KYSELINA ZOLEDRÓNOVÁ TEVA 4 MG/5 ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x5 ml/4 mg (liek.plast.)

obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napr. Ringerovým roztokom s laktátom, a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacienti musia byť trvale dostatočne hydratovaní pred podaním kyseliny zoledrónovej a po ňom.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo, na ktorékoľvek bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

 V šeobecné
Pred podaním Kyseliny zoledrónovej Teva je nutné pacientov vyšetriť, aby sa overilo, či sú dostatočne
hydratovaní.

U pacientov s rizikom zlyhania srdca je nutné vyvarovať sa nadbytočnej hydratácie.

Po začatí liečby Kyselinou zoledrónovou Teva sa majú starostlivo sledovať bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou, ako sú hladiny vápnika, fosfátu a horčíka v sére. Ak vznikne hypokalciémia, hypofosfatémia alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá suplementárna liečba. Neliečení pacienti s hyperkalciémiou mávajú spravidla určitý stupeň poruchy funkcie obličiek, preto sa má zvážiť starostlivé sledovanie funkcie obličiek.



Iné lieky obsahujúce kyselinu zoledrónovú ako liečivo sú dostupné na indikácie osteoporózy alebo liečbu Pagetovej choroby kostí. Pacienti, ktorí sa liečia Kyselinou zoledrónovou Teva, sa nemajú súbežne liečiť takýmito liekmi alebo akýmkoľvek iným bisfosfonátom, pretože kombinované účinky týchto látok nie sú známe.

 Insuficiencia obličiek
Stav pacientov s TIH a preukázaným zhoršením funkcie obličiek je nutné patrične zhodnotiť a zvážiť, či prípadná prospešnosť liečby Kyselinou zoledrónovou Teva je väčšia ako jej možné riziko.

Pri rozhodovaní o tom, či pacientom s metastázami v kostiach podať preventívnu liečbu proti príhodám súvisiacim so skeletom, treba vziať do úvahy, že účinok liečby nastupuje za 2 – 3 mesiace.

V súvislosti s kyselinou zoledrónovou sa zaznamenali poruchy funkcie obličiek. Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už existujúce poškodenie funkcie obličiek, viaceré liečebné cykly kyseliny zoledrónovej a iných bisfosfonátov, ako aj použitie iných nefrotoxických liekov. Hoci sa podaním kyseliny zoledrónovej v dávke 4 mg počas 15 minút toto riziko zníži, zhoršenie funkcie obličiek sa napriek tomu môže vyskytnúť. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po začiatočnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. K zvýšeniu kreatinínu v sére dochádza aj u niektorých pacientov pri chronickom podávaní kyseliny zoledrónovej v odporúčaných dávkach na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom, aj keď zriedkavejšie.
Hladiny kreatinínu v sére pacientov sa majú stanoviť pred každou dávkou kyseliny zoledrónovej. Pri začatí liečby pacientov s metastázami v kostiach s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú nižšie dávky Kyseliny zoledrónovej Teva. Pacientom, u ktorých sa dokáže zhoršenie funkcie obličiek počas liečby, sa Kyselina zoledrónová Teva nemá podať. Kyselina zoledrónová Teva sa má znovu podať len vtedy, keď sa ich kreatinín v sére vráti do rozmedzia 10% nad východiskovou hodnotou. Liečba Kyselinou zoledrónovou Teva sa má znovu začať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Vzhľadom na prípadný účinok bisfosfonátov, vrátane kyseliny zoledrónovej, na funkciu obličiek, nedostatok klinických údajov o bezpečnosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (v klinických skúšaniach definované ako kreatinín v sére 400  mol/l alebo
4,5 mg/dl u pacientov s TIH a 265  mol/l alebo 3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou
a metastázami v kostiach) a len obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov s ťažkým poškodením
funkcie obličiek na začiatku liečby (klírens kreatinínu 30 ml/min), použitie Kyseliny zoledrónovej
Teva u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa neodporúča.

Insuficiencia pečene
Pretože sú dostupné len obmedzené klinické údaje o pacientoch so závažnou insuficienciou pečene, nemožno dať žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov.

 Ost eonekr óza čeľuste
Osteonekróza čeľuste (ONJ) sa zaznamenala u pacientov, prevažne u tých s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy.

