v dávkach nevyhnutných na udržanie otvorených centrálnych žilových alebo arteriálnych katétrov (pozri časť 4.5).

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Edoxabán 15 mg nie je indikovaný ako monoterapia, pretože môže viesť k zníženiu účinnosti. Je indikovaný len v procese prechodu z edoxabánu 30 mg (u pacientov s jedným alebo s viacerými klinických faktormi zvýšujúcimi expozíciu, pozri tabuľku 1) na VKA, spolu s príslušnou dávkou VKA (pozri tabuľku 2, časť 4.2).

Riziko hemorágie

Edoxabán zvyšuje riziko krvácania a môže spôsobiť závažné, potenciálne smrteľné krvácanie.
Edoxabán, rovnako ako iné antikoagulanciá, sa odporúča používať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania. Ak dôjde ku závažnému krvácaniu, podávanie edoxabánu sa má prerušiť (pozri časti 4.8 a 4.9).

V klinických štúdiách sa mukózne krvácanie (napr. epistaxa, gastrointestinálne krvácanie, urogenitálne krvácanie) a anémia pozorovali častejšie počas dlhodobej liečby edoxabánom v porovnaní s liečbou VKA. Pokiaľ sa uzná za vhodné, okrem primeraného klinického vyšetrenia, je dôležitá laboratórna kontrola hodnoty hemoglobínu/hematokritu za účelom detekcie okultného krvácania.

Niekoľko podskupín pacientov, ako sa uvádza nižšie, má zvýšené riziko krvácania. Títo pacienti sa musia po začatí liečby starostlivo monitorovať pre prejavy a príznaky komplikácií krvácania a anémie (pozri časť 4.8). Akýkoľvek nevysvetliteľný pokles hemoglobínu alebo tlaku krvi má viesť k hľadaniu zdroja krvácania.

Antikoagulačný účinok edoxabánu nemôže byť spoľahlivo monitorovaný štandardnými laboratórnymi testami.
Špecifická antikoagulačná reverzná látka pre edoxabán nie je k dispozícii (pozri časť 4.9). Hemodialýza signifikantne neprispieva ku klírensu edoxabánu (pozri časť 5.2).
Staršie osoby

U starších pacientov je súbežné podávanie edoxabánu s kyselinou acetylsalicylovou (acetylsalicylic
acid, ASA) potrebné robiť opatrne kvôli potenciálne vyššiemu riziku krvácania (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek

Plazmatická plocha pod krivkou (area under the curve, AUC) u účastníkov s miernou
(CrCl > 50 - 80 ml/min), stredne ťažkou (CrCl 30 - 50 ml/min) a ťažkou (CrCl < 30 ml/min, ale nie dialyzovaných) poruchou funkcie obličiek sa zvýšila o 32 %, 74 % a 72 %, v uvedenom poradí, v porovnaní s účastníkami s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2 pre zníženie dávky).

U pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek alebo u dialyzovaných pacientov sa Lixiana neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

FunkciaobličiekuNVAF
Tendencia k poklesu účinnosti so stúpajúcim CrCl bola pozorovaná u edoxabánu v porovnaní s dobre riadenou warfarinizáciou (pozri časť 5.1, ENGAGE AF-TIMI 48 a dodatočné údaje z E314
a ETNA-AF).
Edoxabán sa má u pacientov s NVAF a vysokým CrCl používať len po starostlivom zhodnotení individuálneho rizika tromboembolizmu a krvácania.

Zhodnotenie funkcie obličiek: CrCl má byť monitorovaný na začiatku liečby u všetkých pacientov
a neskôr, ak je to klinicky indikované (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Použitie edoxabánu sa neodporúča u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2
a 5.2).

Edoxabán sa má používať s opatrnosťou u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Pacienti so zvýšenými pečeňovými enzýmami (ALT/AST> 2 x ULN) alebo celkovým bilirubínom
≥ 1,5 x ULN boli z klinických štúdií vylúčení. Preto sa má edoxabán v tejto populácii používať
s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2). Pred začatím liečby edoxabánom má byť vykonané funkčné vyšetrenie pečene.
Pravidelné monitorovanie pečene sa odporúča u pacientov liečených edoxabánom viac ako 1 rok.

Prerušenie pre chirurgický zákrok a iné intervencie

Ak musí byť antikoagulačná liečba prerušená, aby sa znížilo riziko krvácania pri chirurgickom alebo
inom výkone, edoxabán sa má vysadiť čo najskôr a pokiaľ možno aspoň 24 hodín pred výkonom.

Pri rozhodovaní, či má byť výkon odložený o 24 hodín po podaní poslednej dávky edoxabánu, sa má zvážiť zvýšené riziko krvácania voči urgencii výkonu. Edoxabán má byť znovu nasadený po chirurgickom zákroku alebo inom výkone hneď ako sa preukáže adekvátna hemostáza, berúc do
úvahy, že čas nástupu antikoagulačného liečebného účinku edoxabánu je 1 - 2 hodiny. Ak sa perorálne lieky nemôžu užívať počas alebo po chirurgickom výkone, je potrebné zvážiť podanie parenterálneho antikoagulancia a potom prechod na perorálny edoxabán jedenkrát denne (pozri časť 4.2).

Interakcia s inými liekmi ovplyvňujúcimi hemostázu

Súbežné užívanie liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu, môže zvýšiť riziko krvácania. Medzi tieto lieky
patria ASA, inhibítory trombocytov P2Y12, iné antitrombotiká, fibrinolytická liečba, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) alebo inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI) a chronické nesteroidné protizápalové lieky (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) (pozri časť 4.5).

Protetické srdcové chlopne a stredneťažkáažťažkástenózamitrálnejchlopne

Edoxabán sa neskúmal u pacientov s mechanickými srdcovými chlopňami, u pacientov počas prvých
3 mesiacov po implantácii bioprotetickej srdcovej chlopne, s alebo bez fibrilácie predsiení, alebo u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou stenózou mitrálnej chlopne. Preto sa použitie edoxabánu
u týchto pacientov neodporúča.

HemodynamickynestabilnípacientisPEalebopacienti,ktorívyžadujútrombolýzualebopľúcnuembolektómiu

Edoxabán sa neodporúča ako alternatíva UFH u pacientov s pľúcnou embóliou, ktorí sú
hemodynamicky nestabilní alebo môžu podstúpiť trombolýzu alebo pľúcnu embolektómiu, pretože bezpečnosť a účinnosť edoxabánu neboli stanovené v týchto klinických situáciách.

Pacienti s aktívnym nádorovým ochorením

Účinnosť a bezpečnosť edoxabánu pri liečbe a/alebo prevencii VTE u pacientov s aktívnym
nádorovým ochorením nebola stanovená.

Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom

Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC) ako je edoxabán sa
neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2--glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.

Laboratórne koagulačné parametre

Hoci sa pri liečbe edoxabánom nevyžaduje bežné monitorovanie, antikoagulačný efekt edoxabánu je
možné odhadnúť pomocou kalibrovaného kvantitatívneho testu pre anti-faktor Xa (anti-FXa), ktorý môže pomôcť informovať v klinických rozhodnutiach niektorých situácií ako napr. predávkovanie
a urgentná operácia (pozri tiež časť 5.2).

Edoxabán predlžuje štandardné testy zrážanlivosti ako je protrombínový čas (prothrombin time, PT), INR a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT),
v dôsledku inhibície faktoru Xa (FXa). Zmeny pozorované v týchto testoch zrážanlivosti pri očakávaných terapeutických dávkach sú však malé, podliehajú vysokému stupňu variability a nie sú užitočné pri monitorovaní antikoagulačného účinku edoxabánu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Edoxabán je absorbovaný prevažne v hornej časti gastrointestinálneho (GI) traktu. Preto lieky alebo chorobné stavy, ktoré zvyšujú vyprázdňovanie žalúdka a črevnú motilitu, môžu znížiť rozpúšťanie
a absorpciu edoxabánu.

Inhibítory P-gp

Edoxabán je substrátom efluxného transportéra P-gp. Vo farmakokinetických (PK) štúdiách viedlo
súbežné podávanie edoxabánu s inhibítormi P-gp cyklosporínom, dronedarónom, erytromycínom, ketokonazolom, chinidínom alebo verapamilom k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie edoxabánu. Súbežné užívanie edoxabánu s cyklosporínom, dronedarónom, erytromycínom alebo ketokonazolom vyžaduje zníženie dávky na 30 mg jedenkrát denne. Súbežné užívanie edoxabánu s chinidínom, verapamilom alebo amiodarónom nevyžaduje na základe klinických údajov zníženie dávky (pozri časť
4.2).
Užívanie edoxabánu s inými inhibítormi P-gp, vrátane inhibítorov proteázy vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti (human imunodeficiency virus, HIV), sa neskúmalo.

Edoxabán 30 mg jedenkrát denne musí byť podávaný počas súbežného užívania s nasledujúcimi inhibítormi P-gp:

• Cyklosporín: Súbežné podanie jednorazovej dávky cyklosporínu 500 mg s jednorazovou dávkou edoxabánu 60 mg zvýšilo AUC edoxabánu o 73 % a maximálnu sérovú koncentráciu (maximum serum concetration, Cmax) edoxabánu o 74 %.
• Dronedarón: Dronedarón 400 mg dvakrát denne počas 7 dní s jednorazovou súbežnou dávkou edoxabánu 60 mg 5. deň zvýšil AUC edoxabánu o 85 % a Cmax edoxabánu o 46 %.
• Erytromycín: Erytromycín 500 mg štyrikrát denne počas 8 dní s jednorazovou súbežnou dávkou edoxabánu 60 mg 7. deň zvýšil AUC edoxabánu o 85 % a Cmax edoxabánu o 68 %.
• Ketokonazol: Ketokonazol 400 mg jedenkrát denne počas 7 dní s jednorazovou súbežnou dávkou edoxabánu 60 mg 4. deň zvýšil AUC edoxabánu o 87 % a Cmax edoxabánu o 89 %.


