LAMICTAL 100 MG ŽUVACIE/DISPERGOVATEĽNÉ TABLETY tbl mcp 28x100 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Ak je vypočítaná denná dávka u pacientov užívajúcich valproát 1 mg alebo väčšia, ale menšia ako 2 mg, možno podávať 2 mg žuvacie/dispergovateľné tablety Lamictalu každý druhý deň počas prvých dvoch týždňov. Ak je vypočítaná denná dávka u pacientov užívajúcich valproát menšia ako 1 mg, Lamictal sa nemá podávať.

Aby sa zaistilo udržanie terapeutickej dávky, je nutné sledovať telesnú hmotnosť dieťaťa a pri výskyte
zmien telesnej hmotnosti dávku prehodnotiť. Je pravdepodobné, že pacienti vo veku od dvoch do šiestich rokov budú vyžadovať udržiavaciu dávku pri hornej hranici odporúčaného dávkovania.

Keď sa pri prídavnej liečbe dosiahne kontrola epilepsie, súbežne podávané AE sa môžu vysadiť
a pacienti môžu pokračovať v monoterapii Lamictalom.

 Det i  ml adši e ako  2 roky
K dispozícii sú obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti lamotrigínu ako prídavnej terapie parciálnych záchvatov u detí vo veku od 1 mesiaca do 2 rokov (pozri časť 4.4). Nie sú k dispozícii žiadne údaje u detí mladších ako 1 mesiac. Lamictal sa preto neodporúča používať u detí mladších ako
2 roky. Ak sa na základe klinickej potreby napriek tomu prijme rozhodnutie o liečbe, pozri časti 4.4,
5.1 a 5.2.

Bipolárna porucha

Odporúčané zvyšovanie dávky a udržiavacie dávky pre dospelých vo veku 18 a viac rokov sú uvedené
nižšie v tabuľkách. Prechodný režim obsahuje zvyšovanie dávky lamotrigínu na udržiavaciu stabilizačnú dávku počas šiestich týždňov (Tabuľka 3), po ktorej sa môže prerušiť podávanie iných
psychotropných liekov a/alebo AE, ak je to klinicky indikované (Tabuľka 4). Úpravy dávky po pridaní
iných psychotropných liekov a/alebo AE sú taktiež poskytnuté nižšie (Tabuľka 5). Kvôli riziku vyrážky sa počiatočná dávka aj jej ďalšie zvyšovanie nemá prekračovať (pozri časť 4.4).

Tabuľka 3: Dospel í vo vek u 18  a viac rokov - odporúčané  zvyš ovani e dávky až do udrži avacej cel kovej
 dennej  st abil izač nej  dávky  pri l i ečbe  bi pol árnej  poruchy

Režim liečby	1. a 2. týždeň	3. a 4. týždeň	5. týždeň	Cieľová stabilizačná dávka (6. týždeň)*
Monoterapia s lamotrigínom ALEBO prídavná terapia BEZ valproátu a BEZ induktorov glukuronidácie lamotrigínu (pozri časť 4.5):
Táto dávkovacia schéma sa má použiť s inými liekmi, ktoré významne neinhibujú ani neindukujú glukuronidáciu lamotrigínu	25 mg/deň (jedenkrát denne)	50 mg/deň (jedenkrát denne alebo rozdelených do dvoch dávok)	100 mg/deň (jedenkrát denne alebo rozdelených do dvoch dávok)	200 mg/deň - zvyčajná cieľová dávka na dosiahnutie optimálnej odpovede (jedenkrát denne alebo rozdelených do dvoch dávok) V klinických štúdiách boli použité dávky v rozsahu 100 - 400 mg/deň
P r í davná terapia S valproátom (inhibítorom glukuronidácie lamotrigínu - pozri časť 4.5):
Táto dávkovacia schéma sa má použiť s valproátom bez ohľadu na ďalšie súbežne podávané lieky	12,5 mg/deň (podávaných ako 25 mg každý druhý deň)	25 mg/deň (jedenkrát denne)	50 mg/deň (jedenkrát denne alebo rozdelených do dvoch dávok)	100 mg/deň - zvyčajná cieľová dávka na dosiahnutie optimálnej odpovede (jedenkrát denne alebo rozdelených do dvoch dávok) Môže sa použiť maximálna dávka 200 mg/deň, a to v závislosti od klinickej odpovede
P r í davná terapia BEZ valproátu a S induktormi glukuronidácie lamotrigínu (pozri časť 4.5):
Táto dávkovacia schéma sa má použiť bez valproátu, ale: s fenytoínom s karbamazepínom s fenobarbitalom s primidónom s rifampicínom s lopinavirom/ritonavirom	50 mg/deň (jedenkrát denne)	100 mg/deň (rozdelených do dvoch dávok)	200 mg/deň (rozdelených do dvoch dávok)	300 mg/deň v 6. týždni, podľa potreby zvýšených na zvyčajnú cieľovú dávku 400 mg/deň v 7. týždni, aby sa dosiahla optimálna odpoveď (rozdelených do dvoch dávok)
U pacientov užívajúcich lieky, u ktorých farmakokinetické interakcie s lamotrigínom nie sú v súčasnosti známe (pozri časť 4.5), sa má použiť zvyšovanie dávky, ktoré je odporúčané pre lamotrigín podávaný v kombinácii s valproátom.

* Cieľová stabilizačná dávka sa bude meniť v závislosti od klinickej odpovede

Tabuľka 4: Dospel í  vo vek u  18 a  viac rokov - udrži avaci a stabilizačná celkov á denná dávka po
 vy sadení  súbežne  podávaných  liekov pri li ečbe  bi pol árnej  poruc hy
Po dosiahnutí cieľovej dennej udržiavacej stabilizačnej dávky sa môžu iné lieky vysadiť, ako je
uvedené nižšie.

Režim liečby	Súčasná stabilizačná dávka lamotrigínu (pred vysadením iných liekov)	1. týždeň (počínajúc vysadením iných liekov)	2. týždeň	Od 3. týždňa*
Vysadenie valproátu (inhibítora glukuronidácie lamotrigínu - pozri časť 4.5), v závislosti od pôvodnej dávky lamotrigínu:
Po vysadení valproátu zdvojnásobte stabilizačnú dávku, nezvyšujte dávku o viac ako 100 mg/týždeň	100 mg/deň	200 mg/deň	Udržiavajte túto dávku (200 mg/deň) (rozdelených do dvoch dávok)
	200 mg/deň	300 mg/deň	400 mg/deň	Udržiavajte túto dávku (400 mg/deň)
Vysadenie induktorov glukuronidácie lamotrigínu (pozri časť 4.5), v závislosti od pôvodnej dávky lamotrigínu:
Táto dávkovacia schéma sa má použiť po vysadení: fenytoínu karbamazepínu fenobarbitalu primidónu rifampicínu lopinaviru/ritonaviru	400 mg/deň	400 mg/deň	300 mg/deň	200 mg/deň
	300 mg/deň	300 mg/deň	225 mg/deň	150 mg/deň
	200 mg/deň	200 mg/deň	150 mg/deň	100 mg/deň
Vysadenie liekov, ktoré významne NEINHIBUJÚ ani NEINDUKUJÚ glukuronidáciu lamotrigínu (pozri časť 4.5):
Táto dávkovacia schéma sa má použiť po vysadení iných liekov, ktoré významne neinhibujú ani neindukujú glukuronidáciu lamotrigínu	Udržiavajte cieľovú dávku dosiahnutú pri zvyšovaní dávky (200 mg/deň; rozdelených do dvoch dávok) (rozsah dávok 100 - 400 mg/deň)
U pacientov užívajúcich lieky, u ktorých farmakokinetické interakcie s lamotrigínom nie sú v súčasnosti známe (pozri časť 4.5), sa odporúča režim liečby lamotrigínom, pri ktorom sa spočiatku udržiava aktuálna dávka a liečba lamotrigínom sa upravuje podľa klinickej odpovede.

* Dávka môže byť podľa potreby zvýšená na 400 mg/deň

Tabuľka 5: Dospel í vo vek u 18 a  viac rokov - úprav a denne j dávky  lamotrigí nu po pri daní i ných li ekov
pri l i ečbe  bi pol árnej  poruchy
Nie sú klinické skúsenosti s upravovaním dennej dávky lamotrigínu po pridaní iných liekov. Na základe štúdií skúmajúcich interakcie s inými liekmi sa však môže odporúčať nasledovné:

Režim liečby	Súčasná stabilizačná dávka lamotrigínu (pred pridaním iných liekov)	1. týždeň (počínajúc pridaním iných liekov)	2. týždeň	Od 3. týždňa
Pridanie valproátu (inhibítora glukuronidácie lamotrigínu - pozri časť 4.5), v závislosti od pôvodnej dávky lamotrigínu:
Táto dávkovacia schéma sa má použiť po pridaní valproátu bez ohľadu na ďalšie súbežne podávané lieky	200 mg/deň	100 mg/deň	Udržiavajte túto dávku (100 mg/deň)
	300 mg/deň	150 mg/deň	Udržiavajte túto dávku (150 mg/deň)
	400 mg/deň	200 mg/deň	Udržiavajte túto dávku (200 mg/deň)
Pridanie induktorov glukuronidácie lamotrigínu u pacientov, ktorí NEUŽÍVAJÚ valproát (pozri časť 4.5), v závislosti od pôvodnej dávky lamotrigínu:
Táto dávkovacia schéma sa má použiť pri liečbe bez valproátu po pridaní: fenytoínu karbamazepínu fenobarbitalu primidónu rifampicínu lopinaviru/ritonaviru	200 mg/deň	200 mg/deň	300 mg/deň	400 mg/deň
	150 mg/deň	150 mg/deň	225 mg/deň	300 mg/deň
	100 mg/deň	100 mg/deň	150 mg/deň	200 mg/deň
Pridanie liekov, ktoré významne NEINHIBUJÚ ani NEINDUKUJÚ glukuronidáciu lamotrigínu (pozri časť 4.5):
Táto dávkovacia schéma sa má použiť po pridaní iných liekov, ktoré významne neinhibujú ani neindukujú glukuronidáciu lamotrigínu	Udržiavajte cieľovú dávku dosiahnutú pri zvyšovaní dávky (200 mg/deň; rozsah dávok 100 - 400 mg/deň)
U pacientov užívajúcich lieky, u ktorých farmakokinetické interakcie s lamotrigínom nie sú v súčasnosti známe (pozri časť 4.5), sa má použiť režim liečby, ktorý je odporúčaný pre lamotrigín podávaný v kombinácii s valproátom.

