ienta (CLcr) v ml/min. CLcr (ml/min) možno vypočítať na základe sérového kreatinínu (mg/dl) pomocou nasledovného vzorca:

CLCR

=

[140 - vek (roky)] x hmotnosť (kg) 72 x kreatinín v séru (mg/dl)

(x 0,85 pre ženy)

Úprava dávkovania u pacientov s poškodením funkcie obličiek:
U pediatrických pacientov s poškodením funkcie obličiek sa dávka má upraviť individuálne so zohľadnením renálneho klírensu pacienta a jeho telesnej hmotnosti. U detí s poškodením funkcie obličiek nie sú žiadne špecifické údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene:
U pacientov len s poškodením funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov s poškodením funkcie pečene a poškodením funkcie obličiek sa odporúča úprava dávky (pozri vyššie Pacienti s poškodením funkcie obličiek).
Dĺžka užívania:
Intermitentná alergická rinitída (príznaky < 4 dni do týždňa alebo počas menej ako 4 týždňov) sa má liečiť podľa ochorenia a jeho anamnézy; možno ju ukončiť, len čo vymiznú príznaky a obnoviť, keď sa opätovne prejavia príznaky. V prípade perzistentnej alergickej rinitídy (príznaky > 4 dni do týždňa a počas viac ako 4 týždňov) možno naplánovať kontinuálnu liečbu pacienta počas obdobia expozície alergénom. V súčasnosti sú dostupné klinické skúsenosti s podávaním 5 mg levocetirizinu vo forme filmom obalených tabliet počas 6 mesiacov liečby. Pri chronickej urtikárii a chronickej alergickej nádche sú dostupné jednoročné klinické skúsenosti s racemátom.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na levocetirizin, na iné piperazínové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v bodu 6.1.
Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek s klírensom kreatinínu menej ako 10 ml/min.

4.4 Špeciálne upozornenie

Použitie filmom obalených tabliet sa neodporúča u detí mladších ako 6 rokov, pretože táto lieková forma neumožňuje vhodnú úpravu dávkovania. Odporúča sa používať pediatrickú formu levocetirizinu.
Podávanie levocetirizinu dojčatám a batoľatám veku do 2 rokov sa neodporúča.
Opatrnosť sa odporúča pri požívaní alkoholu (pozri Liekové a iné interakcie).
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Interakcie s inými liečivami a ďalšie možné interakcie

S levocetirizinom sa neuskutočnili interakčné štúdie (vrátane štúdií s CYP3A4 induktormi); štúdie s racemátom cetirizínu preukázali, že sa nevyskytujú žiadne klinicky významné nežiaduce interakcie (s pseudoefedrínom, cimetidínom, ketokonazolom, erytromycínom, azitromycínom, glipizidom a diazepamom). V štúdii s opakovanými dávkami teofylínu (400 mg jedenkrát denne) sa pozoroval malý pokles klírensu cetirizínu (16%), zatiaľ čo sa dostupnosť teofylínu súbežným podávaním s cetirizínom nemenila.
Miera absorpcie levocetirizinu nie je znížená jedlom, znižuje sa však rýchlosť absorpcie.
U citlivých pacientov môže súbežné podávanie cetirizínu alebo levocetirizinu a alkoholu alebo iných antidepresív CNS ovplyvniť centrálny nervový systém, hoci sa dokázalo, že racemát cetirizínu nezosilňuje účinok alkoholu.

4.6 Plodnosť, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku levocetirizinu. Štúdie so zvieratami nenaznačujú priame či nepriame škodlivé účinky vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod alebo postnatálny vývin.
Pri predpisovaní lieku gravidným alebo dojčiacim ženám je potrebná opatrnosť. Predpokladá sa, že levocetirizin sa vylučuje do materského mlieka a vzhľadom na nedostatok dát sa užívanie levocetirizinu počas dojčenia neodporúča, najmä pri dlhodobej liečbe.
Dáta týkajúce sa ovplyvnenia plodnosti nie sú k dispozícii.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tento liek má minimálny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Porovnávacie klinické štúdie neodhalili žiadne známky, že levocetirizin v odporúčanej dávke oslabuje psychickú pozornosť, reaktivitu alebo schopnosť viesť vozidlá. Avšak niektorí pacienti pri liečbe Levocetirizinom Hetero môžu pociťovať ospalosť, únavu a asténiu. Preto pacienti, ktorí plánujú viesť vozidlá, zúčastňovať sa potenciálne riskantných aktivít alebo obsluhovať stroje, majú zohľadniť svoju reakciu na liek.