Edoxabán 60 mg jedenkrát denne sa odporúča počas súbežného užívania s nasledujúcimi inhibítormi
P-gp:

• Chinidín: Chinidín 300 mg jedenkrát denne 1. a 4. deň a trikrát denne 2. a 3. deň s jednorazovou súbežnou dávkou edoxabánu 60 mg 3. deň, zvýšil AUC edoxabánu za 24 hodín o 77 % a Cmax edoxabánu o 85 %.
• Verapamil: Verapamil 240 mg jedenkrát denne 11 dní s jednorazovou súbežnou dávkou edoxabánu 60 mg 10. deň, zvýšil AUC and Cmax edoxabánu približne o 53 %.
• Amiodarón: Súčasné podávanie amiodaronu 400 mg jedenkrát denne s edoxabánom 60 mg jedenkrát denne zvýšilo AUC o 40 % a Cmax o 66 %. Toto nebolo považované za klinicky významné. V štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 u NVAF boli výsledky účinnosti a bezpečnosti pre účastníkov so súbežným a bez súbežného užitia amiodaronu podobné.


Induktory P-gp

Súbežné podávanie edoxabánu s induktorom P-gp rifampicínom viedlo k zníženiu priemernej AUC
edoxabánu a skrátenému polčasu, s možným poklesom jeho farmakodynamických účinkov. Súbežné užívanie edoxabánu s inými induktormi P-gp (napr. fenytoínom, karbamazepínom, fenobarbitalom alebo ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum)) môže viesť ku zníženiu plazmatických koncentrácií edoxabánu. Edoxabán má byť používaný s opatrnosťou pri súbežnom podávaní
s induktormi P-gp.

Substráty P-gp

Digoxín: Edoxabán 60 mg jedenkrát denne 1.-14. deň so súbežným podávaním opakovaných denných
dávok digoxínu 0,25 mg dvakrát denne (8. a 9. deň) a 0,25 mg jedenkrát denne (10. až 14. deň) zvýšil Cmax edoxabánu o 17 %, bez významného vplyvu na AUC alebo renálny klírens v rovnovážnom stave. Pri preskúmaní vplyvu edoxabánu na farmakokinetiku digoxínu sa Cmax digoxínu zvýšila približne
o 28 % a AUC o 7 %. Nepovažovalo sa to za klinicky významné. Pri podávaní edoxabánu s
digoxínom nie je nevyhnutná žiadna úprava dávky.

Antikoagulanciá, antiagreganciá, NSAID a SSRI/SNRI

Antikoagulanciá: Súbežné podávanie edoxabánu s inými antikoagulanciami je kontraindikované kvôli
zvýšenému riziku krvácania (pozri časť 4.3).

ASA: Súbežné podávanie ASA (100 mg alebo 325 mg) a edoxabánu predĺžilo dobu krvácania vzhľadom na ktorýkoľvek z týchto liekov samostatne. Súbežné podávanie vysokej dávky ASA (325 mg) zvýšilo rovnovážny stav Cmax edoxabánu o 35 % a AUC edoxabánu o 32 %. Súbežné
chronické užívanie vysokej dávky ASA (325 mg) s edoxabánom sa neodporúča. Súbežné podávanie
dávok vyšších ako 100 mg kyseliny acetylsalicylovej má byť vykonané iba pod lekárskym dohľadom.

V klinických štúdiách bolo súbežné užívanie ASA (nízka dávka ≤ 100 mg/deň), iných antiagregancií
a tienopyridínov povolené a malo za následok približne 2-násobné zvýšenie závažného krvácania
v porovnaní s nesúbežným užívaním, hoci v podobnom rozsahu ako v skupinách s edoxabánom a warfarínom (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie nízkej dávky ASA (≤ 100 mg) neovplyvnilo maximálnu alebo celkovú expozíciu edoxabánu buď po jednorazovej dávke alebo v rovnovážnom stave.
Edoxabán môže byť súbežne podávaný s nízkou dávkou ASA (≤ 100 mg/deň).
Inhibítory krvných doštičiek: V ENGAGE AF-TIMI 48 bolo súbežné užívanie tienopyridínov (napr.
klopidogrelu) v monoterapii povolené a malo za následok zvýšenie klinicky významného krvácania, hoci s nižším rizikom krvácania pri edoxabáne v porovnaní s warfarínom (pozri časť 4.4).

Existujú veľmi obmedzené skúsenosti pri použití edoxabánu s duálnou antiagregačnou liečbou alebo fibrinolytikami.

NSAID: Súbežné podávanie naproxénu a edoxabánu predĺžilo čas krvácania v porovnaní s každým z týchto liekov samostatne. Naproxén nemal vplyv na Cmax a AUC edoxabánu. V klinických štúdiách malo súbežné podávanie NSAID za následok zvýšenie klinicky významného krvácania. Chronické užívanie NSAID a edoxabánu sa neodporúča.

SSRI/SNRI: Tak ako pri iných antikoagulanciách, existuje možnosť, že pacienti majú zvýšené riziko krvácania v prípade súbežného užívania SSRI alebo SNRI kvôli ich hlásenému vplyvu na krvné doštičky (pozri časť 4.4).

Vplyv edoxabánu na iné lieky

Edoxabán zvýšil Cmax súbežne podávaného digoxínu o 28 %, avšak AUC neovplyvnil. Edoxabán
nemal vplyv na Cmax a AUC chinidínu.

Edoxabán znížil Cmax a AUC súbežne podávaného verapamilu o 14 % a 16 %, v uvedenom poradí.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku sa majú počas liečby edoxabánom vyhnúť otehotneniu.

Gravidita

Bezpečnosť a účinnosť edoxabánu nebola u gravidných žien stanovená. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Vzhľadom na potenciálnu reprodukčnú toxicitu, vlastné riziko krvácania a dôkaz, že edoxabán prestupuje placentou, je liek Lixiana kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Bezpečnosť a účinnosť edoxabánu nebola u dojčiacich žien stanovená. Údaje získané na zvieratách
naznačujú, že edoxabán sa vylučuje do materského mlieka. Liek Lixiana je preto kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie s edoxabánom u ľudí na hodnotenie vplyvov na fertilitu. V
štúdii fertility na samcoch a samiciach potkanov sa žiadne účinky nepozorovali (pozri časť 5.3).

4 .7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lixiana nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil edoxabánu je založený na dvoch štúdiách fázy 3 (21 105 pacientov s NVAF
a 8 292 pacientov s VTE (DVT a PE)) a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh.
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou edoxabánom sú epistaxa (7,7 %), hematúria
(6,9 %) a anémia (5,3 %).

Krvácanie sa môže objaviť v akomkoľvek mieste a môže byť závažné a dokonca fatálne (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 3 uvádza zoznam nežiaducich reakcií z dvoch pivotných štúdií fázy 3 u pacientov s VTE
a NVAF v kombinácii oboch indikácií a nežiaduce reakcie na liek identifikované po uvedení lieku na trh. Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa MedDRA triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 3: Zoznam nežiaducich reakcií pre NVAF a VTE

Trieda orgánových systémov	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému
Anémia	časté
Trombocytopénia	menej časté
Poruchy imunitného systému
Hypersenzitivita	menej časté
Anafylaktická reakcia	zriedkavé
Alergický edém	zriedkavé
Poruchy nervového systému
Závraty	časté
Bolesť hlavy	časté
Intrakraniálne krvácanie (intracranial haemorrhage, ICH)	menej časté
Subarachnoidálne krvácanie	zriedkavé
Poruchy oka
Konjunktiválne krvácanie/krvácanie do sklér	menej časté
Intraokulárne krvácanie	menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Perikardiálne krvácanie	zriedkavé
Poruchy ciev
Iné krvácanie	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Epistaxa	časté

Trieda orgánových systémov	Frekvencia
Hemoptýza	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Bolesť brucha	časté
Krvácanie do dolného gastrointestinálneho traktu	časté
Krvácanie do horného gastrointestinálneho traktu	časté
Orálne/Faryngeálne krvácanie	časté
Nauzea	časté
Retroperitoneálne krvácanie	zriedkavé
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zvýšená hladina bilirubínu v krvi	časté
Zvýšenie gammaglutamyltransferázy	časté
Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi	menej časté
Zvýšenie transamináz	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Krvácanie do kožných mäkkých tkanív	časté
Vyrážka	časté
Pruritus	časté
Urtikária	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Intramuskulárne krvácanie (bez kompartment syndrómu)	zriedkavé
Intraartikulárne krvácanie	zriedkavé
Poruchy obličiek a močových ciest
Makroskopická hematúria/uretrálne krvácanie	časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Vaginálne krvácanie1	časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Krvácanie v mieste vpichu	časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Abnormálne výsledky vyšetrení funkcie pečene	časté
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Krvácanie v mieste chirurgického zákroku	menej časté
Subdurálne krvácanie	zriedkavé
Krvácanie počas výkonu	zriedkavé