Vysadenie Lamictalu u pacientov s bi pol árnou  poruchou
V klinických štúdiách nenastalo žiadne zvýšenie vo výskyte, závažnosti ani type nežiaducich reakcií po náhlom ukončení podávania lamotrigínu oproti placebu. Pacienti preto môžu ukončiť užívanie
Lamictalu bez postupnej redukcie dávky.

Deti a dospi evaj úci  ml adší ako  18 rokov
Lamictal sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov, pretože štúdia s randomizovaným vysadením aktívnej liečby (tzv. randomised withdrawal) nepreukázala významnú účinnosť
a poukázala na zvýšený výskyt samovražedného správania (pozri časti 4.4 a 5.1).

V šeobecné odporúčania  pre dávkovanie Lamictalu v osobitnýchskupináchpacientov

 Ženy uží vaj úce hor monál nu  ant ikoncepci u
Použitie kombinácie etinylestradiolu/levonorgestrelu (30 mg/150 mg) zvyšuje klírens lamotrigínu približne dvojnásobne, čo vedie k zníženým hladinám lamotrigínu. Po titrácii môžu byť potrebné vyššie udržiavacie dávky lamotrigínu (až dvojnásobné) na dosiahnutie maximálnej terapeutickej odpovede. Počas týždňa inaktívnej liečby (týždňa bez antikoncepčných tabliet) sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie hladín lamotrigínu. Nie je možné vylúčiť nežiaduce účinky súvisiace s dávkou. Z tohto dôvodu sa má v prvej línii liečby zvážiť použitie antikoncepcie, ktoré nezahŕňa týždeň inaktívnej liečby (napríklad kontinuálna hormonálna antikoncepcia alebo nehormonálne metódy; pozri časti 4.4 a 4.5).

Nasadenie hormonálnej antikoncepcie u pacientok, ktoré už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu
a NEUŽÍVAJÚ induktory glukuronidácie lamotrigínu
Vo väčšine prípadov bude potrebné zvýšiť udržiavaciu dávku lamotrigínu až dvojnásobne (pozri
časti 4.4 a 4.5). Odporúča sa, aby sa v období od nasadenia hormonálnej antikoncepcie dávka lamotrigínu zvyšovala o 50 až 100 mg/deň raz za týždeň, podľa individuálnej klinickej odpovede.
Odporúčané zvyšovanie dávky sa nemá prekračovať, pokiaľ klinická odpoveď nepodporuje väčšie
zvýšenia. Môže sa zvážiť stanovenie koncentrácií lamotrigínu v sére pred a po nasadení hormonálnej antikoncepcie, aby sa potvrdilo udržanie východiskovej koncentrácie lamotrigínu. V prípade potreby sa má dávka upraviť. U žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu, ktorá zahŕňa jeden týždeň inaktívnej liečby (týždeň bez antikoncepčných tabliet), sa má kontrola hladiny lamotrigínu v sére vykonať počas 3. týždňa aktívnej liečby, t.j. v 15. až 21. deň cyklu užívania tabliet. Z tohto dôvodu sa má v prvej línii liečby zvážiť použitie antikoncepcie, ktoré nezahŕňa týždeň inaktívnej liečby (napríklad kontinuálna hormonálna antikoncepcia alebo nehormonálne metódy; pozri časti 4.4 a 4.5).

Vysadenie hormonálnej antikoncepcie u pacientok, ktoré už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a
NEUŽÍVAJÚ induktory glukuronidácie lamotrigínu
Vo väčšine prípadov bude potrebné znížiť udržiavaciu dávku lamotrigínu až o 50 % (pozri časti 4.4 a
4.5). Odporúča sa postupné znižovanie dennej dávky lamotrigínu o 50-100 mg raz za týždeň (najviac o 25 % celkovej dennej dávky týždenne) počas obdobia 3 týždňov, pokiaľ to klinická odpoveď
nevyžaduje inak. Môže sa zvážiť stanovenie koncentrácií lamotrigínu v sére pred a po vysadení
hormonálnej antikoncepcie, aby sa potvrdilo udržanie východiskovej koncentrácie lamotrigínu.
U žien, ktoré chcú ukončiť užívanie hormonálnej antikoncepcie, ktorá zahŕňa jeden týždeň inaktívnej liečby (týždeň bez antikoncepčných tabliet), sa má kontrola hladiny lamotrigínu v sére vykonať počas
3. týždňa aktívnej liečby, t.j. v 15. až 21. deň cyklu užívania tabliet. Vzorky na stanovenie hladín lamotrigínu po trvalom vysadení antikoncepčných tabliet sa nemajú odoberať počas prvého týždňa po vysadení antikoncepčných tabliet.

Nasadenie lamotrigínu u pacienok, ktoré už užívajú hormonálnu antikoncepciu
Zvyšovanie dávky sa má riadiť zvyčajným odporúčaným dávkovaním uvedeným v tabuľkách.

Nasadenie a vysadenie hormonálnej antikoncepcie u pacientok, ktoré už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a UŽÍVAJÚ induktory glukuronidácie lamotrigínu
Úprava odporúčanej udržiavacej dávky lamotrigínu nemusí byť potrebná.

 Použit ie s  at azanavi rom/ritonavirom

Nie sú potrebné žiadne úpravy odporúčaného zvyšovania dávky lamotrigínu, keď sa lamotrigín
pridáva k existujúcej liečbe atazanavirom/ritonavirom.
U pacientov, ktorí už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a neužívajú induktora glukuronidácie, môže byť potrebné dávku lamotrigínu zvýšiť, ak sa atazanavir/ritonavir pridajú, alebo znížiť, ak sa atazanavir/ritonavir vysadia. Kontrola koncentrácií lamotrigínu v plazme sa má vykonať pred

vysadení, aby sa zistilo, či je potrebná úprava dávky lamotrigínu (pozri časť 4.5).

 Použit ie s lopinavirom/ritonavirom
Nie sú potrebné žiadne úpravy odporúčaného zvyšovania dávky lamotrigínu, keď sa lamotrigín pridáva k existujúcej liečbe lopinavirom/ritonavirom.
U pacientov, ktorí už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a neužívajú induktora glukuronidácie, môže byť potrebné dávku lamotrigínu zvýšiť, ak sa lopinavir/ritonavir pridajú, alebo znížiť, ak sa lopinavir/ritonavir vysadia. Kontrola koncentrácií lamotrigínu v plazme sa má vykonať pred
nasadením alebo vysadením lopinaviru/ritonaviru, ako aj počas 2 týždňov po ich nasadení alebo vysadení, aby sa zistilo, či je potrebná úprava dávky lamotrigínu (pozri časť 4.5).

 St arší  pacienti  (nad 65 rokov)
Nie je potrebná žiadna úprava dávky mimo odporúčanej schémy. Farmakokinetika lamotrigínu v tejto
vekovej skupine sa významne neodlišuje od mladšej dospelej populácie (pozri časť 5.2).

 Porucha  f unkc ie obl i či ek
Opatrnosť sa vyžaduje pri podávaní Lamictalu pacientom s renálnym zlyhaním. U pacientov
s konečným štádiom renálneho zlyhania majú počiatočné dávky lamotrigínu vychádzať z pacientových súbežne podávaných liekov; u pacientov so závažným funkčným poškodením obličiek môžu byť
účinné znížené udržiavacie dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

 Porucha  f unkc ie peče ne
Počiatočné dávkovanie, zvyšovanie a udržiavanie dávok sa vo všeobecnosti má zredukovať na približne 50 % u pacientov so stredne ťažkou (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie) a 75 %
u pacientov s ťažkou (stupeň C Childovej-Pughovej klasifikácie) poruchou funkcie pečene.
Zvyšovanie a udržiavanie dávok sa má upraviť podľa klinickej odpovede (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kožná vyrážka

Boli hlásené nežiaduce kožné reakcie, ktoré sa zvyčajne objavili v priebehu prvých ôsmich týždňov po
začatí liečby lamotrigínom. Väčšina vyrážok má mierny a krátkodobý priebeh, hlásené boli však taktiež závažné vyrážky, ktoré vyžadovali hospitalizáciu a prerušenie užívania lamotrigínu. Tieto
zahŕňali potenciálne život ohrozujúce vyrážky, ako sú Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxická
epidermálna nekrolýza (TEN) a lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (Drug
Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS); tiež známa ako syndróm
z precitlivenosti (hypersensitivity syndrome, HSS) (pozri časť 4.8).