Pri hodnotení rizika vzniku ONJ u individuálneho pacienta sa majú vziať do úvahy nasledujúce
rizikové faktory:
- Účinnosť bisfosfonátu (vyššie riziko pri vysoko účinných látkach), cesta podania (vyššie riziko
pri parenterálnom podaní) a kumulatívna dávka
- Rakovina, chemoterapia (pozri časť 4.5), rádioterapia, kortikosteroidy, fajčenie
- Choroba zubov v anamnéze, nedostatočná hygiena ústnej dutiny, choroba periodontu, invazívne
dentálne zákroky a nesprávne priliehajúce zubné protézy

Prehliadka chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má uvážiť pred liečbou
bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi.

Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych dentálnych zákrokov. Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú dentálne zákroky. Klinický úsudok ošetrujúceho lekára založený na vyhodnotení individuálneho pomeru prospešnosti a rizika má byť určujúci pri plánovaní liečby každého pacienta.

 Bol es ť svalov a  kostí
Po uvedení na trh bola hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, príležitostne znemožňujúca pohyblivosť u pacientov užívajúcich kyselinu zoledrónovú. Takéto hlásenia však neboli časté. Čas do nástupu symptómov sa rôznil od jedného dňa do niekoľkých mesiacov od začatia liečby. U väčšiny pacientov sa symptómy zmiernili po skončení liečby. Podsúbor pacientov mal recidívu symptómov, keď sa im znovu podala kyselina zoledrónová alebo iný bisfosfonát.

Atypické zlomeniny stehennej kosti
Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej
kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume
kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená
s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Hypokalciémia
U pacientov liečených Kyselinou zoledrónovou Teva sa zaznamenala hypokalciémia. Popri prípadoch
závažnej hypokalciémie sa sekundárne zaznamenali srdcové arytmie a neurologické nežiaduce udalosti (vrátane záchvatov, strnulosti a tetanie). Zaznamenali sa prípady závažnej hypokalciémie vyžadujúcej hospitalizáciu. V niektorých prípadoch sa môže vyskytnúť hypokalciémia ohrozujúca život (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová podávala súbežne s bežne používanými protinádorovými liekmi, diuretikami, antibiotikami a analgetikami bez toho, aby sa vyskytli klinicky zjavné interakcie. Kyselina zoledrónová sa in vitro neviaže vo významnej miere na bielkoviny plazmy a neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), neuskutočnili sa však žiadne formálne klinické interakčné štúdie.

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní bisfosfonátov s aminoglykozidmi, pretože obidve skupiny liečiv môžu mať aditívny účinok, čo má za následok nižšiu hladinu vápnika v sére na dlhšiu dobu, ako sa požaduje.

Pri použití Kyseliny zoledrónovej Teva súbežne s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi je nutná opatrnosť. Počas liečby sa má venovať pozornosť aj možnému vzniku hypomagneziémie.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri použití
Kyseliny zoledrónovej Teva v kombinácii s talidomidom.

Opatrnosť sa odporúča pri podávaní Kyseliny zoledrónovej Teva súbežne s liekmi s antiangiogénnym
účinkom z dôvodu hlásení o zvýšenej incidencii ONJ u pacientov liečených súbežne týmito liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie
s kyselinou zoledrónovou na zvieratách preukázali toxické účinky na reprodukciu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Kyselina zoledrónová Teva sa nemá používať počas gravidity.

Laktácia
Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do materského mlieka u ľudí. Kyselina zoledrónová
Teva je kontraindikovaná u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

Fertilita
Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu parentálnej generácie a F1 sa hodnotili
u potkanov. Prejavili sa vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť
s inhibíciou mobilizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá viedla k hypokalciémii
v období okolo pôrodu, čo je účinok bisfosfonátov ako skupiny, dystokii a predčasnému ukončeniu štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili určenie jednoznačného účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu u ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nežiaduce reakcie, ako sú závraty a somnolencia, môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, preto je potrebná opatrnosť, keď sa Kyselina zoledrónová Teva použije v čase vedenia vozidiel a obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

 Súhrn pr ofi lu bezpeč nosti
Do troch dní od podania kyseliny zoledrónovej bola často hlásená reakcia akútnej fázy so symptómami, ktoré zahŕňali bolesť kostí, horúčku, únavu, bolesť kĺbov, bolesť svalov a zimnicu; tieto symptómy obvykle ustúpia počas niekoľkých dní (pozri opis vybraných nežiaducich reakcií).

Významné identifikované riziká pri kyseline zoledrónovej v schválených indikáciách sú nasledovné: Poškodenie funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy, hypokalciémia, nežiaduce udalosti súvisiace s očami, fibrilácia predsiení, anafylaxia. Frekvencia každého z týchto identifikovaných rizík je uvedená v Tabuľke 1.