1  Hlásené frekvencie sú založené na ženskej populácii v klinických štúdiách. Vaginálne krvácanie
bolo hlásené často u žien vo veku menej ako 50 rokov, zatiaľ čo u žien vo veku nad 50 rokov bolo menej časté.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hemoragickáanémia
Vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku sa môže použitie edoxabánu spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, čo môže mať za následok posthemoragickú anémiu. Prejavy, príznaky a závažnosť (vrátane fatálnych následkov) sa budú líšiť podľa lokalizácie a stupňa alebo rozsahu krvácania a/alebo anémie (pozri časť 4.9). Počas dlhodobej liečby edoxabánom, v porovnaní s VKA liečbou, sa v klinických štúdiách častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (napr. epistaxa, gastrointestinálne, urogenitálne) a anémia. Preto sa okrem dodatočného klinického sledovania majú na detekciu skrytého krvácania pridať laboratórne vyšetrenia hodnôt hemoglobínu/hematokritu, podľa toho, čo sa posúdi za vhodné. Riziko krvácania sa môže u určitých skupín pacientov zvýšiť, napr. u pacientov s nekontrolovanou ťažkou arteriálnou hypertenziou a/alebo súbežnou liečbou ovplyvňujúcou hemostázu (pozri časť 4.4). Menštruačné krvácanie môže byť silnejšie a/alebo predĺžené. Krvácavé komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo neobjasnený opuch, dyspnoe a neobjasnený šok.
V súvislosti s užívaním edoxabánu boli hlásené známe sekundárne komplikácie závažného krvácania, ako je kompartment syndróm a zlyhanie obličiek z dôvodu hypoperfúzie. Možnosť hemorágie sa má preto zvážiť pri hodnotení stavu pacienta, ktorý dostáva ktorúkoľvek antikoagulačnú liečbu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie edoxabánom môže viesť ku krvácaniu. Skúsenosti s prípadmi predávkovania sú veľmi obmedzené.

Špecifické antidotum antagonizujúce farmakodynamický účinok edoxabánu nie je dostupné.

Skoré podanie aktívneho uhlia možno zvážiť v prípade predávkovania edoxabánom kvôli zníženiu absorpcie. Toto odporúčanie je založené na štandardnej liečbe predávkovania liekmi a na dostupných údajoch s podobnými zlúčeninami, keďže použitie aktívneho uhlia na zníženie absorpcie edoxabánu nebolo špecificky študované v klinickom programe edoxabánu.

Manažment krvácania

Ak dôjde ku krvácavým komplikáciám u pacientov, ktorí užívajú edoxabán, ďalšie podanie edoxabánu
sa má oddialiť alebo sa má liečba ukončiť, podľa toho, čo je vhodné. Edoxabán má terminálny polčas približne 10 až 14 hodín (pozri časť 5.2). Manažment má byť individuálny podľa závažnosti a miesta krvácania. Podľa potreby sa má použiť vhodná symptomatická liečba, ako je mechanická kompresia (napr. pri závažnej epistaxe), chirurgická hemostáza so zabezpečením kontroly krvácania, náhradou tekutín a hemodynamickou podporou, krvnými derivátmi (jednotkami erytrocytárnej masy alebo
čerstvou zmrazenou plazmou, v závislosti od súvisiacej anémie alebo koagulopatie) alebo
trombocytmi.

Pre život ohrozujúce krvácania ktoré nemožno zvládať pomocou opatrení ako je transfúzia alebo hemostáza sa ukázalo, že podanie koncentrátu 4 faktorov protrombínového komplexu (prothrombin complex concentrate, PCC) pri 50 IU/kg viedlo k zvráteniu účinku edoxabánu 30 minút po ukončení infúzie.

Zvážiť sa dá tiež použitie rekombinantného faktora VIIa (r-FVIIa). Existujú však len obmedzené klinické skúsenosti s používaním tohto produktu u osôb užívajúcich edoxabán.

V prípade závažného krvácania je podľa možnosti potrebné zvážiť konzultáciu s miestnym odborníkom na koaguláciu.

Nepredpokladá sa, že by protamín sulfát a vitamín K ovplyvňovali antikoagulačnú aktivitu edoxabánu.

U účastníkov užívajúcich edoxabán neexistujú žiadne skúsenosti s použitím antifibrinolytík (kyselina tranexámová, kyselina aminokaprónová). Neexistujú žiadne vedecké zdôvodnenia prínosu ani skúsenosti s použitím systémových hemostatík (dezmopresín, aprotinín) u účastníkov užívajúcich edoxabán. V dôsledku vysokej väzbovosti edoxabánu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa; ATC kód: B01AF03. Mechanizmusúčinku

Edoxabán je vysoko selektívny, priamy a reverzibilný inhibítor FXa, serínovej proteázy lokalizovanej
v konečnej spoločnej dráhe koagulačnej kaskády. Edoxabán inhibuje voľný FXa a aktivitu protrombinázy. Inhibícia FXa v koagulačnej kaskáde redukuje tvorbu trombínu, predlžuje čas zrážania a redukuje riziko tvorby trombov.

Farmakodynamické účinky

Edoxabán vyvoláva rýchly nástup farmakodynamických účinkov počas 1-2 hodín, čo zodpovedá
maximálnej expozícii edoxabánu (Cmax). Farmakodynamické účinky namerané analýzou anti-FXa sú predvídateľné a korelujú s dávkou a koncentráciou edoxabánu. Ako výsledok inhibície FXa edoxabán tiež predlžuje čas zrážania v testoch ako je PT a aPTT. Zmeny pozorované v týchto testoch zrážania sa predpokladajú v terapeutickej dávke, avšak sú malé, podliehajú vysokému stupňu variability a nie sú užitočné pri monitorovaní antikoagulačného účinku edoxabánu.

Účinky markerov koagulácie pri prechode z rivaroxabanu, dabigatranu alebo apixabanu na edoxabán
V klinických farmakologických štúdiách dostávali zdraví účastníci rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne, dabigatran 150 mg dvakrát denne alebo apixaban 5 mg dvakrát denne, nasledované
jednorazovou dávkou edoxabánu 60 mg 4. deň. Bol meraný vplyv na PT a iné koagulačné biomarkery (napr. anti-FXa, aPTT). Po prechode na edoxabán 4. deň bol PT ekvivalentný ku 3. dňu u rivaroxabanu a apixabanu. U dabigatranu bola pozorovaná vyššia aktivita aPTT po podaní edoxabánu pri predchádzajúcej liečbe dabigatronom v porovnaní s liečbou po podaní samotného edoxabánu.
Považuje sa to za dôsledok preklenovacieho vplyvu liečby dabigatranom, avšak toto neviedlo k
predĺženiu času krvácania.
Na základe týchto údajov sa pri prechode z týchto antikoagulancií na edoxabán môže prvá dávka edoxabánu začať v čase ďalšej plánovanej dávky predchádzajúceho antikoagulancia (pozri časť 4.2).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie
Klinický program edoxabánu pre fibriláciu predsiení bol navrhnutý na preukázanie účinnosti
a bezpečnosti dvoch skupín, ktorým boli podávané dávky edoxabánu v porovnaní s warfarínom na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s NVAF a pri strednom až vysokom riziku cievnej mozgovej príhody a pri príhodách systémovej embolizácie (systemic embolic events, SEE).

V pivotnej štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 (udalosťami riadená fáza 3 multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, dvojito placebom kontrolovanej štúdie s paralelnými skupinami) bolo
21 105 účastníkov s priemerným CHADS2 skóre (kongestívne srdcové zlyhanie, hypertenzia, vek ≥ 75 rokov, diabetes mellitus, cievna mozgová príhoda) 2,8 randomizovaných buď do skupiny liečenej edoxabánom 30 mg jedenkrát denne alebo do skupiny liečenej edoxabánom 60 mg jedenkrát denne alebo warfarínom. Účastníci v oboch liečebných skupinách edoxabánu mali dávky znížené na
polovicu, ak bol prítomný jeden alebo viac z nasledujúcich klinických faktorov: stredne ťažká porucha funkcie obličiek (CrCl 30 - 50 ml/min), nízka telesná hmotnosť (≤ 60 kg) alebo súbežné užívanie špecifických inhibítorov P-gp (verapamil, chinidín, dronedarón).

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola kombinácia cievnej mozgovej príhody a SEE. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali: kombinácia cievnej mozgovej príhody, SEE a kardiovaskulárnej (cardiovascular, CV) mortality; významné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (major adverse cardiovascular event, MACE), ktoré sú kombináciou nefatálneho infarktu myokardu (IM), nefatálnej cievnej mozgovej príhody, nefatálnej SEE a úmrtia z kardiovaskulárnych príčin alebo na krvácanie; kombináciou cievnej mozgovej príhody, SEE a celkovej mortality.

Medián štúdie liekovej expozície, pre obe skupiny liečené edoxabánom 60 mg aj 30 mg, bol 2,5 roka. Medián následného sledovania štúdie, pre obe skupiny liečené edoxabánom 60 mg aj 30 mg, bol 2,8 roka. Medián expozície v skupine liečenej edoxabánom 60 mg bol 15 471 osoborokov, v skupine liečenej edoxabánom 30 mg bol 15 840 a medián následného sledovania štúdie v skupine liečenej edoxabánom 60 mg bol 19 191 osoborokov, v skupine liečenej edoxabánom 30 mg bol 19 216.
V skupine liečenej warfarínom bol medián TTR (čas v terapeutickom rozmedzí, INR 2,0-3,0) 68,4 %. Hlavná analýza účinnosti bola zameraná na zobrazenie non-inferiority edoxabánu oproti warfarínu pri
prvej cievnej mozgovej príhode alebo SEE počas liečby alebo do 3 dní od podania poslednej dávky
v modifikovanej intention-to-treat (mITT) populácii. Edoxabán 60 mg nebol horší ako warfarín
v primárnom ukazovateli účinnosti, cievnej mozgovej príhody alebo SEE (horná hranica 97,5 % CI pre pomer rizík (hazard ratio, HR) bol pod vopred stanoveným rozpätím non-inferiority 1,38) (tabuľka 4).