U dospelých, ktorí sa zúčastnili v štúdiách využívajúcich súčasné odporúčania pre dávkovanie lamotrigínu, je výskyt závažných kožných vyrážok približne 1 na 500 u epileptických pacientov. Približne polovica z týchto prípadov bola hlásená ako Stevensov-Johnsonov syndróm (1 na 1 000). V klinických štúdiách je výskyt závažnej vyrážky u pacientov s bipolárnou poruchou približne
1 na 1 000.

Riziko závažných kožných vyrážok je u detí vyššie ako u dospelých. Dostupné údaje z niekoľkých štúdií naznačujú, že výskyt vyrážok spojených s hospitalizáciou u detí je v rozsahu od 1 na 300 do 1 na 100.

U detí sa môže počiatočná prítomnosť vyrážky nesprávne považovať za infekciu, lekári preto majú zvážiť možnosť reakcie na liečbu lamotrigínom u detí, u ktorých sa vyvinú príznaky vyrážky a horúčka počas prvých ôsmich týždňov liečby.

Okrem toho sa zdá, že celkové riziko vyrážky silne súvisí:

- s vysokými počiatočnými dávkami lamotrigínu a prekračovaním odporúčaného zvyšovania dávky v liečbe lamotrigínom (pozri časť 4.2)
- so súbežným užívaním valproátu (pozri časť 4.2).

Opatrnosť je potrebná aj pri liečbe pacientov s anamnézou alergie alebo vyrážky po použití iných AE, keďže frekvencia nezávažnej vyrážky po liečbe lamotrigínom bola u týchto pacientov približne trojnásobne vyššia ako u pacientov bez takejto anamnézy.

Je potrebné okamžite vyšetriť všetkých pacientov (dospelých a detí), u ktorých sa vyvinie vyrážka,
a ihneď prerušiť podávanie Lamictalu, okrem prípadov, kedy vyrážka jednoznačne nesúvisí s liečbou lamotrigínom. Liečbu Lamictalom sa neodporúča znovu začať u pacientov, ktorí ju prerušili z dôvodu
vyrážky súvisiacej s predošlou liečbou lamotrigínom, pokiaľ potenciálny prínos jasne neprevažuje
riziko. Ak u pacienta počas užívania lamotrigínu vznikne SJS, TEN alebo DRESS, liečba lamotrigínom sa u tohto pacienta už viac nesmie znovu začať.

Vyrážka bola taktiež hlásená ako súčasť DRESS, tiež známeho ako syndróm precitlivenosti. Tento stav má rôzne kombinácie celkových príznakov zahŕňajúcich horúčku, lymfadenopatiu, opuch tváre, abnormality krvi, pečene, obličiek a aseptickú meningitídu (pozri časť 4.8). Tento syndróm preukazuje široké spektrum klinickej závažnosti a zriedkavo môže viesť k diseminovanej intravaskulárnej koagulácii a multiorgánovému zlyhaniu. Je dôležité uvedomiť si, že včasné prejavy precitlivenosti (napríklad horúčka, lymfadenopatia) môžu byť prítomné napriek tomu, že vyrážka nie je prítomná. Ak sú takéto znaky a príznaky prítomné, je potrebné pacienta ihneď vyšetriť a prerušiť podávanie Lamictalu, ak nie je možné stanoviť alternatívnu príčinu.

Aseptická meningitída bola vo väčšine prípadov po vysadení lieku reverzibilná, ale v niekoľkých prípadoch sa po opakovanej expozícii lamotrigínu znovu objavila. Opakovaná expozícia viedla
k rýchlemu návratu príznakov, ktoré boli často závažnejšie. Liečba lamotrigínom sa nemá znovu začať
u pacientov, ktorí jeho užívanie ukončili kvôli aseptickej meningitíde súvisiacej s predchádzajúcou liečbou lamotrigínom.

Hlásené boli aj fotosenzitívne reakcie súvisiace s užívaním lamotrigínu (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch sa objavila reakcia pri vysokej dávke (400 mg alebo viac) po zvýšení dávky alebo rýchlej titrácii dávky nahor. Ak existuje podozrenie na fotosenzitivitu súvisiacu s lamotrigínom u pacienta
s prejavmi fotosenzitivity (ako je nadmerné spálenie kože), je potrebné zvážiť ukončenie liečby. Ak sa pokračujúca liečba s lamotrigínom považuje za klinicky odôvodnenú, pacientovi je potrebné
odporučiť, aby sa vyhol vystaveniu slnečnému svetlu a umelému UV svetlu a aby prijal ochranné opatrenia (napr. používanie ochranného odevu a opaľovacích prípravkov).

Hemofagocytová lymfohistiocytóza(haemophagocyticlymphohistiocytosis, HLH)

U pacientov užívajúcich lamotrigín bola hlásená HLH (pozri časť 4.8). HLH je charakterizovaná
prejavmi a príznakmi ako horúčka, vyrážka, neurologické príznaky, hepatosplenomegália, lymfadenopatia, cytopénie, vysoká hladina feritínu v sére, hypertriglyceridémia a abnormality funkcie
pečene a koagulácie. Príznaky sa zvyčajne vyskytnú v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby a HLH
môže byť život ohrozujúca.

Pacientov je potrebné informovať o príznakoch súvisiacich s HLH a upozorniť, aby ihneď vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich tieto príznaky vyskytnú počas liečby lamotrigínom.

Pacientov, u ktorých sa vyskytnú tieto prejavy a príznaky, je potrebné ihneď vyšetriť a zvážiť diagnózu HLH. Podávanie lamotrigínu sa má ihneď ukončiť, ak nie je možné stanoviť alternatívnu príčinu.

Zhoršenie klinického stavu  a rizikosamovraždy

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky
a  správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami
ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je
známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u lamotrigínu.

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

U pacientov s bipolárnou poruchou môže dôjsť k zhoršeniu depresívnych symptómov a/alebo
k objaveniu sa suicidality bez ohľadu na to, či užívajú alebo neužívajú lieky na bipolárnu poruchu, vrátane Lamictalu. Pacienti užívajúci Lamictal na bipolárnu poruchu sa preto musia starostlivo sledovať kvôli zhoršeniu klinického stavu (vrátane vzniku nových symptómov) a suicidalite, hlavne na začiatku liečby alebo v čase zmien dávky. Niektorí pacienti, ako sú pacienti so samovražedným správaním alebo samovražednými myšlienkami v anamnéze, mladí dospelí a pacienti, u ktorých sa
pred začatím liečby prejavuje významná miera samovražedných predstáv, môžu byť vystavení väčšiemu riziku samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu, a preto sa musia počas liečby starostlivo sledovať.

U pacientov, u ktorých dôjde k zhoršeniu klinického stavu (vrátane vzniku nových symptómov) a/alebo k objaveniu sa samovražedných predstáv/správania, sa má zvážiť zmena režimu liečby, vrátane možnosti vysadiť liek, najmä ak sú tieto príznaky ťažké, vzniknú náhle, alebo ak neboli súčasťou doterajších symptómov pacienta.

Hormonálna antikoncepcia

Vplyv hormonál nej  ant ikonce pci e na  účinnosť  l amot rigí nu
Použitie kombinácie etinylestradiolu/levonorgestrelu (30 mg/150 mg) zvyšuje klírens lamotrigínu približne dvojnásobne, čo vedie k zníženým hladinám lamotrigínu (pozri časť 4.5). Pokles hladín lamotrigínu bol spojený so stratou kontroly epileptických záchvatov. Po titrácii budú vo väčšine prípadov potrebné vyššie udržiavacie dávky lamotrigínu (až dvojnásobné) na dosiahnutie maximálnej terapeutickej odpovede. Po vysadení hormonálnej antikoncepcie sa klírens lamotrigínu môže znížiť na polovicu. Zvýšenie koncentrácií lamotrigínu môže byť spojené s nežiaducimi účinkami súvisiacimi
s dávkou. Pacientky sa majú kvôli tomuto sledovať.

U žien, ktoré ešte neužívajú induktora glukuronidácie lamotrigínu a užívajú hormonálnu antikoncepciu, ktorá zahŕňa jeden týždeň inaktívnej liečby (napríklad týždeň bez antikoncepčných tabliet), sa počas týždňa inaktívnej liečby vyskytnú postupné prechodné vzostupy hladín lamotrigínu (pozri časť 4.2). Zmeny hladín lamotrigínu takéhoto rozsahu môžu byť spojené s nežiaducimi účinkami. Z tohto dôvodu sa má v prvej línii liečby zvážiť použitie antikoncepcie, ktoré nezahŕňa týždeň inaktívnej liečby (napríklad kontinuálna hormonálna antikoncepcia alebo nehormonálne metódy).

Interakcia medzi inou perorálnou antikoncepciou alebo liekmi hormonálnej substitučnej terapie (HRT) a lamotrigínom nebola skúmaná, aj keď môžu ovplyvniť farmakokinetické parametre lamotrigínu podobným spôsobom.

Vplyv l amot rigí nu  na úči nnosť hormonál nej  ant i koncepci e
Interakčná štúdia u 16 zdravých dobrovoľníčok ukázala, že keď sa lamotrigín a hormonálna antikoncepcia podávajú v kombinácii (kombinácia etinylestradiolu/levonorgestrelu), dochádza
k miernemu vzostupu klírensu levonorgestrelu a zmenám vo FSH a LH v sére (pozri časť 4.5). Vplyv
týchto zmien na ovulačnú aktivitu vaječníkov nie je známy. Nie je však možné vylúčiť možnosť, že tieto zmeny budú u niektorých pacientok užívajúcich hormonálne lieky s lamotrigínom viesť
k zníženej účinnosti antikoncepcie. Pacientky musia byť preto poučené o tom, aby okamžite hlásili
zmeny v charaktere menštruačného krvácania, t.j. medzimenštruačné krvácanie.