4.8 Nežiaduce účinky

V terapeutických štúdiách so ženami a mužmi vo veku od 12 do 71 rokov malo 15,1% pacientov v skupine s 5 mg levocetirizinu aspoň jednu nežiaducu liekovú reakciu v porovnaní s 11,3% osôb v skupine s placebom. Z týchto nežiaducich liekových reakcií bolo 91,6% miernych až stredne závažných.
V terapeutických štúdiách bolo percento pacientov, ktorí boli zo štúdie vyradení pre nežiaduce účinky 1% (9/935) pri 5 mg levocetirizinu a 1,8% (14/771) pri placebe.
Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 to <1/10), menej časté (≥ 1/1, 000 to <1/100), zriedkavé (≥ 1/10, 000 to <1/1, 000), veľmi zriedkavé (<1/10, 000); neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Klinické terapeutické štúdie s levocetirizinom zahŕňali 935 jedincov, ktorí užívali odporúčanú dávku 5 mg denne. V tejto skupine sa zaznamenala nasledovná incidencia nežiaducich liekových reakcií s frekvenciou 1% alebo vyššou (časté: > 1/100, < 1/10) po podaní 5 mg levocetirizinu alebo placeba:
Ďalej sa pozoroval menej častý výskyt nežiaducich reakcií (menej časté: > 1/1000 až < 1/100), ako je asténia alebo bolesti brucha.
Výskyt sedatívnych nežiaducich liekových reakcií, ako je ospalosť, únava a asténia, sa všeobecne pozoroval častejšie (8,1%) po 5 mg levocetirizinu ako po užívaní placeba (3,1%).
Okrem nežiaducich účinkov hlásených počas klinických štúdií a uvedených vyššie sa v postmarketingovej praxi zaznamenali veľmi zriedkavé prípady nasledovných nežiaducich liekových reakcií.
· Poruchy imunitného systému: precitlivenosť vrátane anafylaxie
· Psychické poruchy: agresivita, agitácia, halucinácia, depresia
· Poruchy nervového systému: kŕče
· Poruchy oka: poruchy zraku
· Poruchy srdca a srdcovej činnosti: palpitácie, tachykardia
· Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: dyspnoe
· Poruchy gastrointestinálneho traktu: nauzea, zvracania
· Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída
· Poruchy kože a podkožného tkaniva: angioneurotický edém, lokalizovaná lieková vyrážka, pruritus, vyrážka, žihľavka
· Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: myalgia
· Laboratórne a funkčné vyšetrenia: zvýšenie telesnej hmotnosti, abnormálne pečeňové funkčné testy