Tabuľka 4: Cievne mozgové príhody a SEE v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, počas liečby)

Primárny ukazovateľ	Edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg) (N = 7 012)	Warfa rín (N = 7 012)
Prvá cievna mozgová príhoda/SEEa
n	182	232
Výskyt príhod (%/rok)b	1,18	1,50
HR (97,5 % CI)	0,79 (0,63; 0,99)
p-hodnota non-inferiorityc	< 0,0001
Prvá ischemická cievna mozgová príhoda
n	135	144
Výskyt príhod (%/rok)b	0,87	0,93
HR (95 % CI)	0,94 (0,75; 1,19)
Prvá hemoragická cievna mozgová príhoda
n	40	76
Výskyt príhod (%/rok)b	0,26	0,49
HR (95 % CI)	0,53 (0,36; 0,78)
Prvá SEE
n (%/rok)a	8 (0,05)	13 (0,08)
HR (95 % CI)	0,62 (0,26; 1,50)

Skratky: HR (hazard ratio) = pomer rizík verzus warfarín, CI (confidence interval) = interval
spoľahlivosti, n = počet príhod, mITT = modifikovaná populácia intent-to-treat, N = počet účastníkov v mITT populácii, SEE = systémová embolická príhoda.

a Účastník môže byť zastúpený vo viacerých radoch.
b Výskyt príhod (%/rok) je prepočítaný ako počet príhod/expozícia osoborokov.
c Obojstranná p-hodnota je založená na rozpätí non-inferiority 1,38.

Počas celého sledovaného obdobia v ITT populácii (analýza nastavená na zobrazenie superiority)
došlo k hodnotenej cievnej mozgovej príhode alebo SEE u 296 účastníkov v skupine edoxabánu
60 mg (1,57 % ročne) a u 337 účastníkov v skupine s warfarínom (1,80 % ročne ). V porovnaní
s účastníkami liečenými warfarínom bol HR v skupine edoxabánu 60 mg 0,87 (99 % CI: 0,71; 1,07; p
= 0,08 pre superioritu).

V analýzach podskupín, u účastníkov v skupine liečenej 60 mg, u ktorých bola dávka v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 znížená na 30 mg (pre telesnú hmotnosť ≤ 60 kg, stredne ťažkú poruchu funkcie obličiek alebo súbežné užívanie inhibítorov P-gp), bol výskyt príhod: 2,29 % za rok pre primárny ukazovateľ, v porovnaní s výskytom príhod 2,66 % za rok pre zodpovedajúcich účastníkov v skupine liečenej warfarínom [HR (95 % CI): 0,86 (0,66; 1,13)].

Výsledky účinnosti u preddefinovaných hlavných podskupín (so znížením dávky podľa potreby), vrátane veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu renálnych funkcií, predchádzajúcej cievnej mozgovej príhody alebo TIA, diabetu a inhibítorov P-gp boli všeobecne v súlade s primárnymi výsledkami účinnosti pre celkovú populáciu v klinickom skúšaní.

HR (edoxabán 60 mg verzus warfarín) pre primárny ukazovateľ v strediskách s nižším priemerným časom INR v liečebnom rozmedzí (INR TTR) warfarínu bol 0,73-0,80 pre 3 najnižšie kvartily (INR TTR ≤ 57,7 % až ≤ 73,9 %). V strediskách s najlepšou kontrolu liečby warfarínom to bolo 1,07
(4. kvartil s > 73,9 % hodnotami INR v terapeutickom rozmedzí).

Medzi účinkami edoxabánu versus warfarínu na hlavný výstup štúdie (cievna mozgová príhoda/SEE) a na renálnu funkciu (p-hodnota 0,0042, mITT, celkové obdobie štúdie) bola štatisticky významná interakcia.

Tabuľka 5 ukazuje ischemické cievne mozgové príhody/SEE podľa kategórie CrCl u pacientov s NVAF v ENGAGE AF-TIMI 48. Pri zvyšujúcom sa CrCl sa výskyt príhod znižuje v oboch liečebných skupinách.

Tabuľka 5: Počet ischemických cievnych mozgových príhod/SEE podľa kategórie CrCl v ENGAGE AF-TIMI 48, mITT analyzovaný súbor celkového obdobia štúdie

CrCl podskupina (ml/min)	Edoxabán 60 mg (N = 7 012)			Warfarín (N = 7 012)
	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	HR (95 % CI)
≥ 30 až ≤ 50	1 302	63	1,89	1 305	67	2,05	0,93 (0,66; 1,31)
> 50 až ≤ 70	2 093	85	1,51	2 106	95	1,70	0,88 (0,66; 1,18)
> 70 až ≤ 90	1 661	45	0,99	1 703	50	1,08	0,92 (0,61; 1,37)
> 90 až ≤ 110	927	27	1,08	960	26	0,98	1,10 (0,64; 1,89)
> 110 až ≤ 130	497	14	1,01	469	10	0,78	1,27 (0,57; 2,85)
> 130	462	10	0,78	418	3	0,25	--*

Skratky: CrCl = klírens kreatinínu, N = počet účastníkov v mITT populácii celkového obdobia štúdie,
mITT = modifikovaná populácia intent-to-treat, n = počet pacientov v podskupine, HR = pomer rizík verzus warfarín, CI = interval spoľahlivosti.

*HR nie je vypočítaný pri počte príhod < 5 v jednej liečebnej skupine.

V rámci podskupín renálnych funkcií boli výsledky sekundárnych ukazovateľov účinnosti v súlade s tými pre primárny ukazovateľ.

Testy superiority boli vykonané počas celkového obdobia intention-to-treat (ITT) štúdie. Cievna mozgová príhoda a SEE sa objavili u menšieho počtu účastníkov v skupine liečenej edoxabánom 60 mg ako v skupine liečenej warfarínom (1,57 % a 1,80 % za rok, v uvedenom poradí), s HR 0,87 (99 % CI: 0,71; 1,07; p = 0,0807 pre superioritu).

Vopred stanovené kombinované ukazovatele pre porovnanie skupiny liečenej edoxabánom 60 mg
a warfarínom boli HR (99 % CI) pre cievnu mozgovú príhodu, SEE a CV mortalitu 0,87 (0,76; 0,99), pre MACE 0,89 (0,78; 1,00) a cievnu mozgovú príhodu, SEE a úmrtnosť z akýchkoľvek príčin 0,90 (0,80, 1,01).

Výsledky pre úmrtnosť z akýchkoľvek príčin (posudzované úmrtia) v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 boli 769 (3,99 % ročne) u účastníkov užívajúcich edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg) v porovnaní s 836 (4,35 % ročne) pre warfarín, [HR (95 % CI): 0,91 (0,83; 1,01)].
Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin (posudzované úmrtia) u renálnych podskupín (edoxabán versus warfarín): CrCl 30 až ≤ 50 ml/min [HR (95 % CI): 0,81 (0,68; 0,97)], CrCl > 50 až < 80 ml/min [HR (95 % CI): 0,87 (0,75; 1,02)], CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95 % CI): 1,15 (0,95; 1,40)].

Edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg) viedol k zníženej miere kardiovaskulárnej mortality v porovnaní s warfarínom [HR (95 % CI): 0,86 (0,77; 0,97)].

Posudzované údaje účinnosti pre kardiovaskulárnu mortalitu u renálnych podskupín (edoxabán versus warfarín): CrCl 30 až ≤ 50 ml/min [HR (95 % CI): 0,80 (0,65; 0,99)], CrCl > 50 až< 80 ml/min [HR (95 % CI): 0,75 (0,62; 0,90)], CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95 % CI): 1,16 (0,92; 1,46)].

Primárnym ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné krvácanie.

Čo sa týka závažného krvácania, došlo k výraznému zníženiu rizika v skupine liečenej edoxabánom
60 mg, v porovnaní so skupinou liečenou warfarínom (2,75 % a 3,43 % ročne, v uvedenom poradí)
[HR (95 % CI): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], ICH (0,39 % a 0,85 % ročne, v uvedenom poradí) [HR (95 % CI): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] a aj čo sa týka iných typov krvácania (tabuľka 6).