Dihydrofolátreduktáza

Lamotrigín má mierny inhibičný účinok na reduktázu kyseliny dihydrolistovej, a preto je počas
dlhodobej liečby možná interferencia s metabolizmom folátu (pozri časť 4.6). Počas prolongovaného dávkovania u ľudí však lamotrigín nevyvolal významné zmeny v koncentrácii hemoglobínu,
v strednom objeme erytrocytu alebo v koncentráciách folátu v sére alebo červených krvinkách až po
dobu 1 roku alebo zmeny v koncentráciách folátu v červených krvinkách až po dobu 5 rokov.

Renálne zlyhanie

V štúdiách jednorazovej dávky u jedincov s konečným štádiom renálneho zlyhania sa plazmatické
koncentrácie lamotrigínu významne nezmenili. Je však možné očakávať nahromadenie glukuronidového metabolitu; preto je v liečbe pacientov s renálnym zlyhaním nutná opatrnosť.

Pacienti užívajúci iné liekyobsahujúcelamotrigín

Lamictal sa nemá podávať pacientom, ktorí sú súbežne liečení iným liekom obsahujúcim lamotrigín
bez odporúčania lekára.

EKG nález typický pre Brugadasyndróm

U pacientov liečených lamotrigínom boli hlásené arytmogénna abnormalita úseku ST a vlny T (ST-T)
a EKG nález typický pre Brugada syndróm (známy aj ako syndróm Brugadovcov či Brugadov syndróm). U pacientov s Brugada syndrómom sa má použitie lamotrigínu starostlivo zvážiť.

Vývoj u detí

Nie sú k dispozícii údaje o vplyve lamotrigínu na rast, pohlavné dozrievanie a kognitívny,
emocionálny a behaviorálny vývoj u detí.

Opatrenia týkajúcesaepilepsie

Tak ako u iných AE, náhle prerušenie podávania Lamictalu môže vyprovokovať spontánne epileptické
záchvaty. Pokiaľ si znepokojenia ohľadom bezpečnosti (napr. vyrážka) nevyžadujú náhle prerušenie liečby, dávka Lamictalu sa má postupne znižovať počas obdobia dvoch týždňov.

V literatúre sú uvádza, že závažné konvulzívne záchvaty vrátane status epilepticus môžu viesť
k rabdomyolýze, multiorgánovému zlyhaniu a diseminovanej intravaskulárnej koagulácii, niekedy
s následkom smrti. Podobné prípady sa vyskytli v súvislosti s použitím lamotrigínu.

Je možné, že namiesto zlepšenia sa spozoruje klinicky významné zhoršenie frekvencie epileptických záchvatov. U pacientov s viac ako jedným typom epileptických záchvatov sa má pozorovaný prínos pre zvládnutie jedného typu epileptických záchvatov zvážiť oproti akémukoľvek pozorovanému zhoršeniu iného typu epileptických záchvatov.

Liečba lamotrigínom môže zhoršiť myoklonické záchvaty.

Údaje poukazujú na to, že odpoveď na liečbu je pri používaní kombinácie s induktormi enzýmov
menšia ako pri používaní kombinácie s antiepileptikami, ktoré neindukujú enzýmy. Príčina tohoto je
neznáma.

U detí, ktoré užívajú lamotrigín na liečbu záchvatov typu absencie sa účinok nemusí udržať u všetkých
pacientov.

Opatrenia týkajúcesabipolárnejporuchy

Deti a dospi evaj úci  ml adší ako  18 rokov
U detí a dospievajúcich s veľkou depresiou a inými psychiatrickými poruchami je liečba antidepresívami spojená so zvýšeným rizikom samovražedného myslenia a samovražedného správania.

Pomocná látka

Žuvacie/dispergovateľné tablety Lamictalu obsahujú menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej
tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Enzýmy zodpovedné za metabolizmus lamotrigínu sú uridín 5’-difosfo (UDP)-glukuronyltransferázy (UGT). Lieky, ktoré indukujú alebo inhibujú glukuronidáciu, preto môžu ovplyvniť zdanlivý klírens lamotrigínu. Silné alebo stredne silné induktory izoenzýmu 3A4 cytochrómu P450 (CYP3A4),
o ktorých je známe, že indukujú aj UGT, môžu tiež zvýšiť metabolizmus lamotrigínu.

Lieky, pri ktorých sa preukázalo, že majú klinicky významný vplyv na metabolizmus lamotrigínu, sú uvedené v tabuľke 6. Špecifické odporúčania na dávkovanie lamotrigínu pri súbežnom podávaní týchto liekov sú uvedené v časti 4.2.

Neexistujú dôkazy, že lamotrigín spôsobuje klinicky závažnú indukciu alebo inhibíciu enzýmov cytochrómu P450. Lamotrigín môže indukovať svoj vlastný metabolizmus, ale účinok je mierny a závažné klinické následky sú nepravdepodobné.

Tabuľka 6: Úči nky  ďal ší ch  l i ekov  na glukur oni dáci u  l amot rigí nu

L i eky, ktoré významne inhibujú glukuronidáciu lamotrigínu	L i eky, ktoré významne indukujú glukuronidáciu l amotrigínu	L i eky, ktoré významne neinhibujú ani neindukujú glukuronidáciu lamotrigínu
Valproát	Fenytoín	Oxkarbazepín
	Karbamazepín	Felbamát
	Fenobarbital	Gabapentín
	Primidón	Levetiracetam
	Rifampicín	Pregabalín
	Lopinavir/ritonavir	Topiramát
	Kombinácia etinylestradiolu/levonorgestrelu**	Zonisamid
	Atazanavir/ritonavir*	Lítium
		Bupropión
		Olanzapín
		Aripiprazol

* Informácie o odporúčaných dávkach si pozrite v časti 4.2
** Iná perorálna antikoncepcia a lieky hormonálnej substitučnej terapie (HRT) neboli skúmané, aj keď môžu ovplyvniť farmakokinetické parametre lamotrigínu podobným spôsobom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Interakcie zahŕňajúceantiepileptiká

Valproát, ktorý inhibuje glukuronidáciu lamotrigínu, znižuje metabolizmus lamotrigínu a zvyšuje
priemerný polčas lamotrigínu takmer dvojnásobne. U pacientov súbežne liečených valproátom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2).

Niektoré AE (ako sú fenytoín, karbamazepín, fenobarbital a primidón), ktoré indukujú enzýmy cytochrómu P450, indukujú aj UGT, a preto zvyšujú metabolizmus lamotrigínu. U pacientov súbežne liečených fenytoínom, karbamazepínom, fenobarbitalom alebo primidónom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2).

Boli hlásené prípady, keď u pacientov užívajúcich karbamazepín, došlo po nasadení lamotrigínu
k nežiaducim účinkom na centrálny nervový systém zahŕňajúcim závraty, ataxiu, diplopiu, rozmazané
videnie a nauzeu. Tieto nežiaduce účinky zvyčajne vymiznú po znížení dávky karbamazepínu. Podobný účinok bol pozorovaný počas štúdie lamotrigínu a oxkarbazepínu u zdravých dospelých
dobrovoľníkov, zníženie dávky sa však neskúmalo.

V literatúre sa uvádzajú údaje o znížených hladinách lamotrigínu, keď sa lamotrigín podával
v kombinácii s oxkarbazepínom. V prospektívnej štúdii u zdravých dospelých dobrovoľníkov
s použitím dávok 200 mg lamotrigínu a 1200 mg oxkarbazepínu však oxkarbazepín nezmenil metabolizmus lamotrigínu a lamotrigín nezmenil metabolizmus oxkarbazepínu. U pacientov, ktorí sú súbežne liečení oxkarbazepínom, sa preto má použiť režim liečby pre lamotrigín používaný
v prídavnej terapii bez valproátu a bez induktorov glukuronidácie lamotrigínu (pozri časť 4.2).

V štúdii u zdravých dobrovoľníkov súbežne podávanie felbamátu (1 200 mg dvakrát denne)
s lamotrigínom (100 mg dvakrát denne počas 10 dní) zrejme nemalo žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku lamotrigínu.

Na základe retrospektívnej analýzy plazmatických hladín u pacientov, ktorí užívali lamotrigín s gabapentínom ako aj bez neho, gabapentín zrejme nemení zdanlivý klírens lamotrigínu.

Potenciálne interakcie medzi levetiracetamom a lamotrigínom boli hodnotené pomocou stanovenia sérových koncentrácií oboch liečiv počas placebom kontrolovaných klinických štúdií. Tieto údaje svedčia o tom, že lamotrigín nemá vplyv na farmakokinetiku levetiracetamu a že levetiracetam nemá vplyv na farmakokinetiku lamotrigínu.

Rovnovážne minimálne plazmatické koncentrácie lamotrigínu neboli ovplyvnené súbežne podaným pregabalínom (200 mg, 3-krát denne). Nezistili sa farmakokinetické interakcie medzi lamotrigínom a pregabalínom.

Podávanie topiramátu neviedlo k zmene plazmatických koncentrácií lamotrigínu. Podávanie lamotrigínu viedlo k 15 % zvýšeniu koncentrácií topiramátu.

V štúdii u pacientov s epilepsiou nemalo súbežné podávanie zonisamidu (200 až 400 mg/deň)
s lamotrigínom (150 až 500 mg/deň) počas 35 dní významný vplyv na farmakokinetiku lamotrigínu.

Aj keď boli hlásené zmeny plazmatických koncentrácií iných AE, kontrolované štúdie nedokázali, že lamotrigín ovplyvňuje plazmatické koncentrácie súbežne podávaných AE. Dôkazy zo štúdií in vitro ukazujú, že lamotrigín nevytesňuje iné AE z väzby na plazmatické bielkoviny.