 T abuľkový zozna m  neži aducich  reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 1 sa súhrnne zaznamenali po prevažne chronickej liečbe 4 mg kyseliny zoledrónovej v klinických skúšaniach a v hláseniach po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pričom frekvencia je určená nasledovne: veľmi časté (  1/10), časté (  1/100 až <1/10), menej časté (  1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (  1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému Časté: Anémia Menej časté: Trombocytopénia, leukopénia Zriedkavé: Pancytopénia

Poruchy imunitného systému Menej časté: Reakcie z precitlivenosti Zriedkavé: Angioneurotický edém

Psychické poruchy Menej časté: Úzkosť, poruchy spánku Zriedkavé: Zmätenosť

Poruchy nervového systému Časté: Bolesť hlavy Menej časté: Závraty, parestézie, poruchy chuti, hypestézie, hyperestézie, tremor, somnolencia Veľmi zriedkavé: Záchvaty, strnulosť a tetania (sekundárne pri hypokalciémii)

Poruchy oka Časté: Konjunktivitída Menej časté: Neostré videnie, skleritída a zápal orbity Veľmi zriedkavé: Uveitída, episkleritída

Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté: Hypertenzia, hypotenzia, fibrilácia predsiení, hypotenzia spôsobujúca synkopu alebo obehový kolaps

Zriedkavé: Bradykardia

Veľmi zriedkavé: Srdcová arytmia (sekundárne pri hypokalciémii)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: Dyspnoe, kašeľ, bronchokonstrikcia

Zriedkavé Intersticiálna choroba pľúc

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: Nauzea, vracanie, anorexia Menej časté: Hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia, stomatitída, suchosť v ústach

Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté: Svrbenie, exantém (vrátane erytematózneho a makulárneho exantému), zvýšené potenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté: Bolesť kostí, bolesť svalov, bolesť kĺbov, generalizovaná bolesť Menej časté: Svalové kŕče, osteonekróza čeľuste

Poruchy obličiek a močových ciest Časté: Zhoršenie funkcie obličiek Menej časté: Akútne zlyhanie obličiek, hematúria, proteinúria

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté: Horúčka, syndróm podobný chrípke (zahŕňajúci únavu, zimnicu, celkový pocit nevoľnosti a návaly tepla) Menej časté: Asténia, periférny edém, reakcie v mieste podania (zahŕňajúce bolesť, podráždenie, opuch a induráciu), bolesť na hrudi, zvýšenie hmotnosti, anafylaktická reakcia/šok, urtikária

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Veľmi časté: Hypofosfatémia Časté: Zvýšenie kreatinínu a močoviny v krvi, hypokalciémia Menej časté: Hypomagneziémia, hypokaliémia Zriedkavé: Hyperkaliémia, hypernatriémia

 Opi s vybr aných ne ži aduci ch r ea kcií

 Poškodenie  funkcie obličiek
Kyselina zoledrónová sa dávala do súvislosti s hláseniami o dysfunkcii obličiek. V súhrnnej analýze údajov o bezpečnosti z registračných klinických skúšaní kyseliny zoledrónovej na prevenciu príhod
súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými malignitami s postihnutím kostí bola nasledovná
frekvencia porúch funkcie obličiek ako nežiaducich udalostí, pri ktorých bolo podozrenie na súvislosť
s kyselinou zoledrónovou (nežiaduce reakcie): mnohopočetný myelóm (3,2%), karcinóm prostaty (3,1%), karcinóm prsníka (4,3%), nádory pľúc a iné solídne nádory (3,2%). Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už prítomné poškodenie funkcie obličiek, viaceré cykly podávania kyseliny zoledrónovej alebo iných bisfosfonátov, ako aj súbežné použitie nefrotoxických liekov alebo podanie infúzie za kratší čas, ako sa v súčasnosti odporúča. Zhoršenie funkcie obličiek progredujúce do zlyhania obličiek a dialýzy sa zaznamenalo u pacientov po úvodnej dávke alebo po jedinej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.4).

 Osteonekróza čeľuste
Prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi inhibujúcimi resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová, sa zaznamenali prípady osteonekrózy (primárne čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali
príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s rakovinou po
extrakcii zubov alebo iných dentálnych chirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré zdokumentované rizikové faktory vrátane diagnózy rakoviny, súbežne podanej liečby (napr. chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatií, infekcie, ochorenia ústnej dutiny). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, odporúča sa vyvarovať sa dentálnych chirurgických zákrokov, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4).