Zníženie fatálneho krvácania bolo tiež signifikantné v skupine liečenej edoxabánom 60 mg v porovnaní so skupinou liečenou warfarínom (0,21 % a 0,38 %) [HR (95 % CI): 0,55 (0,36; 0,84);
p = 0,0059 pre superioritu], primárne kvôli zníženiu fatálneho ICH krvácania [HR (95 % CI): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

Tabuľka 6: Udalosti krvácania v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 – bezpečnostná analýza počas obdobia liečby

	Edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg) (N = 7 012)	Warfarín (N = 7 012)
Závažné krvácanie
n	418	524
Výskyt príhod (%/rok)a	2,75	3,43
HR (95 % CI)	0,80 (0,71; 0,91)
p-hodnota	0,0009
ICHb
n	61	132
Výskyt príhod (%/rok)a	0,39	0,85
HR (95 % CI)	0,47 (0,34; 0,63)
Fatálne krvácanie
n	32	59
Výskyt príhod (%/rok)a	0,21	0,38
HR (95 % CI)	0,55 (0,36; 0,84)
CRNM krvácanie
n	1 214	1 396
Výskyt príhod (%/rok)a	8,67	10,15
HR (95 % CI)	0,86 (0,80; 0,93)
Akékoľvek potvrdené krvácaniec
n	1 865	2 114
Výskyt príhod (%/rok)a	14,15	16,40
HR (95 % CI)	0,87 (0,82; 0,92)

Skratky: ICH = intrakraniálne krvácanie, HR = pomer rizík verzus warfarín, CI = interval
spoľahlivosti, CRNM = klinicky významné nezávažné (clinically relevant non-major), n = počet účastníkov s udalosťami, N = počet účastníkov v populácii na bezpečnostnú analýzu.
a  Výskyt príhod (%/rok) je prepočítaný ako počet príhod/expozícia osoborokov.
b  ICH zahŕňa primárnu hemoragickú cievnu mozgovú príhodu, subarachnoidálne krvácanie,epi-
/subdurálne krvácanie a ischemickú cievnu mozgovú príhodu s významnou konverziou na hemorágiu. Všetky ICH hlásené prostredníctvom elektronických formulárov hlásenia udalosti

(electronic case report form, eCRF) hodnotenia cerebrovaskulárneho a neintrakraniálneho krvácania potvrdené hodnotiteľom, sú zahrnuté v počte ICH.
c  'Akékoľvek potvrdené krvácanie' vrátane tých, ktoré boli hodnotiteľom definované ako klinicky zjavné.

Poznámka: Jedinec môže byť zahrnutý do viacerých subkategórií ak on/ona mal/mala udalosť pre tieto kategórie. Prvá príhoda z každej kategórie je zahrnutá v analýze.

Tabuľky 7, 8 a 9 ukazujú závažné, fatálne a intrakraniálne krvácania, v uvedenom poradí, podľa kategórie CrCl u pacientov s NVAF v ENGAGE AF-TIMI 48. Pri zvyšujúcom sa CrCl sa výskyt príhod znižuje v oboch liečebných skupinách.


Tabuľka 7: Počet príhod závažného krvácania podľa kategórie CrCl v ENGAGE AF-TIMI 48,
bezpečnostná analýza počas obdobia liečbya

CrCl podskupina (ml/min)	Edoxabán 60 mg (N = 7 012)			Warfarín (N = 7 012)
	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	HR (95 % CI)
≥ 30 až ≤ 50	1 302	96	3,91	1 305	128	5,23	0,75 (0,58; 0,98)
> 50 až ≤ 70	2 093	148	3,31	2 106	171	3,77	0,88 (0,71; 1,10)
> 70 až ≤ 90	1 661	108	2,88	1 703	119	3,08	0,93 (0,72; 1,21)
> 90 až ≤ 110	927	29	1,33	960	56	2,48	0,54 (0,34; 0,84)
> 110 až ≤ 130	497	20	1,70	469	24	2,14	0,79 (0,44; 1,42)
> 130	462	13	1,18	418	21	2,08	0,58 (0,29; 1,15)

Tabuľka 8: Počet príhod fatálneho krvácania podľa kategórie CrCl v ENGAGE AF-TIMI 48,
bezpečnostná analýza počas obdobia liečbya

CrCl podskupina (ml/min)	Edoxabán 60 mg (N = 7 012)			Warfarín (N = 7 012)
	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	HR (95 % CI)
≥ 30 až ≤ 50	1 302	9	0,36	1 305	18	0,72	0,51 (0,23; 1,14)
> 50 až ≤ 70	2 093	8	0,18	2 106	23	0,50	0,35 (0,16; 0,79)
> 70 až ≤ 90	1 661	10	0,26	1 703	9	0,23	1,14 (0,46; 2,82)
> 90 až ≤ 110	927	2	0,09	960	3	0,13	--*
> 110 až ≤ 130	497	1	0,08	469	5	0,44	--*
> 130	462	2	0,18	418	0	0,00	--*

Tabuľka 9: Počet príhod intrakraniálneho krvácania podľa kategórie CrCl v ENGAGE AF-
TIMI 48, bezpečnostná analýza počas obdobia liečby a

CrC l podskupina (ml/min)	Edoxabán 60 mg (N = 7 012)			Warfa rín (N = 7 012)
	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/ rok)	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/ rok)	HR (95 % CI)
≥ 30 až ≤ 50	1 302	16	0,64	1 305	35	1,40	0,45 (0,25; 0,81)
> 50 až ≤ 70	2 093	19	0,42	2 106	51	1,10	0,38 (0,22; 0,64)
> 70 až ≤ 90	1 661	17	0,44	1 703	35	0,89	0,50 (0,28; 0,89)
> 90 až ≤ 110	927	5	0,23	960	6	0,26	0,87 (0,27; 2,86)
> 110 až ≤ 130	497	2	0,17	469	3	0,26	--*
> 130	462	1	0,09	418	1	0,10	--*

Skratky: N = počet účastníkov v mITT populácii celkového obdobia štúdie, mITT = modifikovaná
populácia intent-to-treat, n = počet pacientov v podskupine, HR = pomer rizík verzus warfarín; CI = interval spoľahlivosti.'
*HR nie je vypočítaný pri počte príhod < 5 v jednej liečebnej skupine.
a Obdobie liečby: Čas od prvej dávky študovaného lieku do poslednej dávky plus 3 dni.

V analýze podskupín, u účastníkov v skupine liečenej 60 mg, u ktorých bola dávka v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 znížená na 30 mg pre telesnú hmotnosť ≤ 60 kg, stredne ťažkú poruchu funkcie obličiek alebo súbežné užívanie inhibítorov P-gp, 104 (3,05 % ročne) účastníkov so zníženou dávkou edoxabánu 30 mg a 166 (4,85 % ročne) účastníkov so zníženou dávkou warfarínu malo závažné udalosti krvácania [HR (95 % CI): 0,63 (0,50; 0,81)].

V štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 došlo k výraznému zlepšeniu čistého klinického výsledku (prvá cievna mozgová príhoda, SEE, významné krvácanie alebo úmrtnosť z akýchkoľvek príčin; mITT populácia, celkové obdobie štúdie) v prospech edoxabánu, HR (95 % CI): 0,89 (0,83; 0,96),
p = 0,0024, pri porovnávaní skupiny liečenej edoxabánom 60 mg a warfarínom.

Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentných DVT a PE (VTE)
Klinický program edoxabánu pre VTE bol navrhnutý na preukázanie účinnosti a bezpečnosti edoxabánu pri liečbe DVT a PE a pri prevencii rekurentných DVT a PE.

V pivotnej štúdii Hokusai-VTE bolo 8 292 účastníkov randomizovaných na počiatočnú liečbu heparínom (enoxaparin alebo nefrakciovaný heparín) nasledovanú liečbou edoxabánom 60 mg jedenkrát denne alebo komparátorom. V porovnávacom ramene dostávali účastníci začiatočnú liečbu heparínom súbežne s warfarínom, titrovanú na cieľovú hodnotu INR 2,0 až 3,0, nasledovanú liečbou samotným warfarínom. Trvanie liečby bolo od 3 mesiacov do 12 mesiacov, stanovené skúšajúcim na základe klinických znakov pacienta.

Väčšina pacientov liečených edoxabánom bola europoidnej rasy (69,6 %) a mongoloidnej rasy
(21,0 %), 3,8 % bolo negroidnej rasy, a 5,3 % bolo kategorizované ako iná rasa.

Trvanie liečby bolo aspoň 3 mesiace pre 3 718 (91,6 %) účastníkov liečených edoxabánom versus
3 727 (91,4 %) účastníkov liečených warfarínom, aspoň 6 mesiacov pre 3 495 (86,1 %) účastníkov liečených edoxabánom versus 3 491 (85,6 %) účastníkov liečených warfarínom a 12 mesiacov pre
1 643 (40,5 %) účastníkov liečených edoxabánom versus 1 659 (40,4 %) účastníkov liečených warfarínom.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola rekurencia symptomatického VTE, definovaná ako kombinácia rekurentnej symptomatickej DVT, nefatálnej symptomatickej PE a fatálnej PE u

účastníkov počas 12-mesačného obdobia štúdie. Sekundárne výsledky účinnosti zahŕňali kombináciu klinického výsledku rekurentného VTE a úmrtnosti z akýchkoľvek príčin.

Edoxabán 30 mg jedenkrát denne bol používaný u účastníkov s jedným alebo viacerými nasledujúcimi klinickými faktormi: stredne ťažká porucha funkcie obličiek (CrCl 30 – 50 ml/min); telesná hmotnosť
≤ 60 kg; súbežné použitie určitých inhibítorov P-gp.

V štúdii Hokusai-VTE (tabuľka 10) bola preukázaná non-inferiorita edoxabánu oproti warfarínu pre primárny ukazovateľ účinnosti, rekurentný VTE, ku ktorému došlo u 130 z 4 118 účastníkov (3,2 %) v skupine edoxabánu oproti 146 z 4 122 účastníkov (3,5 %) v skupine s warfarínom, [HR (95 % CI):
0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 pre non-inferioritu]. V skupine liečenej warfarínom, medián TTR(INR
2,0-3,0) bol 65,6 %. U pacientov s PE (s alebo bez DVT) 47 (2,8 %) účastníkov s edoxabánom a 65
účastníkov (3,9 %) s warfarínom malo rekurentný VTE [HR (95 % CI): 0,73 (0,5; 1,06)].