Interakcie zahŕňajúceďalšie  psychoaktívnelátky

Farmakokinetika lítia po 2 g bezvodého glukonátu litného podávaného 20 zdravým osobám dvakrát
denne po dobu šiestich dní nebola zmenená súbežným podávaním lamotrigínu 100 mg/deň.

Opakované perorálne dávky bupropiónu nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku jednorazovej dávky lamotrigínu u 12 jedincov a spôsobili len mierne zvýšenie AUC glukuronidu lamotrigínu.

V štúdii u zdravých dospelých dobrovoľníkov 15 mg olanzapínu znížilo AUC lamotrigínu o približne
24 % a Cmax lamotrigínu o približne 20 %. Takýto účinok olanzapínu na AUC a Cmax sa zvyčajne nepovažuje za klinicky významný. Lamotrigín v dávke 200 mg neovplyvnil farmakokinetiku olanzapínu.

Opakované perorálne dávky lamotrigínu 400 mg denne nemali klinicky významný vplyv na farmakokinetiku jednorazovej 2 mg dávky risperidónu u 14 zdravých dospelých dobrovoľníkov. Po súbežnom podávaní 2 mg risperidónu s lamotrigínom bola ospalosť hlásená u 12 zo
14 dobrovoľníkov v porovnaní s 1 z 20 dobrovoľníkov, ktorí užívali samotný risperidón a nevyskytla sa u žiadneho z dobrovoľníkov, ktorí užívali samotný lamotrigín.

V štúdii s 18 dospelými pacientami s bipolárnou poruchou I. typu, ktorí dostávali zavedený režim liečby lamotrigínom (100 - 400 mg/deň), boli počas 7-dňového obdobia dávky aripiprazolu zvýšené z 10 mg/deň na cieľovú dávku 30 mg/deň, ktorú užívali jedenkrát denne počas ďalších 7 dní.
Pozorovalo sa približne 10 % priemerné zníženie hodnoty Cmax a AUC lamotrigínu. Predpokladá sa, že zníženie uvedených hodnôt takéhoto rozsahu nebude mať klinické následky.

Experimenty in vitro ukázali, že tvorba primárneho metabolitu lamotrigínu, 2-N-glukuronidu, bola minimálne ovplyvnená inkubáciou s amitriptylínom, bupropiónom, klonazepamom, haloperidolom alebo lorazepamom. Tieto experimenty taktiež poukázali na to, že metabolizmus lamotrigínu pravdepodobne nebude inhibovaný klozapínom, fluoxetínom, fenelzínom, risperidónom, sertralínom alebo trazadónom. Štúdia metabolizmu bufuralolu s použitím mikrózomu ľudskej pečene navyše poukázala na to, že lamotrigín zrejme neznižuje klírens liekov, ktoré sú metabolizované predovšetkým prostredníctvom CYP2D6.

I nterakcie zahŕňajúcehormonálnuantikoncepciu

 Vply v  hormonál nej  ant ikonce pci e na  f armakoki net iku lamot ri gí nu
V štúdii u 16 dobrovoľníčok podávanie spolu s 30 mg etinylestradiolu/150 mg levonorgestrelu
v kombinovanej perorálnej antikoncepčnej tablete spôsobilo približne dvojnásobný vzostup klírensu lamotrigínu, čo viedlo k približne 52 % zníženiu AUC lamotrigínu a 39 % zníženiu Cmax lamotrigínu. Sérové koncentrácie lamotrigínu sa počas týždňa inaktívnej liečby (zahŕňajúcej týždeň bez antikoncepčných tabliet) postupne zvýšili, pričom koncentrácie pred podaním dávky na konci týždňa inaktívnej liečby boli v priemere dvojnásobne vyššie ako počas súbežnej liečby (pozri časť 4.4). Nie sú potrebné žiadne úpravy odporúčaného zvyšovania dávky lamotrigínu zakladajúce sa výhradne na používaní hormonálnej antikoncepcie, ale vo väčšine prípadov bude potrebné zvýšiť alebo znížiť udržiavaciu dávku lamotrigínu po nasadení alebo vysadení hormonálnej antikoncepcie (pozri časť
4.2).

Vplyv lamotrigí nu  na farmakok i neti ku  hormonál nej  anti koncepci e
V štúdii u 16 dobrovoľníčok nemala 300 mg dávka lamotrigínu v rovnovážnom stave žiadny vplyv na farmakokinetiku etinylestradiolovej zložky kombinovanej perorálnej antikoncepčnej tablety. Bol
pozorovaný mierny vzostup perorálneho klírensu levonorgestrelovej zložky, ktorý viedol
k priemernému 19 % zníženiu AUC levonorgestrelu a 12 % zníženiu Cmax levonorgestrelu. Meranie
FSH, LH a estradiolu v sére počas štúdie poukázalo na istú stratu supresie hormonálnej aktivity vaječníkov u niektorých žien, aj keď meranie progesterónu v sére poukázalo na to, že u žiadnej zo
16 žien sa nevyskytli hormonálne známky ovulácie. Vplyv mierneho vzostupu klírensu
levonorgestrelu a zmien vo FSH a LH v sére na ovulačnú aktivitu vaječníkov nie je známy (pozri časť
4.4). Vplyv dávok lamotrigínu iných ako 300 mg/deň nebol skúmaný a štúdie s inými ženskými hormonálnymi liekmi sa neuskutočnili.

Interakcie zahŕňajúceďalšielieky

V štúdii u 10 mužských dobrovoľníkov podávanie rifampicínu zvýšilo klírens lamotrigínu a znížilo
polčas lamotrigínu v dôsledku indukcie pečeňových enzýmov zodpovedných za glukuronidáciu.
U pacientov súbežne liečených rifampicínom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2).

V štúdii u zdravých dobrovoľníkov podávanie lopinaviru/ritonaviru znížilo plazmatické koncentrácie lamotrigínu približne na polovicu, pravdepodobne v dôsledku indukcie glukuronidácie. U pacientov súbežne liečených lopinavirom/ritonavirom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2).

V štúdii u zdravých dospelých dobrovoľníkov 9-dňové podávanie atazanaviru/ritonaviru
(300 mg/100 mg) znížilo plazmatickú AUC lamotrigínu (jednorazová 100 mg dávka) priemerne o
32 % a jeho Cmax priemerne o 6 %. U pacientov súbežne liečených atazanavirom/ritonavirom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2).

Údaje získané z hodnotenia in vitro preukazujú, že lamotrigín, ale nie N(2)-glukuronidový metabolit, je pri potenciálne klinicky významných koncentráciách inhibítor organického transportéra 2 (OCT 2). Tieto údaje preukazujú, že lamotrigín je inhibítor OCT 2 s hodnotou IC50 rovnou 53,8 μmol/l. Súbežné podávanie lamotrigínu s liekmi, ktoré sú vylučované obličkami a sú substráty OCT 2 (napr. metformín, gabapentín a vareniklín), môže viesť k zvýšeným plazmatickým hladinách týchto liekov. Klinický význam tohto zistenia nie je jasne definovaný, avšak u pacientov, ktorým sú súbežne podávané tieto lieky, je potrebná obozretnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

V šeobecné rizikospojenésantiepileptikami

Ženám vo fertilnom veku sa musí poskytnúť odborná rada. Keď žena plánuje otehotnieť, liečba
antiepileptickým liekom sa musí prehodnotiť. U žien liečených na epilepsiu je potrebné vyhnúť sa náhlemu prerušeniu liečby AE, pretože to môže viesť k relapsu záchvatov, ktoré môžu mať závažné
následky pre ženu aj pre plod. Monoterapia sa má uprednostniť vždy, keď je to možné, pretože liečba
viacerými AE by sa mohla spájať s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia, a to v závislosti od súvisiacich antiepileptických liekov.

Riziko spojenéslamotrigínom

Gravidita
Veľké množstvo údajov u gravidných žien, ktoré sa liečili lamotrigínom v monoterapii počas prvého trimestra gravidity (viac ako 8 700), nesvedčí o značnom zvýšení rizika závažných vrodených malformácií vrátane rázštepov pery a podnebia. Štúdie na zvieratách preukázali vývojovú toxicitu (pozri časť 5.3).

Ak sa liečba Lamictalom počas gravidity považuje za nevyhnutnú, odporúča sa najnižšia možná
terapeutická dávka.

Lamotrigín má mierny inhibičný účinok na reduktázu kyseliny dihydrolistovej, a preto by mohol teoreticky viesť k zvýšenému riziku embryofetálneho poškodenia tým, že znižuje hladiny kyseliny listovej. Môže sa zvážiť príjem kyseliny listovej, keď sa plánuje gravidita a počas skorej gravidity.

Fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť hladiny lamotrigínu a/alebo jeho terapeutický účinok. Počas gravidity boli hlásené znížené plazmatické hladiny lamotrigínu a potenciálne riziko straty kontroly epileptických záchvatov. Po pôrode sa môžu hladiny lamotrigínu rýchlo zvýšiť, dôsledkom čoho je riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s dávkou. Koncentrácie lamotrigínu v sére sa preto majú kontrolovať pred, počas a po gravidite ako aj krátko po pôrode. V prípade potreby sa má dávka upraviť tak, aby sa koncentrácia lamotrigínu v sére udržala na rovnakej úrovni ako pred graviditou, alebo sa má upraviť podľa klinickej odpovede. Okrem toho sa po pôrode majú sledovať nežiaduce účinky súvisiace s dávkou.