4.9 Predávkovanie

a) Príznaky
Príznaky predávkovania môžu zahŕňať ospalosť u dospelých a na začiatku agitovanosť a nepokoj a ďalej ospalosť u detí.
b) Postup pri predávkovaní
Nie je známe žiadne špecifické antidotum levocetirizinu.
Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, odporúča sa symptomatická alebo podporná liečba. Pri krátkom intervale od požitia je vhodné uskutočniť výplach žalúdka. Levocetirizin nie je účinne odstraňovaný hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihistaminiká na systémové použitie, piperazínové deriváty, ATC kód: R06A E09
Levocetirizin, (R) enantiomér cetirizínu, je účinný a selektívny antagonista periférnych H1 - receptorov.
Väzbové štúdie dokázali, že levocetirizin má značnú afinitu k ľudským H1 -receptorom (Ki = 3,2 nmol/l). Levocetirizin má dvojnásobne vyššiu afinitu v porovnaní s cetirizínom (Ki = 6,3 nmol/l). Levocetirizin sa uvoľňuje z H1 - receptorov s polčasom 115 ± 38 min. Po jednorazovom podaní vykazuje levocetirizin obsadenosť receptora 90% po 4 hodinách a 57% po 24 hodinách.
Farmakodynamické štúdie u zdravých dobrovoľníkov dokázali, že levocetirizin má v polovičnej dávke porovnateľný účinok s cetirizínom ako na kožu, tak i v nose.
Farmakodynamická aktivita levocetirizinu sa študovala v randomizovaných, kontrolovaných skúšaniach:
V štúdii porovnávajúcej účinky 5 mg levocetirizinu, 5 mg desloratadínu a placeba na histamínom vyvolaný edém a sčervenanie bolo výsledkom liečby levocetirizinom významné zníženie tvorby edému a sčervenania, čo bolo najvýraznejšie počas prvých 12 hodín a pretrvávalo 24 hodín (p<0,001) v porovnaní s placebom a desloratadínom.
Nástup pôsobenia 5 mg levocetirizinu pri kontrolovaných peľom indukovaných príznakoch sa pozoroval 1 hodinu po užití lieku v placebom kontrolovaných skúšaniach v modeli allergen challenge chamber (expozičné komôrky alergénu).
In vitro štúdie (technika Boydenovych komôrok a tkanivových kultúr) ukázali, že levocetirizin inhibuje eotaxínom indukovanú transendoteliálnu migráciu eozinofilov do kožných a pľúcnych buniek. Farmakodynamické experimentálne štúdie in vivo (metóda kožných komôrok) ukázali tri hlavné inhibičné účinky levocetirizinu 5 mg v prvých 6 hodinách peľom indukovaných reakcií, v porovnaní s placebom u 14 dospelých pacientov: inhibíciu uvoľnenia VCAM-1, moduláciu cievnej permeability a zníženie migrácie eozinofilov.
Účinnosť a bezpečnosť levocetirizinu boli dokázané v niekoľkých dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách uskutočnených s dospelými pacientmi trpiacimi sezónnou alergickou nádchou, chronickou alergickou nádchou alebo perzistentnou alergickou nádchou. Levocetirizin vykazoval v niektorých štúdiách významné zlepšenie príznakov alergickej nádchy, vrátane obštrukcie nosa.
6-mesačná klinická štúdia s 551 dospelými pacientmi (vrátane 276 pacientov liečených levocetirizinom) trpiacimi perzistentnou alergickou nádchou (príznaky prítomné 4 dni v týždni najmenej 4 po sebe nasledujúce týždne) a so zvýšenou precitlivenosťou na roztoče z domáceho prachu a trávový peľ dokázala, že 5 mg levocetirizinu bolo klinicky i štatisticky významne účinnejších než placebo z hľadiska úľavy celkových príznakov alergickej nádchy počas celého trvania štúdie bez akejkoľvek tachyfylaxie. Počas celého trvania štúdie levocetirizin významne zlepšil kvalitu života pacientov.'
Bezpečnosť a účinnosť tabliet levocetirizinu u detských pacientov sa skúmala v dvoch placebom kontrolovaných klinických skúšaniach zahŕňajúcich pacientov vo veku od 6 do 12 rokov so sezónnou, resp. chronickou alergickou nádchou. V oboch skúšaniach levocetirizin významne zlepšil príznaky a zvýšil kvalitu života súvisiacu so zdravím.
V placebom kontrolovanom klinickom skúšaní zahŕňajúcom 166 pacientov s chronickou idiopatickou žihľavkou 85 pacientov bolo liečených placebom a 81 pacientov 5 mg levocetirizinu jedenkrát denne počas šiestich týždňov. Liečba levocetirizinom znamenala významné zníženie závažnosti pruritu počas prvého týždňa a počas celého obdobia liečby v porovnaní s placebom. Levocetirizin mal tiež za následok rozsiahlejšie zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím hodnotenej podľa Dermatology Life Quality Index v porovnaní s placebom.