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti štúdie Hokusai VTE - mITT populácie, celková doba štúdie

Primárny ukazovateľa	Edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg) (N = 4 118)	Warfarín (N = 4 122)	Edoxabán vs Warfarín HR (95 % CI)b p-hodnotac
Všetci účastníci so symptomatickým rekurentným VTEc, n (%)	130 (3,2)	146 (3,5)	0,89 (0,70; 1,13) p-hodnota < 0,0001 (non-inferiorita)
PE s alebo bez DVT	73 (1,8)	83 (2,0)
Fatálna PE alebo smrť, kde PE nemožno vylúčiť	24 (0,6)	24 (0,6)
Nefatálna PE	49 (1,2)	59 (1,4)
Iba DVT	57 (1,4)	63 (1,5)

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; DVT = hlboká venózna trombóza ; mITT = modifikovaná
populácia intent-to-treat; HR = pomer rizík verzus warfarín; n = počet účastníkov s príhodami;
N = počet účastníkov v mITT populácii; PE = pľúcna embólia; VTE = venózne tromboembolické príhody.

a Primárnym ukazovateľom účinnosti je posudzovaný symptomatický rekurentný VTE (t.j. kompozitný ukazovateľ DVT, nefatálna PE a fatálna PE).
b HR, obojstranné CI sú založené na Cox regresnom modeli proporcionálnych rizík, vrátane liečenia a na nasledujúcich randomizovaných stratifikačných faktoroch ako premenných: prítomná diagnóza (PE s alebo bez DVT, iba DVT), rizikové faktory na počiatku (dočasné faktory, všetky
ostatné) a potreba edoxabánu 30 mg/edoxabánovej placebovej dávky pri randomizácii (áno/nie).
c P-hodnota je pre vopred definované rozpätie non-inferiority 1,5.

U účastníkov s dávkou zníženou na 30 mg (predovšetkým kvôli nízkej telesnej hmotnosti alebo renálnej funkcii) malo 15 (2,1 %) účastníkov liečených edoxabánom a 22 (3,1 %) účastníkov liečených warfarínom rekurentný VTE [HR (95 % CI): 0,69 (0,36; 1,34)].

Sekundárny kombinovaný ukazovateľ rekurentného VTE a úmrtnosti z akýchkoľvek príčin sa objavil u 138 účastníkov (3,4 %) v skupine s edoxabánom a 158 účastníkov (3,9 %) v skupine s warfarínom
[HR (95 % CI): 0,87 (0,70; 1,10)].

Výsledky úmrtnosti z akýchkoľvek príčin (posudzované úmrtia) v Hokusai-VTE boli 136 (3,3 %) pre účastníkov užívajúcich edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg) na rozdiel od 130 (3,2 %) pre účastníkov užívajúcich warfarín.

Vo vopred stanovenej analýze podskupiny účastníkov s PE bolo 447 (30,6 %) účastníkov liečených edoxabánom a 483 (32,2 %) účastníkov liečených warfarínom identifikovaných s diagnózou PE
a s hodnotou N-terminálneho pro-B-typu nátriuretického peptidu (N-terminal pro-B-type natriuretic
peptide, NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml. Primárny výsledok účinnosti sa objavil u 14 (3,1 %) účastníkov s edoxabánom a 30 (6,2 %) účastníkov s warfarínom [HR (95 % CI): 0,50 (0,26; 0,94)].

Výsledky účinnosti u preddefinovaných hlavných podskupín (so znížením dávky podľa potreby), vrátane veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu renálnej funkcie boli v súlade s primárnymi výsledkami účinnosti pre celkovú populáciu v klinickom skúšaní.

Primárnym ukazovateľom bezpečnosti bolo klinicky významné krvácanie (závažné alebo klinicky významné nezávažné).

Tabuľka 11 sumarizuje posudzované príhody krvácania pre bezpečnostnú analýzu nastavenú na obdobie liečby.
Došlo k výraznému zníženiu rizika v skupine liečenej edoxabánom, v porovnaní so skupinou liečenou warfarínom, pre primárny ukazovateľ bezpečnosti klinicky významného krvácania, kombináciu závažného krvácania alebo klinicky významného nezávažného (clinically relevant non-major, CRNM) krvácania, čo sa objavilo u 349 zo 4 118 účastníkov (8,5 %) v skupine s edoxabánom a u 423 zo
4 122 účastníkov (10,3 %) v skupine s warfarínom [HR (95 % CI): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 pre superioritu].

Tabuľka 11: Príhody krvácania v štúdii Hokusai-VTE – bezpečnostná analýza obdobia liečbya

	Edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg) (N = 4 118)	Warfarín (N = 4 122)
Klinicky významné krvácanie (Závažné a CRNM)b, n (%)
n	349 (8,5)	423 (10,3)
HR (95 % CI)	0,81 (0,71; 0,94)
p-hodnota	0,004 (pre superioritu)
Závažné krvácanie n (%)
n	56 (1,4)	66 (1,6)
HR (95 % CI)	0,84 (0,59; 1,21)
ICH fatálne	0	6 (0,1)
ICH nefatálne	5 (0,1)	12 (0,3)
CRNM krvácanie
n	298 (7,2)	368 (8,9)
HR (95 % CI)	0,80 (0,68; 0,93)
Všetky krvácania
n	895 (21,7)	1 056 (25,6)
HR (95 % CI)	0,82 (0,75; 0,90)

Skratky: ICH = intrakraniáne krvácanie, HR = pomer rizík verzus warfarín; CI = interval
spoľahlivosti; N = počet účastníkov v bezpečnostnej populácii; n = počet príhod; CRNM = klinicky významné nezávažné

a Obdobie počas liečby: Čas od prvej dávky študovaného lieku do poslednej dávky plus 3 dni.
b Primárny ukazovateľ bezpečnosti: Klinicky významné krvácanie (kombinácia závažného a klinicky významného nezávažného krvácania).

V analýze podskupín, u účastníkov so zníženou dávkou 30 mg v štúdii Hokusai-VTE pre telesnú hmotnosť ≤ 60 kg, stredne ťažkú poruchu funkcie obličiek alebo súbežné užívanie inhibítorov P-gp,

58 (7,9 %) účastníkov so zníženou dávkou edoxabánu 30 mg a 92 (12,8 %) účastníkov užívajúcich warfarín malo závažné krvácanie alebo udalosti CRNM krvácania [HR (95 %): 0,62 (0,44; 0,86)].

V štúdii Hokusai-VTE bol čistý klinický výsledok (rekurentný VTE, závažné krvácanie, úmrtnosť
z akýchkoľvek príčin; mITT populácia, celkové obdobie štúdie) HR (95 % CI) 1,00 (0,85; 1,18), pri porovnávaní edoxabánu s warfarínom.

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a vysokým CrCl
(CrCl > 100 ml/min)
Špecializované, randomizované, dvojito zaslepené skúšanie (E314) sa uskutočnilo u 607 pacientov s NVAF a vysokým CrCl (CrCl > 100 ml/min merané pomocou Cockcroftovej-Gaultovej metódy), malo primárny cieľ zhodnotiť farmakokinetiku/farmakodynamiku (PK/PD) edoxabánu v dávke 60 mg jedenkrát denne v porovnaní s dávkou 75 mg jedenkrát denne. Spolu s primárnym cieľom zhodnotiť PK/PD štúdia zahŕňala zhodnotenie cieľových ukazovateľov cievna mozgová príhoda a krvácanie
v priebehu 12-mesačného obdobia liečby.

Podľa predpokladu došlo pri dávke 75 mg jedenkrát denne v podskupine s vysokým CrCl
(> 100 ml/min) k približne 25 % zvýšeniu expozície v porovnaní s dávkou 60 mg edoxabánu jedenkrát denne.

Počet účastníkov, u ktorých došlo k výskytu posudzovaného kombinovaného ukazovateľa cievna mozgová príhoda/tranzitórna ischemická príhoda (TIA)/systémová embolická príhoda (SEE), udalostí spojených s účinnosťou, bol obmedzený a zahŕňal 2 prípady cievnej mozgovej príhody v skupine
s edoxabánom 60 mg (0,7 %; 95 % CI: 0,1 % až 2,4 %) a 3 prípady cievnej mozgovej príhody
v skupine s edoxabánom 75 mg (1 %; 95 % CI: 0,2 % až 2,9 %).
Posudzované prípady závažného krvácania sa vyskytli u 2 účastníkov (0,7 %; 95 % CI: 0,1 % až
2,4 %) v skupine s edoxabánom 60 mg v porovnaní s 3 účastníkami (1 %; 95 % CI: 0,2 % až 2,9 %)
v skupine s edoxabánom 75 mg. Jeden z 2 prípadov závažného krvácania v skupine
s edoxabánom 60 mg bol v kritickej oblasti/kritickom orgáne (intraokulárne) a druhé závažné krvácanie bolo intramuskulárne. Dva z 3 prípadov závažného krvácania v skupine
s edoxabánom 75 mg boli v kritickej oblasti/kritickom orgáne (intracerebrálne/1 úmrtie) a 1 krvácanie bolo v hornom gastrointestinálnom trakte (život ohrozujúce). Taktiež sa vyskytlo 9 (3 %) klinicky významných nezávažných krvácaní (CRNM) v skupine s edoxabánom 60 mg a 7 (2,3 %) CRNM krvácaní v skupine s edoxabánom 75 mg.