 Doj če ni e
Zistilo sa, že lamotrigín prechádza do materského mlieka vo veľmi premenlivých koncentráciách, výsledkom čoho sú celkové hladiny lamotrigínu u dojčiat zodpovedajúce až 50 %-ám koncentrácií dosiahnutých u matky. U niektorých dojčených detí preto môžu koncentrácie lamotrigínu v sére dosiahnuť hodnoty, pri ktorých sa objavujú farmakologické účinky.

Možný prínos dojčenia má prevyšovať možné riziko nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytujú u dojčiat. Ak sa žena rozhodne dojčiť počas liečby lamotrigínom, dojča sa má sledovať kvôli nežiaducim účinkom ako sedácia, vyrážka a nedostatočný prírastok telesnej hmotnosti.

Fertilita
Experimenty na zvieratách neodhalili narušenie fertility pôsobením lamotrigínu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pretože odpoveď na liečbu AE je individuálna, pacienti užívajúci Lamictal sa majú poradiť s lekárom
o špecifikách týkajúcich sa vedenia vozidiel a epilepsie.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Dve štúdie na dobrovoľníkoch ukázali, že účinok lamotrigínu na jemnú motorickú koordináciu, pohyby očí, pohybovú istotu a subjektívne sedatívne účinky sa nelíšil od placeba. V klinických štúdiách
s lamotrigínom boli hlásené nežiaduce reakcie neurologického rázu ako závraty a diplopia. Z tohto
dôvodu majú pacienti pred vedením vozidiel a obsluhou strojov posúdiť, aký účinok na nich má liečba
Lamictalom.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky týkajúce sa indikácie epilepsie a indikácie bipolárnej poruchy sú založené na dostupných údajoch z kontrolovaných klinických štúdií a iných klinických skúseností a sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. Kategórie frekvencie pochádzajú z kontrolovaných klinických štúdií
(zameraných na epilepsiu liečenú monoterapiou (označených †) a na bipolárnu poruchu (označených
§)). V prípadoch, v ktorých sa kategórie frekvencie líšili medzi údajmi z klinických štúdií zameraných
na epilepsiu a na bipolárnu poruchu, je zobrazená najkonzervatívnejšia frekvencia. V prípadoch, v ktorých však neboli dostupné žiadne údaje z kontrolovaných klinických štúdií, sa kategórie frekvencie získali z iných klinických skúseností.

Pri klasifikácii nežiaducich účinkov sa využilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca príhoda	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Hematologické abnormality1 zahŕňajúce neutropéniu, leukopéniu, anémiu, trombocytopéniu, pancytopéniu, aplastickú anémiu, agranulocytózu Hemofagocytová lymfohistiocytóza (pozri časť 4.4) Lymfadenopatia1	Veľmi zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme
Poruchy imunitného systému	Syndróm precitlivenosti2 Hypogamaglobulinémia	Veľmi zriedkavé Neznáme
Psychické poruchy	Agresivita, podráždenosť Zmätenosť, halucinácie, tiky Nočné mory	Časté Veľmi zriedkavé Neznáme
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy† Ospalosť†§, závraty†§, tremor†, insomnia†, agitovanosť§ Ataxia† Nystagmus†, aseptická meningitída (pozri časť 4.4) Motorický nepokoj, pohybové ťažkosti, zhoršenie Parkinsonovej choroby3, extrapyramídové symptómy, choreatetóza†, zvýšenie frekvencie epileptických záchvatov	Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé

T rieda orgánových systémov	N ežiaduca príhoda	F r ekvencia
Poruchy oka	Diplopia†, rozmazané videnie†' Konjunktivitída	Menej časté Zriedkavé
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea†, dávenie†, hnačka†, suchosť v ústach§	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zlyhanie pečene, hepatálna dysfunkcia4, zvýšené hodnoty funkčných vyšetrení pečene	Veľmi zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Kožná vyrážka5†§ Alopécia, fotosenzitívna reakcia Stevensov-Johnsonov syndróm§ Toxická epidermálna nekrolýza Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi	Veľmi časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé Veľmi zriedkavé
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Artralgia§ Reakcie podobné lupusu	Časté Veľmi zriedkavé
Poruchy obličiek a močových ciest	Tubulointersticiálna nefritída, syndróm tubulointersticiálnej nefritídy s uveitídou	Neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava†, bolesť§, bolesť chrbta	Časté

O pis vybratých nežiaducich reakcií

1 Hematologické abnormality a lymfadenopatia môžu a nemusia súvisieť s liekovou reakciou
s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)/syndrómom precitlivenosti (pozri Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní a Poruchy imunitného systému).

2 Vyrážka bola taktiež hlásená ako súčasť tohto syndrómu, tiež známeho ako DRESS. Tento stav má rôzne kombinácie celkových príznakov zahŕňajúcich horúčku, lymfadenopatiu, opuch tváre a abnormality krvi, pečene a obličiek. Tento syndróm preukazuje široké spektrum klinickej závažnosti a zriedkavo môže viesť k diseminovanej intravaskulárnej koagulácii a multiorgánovému zlyhaniu. Je dôležité uvedomiť si, že včasné prejavy precitlivenosti (napríklad horúčka, lymfadenopatia) môžu byť prítomné napriek tomu, že vyrážka nie je prítomná. Ak sú takéto znaky a príznaky prítomné, je potrebné pacienta ihneď vyšetriť a prerušiť podávanie Lamictalu, ak nie je možné stanoviť
alternatívnu príčinu (pozri časť 4.4).

3 Tieto účinky boli hlásené počas iných klinických skúseností. Vyskytli sa hlásenia, že lamotrigín
môže zhoršiť parkinsonovské symptómy u pacientov, u ktorých Parkinsonova choroba existovala skôr a takisto jednotlivé hlásenia o extrapyramídových symptómoch a choreatetóze u pacientov bez takéhoto východiskového stavu.

4 Hepatálna dysfunkcia sa zvyčajne vyskytuje v súvislosti s reakciami z precitlivenosti, ale boli hlásené
aj jednotlivé prípady bez zjavných znakov precitlivenosti.

5 V klinických štúdiách s dospelými sa kožné vyrážky vyskytli až u 8 - 12 % pacientov, ktorí užívali lamotrigín a u 5 - 6 % pacientov, ktorí užívali placebo. Kožné vyrážky viedli k prerušeniu liečby lamotrigínom u 2 % pacientov. Vyrážka, zvyčajne makulopapulózneho charakteru, sa obvykle objavila

do ôsmich týždňov od začiatku liečby a po vysadení liečby Lamictalom sa stav upravil (pozri časť
4.4).

Boli hlásené závažné, potenciálne život ohrozujúce kožné vyrážky zahŕňajúce Stevensov-Johnsonov
syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu (Lyellov syndróm) a liekovú reakciu s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS). Aj keď u väčšiny pacientov nastane po vysadení liečby Lamictalom uzdravenie, u niektorých pacientov môže dôjsť k tvorbe ireverzibilných jaziev a vyskytli sa aj zriedkavé prípady úmrtí (pozri časť 4.4).

Zdá sa, že celkové riziko vyrážky silne súvisí:

- s vysokými počiatočnými dávkami lamotrigínu a prekračovaním odporúčaného zvyšovania dávky v liečbe lamotrigínom (pozri časť 4.2)
- so súbežným užívaním valproátu (pozri časť 4.2).

U pacientov dlhodobo liečených lamotrigínom boli hlásené prípady zníženej denzity kostných minerálov, osteopénie, osteoporózy a zlomenín. Mechanizmus, ktorým lamotrigín ovplyvňuje metabolizmus kostí, sa nezistil.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a znaky

Bolo hlásené akútne užitie lieku v dávkach 10- až 20-násobne vyšších ako je maximálna terapeutická
dávka, vrátane smrteľných prípadov. Výsledkom predávkovania boli príznaky zahŕňajúce nystagmus, ataxiu, poruchy vedomia, tonicko-klonické záchvaty (grand mal) a kómu. U pacientov, u ktorých došlo k predávkovaniu, bolo pozorované aj rozšírenie QRS komplexu (spomalenie intraventrikulárneho vedenia). Rozšírenie QRS komplexu na viac ako 100 ms sa môže spájať
so závažnejšou toxicitou.

Liečba

V prípade predávkovania má byť pacient hospitalizovaný a liečený podpornou terapiou. Má sa
vykonať liečba zameraná na zníženie absorpcie lieku (podanie aktívneho uhlia), ak je to indikované.
Ďalšie liečebné opatrenia sa musia zvoliť podľa klinického stavu pacienta. Nie sú skúsenosti
s hemodialýzou ako liečbou predávkovania. U šiestich zdravých dobrovoľníkov so zlyhaním obličiek
sa 20 % lamotrigínu odstránilo z tela počas 4-hodinovej hemodialýzy (pozri časť 5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX09. Mechanizmus účinku

Výsledky farmakologických štúdií ukazujú, že lamotrigín je na použití a na napätí závislý blokátor
napäťovo riadených sodíkových kanálov. Inhibuje pretrvávajúce opakované výboje neurónov

a inhibuje uvoľňovanie glutamátu (neurotransmitera, ktorý má kľúčovú úlohu pri vzniku epileptických záchvatov). Tieto účinky pravdepodobne prispievajú k antikonvulzívnym vlastnostiam lamotrigínu.

Mechanizmy, ktorými lamotrigín vykazuje terapeutický účinok pri bipolárnej poruche však nie sú objasnené, aj keď pravdepodobne je dôležitá interakcia s napäťovo riadenými sodíkovými kanálmi.