Chronická idiopatická urtikária sa skúmala ako model podmienok urtikárie. Keďže uvoľnenie histamínu je príčinným faktorom žihľavkových ochorení, predpokladá sa, že levocetirizin bude účinný pri poskytovaní zmiernenia príznakov aj pre iné stavy urtikárií popri chronickej idiopatickej urtikárii.
Vzťah farmakokinetiky k farmakodynamike:
Účinok na histamínom indukovanú kožnú reakciu nie je priamou funkciou plazmatických koncentrácií.
EKG neukázalo významné účinky levocetirizinu na QT interval.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika levocetirizinu je lineárna a nezávislá od dávky a času s nízkou variabilitou medzi jednotlivými subjektmi. Farmakokinetický profil je rovnaký po podaní samotného enantioméru alebo cetirizínu. V procese absorpcie a eliminácie nedochádza ku chirálnej inverzii.
Absorpcia:
Po perorálnom podaní sa levocetirizin rýchlo a vo veľkom množstve absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 0,9 hodiny po podaní. Rovnovážny stav sa dosiahne za dva dni. Maximálne koncentrácie sú obvykle 270 ng/ml po jednorazovej 5 mg dávke a 308 ng/ml po podaní opakovanej dávky 5 mg jedenkrát denne. Rozsah absorpcie nie je závislý od dávky a nie je ovplyvnený príjmom potravy, ale maximálna koncentrácia je znížená a oneskorená.
Distribúcia:
U ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa tkanivovej distribúcie ani ohľadom prechodu levocetirizinu hematoencefalickou bariérou. U potkanov a psov sa najvyššie hladiny v tkanive pozorovali v pečeni a obličkách a najnižšie v CNS kompartmente.
Levocetirizin sa viaže z 90% na plazmatické proteíny. Distribúcia levocetirizinu je obmedzená, pretože distribučný objem je 0,4 l/kg.
Biotransformácia:
Rozsah metabolizmu levocetirizinu u ľudí je menej ako 14% dávky a preto sa predpokladá, že rozdiely dané genetickým polymorfizmom alebo súbežným podávaním enzymatických inhibítorov sú zanedbateľné. Metabolická premena spočíva v aromatickej oxidácii, N- a O- dealkylácii a konjugácii s taurínom. Proces dealkylácie je primárne sprostredkovaný CYP 3A4, aromatická oxidácia zahŕňa mnohonásobné a/alebo neurčené CYP izoformy. Levocetirizin v perorálnej dávke 5 mg neovplyvňoval pri dosiahnutých koncentráciách vyšších ako maximálna koncentrácia aktivitu CYP izoenzýmov 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4.
Vzhľadom na nízky metabolizmus a nulový metabolický inhibičný potenciál je interakcia levocetirizinu s inými látkami alebo naopak nepravdepodobná.
Eliminácia:
Plazmatický polčas u dospelých je 7,9 ± 1,9 hodiny. Priemerný zdanlivý celkový telesný klírens je 0,63 ml/min/kg. Najvýznamnejšia cesta vylučovania levocetirizinu a metabolitov je prostredníctvom moču, v priemernom množstve 85,4% dávky. Vylučovanie stolicou predstavuje iba 12,9% dávky. Levocetirizin sa teda vylučuje glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou.
Poškodenie funkcie obličiek:
Zdanlivý telesný klírens levocetirizinu má vzťah ku klírensu kreatinínu. Preto sa odporúča u pacientov so stredne závažným a závažným poškodením funkcie obličiek upraviť intervaly podávania levocetirizinu na základe klírensu kreatinínu. U pacientov s anúriou v konečnom štádiu obličkového zlyhania sa znižuje celkový telesný klírens približne o 80% v porovnaní so zdravými osobami. Množstvo levocetirizinu odstránené štandardnou 4-hodinovou hemodialýzou je <10%.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnostnom profile

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát (E572).
Filmová vrstva:
Oxid titaničitý (E171), hypromelóza (E464), makrogol 400, polysorbát 80.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia pre uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník - OPA/hliník/PVC blister.
Veľkosť balenia: 1, 2, 4, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 112  a 120 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hetero Europe S.L.
Viladecans Business Park – Edificio Brasil
Catalunya 83-85
08840 Viladecans (Barcelona)
Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

24/0243/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

23.5.2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2013