Ako doplnenie ku klinickému skúšaniu E314 sa uskutočnila prospektívna, mnohonárodná, postregistračná, observačná štúdia (ETNA-AF) vo viacerých centrách v 10 európskych krajinách so
13 980 zaradenými účastníkami. V tejto populácii malo 1 826 osôb CrCl > 100 ml/min a bol im podávaný edoxabán 60 mg podľa kritérií dávkovania určených v súhrne charakteristických vlastností lieku. Miery ročných výskytov kombinácie mozgová porážka alebo systémová embólia boli
0,39 %/rok a udalosti závažného krvácania 0,73 %/rok.

Vzhľadom na súhrn údajov z ENGAGE AF, E314 a ETNA-AF sa očakáva, že pacienti s NVAF a vysokým CrCl budú mať pri liečbe edoxabánom 60 mg ročnú mieru ischemickej mozgovej príhody/systémovej embólie ≤ 1 %. Zvýšením dávky nad 60 mg u pacientov s NVAF a vysokým CrCl (> 100 ml/min) sa neočakáva vyššia ochrana pred cievnou mozgovou príhodou a toto zvýšenie sa
môže spájať s nárastom nežiaducich účinkov. Preto sa u týchto pacientov po dôkladnom
individuálnom zhodnotení tromboembolického rizika a rizika krvácania odporúča režim 60 mg
edoxabánu jedenkrát denne (pozri časť 4.4).

Pacienti, ktorí podstupujú kardioverziu
Multicentrická, prospektívna, randomizovaná, otvorená štúdia so zaslepeným hodnotením ukazovateľa (ENSURE-AF) uskutočnená u 2199 randomizovaných účastníkov (bez predchádzajúcej antikoagulačnej liečby a predliečení), u ktorých bola prítomná NVAF plánovaná na kardioverziu, porovnávala edoxabán 60 mg jedenkrát denne s enoxaparínom/warfarínom, aby sa udržal INR
v terapeutickom rozmedzí 2,0 – 3,0 (randomizácia 1:1), priemerné TTR pri warfaríne bolo 70,8 %.
Celkovo 2 149 účastníkov bolo liečených buď edoxabánom (n = 1 067) alebo enoxaparínom/warfarínom (n = 1 082). Účastníci v skupine s liečbou edoxabánom dostávali 30 mg jedenkrát denne, ak boli prítomné jeden alebo viac z nasledujúcich klinických faktorov: stredne ťažká porucha funkcie obličiek (CrCl 30 – 50 ml/min), nízka telesná hmotnosť (≤ 60 kg) alebo súbežné použitie špecifických inhibítorov P-gp. U väčšiny účastníkov v skupinách s edoxabánom a warfarínom sa vykonala kardioverzia (83,7 % a 78,9 %, v tomto poradí) alebo u nich došlo k spontánnej konverzii (6,6 % a 8,6 %, v tomto poradí). Bola použitá kardioverzia s využitím TEE (do 3 dní od začatia) alebo konvenčná kardioverzia (najmenej 21 dní predchádzajúcej liečby). Po kardioverzii účastníci pokračovali v liečbe 28 dní.

Primárny výsledok účinnosti pozostával z kombinácie všetkých cievnych mozgových príhod, SEE, IM
a CV mortality. Celkovo sa vyskytlo 5 (0,5 %, 95 % CI 0,15 % - 1,06 %) udalostí v skupine účastníkov s edoxabánom (n = 1 095) a 11 (1,0 %, 95 % CI 0,50 % - 1,78 %) udalostí v skupine
s warfarínom (n = 1 104); miera pravdepodobnosti (odds ratio, OR) 0,46 (95 % CI 0,12 – 1,43); ITT
analýza počas celkového obdobia štúdie s priemerným trvaním 66 dní.

Primárny výsledok bezpečnosti pozostával zo závažného krvácania a CRNM krvácania. Celkovo sa vyskytlo 16 (1,5 %, 95 % CI 0,86 % - 2,42 %) udalostí v skupine účastníkov s edoxabánom
(n = 1 067) a 11 (1,0 %, 95 % CI 0,51 % - 1,81 %) udalostí v skupine s warfarínom (n = 1 082); miera pravdepodobnosti 1,48 (95 % CI 0,64 - 3,55); analýza bezpečnosti počas obdobia liečby.

Táto prieskumná štúdia preukázala nízke miery závažného a CRNM krvácania a tromboembólie v dvoch liečebných skupinách pri vykonaní kardioverzie.

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre edoxabán v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na prevenciu arteriálnej trombózy, liečbu tromboembolizmu a prevenciu tromboembolizmu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Edoxabán je absorbovaný s maximom plazmatickej koncentrácie v priebehu 1-2 hodín. Absolútna
biologická dostupnosť je približne 62 %. Jedlo zvyšuje maximum expozície v rôznej miere, ale má minimálny vplyv na celkovú expozíciu. Edoxabán bol podávaný s jedlom alebo bez jedla v štúdiách ENGAGE AF-TIMI 48 a Hokusai-VTE. Edoxabán je slabo rozpustný pri pH 6,0 alebo vyššom. Súbežné podávanie inhibítorov protónovej pumpy nemalo žiadny vplyv na expozíciu edoxabánu.

V štúdii s 30 zdravými účastníkmi boli hodnoty AUC a Cmax edoxabánu v dávke 60 mg podaného perorálne vo forme rozdrvenej tablety rozmiešanej v jablkovom pyré alebo nazogastrickou sondou po rozpustení vo vode bioekvivalentné s intaktnou tabletou. Vzhľadom na prediktabilný a dávkovo proporcionálny farmakokinetický profil edoxabánu sú výsledky biologickej dostupnosti tejto štúdie pravdepodobne aplikovateľné na menšie dávky edoxabánu.

Distribúcia

Dispozícia je bifázická. Priemerný distribučný objem je 107 l so štandardnou odchýlkou (SD) 19,9 l.
In vitro je väzba na plazmatické proteíny približne 55 %. Pri dávkovaní jedenkrát denne neexistuje klinicky relevantná kumulácia edoxabánu (pomer kumulácie 1,14). Koncentrácie rovnovážneho stavu sa dosiahnu počas 3 dní.

Biotransformácia

Nezmenený edoxabán je prevládajúcou formou v plazme. Edoxabán je metabolizovaný hydrolýzou
(prostredníctvom karboxylesterázy 1), konjugáciou alebo oxidáciou prostredníctvom CYP3A4/5
(< 10 %). Edoxabán má tri aktívne metabolity, prevládajúci metabolit (M-4), vytvorený hydrolýzou je aktívny a dosahuje menej ako 10 % expozície materskej zlúčeniny u zdravých účastníkov. Expozícia ďalších metabolitov je menej ako 5 %. Edoxabán je substrátom efluxného transportéra P-gp, ale nie je substrátom pre vychytávacie transportéry ako sú polypeptid transportujúci organický anión OATP1B1, transportéry organického aniónu OAT1 alebo OAT3, alebo transportér organického katiónu OCT2. Jeho aktívny metabolit je substrátom pre OATP1B1.

Eliminácia

U zdravých účastníkov je celkový klírens odhadovaný na 22 (± 3) l/hodinu; 50 % sa vylučuje
obličkami (11 l/hodinu). Renálny klírens predstavuje približne 35 % podanej dávky. Metabolizmus a biliárne/črevné vylučovanie predstavujú zvyšný klírens. Polčas rozpadu pri perorálnom podaní je
10-14 hodín.

Linearita/nelinearita

U zdravých účastníkov vykazuje edoxabán približne dávke proporcionálnu farmakokinetiku pre dávky
15 mg až 60 mg.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby
Po zvážení funkcie obličiek a telesnej hmotnosti, nemal vek žiadny ďalší klinicky významný vplyv na farmakokinetiku edoxabánu v populačnej farmakokinetickej analýze pivotnej štúdie fázy 3 u NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Porucha funkcie obličiek
Plazmatická AUC u účastníkov s miernou (CrCl > 50 - 80 ml/min), stredne ťažkou
(CrCl 30 - 50 ml/min) a ťažkou (CrCl < 30 ml/min, ale nie dialyzovaných) poruchou funkcie obličiek sa zvýšila o 32 %, 74 % a 72 %, v uvedenom poradí, v porovnaní s účastníkami s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa mení profil metabolitov a tvorí sa väčšie množstvo aktívnych metabolitov.
Medzi plazmatickou koncentráciou edoxabánu a anti-FXa aktivitou existuje lineárna korelácia bez ohľadu na renálnu funkciu.
Pacienti s ESRD (terminálnym štádiom ochorenia obličiek) podstupujúci peritoneálnu dialýzu mali o
93 % vyššiu celkovú expozíciu v porovnaní so zdravými účastníkami.
Populačné farmakokinetické (PK) modelovanie naznačuje, že expozícia sa približne zdvojnásobí u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 15 – 29 ml/min) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Tabuľka 12 nižšie ukazuje anti-FXa aktivitu edoxabánu podľa kategórie CrCl pre každú indikáciu.