Farmakodynamické účinky

V testoch, ktoré hodnotia účinok liekov na centrálny nervový systém, sa výsledky po podaní 240 mg
lamotrigínu zdravým dobrovoľníkom nelíšili od placeba, zatiaľ čo podanie 1 000 mg fenytoínu
a 10 mg diazepamu významne ovplyvnilo jemnú motorickú koordináciu a pohyby očí, zhoršilo pocit rovnováhy a vyvolalo subjektívne sedatívne účinky.

V inej štúdii podanie jednorazovej perorálnej 600 mg dávky karbamazepínu významne ovplyvnilo jemnú motorickú koordináciu a pohyby očí, zhoršilo pocit rovnováhy a zvýšilo tepovú frekvenciu, zatiaľ čo výsledky po podaní 150 mg a 300 mg lamotrigínu sa nelíšili od placeba.

Klinická účinnosťabezpečnosťudetívovekuod1do24  mesiacov

Účinnosť a bezpečnosť prídavnej terapie parciálnych záchvatov u pacientov vo veku od 1 do
24 mesiacov bola hodnotená v malej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii overujúcej predčasné ukončenie liečby. Liečba sa začala u 177 jedincov so schémou titrácie dávky podobnou ako
u detí vo veku od 2 do 12 rokov. Vzhľadom na to, že 2 mg tablety lamotrigínu sú najnižšou dostupnou
silou, štandardná schéma dávkovania bola v niektorých prípadoch počas fázy titrácie dávky upravená
(napríklad sa podávala 2 mg tableta každý druhý deň, keď bola vypočítaná dávka nižšia ako 2 mg). Sérové hladiny sa merali na konci 2. týždňa titrácie a následná dávka sa buď znížila, alebo sa nezvýšila, ak koncentrácia prekračovala 0,41 µg/ml, čo je v danom čase očakávaná koncentrácia
u dospelých. Na konci 2. týždňa bolo u niektorých pacientov potrebné znížiť dávku až o 90 %. Tridsiatiôsmi pacienti odpovedajúci na liečbu (> 40 % zníženie frekvencie epileptických záchvatov)
boli náhodne priradení buď do skupiny s placebom, alebo do skupiny, ktorá pokračovala v liečbe lamotrigínom. Podiel jedincov so zlyhaním liečby bol 84 % (16/19 jedincov) v skupine s placebom
a 58 % (11/19 jedincov) v skupine s lamotrigínom. Rozdiel nebol štatisticky významný: 26,3 %, 65 %
Interval spoľahlivosti (IS): -2,6 % <> 50,2 %, p=0,07.

Celkovo bolo 256 jedincov vo veku od 1 do 24 mesiacov vystavených pôsobeniu lamotrigínu
v rozsahu dávky od 1 do 15 mg/kg/deň počas 72 týždňov. Bezpečnostný profil lamotrigínu u detí
vo veku od 1 mesiaca do 2 rokov bol podobný ako u starších detí, s výnimkou klinicky významného zhoršenia epileptických záchvatov (>=50 %), ktoré bolo hlásené častejšie u detí mladších ako 2 roky (26 %) v porovnaní so staršími deťmi (14 %).

Klinická účinnosťabezpečnosťpri  Lennoxovom-Gastautovom syndróme

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o monoterapii epileptických záchvatov súvisiacich
s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom.

Klinická účinnosťvprevenciiepizódzmiennáladyupacientovs bipolárnouporuchou

Účinnosť lamotrigínu v prevencii epizód zmien nálady u pacientov s bipolárnou poruchou I. typu bola
hodnotená v dvoch štúdiách.

Štúdia SCAB2003 bola multicentrická, dvojito zaslepená, double-dummy, placebom a lítiom kontrolovaná, randomizovaná, s pevne stanovenou dávkou lamotrigínu hodnotiaca dlhodobú prevenciu relapsov a rekurencie výskytu depresií a/alebo výskytu prejavov mánie u pacientov s bipolárnou poruchou I. typu, ktorí mali nedávno alebo práve epizódu veľkej depresie.
Po stabilizovaní s použitím monoterapie alebo prídavnej liečby lamotrigínom boli pacienti náhodne

priradení do jednej z piatich liečebných skupín: lamotrigín (50, 200, 400 mg/deň), lítium (sérové hladiny od 0,8 do 1,1 mmol/l) alebo placebo, po dobu maximálne 76 týždňov (18 mesiacov). Primárny cieľový ukazovateľ bol „Čas na intervenciu do epizódy zmeny nálady (TIME)“, pričom intervenciou bola ďalšia farmakoterapia alebo elektrokonvulzívna liečba (ECT). Štúdia SCAB2006 mala podobné usporiadanie ako štúdia SCAB2003, ale od štúdie SCAB2003 sa líšila v tom, že hodnotila flexibilnú dávku lamotrigínu (100 až 400 mg/deň) a zahŕňala pacientov s bipolárnou poruchou I. typu, ktorí mali nedávno alebo práve epizódu mánie. Výsledky sú uvedené v Tabuľke 7.

Tabuľka 7: Súhrn vý sl edkov z o št údi í sk úmaj úci ch účinnosť l amot ri gí nu v pre venci i  epizód  zmie n
 nál ady  u paci ent ov  s bi pol árnou poruc hou I .  t ypu

„Podiel“ pacientov bez epizódy zmeny nálady v 76. týždni
	Štúdia SCAB2003 Bipolárna porucha I. typu			Štúdia SCAB2006 Bipolárna porucha I. typu
Kritéria pre zaradenie do štúdie	Epizóda veľkej depresie			Epizóda závažnej mánie
	Lamotrigín	Lítium	Placebo	Lamotrigín	Lítium	Placebo
Bez intervencie	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
p-hodnota Log rank testu	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Bez depresie	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
p-hodnota Log rank testu	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Bez mánie	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
p-hodnota Log rank testu	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

V podporných analýzach času do prvej depresívnej epizódy a času do prvej manickej/hypomanickej
alebo zmiešanej epizódy mali pacienti liečení lamotrigínom dlhšie časové obdobie do prvej depresívnej epizódy ako pacienti užívajúci placebo a liečebný rozdiel týkajúci sa času do manickej/hypomanickej alebo zmiešanej epizódy nebol štatisticky významný.
Účinnosť lamotrigínu v kombinácii so stabilizátormi nálady nebola dostatočne sledovaná. Deti (vo veku 10 - 12 rokov) a dospievajúci(voveku13  - 17 rokov)

Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s paralelným usporiadaním skupín
a s randomizovaným vysadením aktívnej liečby (tzv. randomised withdrawal) hodnotila účinnosť
a bezpečnosť lamotrigínu v liekovej forme s okamžitým uvoľňovaním (immediate release, IR) ako prídavnej udržiavacej liečby na oddialenie epizód nálad u detí a dospievajúcich mužského a ženského
pohlavia (vo veku 10 - 17 rokov), ktorým bola diagnostikovaná bipolárna porucha I. typu a u ktorých došlo k remisii alebo k zlepšeniu príznakov bipolárnej poruchy počas liečby lamotrigínom
v kombinácii so súbežne podávanými antipsychotikami alebo inými stabilizátormi nálady. Výsledok primárnej analýzy účinnosti (čas do výskytu udalosti súvisiacej s bipolárnou poruchou (time to occurrence of a bipolar event - TOBE)) nedosiahol štatistickú významnosť (p = 0,0717), a teda
účinnosť sa nepreukázala. Okrem toho výsledky týkajúce sa bezpečnosti poukázali na zvýšený výskyt samovražedného správania u pacientov liečených lamotrigínom: 5 % (4 pacienti) v skupine
s lamotrigínom v porovnaní s 0 v skupine s placebom (pozri časť 4.2).

Štúdia vplyvulamotrigínunavedeniesrdcovýchvzruchov

Štúdia u zdravých dospelých dobrovoľníkov hodnotila vplyv opakovaných dávok lamotrigínu
(do 400 mg/deň) na vedenie srdcových vzruchov, ktorý sa hodnotil prostredníctvom 12-zvodového
EKG. Nezistil sa klinicky významný vplyv lamotrigínu na QT interval v porovnaní s placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lamotrigín sa z čreva rýchlo a úplne absorbuje a významne sa nemetabolizuje pri prvom prechode
pečeňou. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú približne do 2,5 hodiny po perorálnom podaní lamotrigínu. Čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie sa mierne predlžuje pri podaní po jedle, ale rozsah absorpcie zostáva nezmenený. Maximálne koncentrácie v rovnovážnom stave vykazujú značnú interindividuálnu variabilitu, ale u jednotlivca sú koncentrácie zriedkavo premenlivé.

Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je asi 55 %, toxicita spôsobená vytesnením z tejto väzby je veľmi
nepravdepodobná.

Distribučný objem je 0,92 až 1,22 l/kg.

Biotransformácia

Enzýmy zodpovedné za metabolizmus lamotrigínu sú UDP-glukuronyltransferázy.

Lamotrigín v závislosti od dávky mierne indukuje svoj vlastný metabolizmus. Nie je však dokázané, že lamotrigín ovplyvňuje farmakokinetiku iných AE a údaje ukazujú, že interakcie medzi lamotrigínom a liekmi metabolizovanými enzýmami cestou cytochrómu P450 sú nepravdepodobné.