Tabuľka 12: Anti-FXa aktivita edoxabánu podľa CrCl

Dávka edoxabánu	CrC l (ml/min)	Anti-FXa aktivita edoxabánu po dávke (IU/ml) 1	Anti-FXa aktivita edoxabánu pred dávkou (IU/ml) 2
	Medián [rozmedzie 2,5 – 97,5 %]
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie: NVAF
30 mg jedenkrát denne	≥ 30 až ≤ 50	2,92 [0,33 – 5,88]	0,53 [0,11 – 2,06]
60 mg jedenkrát denne*	> 50 až ≤ 70	4,52 [0,38 – 7,64]	0,83 [0,16 – 2,61]
	> 70 až ≤ 90	4,12 [0,19 – 7,55]	0,68 [0,05 – 2,33]
	> 90 až ≤ 110	3,82 [0,36 – 7,39]	0,60 [0,14 – 3,57]
	> 110 až ≤ 130	3,16 [0,28 – 6,71]	0,41 [0,15 – 1,51]
	> 130	2,76 [0,12 – 6,10]	0,45 [0,00 – 3,10]
Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentných DVT a PE (VTE)
30 mg jedenkrát denne	≥ 30 až ≤ 50	2,21 [0,14 – 4,47]	0,22 [0,00 – 1,09]
60 mg jedenkrát denne*	> 50 až ≤ 70	3,42 [0,19 – 6,13]	0,34 [0,00 – 3,10]
	> 70 až ≤ 90	2,97 [0,24 – 5,82]	0,24 [0,00 – 1,77]
	> 90 až ≤ 110	2,82 [0,14 – 5,31]	0,20 [0,00 – 2,52]
	> 110 až ≤ 130	2,64 [0,13 – 5,57]	0,17 [0,00 – 1,86]
	> 130	2,39 [0,10 – 4,92]	0,13 [0,00 – 2,43]

* Zníženie dávky na 30 mg pre nízku telesnú hmotnosť ≤ 60 kg alebo určité súbežné inhibítory P-gp
1 Hodnota po dávke je ekvivalentná Cmax (vzorky po dávke boli odobrané 1-3 hodiny po podaní edoxabánu)
2 Hodnota pred dávkou je ekvivalentná Cmin

Hoci sa pri liečbe edoxabánom nevyžaduje bežné monitorovanie, antikoagulačný efekt edoxabánu je možné odhadnúť pomocou kalibrovaného kvantitatívneho testu pre anti-FXa, ktorý môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kde znalosť expozície edoxabánu môže pomôcť informovať v klinických rozhodnutiach ako napr. predávkovanie a urgentná operácia (pozri tiež časť 4.4).

4-hodinová hemodialýza redukovala celkovú expozíciu edoxabánu o menej ako 9 %.

Porucha funkcie pečene
Pacienti s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene vykazovali porovnateľnú farmakokinetiku a farmakodynamiku voči ich príslušnej zdravej kontrolnej skupine. Edoxabán sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Pohlavie
Po zvážení telesnej hmotnosti, nemalo pohlavie žiadny ďalší klinicky významný vplyv na farmakokinetiku edoxabánu v populačnej farmakokinetickej analýze štúdie fázy 3 u NVAF
(ENGAGE AF-TIMI 48).

Etnický pôvod
V populačnej farmakokinetickej analýze štúdie ENGAGE AF-TIMI 48 boli maximum a celková expozícia u ázijských a neázijských pacientov porovnateľné.

Telesná hmotnosť
V populačnej farmakokinetickej analýze štúdie ENGAGE AF-TIMI 48 u NVAF, sa u pacientov s mediánom nízkej telesnej hmotnosti (55 kg) zvýšila Cmax o 40 % a AUC o 13 %, v porovnaní s pacientmi s mediánom vysokej telesnej hmotnosti (84 kg). V klinických štúdiách fázy 3 (obidve indikácie NVAF a VTE) mali pacienti s telesnou hmotnosťou ≤ 60 kg zníženú dávku edoxabánu na
50 % a mali podobnú účinnosť a menej krvácania v porovnaní s warfarínom.

Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é)vzťah(y)
PT, INR, aPTT a anti-FXa lineárne korelujú s koncentráciami edoxabánu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu alebo fototoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Reprodukčná toxikológia
U potkanov a králikov sa pri vyšších dávkach edoxabánu pozorovalo vaginálne krvácanie, ale edoxabán nemal žiadny vplyv na reprodukciu rodičovských potkanov.

U potkanov sa nepozorovali žiadne vplyvy na fertilitu samcov a samíc.

V reprodukčných štúdiách na zvieratách mali králiky zvýšený výskyt variácií žlčníka pri dávke
200 mg/kg, čo je približne 65-násobok maximálnej odporúčanej dávky pre človeka (maximum recommended human dose, MRHD) 60 mg/kg na základe celkového povrchu tela v mg/m2. Zvýšené tehotenské straty po implantácii sa objavili u potkanov pri dávke 300 mg/kg/deň (približne 49-násobok MRHD) a u králikov pri dávke 200 mg/kg/deň (približne 65-násobok MRHD).
Edoxabán sa vylučuje do materského mlieka dojčiacich potkanov. Hodnotenieenviromentálnehorizika(ERA)
Liečivo edoxabán tosilát je perzistentný v životnom prostredí (pokyny na likvidáciu pozri časť 6.6).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrotablety: manitol (E421) predželatinovaný škrob krospovidón (E1202) hydroxypropylcelulóza (E463) stearan horečnatý (E470b)

Filmový ob al: hypromelóza (E464) makrogol (8000)
oxid titaničitý (E171) mastenec (E553b) karnaubský vosk

Lixiana 15 mg filmom obalené tablety
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

Lixiana 30 mg filmom obalené tablety
červený oxid železitý (E172)

Lixiana 60 mg filmom obalené tablety
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Lixiana 15 mg filmom obalené tablety
PVC/Hliníkové blistre v škatuliach obsahujúcich 10 filmom obalených tabliet. PVC/Hliníkové blistre s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky v škatuliach obsahujúcich 10 x 1 filmom obalenú tabletu.

Lixiana 30 mg filmom obalené tablety
PVC/hliníkové blistre v škatuliach obsahujúcich 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmom
obalených tabliet.
PVC/hliníkové blistre s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky v škatuliach
obsahujúcich 10 x 1, 50 x 1 a 100 x 1 filmom obalenú tabletu.
HDPE fľaše s PP uzáverom so závitom obsahujúce 90 filmom obalených tabliet.

Lixiana 60 mg filmom obalené tablety
PVC/hliníkové blistre v škatuliach obsahujúcich 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmom
obalených tabliet.
PVC/hliníkové blistre s perforáciou umožňujúce oddelnie jednotlivej dávky v škatuliach obsahujúcich
10 x 1, 50 x 1 a 100 x 1 filmom obalenú tabletu.
HDPE fľaše s PP uzáverom so závitom obsahujúce 90 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7 . DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48
81379 Munich
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Lixiana 15 mgfilmomobalenétablety: EU/1/15/993/001, EU/1/15/993/016

Lixiana 30 mg filmom obalené tablety:
EU/1/15/993/002, EU/1/15/993/004-015, EU/1/15/993/029

Lixiana 60 mg filmom obalené tablety:
EU/1/15/993/003, EU/1/15/993/017-028, EU/1/15/993/030



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. jún 2015
Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. február 2020



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.


INFORMÁCIE O PREDPISUJÚCOM LEKÁROVI Pre viac informácií alebo v prípade núdze kontaktujte: Meno lekára:
Telefónne číslo, pečiatka ordinácie: Podpis lekára:

INFORMÁCIA PRE ZDRAVOTNÍCKYCH PRACOVNÍKOV

•  Lixiana je perorálny antikoagulačný inhibítor faktora Xa.
•  Ak je potrebné zvoliť invazívny postup, Lixiana má byť vysadená minimálne 24 hodín vopred, vhodná je tiež primeraná obozretnosť.
•  Lixiana môže zvýšiť riziko krvácania. V prípade klinicky významného krvácania okamžite ukončite liečbu.
•  Koagulačné testy ako medzinárodný normalizovaný pomer (international normalised ration, INR), protrombínový čas (PT) alebo aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT), nie sú vhodným meradlom účinku Lixiany. Avšak kalibrovaný test pre anti-faktor Xa môže pomôcť informovať v klinických rozhodnutiach.

Viac informácií nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku (SmPC). Daiichi Sankyo [LOGO]

O VAŠEJ LIEČBE

Bol vám predpísaný liek Lixiana, antikoagulačný liek, ktorý „riedi“ krv a pomáha v predchádzať vzniku krvných zrazenín. Je dôležité, aby ste užívali svoj liek presne podľa pokynov svojho lekára.

•  Ak zabudnete užiť dávku, vezmite si ju ihneď a potom pokračujte nasledujúci deň ako obvykle -
neberte dvojnásobok predpísanej dávky v rovnaký deň.
•  Nezačínajte užívať žiadne iné lieky (vrátane tých bez predpisu) bez konzultácie s vaším lekárom.
•  Neprestávajte užívať Lixianu bez konzultácie s lekárom, pretože to môže zvýšiť riziko vzniku krvnej zrazeniny.
•  Prečítajte si písomnú informáciu pre používateľa, ktorú nájdete v každom balení Lixiany.



KEDY VYHĽADAŤ LEKÁRSKU POMOC

RIZIKO KRVÁCANIA

Užívanie antikoagulačného lieku ako je Lixiana môže u vás zvýšiť riziko krvácania. Preto je dôležité, byť si vedomý možných príznakov a prejavov krvácania a poradiť sa s lekárom okamžite, ak spozorujete čokoľvek z nasledujúceho:

•  modriny alebo krvácanie pod kožou,
•  krv v moči,
•  vykašliavanie krvi,
•  zvracanie krvi alebo materiálu, ktorý vyzerá ako mletá káva,
•  krvácania z nosa alebo z rezných raniek, ktorým trvá dlhú dobu kým sa zastavia,
•  stolica dechtovej farby,
•  závraty alebo náhla bolesť hlavy,
•  nevysvetliteľná únava,
•  abnormálne krvácanie z pošvy, vrátane ťažšej alebo predĺženej menštruácie. Poraďte sa so svojím lekárom, ak sa u vás vyskytnú akékoľvek nezvyčajné príznaky.