Eliminácia

U zdravých jedincov je zdanlivý plazmatický klírens približne 30 ml/min. Klírens lamotrigínu je
predovšetkým metabolický, s následným vylučovaním glukuronidovaných metabolitov do moču.
Do moču sa vylúči menej ako 10 % nezmenenej látky. Asi iba 2 % látok súvisiacich s lamotrigínom sa vylúčia stolicou. Klírens a polčas nie sú závislé od dávky. U zdravých jedincov sa zdanlivý
plazmatický polčas odhaduje na približne 33 hodín (rozsah 14 až 103 hodín). V štúdii u jedincov
s Gilbertovým syndrómom bol priemerný zdanlivý klírens znížený o 32 % v porovnaní s hodnotou
klírensu u zdravých jedincov, ale bol v rozsahu hodnôt pozorovaných vo všeobecnej populácii.

Polčas lamotrigínu významne ovplyvňujú súbežne podávané lieky. Pri podávaní spolu s liekmi indukujúcimi glukuronidáciu, ako sú karbamazepín alebo fenytoín, sa priemerný polčas skracuje približne na 14 hodín a pri súbežnom podávaní samotného valproátu sa predĺži v priemere na približne
70 hodín (pozri časť 4.2).

Linearita

Farmakokinetika lamotrigínu je lineárna do 450 mg dávky, čo je najvyššia skúmaná jednorazová
dávka.

O sobitné skupinypacientov

Deti
U detí je klírens prepočítaný na telesnú hmotnosť vyšší ako u dospelých, pričom jeho najvyššie hodnoty sa zistili u detí mladších ako 5 rokov. U detí je polčas lamotrigínu zvyčajne kratší ako
u dospelých, pričom pri podávaní spolu s liekmi indukujúcimi enzýmy, ako sú karbamazepín,
fenytoín, má priemernú hodnotu približne 7 hodín a pri súbežnom podávaní samotného valproátu sa jeho priemerná hodnota zvýši na 45 až 50 hodín (pozri časť 4.2).

Deti vo veku od 2 do 26 mesiacov
U 143 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 26 mesiacov, s telesnou hmotnosťou 3 až 16 kg, bol
klírens znížený v porovnaní so staršími deťmi s rovnakou telesnou hmotnosťou, keď užívali podobné perorálne dávky na kg telesnej hmotnosti ako deti staršie ako 2 roky. Priemerný polčas bol odhadnutý na 23 hodín u detí mladších ako 26 mesiacov liečených liekmi indukujúcimi enzýmy, 136 hodín pri súbežnej liečbe valproátom a 38 hodín u jedincov liečených bez induktorov/inhibítorov enzýmov. Interindividuálna variabilita perorálneho klírensu bola v skupine pediatrických pacientov vo veku
od 2 do 26 mesiacov vysoká (47 %). Predpokladané sérové koncentrácie u detí vo veku
od 2 do 26 mesiacov boli zvyčajne v rovnakom rozsahu hôdnot ako u starších detí, aj keď u niektorých
detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg sa pravdepodobne zistia vyššie hodnoty Cmax.

 St arší  pacienti
Výsledky populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej mladších aj starších pacientov
s epilepsiou, zaradených do tých istých štúdií, poukázali na to, že klírens lamotrigínu sa nezmenil
v klinicky významnom rozsahu. Po podaní jednorazových dávok klesol zdanlivý klírens o 12 %
z 35 ml/min u 20-ročných pacientov a na 31 ml/min u 70-ročných pacientov. Pokles po 48 týždňoch liečby bol 10 %, zo 41 na 37 ml/min, a to v skupine mladších aj starších pacientov. Farmakokinetika lamotrigínu bola okrem toho skúmaná u 12 zdravých starších jedincov po užití 150 mg jednorazovej dávky. Priemerný klírens u starších pacientov (0,39 ml/min/kg) sa pohybuje v rozsahu priemerných hodnôt klírensu (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) získaných z deviatich štúdií s mladšími dospelými pacientmi po podaní jednorazovej dávky od 30 do 450 mg.

 Porucha  f unkc ie obl i či ek
Dvanástim dobrovoľníkom s chronickým renálnym zlyhaním a šiestim ďalším osobám podstupujúcim hemodialýzu bola podaná jednorazová dávka 100 mg lamotrigínu. Priemerný klírens bol
0,42 ml/min/kg (chronické renálne zlyhanie), 0,33 ml/min/kg (medzi hemodialýzou) a 1,57 ml/min/kg
(počas hemodialýzy) v porovnaní s 0,58 ml/min/kg u zdravých dobrovoľníkov. Priemerný plazmatický polčas bol 42,9 hodiny (chronické renálne zlyhanie), 57,4 hodiny (medzi hemodialýzou) a 13,0 hodín
(počas hemodialýzy) v porovnaní s 26,2 hodiny u zdravých dobrovoľníkov. V priemere približne 20 %
(rozsah = 5,6 až 35,1) z množstva lamotrigínu prítomného v tele sa vylúčilo počas 4-hodinovej hemodialýzy. V tejto skupine pacientov majú počiatočné dávky lamotrigínu vychádzať z pacientových súbežne užívaných liekov; u pacientov so závažným funkčným poškodením obličiek môžu byť účinné znížené udržiavacie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

 Porucha  f unkc ie peče ne
Farmakokinetická štúdia s jednorazovou dávkou bola vykonaná u 24 jedincov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene a u 12 zdravých jedincov slúžiacich ako kontrola. U pacientov s A, B alebo C
stupňom (Childovej-Pughovej klasifikácie) poruchy funkcie pečene bola v uvedenom poradí stredná hodnota zdanlivého klírensu lamotrigínu 0,31, 0,24 alebo 0,1 ml/min/kg v porovnaní s 0,34 ml/min/kg
u zdravých jedincov. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa počiatočné dávkovanie, zvyšovanie a udržiavanie dávok má vo všeobecnosti zredukovať (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch sa pri hladinách expozície nižších alebo podobných ako je očakávaná klinická expozícia nepozorovali žiadne teratogénne účinky, okrem zníženej hmotnosti plodu a spomalenej osifikácie skeletu. Keďže nebolo možné skúmať vyššie hladiny expozície, vzhľadom na ich závažné toxické účinky na samice, teratogénny potenciál lamotrigínu nebol charakterizovaný pri expozícii prevyšujúcej klinickú expozíciu.

U potkanov bola pozorovaná zvýšená fetálna ako aj postnatálna mortalita, keď sa lamotrigín podával počas neskorej fázy gestácie a počas skorej fázy postnatálneho obdobia. Tieto účinky boli pozorované pri očakávanej klinickej expozícii.

U juvenilných potkanov sa pri expozíciách približne dvojnásobne vyšších ako sú terapeutické expozície u dospelých ľudí pozoroval vplyv na učenie v Bielovom vodnom bludisku, mierne oneskorenie v oddelení žaluďa a predkožky a otvorení vagíny a pokles prírastku postnatálnej telesnej hmotnosti u zvierat F1 generácie.

Experimenty na zvieratách neodhalili narušenie fertility pôsobením lamotrigínu. Lamotrigín znížil hladiny kyseliny listovej u potkaních plodov. Predpokladá sa, že nedostatok kyseliny listovej je spojený so zvýšeným rizikom vrodených malformácií tak u zvierat, ako aj u ľudí.

Lamotrigín vyvolal dávkovo-závislú inhibíciu oneskoreného prúdu draslíkových kanálov hERG
v ľudských embryonálnych obličkových bunkách. Hodnota IC50 bola približne deväťnásobne vyššia ako je maximálna terapeutická koncentrácia neviazaného lamotrigínu. Lamotrigín u zvierat nevyvolal predĺženie QT intervalu, a to pri expozíciách približne až dvojnásobne vyšších ako je maximálna terapeutická koncentrácia neviazaného lamotrigínu. V klinickej štúdii nemal lamotrigín klinicky významný vplyv na QT interval u zdravých dospelých dobrovoľníkov (pozri časť 5.1).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

uhličitan vápenatý
čiastočne substituovaná hydroxypropylcelulóza kremičitan hlinito-horečnatý karboxymetylškrob A, sodná soľ
povidón K30
sacharín, sodná soľ
stearát horečnatý
príchuť čiernych ríbezlí.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blistre
5 a 100 mg žuvacie/dispergovateľné tablety:
3 roky.

Fľaška
5 mg žuvacie/dispergovateľné tablety:
3 roky.

2 mg žuvacie/dispergovateľné tablety:
2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2 mg žuvacie/dispergovateľné tablety:
HDPE fľaše bezpečné pred deťmi/so zapečateným uzáverom.

Balenia obsahujúce 30 žuvacích/dispergovateľných tabliet.

5 mg žuvacie/dispergovateľné tablety: Blister z PVC/PVdC/hliníkovej fólie.

Balenia obsahujúce 10, 14, 28, 30, 42, 50 alebo 56 žuvacích/dispergovateľných tabliet.

5 mg žuvacie/dispergovateľné tablety:
Fľašky z HDPE s detským bezpečnostným/poistným uzáverom.

Balenia obsahujúce 14, 28, 30, 42, 56 alebo 60 žuvacích/dispergovateľných tabliet.

100 mg žuvacie/dispergovateľné tablety:
Blister z PVC/PVdC/hliníkovej fólie alebo blister s bezpečnostnou poistkou (PVC/PVdC/hliníková fólia/papier).

Balenia obsahujúce 10, 14, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ,196 alebo
200 žuvacích/dispergovateľných tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline Trading Services Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

2 mg žuvacie/dispergovateľné tablety: 21/0150/08-S

5 mg žuvacie/dispergovateľné tablety: 21/0208/98-S

100 mg žuvacie/dispergovateľné tablety: 21/0405/09-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5 a 100 mg žuvacie/dispergovateľné tablety: 28. apríla 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. júla 2009

Dátum prvej registrácie: 2 mg žuvacie/dispergovateľné tablety: 17. apríla 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. júla 2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2021